一种（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法与流程

本发明涉及有机化合物的制备方法，尤其涉及一种(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法。

背景技术：

l-脯氨酸及其衍生物等小分子化合物在重要的c-c偶联反应如mannich，michael，morita-baylis-hillman反应和aldol反应等多种不对称催化反应中均表现出优异的催化活性。相对于传统的酶催化剂，l-脯氨酸这类有机小分子催化剂具有来源广泛、价格低廉、反应条件温和、操作简单的优点。但其也有一些不足，如催化剂用量较大、催化反应多在有机溶剂中进行，对环境有一定污染、难以回收重复使用等。

例如在中文杂志《化学试剂》中的一篇文章《l-脯氨酸催化香豆素-3-羧酸乙酯的合成》(化学杂志，2012,34(9)，856～858；864)，其通过l-脯氨酸能够高效的参与香豆素-3-羧酸乙酯的催化合成，然而当l-脯氨酸用量达到10mol％时其才拥有最大的催化效率，同时l-脯氨酸无法被回收利用，导致最终的催化剂用量较高，整体成本高昂，且不利于环保。

为了克服这些缺点，目前已有文献报道(davidj.lun，geoffreyi.n.waterhouse,andshaneg.telfer，j.am.chem.soc.2011，133，5806–5809)将这些小分子化合物进行大分子负载化，并与其他多元羧酸配体一起构建一个具有较大孔道的三维柱层结构的mof骨架配合物，此类配合物可用于非均相不对称催化反应，并表现出高效的催化活性。这些mof骨架配合物使得催化反应在非均相中进行，催化剂易于从反应体系中分离，从而实现催化剂的回收利用，这是一种有效解决有机小分子催化剂不足的方法。

然而目前将l-脯氨酸及其衍生物进行大分子负载化的反应步骤较为繁杂，整体反应产率较低且提纯困难的，因此其整体制备成本较高，不利于大规模生产应用。

技术实现要素：

本发明是为了克服现有技术中l-脯氨酸及其衍生物等小分子在催化反应时用量较大，对环境有一定污染、难以回收重复使用，将其进行大分子负载整体反应难度较高，产率较低无法大规模应用的缺陷，提供了一种能够有效的将l-脯氨酸进行大分子负载，且整体反应简单，最终产率较高的一种能够大规模生产应用的(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法。

为实现上述发明目的，所述的制备方法包括以下步骤：

(1)产物ⅰ的合成：以2,5-二溴苯胺以及3-吡啶硼酸为原料，三(二亚苄基丙酮)二钯为催化剂，三环己基膦为配体，在混合溶剂中回流反应，经提纯得到产物ⅰ；

(2)产物ⅱ的合成：

(2.1)溶液a的配制：将产物ⅰ溶于重蒸的二氯甲烷中，用冰水浴冷却备用，得到溶液a；

(2.2)溶液b的配制：将boc-l-脯氨酸、4-二甲胺基吡啶以及n,n-二异丙基碳二亚胺溶于二氯甲烷得到溶液b；

(2.3)产物合成：将得到的溶液b加入到a溶液中，初步回流反应后补加boc-l-脯氨酸、二异丙基碳二亚胺以及4-二甲胺基吡啶，然后继续回流反应，待反应完全后纯化得到产物ⅱ；

(3)目标产物的合成：将产物ⅱ溶于无水二氯甲烷中，并用冰水冷却，向其中加入三氟乙酸，搅拌至反应完全后，真空旋干除去三氟乙酸，将得到的固体加入到饱和氢氧化钾中，过滤搅拌产生的沉淀并水洗至中性，真空烘干即为最终产物(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基)-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。

本发明中通过简单的三个步骤能够将l-脯氨酸通过酰胺键修饰到吡啶骨架上，从而实现了l-脯氨酸的大分子负载化，其三步骤的合成路线如下所示。

步骤(1)：

步骤(2)：

步骤(3)：

本发明中通过将l-脯氨酸通过酰胺键修饰到吡啶骨架上，得到的目标产物预期可与其他多元羧酸配体一起构建一个具有较大孔道的三维柱层结构的mof骨架配合物，此类配合物可用于非均相不对称催化反应，并表现出高效的催化活性。通过本目标产物合成的mof骨架配合物易于从反应体系中分离，从而实现催化剂的回收利用。

