一种奥希替尼AZD9291的合成方法与流程

本发明属于医药合成领域，具体地，涉及奥希替尼azd9291的合成方法。

背景技术：

azd9291又称奥希替尼是由英国制药巨头阿斯利康制药公司研发的(专利wo2013014448)一种治疗非小细胞肺癌新药，其合成路线如下：

该原研路线总收率23.54-25.3％，收率较低。且路线存在着第一步反应收率偏低，选择性差，用氯化铝做催化剂时副产物较多，后处理用水量大，且处理水溶液中的氯化铝时产生絮状固体，给生产带来麻烦，用氯化铁做催化剂时，得到的产品为红色固体，比较难以纯化，且滤液为黑色水体，污水处理麻烦。第四步反应采用铁粉和氯化铵还原硝基铁粉用量大，给后处理和污水处理带来麻烦；第五步反应产物投入下步反应前需要用离子树脂预处理；最后一步成盐反应收率偏低等问题。

技术实现要素：

针对现有技术存在的上述问题，本发明人通过大量实验，筛选出新的合成方法，提高了反应总收率，并降低了对环境的影响。

本发明提供了一种合成奥希替尼azd9291的方法，中间体(iii)采用cocl2/socl2催化合成，中间体(viii)采用coso4.7h2o催化还原合成，中间体(x)的制备采用碳酸钠为傅酸剂，采用中间体(x)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中成盐制备azd9291；其中，所述方法的路线如下：

在上述方法中，其中，1-甲基吲哚(i)与2,4-二氯嘧啶(ii)在cocl2/socl2催化下，在氯仿、乙腈或者二氯甲烷溶剂中的一种溶剂中反应得到中间体(iii)；其中制备路线如下：

其中，催化剂cocl2用量为0.05-1.5摩尔当量，socl2用量为0.01-0.5摩尔当量；反应的温度为室温至80℃，反应的时间为1-5小时。

在上述方法中，其中，在催化剂coso4.7h2o催化条件下，以氯化铵和水合肼为还原剂，在水和乙醇或者甲醇的混合溶剂中将中间体(vii)还原为中间体(viii)；其中制备路线如下：

其中，催化剂coso4.7h2o的用量为0.05-0.2当量，氯化铵用量为3-5当量，水合肼用量为1.5-3当量，反应的温度为45℃-85℃，反应的时间为8-12小时。

在上述方法中，其中，中间体(viii)与丙烯酰氯在缚酸剂碳酸钠的作用下，在dmso、dmf、乙腈溶剂中反应得到中间体(x)；其中制备路线如下：

缚酸剂碳酸钠为1-2当量，反应的溶剂为dmf、dmso、乙腈中的一种，反应的温度为-5℃-40℃，反应的时间为1-12小时。

在上述方法中，其中，中间体(x)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中反应成盐得到azd9291；其中制备路线如下：

其中，反应的温度为45℃-80℃，反应的时间为6-12小时。

本发明提供的合成方法提高了反应总收率，并降低了对环境的影响。

附图说明

图1示出了本发明的制备azd9291的示意流程图。

具体实施方式

下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

本发明提供了一种azd9291(奥希替尼)全合成制备新方法：以1-甲基吲哚(i)与2,4-二氯嘧啶(ii)在cocl2/socl2催化下，在有机溶剂中反应得到中间体(iii)3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，中间体(iii)与2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(iv)在tsoh催化下，反应得到中间体(v)n-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，中间体(v)与n,n,n-三甲基乙二胺(vi)在n，n-二异丙基乙胺(dipea)催化下反应得到中间体(vii)n`-(2-二甲胺基乙基)-2-甲氧基-n`-甲基-n-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1,4-二胺；中间体(vii)经coso4.7h2o催化以氯化铵和水合肼为还原剂还原得到中间体(viii)n`-(2-二甲胺基乙基)-2-甲氧基-n`-甲基-n-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-胺基苯-1,4-二胺；中间体(viii)与丙烯酰氯在缚酸剂碳酸钠条件下，在有机溶剂中反应得到中间体(x)；最后与甲磺酸成盐得到甲磺酸azd9291，总收率达到40-48.63％。

下面结合具体的实例对各步反应进行说明。

实例1:

原料(i)(6.55g，50mmol，1eq),原料(ii)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml无水乙腈中，加入氯化亚砜(0.2g，1.68mmol，3.36mol％)，分批加入氯化钴(6.5g，50mmol，1eq)，80度反应1h，薄层色谱(tlc)跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(iii)8.54g，收率70.4％。

实例2:

原料(i)(6.55g，50mmol，1eq),原料(ii)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml氯仿中，加入氯化亚砜(0.1g，0.84mmol，1.68mol％)，分批加入氯化钴(6.5g，50mmol，1eq)，60度反应4h，tlc跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(iii)8.95g，收率76.4％。

实例3:

原料(i)(6.55g，50mmol，1eq),原料(ii)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml氯仿中，加入氯化亚砜(0.06g，0.5mmol，1mol％)，分批加入氯化钴(9.75g，75mmol，1.5eq)，60度反应4h，tlc跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(iii)6.06g，收率61.5％。

实例4:

原料(i)(6.55g，50mmol，1eq),原料(ii)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml乙腈中，加入氯化亚砜(2.97g，25mmol，0.5eq)，分批加入氯化钴(6.5g，50mmol，1eq)，80度反应2h，tlc跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(iii)8.95g，收率76.4％。

实例5:

原料(i)(6.55g，50mmol，1eq),原料(ii)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml氯仿中，加入氯化亚砜(0.1g，0.84mmol，1.68mol％)，分批加入氯化钴(32.5mg，2.5mmol，5mol％)，60度反应5h，tlc跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(iii)8.55g，收率66.68％。

实例6:

原料(i)(6.55g，50mmol，1eq),原料(ii)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml二氯甲烷中，加入氯化亚砜(0.1g，0.84mmol，1.68mol％)，分批加入氯化钴(6.5g，50mmol，1eq)，室温反应5h，tlc跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(iii)7.24g，收率66.8％。

氯化钴回收：将过滤的水溶液一边搅拌一边缓慢滴加40％氢氧化钠溶液，将ph值调节至9-10，停止滴加氢氧化钠溶液，室温搅拌1小时后，过滤，水洗，所得固体加入20ml乙醇回流1小时，降温到室温，过滤，乙醇洗涤，所得固体加入20ml乙醇，一边搅拌一边滴加浓盐酸调节ph值＝4-5，搅拌半小时后80度真空旋转将乙醇和水蒸出，160℃干燥过夜，得蓝色固体6g，收率92.3％。

实例7:

原料(iv)(9.545g，39.2mmol，1eq)，中间体(iii)(7.3g，39.2mmol，1eq)溶于10ml乙腈中，加入对甲苯磺酰胺(ptsa)(7.42g，43.12mmol，1.1eq)，85度搅拌反应12h，tlc跟踪直至反应完全，冷却至室温，滴加40％氢氧化钠溶液调节ph＝10，搅拌1小时后过滤，乙醇洗涤，干燥，得黄色固体中间体(v)13.88g，收率90.25％。

实例8:

原料(v)(13.88g，35.37mmol，1eq),中间体(vi)(3.97g,38.9mmol，1.1eq)溶于30ml二甲基亚砜(dmso)中，加入dipea(6.85g，53mmol，1.5eq)，85度搅拌反应2h，tlc跟踪直至反应完全，冷却至室温，倒入50ml冰水中，过滤，水洗，干燥，得红色固体中间体(vii)15.3g，收率91.02％。

实例9:

中间体(vii)(15.3g,32.19mmol，1eq)溶于50mletoh中，分别加入3ml水，氯化铵(8g,0.15mol)，coso4.7h2o(0.9g,3.22mmol,0.1eq)和水合肼50ml，85度搅拌反应8h，tlc跟踪直至反应完全，加入100ml水，析出固体，室温搅拌1小时后过滤，水洗，干燥得中间体(viii)13.24g，收率92.37％。

实例10:

中间体(vii)(15.3g,32.19mmol，1eq)溶于50mlmeoh中，分别加入3ml水，氯化铵(8g,0.15mol)，coso4.7h2o(0.45g,1.61mmol,0.05eq)和水合肼50ml，70度搅拌反应12h，tlc跟踪直至反应完全，加入100ml水，析出固体，室温搅拌1小时后过滤，水洗，干燥得中间体(viii)11.4g，收率90.37％。