此外本合成方法中整体的反应产率较高，步骤(1)中的产率大于78％，步骤(2)中的产率大于92％，步骤(3)的产率大于60％，因此具有非常实用性。

作为优选，所述的步骤(1)中2,5-二溴苯胺、3-吡啶硼酸、三(二亚苄基丙酮)二钯以及三环己基膦的摩尔量的比值为(4.9～5.5)：(16～20)：(0.3～0.4)：(0.6～1)。

本发明中的2,5-二溴苯胺在三(二亚苄基丙酮)二钯以及三环己基膦的催化下与3-吡啶硼酸发生suzuki偶联，具有反应步骤简单，收率较高的优点。同时步骤(1)的提纯步骤简单，当反应完全后，只需要将反应液冷却到室温，过滤除去催化剂，用乙酸乙酯萃取三次合并上层液，旋蒸除去溶剂乙酸乙酯。将得到的固体溶解在氯仿中，加入碳酸钠水溶液萃取三次，合并下层液并用无水硫酸镁干燥。将粗产物用80ml热乙酸乙酯溶解，过滤不溶物得到的滤渣即为产物ⅰ。

作为优选，所述的步骤(1)中混合溶剂为1,4-二氧六环和磷酸钾水溶液的混合溶剂；所述的磷酸钾水溶液的浓度为0.25～0.28g/ml；所述的1,4-二氧六环与磷酸钾水溶液的体积比为(1.25～2)：1。

作为优选，所述的步骤(1)中回流反应温度为110℃，回流反应时间为16～24h。

作为优选，所述的步骤(2)中溶液a中的产物ⅰ的摩尔量与溶液b中boc-l-脯氨酸、4-二甲胺基吡啶以及n,n-二异丙基碳二亚胺三种组分的摩尔量之比为1：(2.8～3.5)：(0.075～0.085)：(0.8～1.2)。

作为优选，所述的步骤(2)中溶液a与溶液b的初步回流反应温度为40℃，初步回流反应时长为12～20h，补加原料后继续回流反应21～26h。

作为优选，所述的步骤(2)中补加的boc-l-脯氨酸的质量为初始添加质量的0.3～0.6倍、补加的二异丙基碳二亚胺的质量为初始添加质量0.48～0.55倍、补加的4-二甲胺基吡啶的质量为初始添加质量的1倍。

本发明中初始添加各个原料反应后其反应物的浓度将会降低，从而导致反应的转化率以及反应速率大幅降低，为保持反应的高效与可持续性，本反应中的反应物在初次反应补加反应组分，能够有效的提高反应的速率并且整体反应的转化率有效提高。

反应完全后真空旋干溶剂得到的粗产物仅需要通过柱层析(碱性氧化铝，乙酸乙酯)纯化，再将得到的产物用饱和氢氧化钾水溶液萃取除去多余的boc-l-脯氨酸即为产物ⅱ，整体步骤简单。

作为优选，所述的三氟乙酸的质量为产物ⅱ质量的25～30倍，所述的冰水冷却时间为25～35min，搅拌反应时间为2～5h。

因此，本发明具有以下有益效果：

(1)能够有效的将l-脯氨酸进行大分子负载，形成具有高效的催化活性的中性桥联配体；

(2)整体反应以及产物提纯方法简单；

(3)各步骤的产率较高，对环境无污染。

附图说明

图1为本发明中目标产物(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的核磁共振氢谱。

具体实施方式

下面将对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为个例，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1

一种(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：

(1)产物ⅰ的合成：n2保护下在100ml的圆底烧瓶中分别加入2,5-二溴苯胺(1.3g，5.2mmol)、3-吡啶硼酸(2.2g，18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(300mg，0.33mmol)和三环己基膦(225mg，0.8mmol)，再加入1,4-二氧六环(40ml，41.32g)和浓度为0.25～0.28g/ml的磷酸钾水溶液(20ml)，10℃下回流20h，tlc跟踪。反应完全后，冷却到室温，过滤除去催化剂，用乙酸乙酯萃取三次合并上层液，旋蒸除去溶剂乙酸乙酯。将得到的固体溶解在氯仿中，加入碳酸钠水溶液萃取三次，合并下层液并用无水硫酸镁干燥。将粗产物用80ml热乙酸乙酯溶解，过滤不溶物得到的滤渣即为产物1(1g，产率78.13％)。熔点197℃。其核磁共振氢谱图如图1所示，其数据如下：¹hnmr(500mhz，cdcl3)，δ8.71(dd，j＝4.4，1.6hz，2h)，8.67(dd，j＝4.5，1.6hz，2h)，7.51(dd，j＝4.5，1.6hz，2h)，7.46(dd，j＝4.4，1.6hz，2h)，7.26(s，1h)，7.11(dt，j＝18.9，9.5hz，1h)，7.04(t，j＝3.7hz，1h)。

(2)产物ⅱ的合成：

(2.1)溶液a的配制：将产物1(0.259g，1mmol)溶于10ml重蒸的二氯甲烷中，用冰水浴冷却半小时备用，即为溶液a；

(2.2)溶液b的配制：将boc-l-脯氨酸(0.769g，3mmol)，4-二甲胺基吡啶(0.01g，0.082mmol)和n,n-二异丙基碳二亚胺(0.259g，1mmol)在0℃下溶于10ml无水二氯甲烷即为溶液b；

(2.3)产物合成：将此溶液缓慢加入到a溶液中，40℃下回流16h后再加0.453gboc-l-脯氨酸，165微升n,n-二异丙基碳二亚胺以及0.01g4-二甲胺基吡啶。继续回流24h，tlc跟踪。待反应完全后真空旋干溶剂，粗产物通过柱层析(碱性氧化铝，乙酸乙酯)纯化，得到的产物用饱和氢氧化钾水溶液萃取除去多余的boc-l-脯氨酸即为产物ⅱ(0.4133g，产率92.87％)。

(3)目标产物的合成：

将产物2(0.294g，0.66mmol)溶于5ml无水二氯甲烷中，冰水浴冷却30min。在此混合液中加入5ml三氟乙酸并搅拌3h，tlc跟踪，待反应完全后真空旋干除去三氟乙酸，将得到的固体慢慢加入饱和氢氧化钾中，不断用玻璃棒搅拌使之产生大量沉淀，过滤此沉淀并用大量的水洗至中性，真空烘干即为最终产物(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基)-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.138g，产率61％)。化学式：c21h20n4o¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ10.14(s，1h)，8.81(d，j＝1.7hz，1h)，8.74(dd，j＝4.4，1.6hz，1h)，8.67(dd，j＝4.5，1.6hz，1h)，7.78-7.39(m，2h)，7.37(d，j＝1.8hz，1h)，7.37–7.36(m，1h)，3.94-3.75(m，1h)，2.93(dt，j＝10.2，6.9hz，1h)，2.65(dt，j＝10.3，6.2hz，1h)，2.16(ddd，j＝17.0，13.3，7.8hz，1h)，2.06-1.99(m，1h)，1.78-1.52(m，2h)。

实施例2

一种(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：

(1)产物ⅰ的合成：n2保护下在100ml的圆底烧瓶中分别加入2,5-二溴苯胺(1.225g，4.9mmol)、3-吡啶硼酸(1.96g，16mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(273mg，0.3mmol)和三环己基膦(170mg，0.6mmol)，再加入1,4-二氧六环(40ml，41.32g)和浓度为0.28g/ml的磷酸钾水溶液(20ml)，10℃下回流20h，tlc跟踪。反应完全后，冷却到室温，过滤除去催化剂，用乙酸乙酯萃取三次合并上层液，旋蒸除去溶剂乙酸乙酯。将得到的固体溶解在氯仿中，加入碳酸钠水溶液萃取三次，合并下层液并用无水硫酸镁干燥。将粗产物用80ml热乙酸乙酯溶解，过滤不溶物得到的滤渣即为产物1(1.01g，产率78.91％)。熔点197℃。¹hnmr(500mhz，cdcl3)，δ8.71(dd，j＝4.4，1.6hz，2h)，8.67(dd，j＝4.5，1.6hz，2h)，7.51(dd，j＝4.5，1.6hz，2h)，7.46(dd，j＝4.4，1.6hz，2h)，7.26(s，1h)，7.11(dt，j＝18.9，9.5hz，1h)，7.04(t，j＝3.7hz，1h)。