实例11:

中间体(vii)(15.3g,32.19mmol，1eq)溶于50mlmeoh中，分别加入3ml水，氯化铵(8g,0.15mol)，coso4.7h2o(0.9g,3.22mmol,0.1eq)和水合肼50ml，45度搅拌反应12h，tlc跟踪直至反应完全，加入100ml水，析出固体，室温搅拌1小时后过滤，水洗，干燥得中间体(viii)9.65g，收率88.35％。

实例12:

中间体(vii)(15.3g,32.19mmol，1eq)溶于50mletoh中，分别加入3ml水，氯化铵(6g,0.1mol)，coso4.7h2o(0.45g,1.61mmol,0.05eq)和水合肼25ml，80度搅拌反应12h，tlc跟踪直至反应完全，加入100ml水，析出固体，室温搅拌1小时后过滤，水洗，干燥得中间体(viii)10.64g，收率89.45％。

硫酸钴回收：

将滤液一边搅拌一边滴加40％氢氧化钠水溶液调节ph值至9-10，析出固体，搅拌1小时后过滤，水洗，乙醇洗涤，将固体和异丙醇5ml加入反应瓶，一边搅拌一边缓慢滴加浓硫酸调节ph值至3-4，搅拌一个小时后过滤，异丙醇洗涤，自然风干得固体0.85g，收率94.4％。

实例13:

中间体(viii)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30mln,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，搅拌冷却温度至-5度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应2h，tlc跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(x)14.19g，收率95.5％。

实例14:

中间体(viii)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30mldmf中，搅拌冷却温度至40度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应1h，tlc跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(x)12.39g，收率86.5％。

实例15:

中间体(viii)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30mldmf中，搅拌冷却温度至-5度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应2h，tlc跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(x)12.08g，收率82.5％。

实例16:

中间体(viii)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30mldmf中，搅拌冷却温度至10度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应1h，tlc跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(x)13.65g，收率90.2％。

实例17:

中间体(viii)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30mldmso中，搅拌冷却温度至-5度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应6h，tlc跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(x)12.98g，收率89.5％。

实例18:

中间体(viii)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30mldmso中，搅拌冷却温度至10度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应2h，tlc跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(x)12.06g，收率81.6％。

实例19:

中间体(viii)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30ml乙腈中，搅拌冷却温度至10度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应1h，tlc跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(x)13.12g，收率87.1％。

实例20:

中间体(viii)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30ml乙腈中，搅拌冷却温度至-5度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应12h，tlc跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(x)12.86g，收率85.8％。

实例21:

中间体(viii)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30ml乙腈中，搅拌冷却温度至-5度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应3h，tlc跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(x)15.69g，收率95.3％。

实例22:

中间体(x)(14.19g,28.4mmol.1eq),20ml乙醇和40ml异丙醇加入反应瓶中，升温至80度，缓慢滴加甲磺酸5ml，滴加完后该温度搅拌2小时，缓慢冷却至室温，过滤，异丙醇洗涤，乙醇/乙酸乙酯重结晶干燥得黄色固体14.48g，收率85.6％

实例23:

中间体(x)(14.19g,28.4mmol.1eq),20ml乙醇和40ml异丙醇加入反应瓶中，升温至45度，缓慢滴加甲磺酸5ml，滴加完后该温度搅拌2小时，缓慢冷却至室温，过滤，异丙醇洗涤，乙醇/乙酸乙酯重结晶干燥得黄色固体15.66g，收率89.2％

实例24:

中间体(x)(14.19g,28.4mmol.1eq),20ml乙醇和40ml异丙醇加入反应瓶中，升温至45度，缓慢滴加甲磺酸5ml，滴加完后该温度搅拌12小时，缓慢冷却至室温，过滤，异丙醇洗涤，乙醇/乙酸乙酯重结晶干燥得黄色固体16.86g，收率90.86％

本领域技术人员应理解，以上实施例仅是示例性实施例，在不背离本申请的精神和范围的情况下，可以进行多种变化、替换以及改变。