(2)产物ⅱ的合成：

(2.1)溶液a的配制：将产物1(0.259g，1mmol)溶于10ml重蒸的二氯甲烷中，用冰水浴冷却半小时备用，即为溶液a；

(2.2)溶液b的配制：将boc-l-脯氨酸(0.72g，2.8mmol)，4-二甲胺基吡啶(0.0091g，0.075mmol)和n,n-二异丙基碳二亚胺(0.207g，0.8mmol)在0℃下溶于11ml无水二氯甲烷即为溶液b；

(2.3)产物合成：将此溶液缓慢加入到a溶液中，40℃下回流18h后再加0.216gboc-l-脯氨酸，165微升n,n-二异丙基碳二亚胺以及0.01g4-二甲胺基吡啶，继续回流21h，tlc跟踪。待反应完全后真空旋干溶剂，粗产物通过柱层析(碱性氧化铝，乙酸乙酯)纯化，得到的产物用饱和氢氧化钾水溶液萃取除去多余的boc-l-脯氨酸即为产物ⅱ(0.4213g，产率92.58％)。

(3)目标产物的合成：

将产物2(0.328g，0.74mmol)溶于5.5ml无水二氯甲烷中，冰水浴冷却30min。在此混合液中加入5.5ml三氟乙酸并搅拌3h，tlc跟踪，待反应完全后真空旋干除去三氟乙酸，将得到的固体慢慢加入饱和氢氧化钾中，不断用玻璃棒搅拌使之产生大量沉淀，过滤此沉淀并用大量的水洗至中性，真空烘干即为最终产物(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基)-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.140g，产率62％)。化学式：c21h20n4o¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ10.14(s，1h)，8.81(d，j＝1.7hz，1h)，8.74(dd，j＝4.4，1.6hz，1h)，8.67(dd，j＝4.5，1.6hz，1h)，7.78-7.39(m，2h)，7.37(d，j＝1.8hz，1h)，7.37–7.36(m，1h)，3.94-3.75(m，1h)，2.93(dt，j＝10.2，6.9hz，1h)，2.65(dt，j＝10.3，6.2hz，1h)，2.16(ddd，j＝17.0，13.3，7.8hz，1h)，2.06-1.99(m，1h)，1.78-1.52(m，2h)。

实施例3

一种(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：

(1)产物ⅰ的合成：n2保护下在100ml的圆底烧瓶中分别加入2,5-二溴苯胺(1.375g，5.5mmol)、3-吡啶硼酸(2.44g，20mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(364mg，0.4mmol)和三环己基膦(280mg，1mmol)，再加入1,4-二氧六环(40ml，41.32g)和浓度为0.25～0.28g/ml的磷酸钾水溶液(20ml)，10℃下回流20h，tlc跟踪。反应完全后，冷却到室温，过滤除去催化剂，用乙酸乙酯萃取三次合并上层液，旋蒸除去溶剂乙酸乙酯。将得到的固体溶解在氯仿中，加入碳酸钠水溶液萃取三次，合并下层液并用无水硫酸镁干燥。将粗产物用80ml热乙酸乙酯溶解，过滤不溶物得到的滤渣即为产物1(1.03g，产率80.47％)。熔点197℃。¹hnmr(500mhz，cdcl3)，δ8.71(dd，j＝4.4，1.6hz，2h)，8.67(dd，j＝4.5，1.6hz，2h)，7.51(dd，j＝4.5，1.6hz，2h)，7.46(dd，j＝4.4，1.6hz，2h)，7.26(s，1h)，7.11(dt，j＝18.9，9.5hz，1h)，7.04(t，j＝3.7hz，1h)。

(2)产物ⅱ的合成：

(2.1)溶液a的配制：将产物1(0.358g，138mmol)溶于10ml重蒸的二氯甲烷中，用冰水浴冷却半小时备用，即为溶液a；

(2.2)溶液b的配制：将boc-l-脯氨酸(0.897g，3.5mmol)，4-二甲胺基吡啶(0.01g，0.082mmol)和n,n-二异丙基碳二亚胺(0.311g，1.2mmol)在0℃下溶于10ml无水二氯甲烷即为溶液b；

(2.3)产物合成：将此溶液缓慢加入到a溶液中，40℃下回流16h后再加0.314gboc-l-脯氨酸，165微升n,n-二异丙基碳二亚胺以及0.01g4-二甲胺基吡啶。继续回流24h，tlc跟踪。待反应完全后真空旋干溶剂，粗产物通过柱层析(碱性氧化铝，乙酸乙酯)纯化，得到的产物用饱和氢氧化钾水溶液萃取除去多余的boc-l-脯氨酸即为产物ⅱ(0.4201g，产率94.39％)。

(3)目标产物的合成：

将产物2(0.286g，0.64mmol)溶于5ml无水二氯甲烷中，冰水浴冷却30min。在此混合液中加入5ml三氟乙酸并搅拌3h，tlc跟踪，待反应完全后真空旋干除去三氟乙酸，将得到的固体慢慢加入饱和氢氧化钾中，不断用玻璃棒搅拌使之产生大量沉淀，过滤此沉淀并用大量的水洗至中性，真空烘干即为最终产物(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基)-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.145g，产率64％)。化学式：c21h20n4o，¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ10.14(s，1h)，8.81(d，j＝1.7hz，1h)，8.74(dd，j＝4.4，1.6hz，1h)，8.67(dd，j＝4.5，1.6hz，1h)，7.78-7.39(m，2h)，7.37(d，j＝1.8hz，1h)，7.37–7.36(m，1h)，3.94-3.75(m，1h)，2.93(dt，j＝10.2，6.9hz，1h)，2.65(dt，j＝10.3，6.2hz，1h)，2.16(ddd，j＝17.0，13.3，7.8hz，1h)，2.06-1.99(m，1h)，1.78-1.52(m，2h)。

实施例4

一种(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：

(1)产物ⅰ的合成：n2保护下在100ml的圆底烧瓶中分别加入2,5-二溴苯胺(1.25g，5.0mmol)、3-吡啶硼酸(2.08g，17mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(318mg，0.35mmol)和三环己基膦(253mg，0.9mmol)，再加入1,4-二氧六环(40ml，41.32g)和浓度为0.26g/ml的磷酸钾水溶液(20ml)，10℃下回流20h，tlc跟踪。反应完全后，冷却到室温，过滤除去催化剂，用乙酸乙酯萃取三次合并上层液，旋蒸除去溶剂乙酸乙酯。将得到的固体溶解在氯仿中，加入碳酸钠水溶液萃取三次，合并下层液并用无水硫酸镁干燥。将粗产物用80ml热乙酸乙酯溶解，过滤不溶物得到的滤渣即为产物1(0.99g，产率77.25％)。熔点197℃。¹hnmr(500mhz，cdcl3)，δ8.71(dd，j＝4.4，1.6hz，2h)，8.67(dd，j＝4.5，1.6hz，2h)，7.51(dd，j＝4.5，1.6hz，2h)，7.46(dd，j＝4.4，1.6hz，2h)，7.26(s，1h)，7.11(dt，j＝18.9，9.5hz，1h)，7.04(t，j＝3.7hz，1h)。

(2)产物ⅱ的合成：

(2.1)溶液a的配制：将产物1(0.252g，0.85mmol)溶于8ml重蒸的二氯甲烷中，用冰水浴冷却半小时备用，即为溶液a；

(2.2)溶液b的配制：将boc-l-脯氨酸(0.846g，3.3mmol)，4-二甲胺基吡啶(0.01g，0.082mmol)和n,n-二异丙基碳二亚胺(0.233g，0.9mmol)在0℃下溶于10ml无水二氯甲烷即为溶液b；

(2.3)产物合成：将此溶液缓慢加入到a溶液中，40℃下回流16h后再加0.453gboc-l-脯氨酸，165微升n,n-二异丙基碳二亚胺以及0.01g4-二甲胺基吡啶。继续回流24h，tlc跟踪。待反应完全后真空旋干溶剂，粗产物通过柱层析(碱性氧化铝，乙酸乙酯)纯化，得到的产物用饱和氢氧化钾水溶液萃取除去多余的boc-l-脯氨酸即为产物ⅱ(0.422g，产率94.82％)。

(3)目标产物的合成：

将产物2(0.305g，0.68mmol)溶于5ml无水二氯甲烷中，冰水浴冷却30min。在此混合液中加入5ml三氟乙酸并搅拌3h，tlc跟踪，待反应完全后真空旋干除去三氟乙酸，将得到的固体慢慢加入饱和氢氧化钾中，不断用玻璃棒搅拌使之产生大量沉淀，过滤此沉淀并用大量的水洗至中性，真空烘干即为最终产物(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基)-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.143g，产率63％)。化学式：c21h20n4o¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ10.14(s，1h)，8.81(d，j＝1.7hz，1h)，8.74(dd，j＝4.4，1.6hz，1h)，8.67(dd，j＝4.5，1.6hz，1h)，7.78-7.39(m，2h)，7.37(d，j＝1.8hz，1h)，7.37–7.36(m，1h)，3.94-3.75(m，1h)，2.93(dt，j＝10.2，6.9hz，1h)，2.65(dt，j＝10.3，6.2hz，1h)，2.16(ddd，j＝17.0，13.3，7.8hz，1h)，2.06-1.99(m，1h)，1.78-1.52(m，2h)。

实施例5

一种(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：

(1)产物ⅰ的合成：n2保护下在100ml的圆底烧瓶中分别加入2,5-二溴苯胺(1.3g，5.2mmol)、3-吡啶硼酸(1.96g，16mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(345mg，0.38mmol)和三环己基膦(225mg，0.8mmol)，再加入1,4-二氧六环(40ml，41.32g)和浓度为0.25～0.28g/ml的磷酸钾水溶液(20ml)，10℃下回流20h，tlc跟踪。反应完全后，冷却到室温，过滤除去催化剂，用乙酸乙酯萃取三次合并上层液，旋蒸除去溶剂乙酸乙酯。将得到的固体溶解在氯仿中，加入碳酸钠水溶液萃取三次，合并下层液并用无水硫酸镁干燥。将粗产物用80ml热乙酸乙酯溶解，过滤不溶物得到的滤渣即为产物1(1.02g，产率80.01％)。熔点197℃。¹hnmr(500mhz，cdcl3)，δ8.71(dd，j＝4.4，1.6hz，2h)，8.67(dd，j＝4.5，1.6hz，2h)，7.51(dd，j＝4.5，1.6hz，2h)，7.46(dd，j＝4.4，1.6hz，2h)，7.26(s，1h)，7.11(dt，j＝18.9，9.5hz，1h)，7.04(t，j＝3.7hz，1h)。

(2)产物ⅱ的合成：

(2.1)溶液a的配制：将产物1(0.265g，1.02mmol)溶于10ml重蒸的二氯甲烷中，用冰水浴冷却半小时备用，即为溶液a；

(2.2)溶液b的配制：将boc-l-脯氨酸(0.718g，3mmol)，4-二甲胺基吡啶(0.01g，0.082mmol)和n,n-二异丙基碳二亚胺(0.311g，1.2mmol)在0℃下溶于10ml无水二氯甲烷即为溶液b；

(2.3)产物合成：将此溶液缓慢加入到a溶液中，40℃下回流16h后再加0.223gboc-l-脯氨酸，165微升n,n-二异丙基碳二亚胺以及0.01g4-二甲胺基吡啶。继续回流24h，tlc跟踪。待反应完全后真空旋干溶剂，粗产物通过柱层析(碱性氧化铝，乙酸乙酯)纯化，得到的产物用饱和氢氧化钾水溶液萃取除去多余的boc-l-脯氨酸即为产物ⅱ(0.4144g，产率93.12％)。

(3)目标产物的合成：

将产物2(0.315g，0.71mmol)溶于5ml无水二氯甲烷中，冰水浴冷却30min。在此混合液中加入5ml三氟乙酸并搅拌3h，tlc跟踪，待反应完全后真空旋干除去三氟乙酸，将得到的固体慢慢加入饱和氢氧化钾中，不断用玻璃棒搅拌使之产生大量沉淀，过滤此沉淀并用大量的水洗至中性，真空烘干即为最终产物(s)-n-(2,5-二(吡啶-4-基)-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.147g，产率65％)。化学式：c21h20n4o¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ10.14(s，1h)，8.81(d，j＝1.7hz，1h)，8.74(dd，j＝4.4，1.6hz，1h)，8.67(dd，j＝4.5，1.6hz，1h)，7.78-7.39(m，2h)，7.37(d，j＝1.8hz，1h)，7.37–7.36(m，1h)，3.94-3.75(m，1h)，2.93(dt，j＝10.2，6.9hz，1h)，2.65(dt，j＝10.3，6.2hz，1h)，2.16(ddd，j＝17.0，13.3，7.8hz，1h)，2.06-1.99(m，1h)，1.78-1.52(m，2h)。