本发明涉及医药合成技术领域，特别涉及一种非布司他的制备方法。
背景技术：
痛风(gout)是由于嘌呤代谢紊乱、尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一种异质性疾病，尿酸盐(monosodiumurate，msu)晶体沉积于组织或器官并引起组织损伤的一组临床综合征，主要表现为反复发作性关节红、肿、热、痛与功能障碍，其中包括高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾引起慢性间歇性肾炎和尿酸结石的形成。非布司他可以用于治疗高尿酸血症，作用机制是非布司他为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸的合成产生降尿酸作用，同时非布司他也是黄嘌呤还原酶抑制剂，形成的药物-酶复合物及其稳定，降尿酸作用强。
查阅文献和目前公开发表的专利，选择以先合成噻唑环为原料合成非布司他主要有两种合成路线，其中异丁基化的步骤和氰基化的方法不一样。
其中，路线一的合成路线如下：
路线一以2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，与溴代异丁烷进行取代得2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯或2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，与盐酸羟胺进行醛基的氰基化得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯或2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，在碱性条件下进行水解得非布司他。
路线二的合成路线如下：
路线二以2-(3-硝基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，与溴代异丁烷取代得2-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，在催化下加氢将硝基还原成氨基，再与氰化钾反应得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，碱性条件下水解得非布司他。
路线一和路线二对比，其优点在于：1)路线一合成步骤较路线二短，操作安全、简单；路线二中用到氢化反应，反应周期较长，需要用到高压釜，加氢反应条件苛刻。2)路线一中没有用到剧毒性物质，对产品中杂质更能有效控制，路线二中用到氰化物具有毒性，对终产品中氰化物的质量控制要求也较高，对操作人员和环境均有较大危害，不利于工业化大生产。
但是，目前使用路线一进行非布司他的合成，得到的产物的纯度、收率仍然较低，杂质难以控制。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明目的在于提供一种非布司他的制备方法。本发明提供的制备方法以上述合成路线一为基础，对各个步骤所得中间产物进行处理，并对粗产物进行精制，通过对后处理方法和精制方法的改进，使非布司他的纯度、收率均明显提高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷、无水碳酸钾和dmf混合进行异丁基化反应，反应完成后，将异丁基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后过滤，对所得滤饼进行洗涤和干燥，得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；
(2)将所述2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、甲酸、盐酸羟胺和甲酸钠混合后进行氰基化反应，反应完成后，将氰基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后进行过滤和干燥，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；
(3)将所述2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、氢氧化钠和有机溶剂混合后进行水解反应，反应完成后，将水解反应液降温至0～10℃，将降温后的水解反应液ph调节至2～3，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到非布司他粗品；
(4)将所述非布司他粗品溶解于有机溶剂中进行加热回流，将回流液降至室温后进行过滤和干燥，将得到的固体产物进行重结晶，得到非布司他。
优选的，所述步骤(1)中2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷和无水碳酸钾的摩尔比为0.3～0.4:1:1。
优选的，所述步骤(1)中异丁基化反应的温度为60～80℃，时间为5～8h。
优选的，所述步骤(2)中2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯和盐酸羟胺的摩尔比为0.6～0.8:1。
优选的，所述步骤(2)中氰基化反应的温度为50～100℃，时间为5～8h。
优选的，所述步骤(3)中2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯和氢氧化钠的摩尔比为0.2～0.5:1。
优选的，所述步骤(3)中的有机溶剂包括乙醇和/或四氢呋喃。
优选的，所述步骤(3)中水解反应的温度为40～50℃，时间为2～5h。
优选的，所述步骤(4)中的有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮；所述乙醇为体积分数为80％的乙醇溶液。
优选的，所述重结晶具体为：将所述固体产物溶解于丙酮中，将所得溶液加热回流后趁热过滤，将滤液冷却至5～10℃，使晶体析出，然后过滤；
所述加热回流的时间为1～3h。
本发明提供了一种非布司他的制备方法，本发明采用2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯为原料，经过异丁基化反应，氰基化反应和水解反应合成非布司他。本发明合成路线简单，且通过对每一步反应的产物进行后处理，及对粗产物进行精制除杂、调晶等处理，极大程度地提高纯度和收率、降低了成本，使操作更加简单合理；进一步的，本发明提供的制备方法反应条件温和，能耗更低，更适合工业化生产。实施例结果表明，本发明提供的制备方法制备的非布司他成品的纯度能够达到99.7％，步骤(1)～(3)的收率都能够达到90％以上，非布司他粗品精制步骤的收率能够达到76.1％。
具体实施方式
本发明提供了一种非布司他的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷、无水碳酸钾和dmf混合进行异丁基化反应，反应完成后，将异丁基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后过滤，对所得滤饼进行洗涤和干燥，得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；
(2)将所述2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、甲酸、盐酸羟胺和甲酸钠混合后进行氰基化反应，反应完成后，将氰基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后进行过滤和干燥，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；
(3)将所述2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、氢氧化钠和有机溶剂混合后进行水解反应，反应完成后，将水解反应液降温至0～10℃，将降温后的水解反应液ph调节至2～3，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到非布司他粗品；
(4)将所述非布司他粗品溶解于有机溶剂中进行加热回流，将回流液降至室温后进行过滤和干燥，将得到的固体产物进行重结晶，得到非布司他。
本发明将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷、无水碳酸钾和dmf混合进行异丁基化反应。在本发明中，所述2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷和无水碳酸钾的摩尔比优选为0.3～0.4:1:1，更优选为0.35:0.95:1；所述2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的质量和dmf的体积比优选为40～50g：200～250ml。
本发明优选先将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯溶解在dmf中，再向溶解液中加入溴代异丁烷和无水碳酸钾。
在本发明中，所述异丁基化反应的温度优选为60～80℃，更优选为65～75℃，时间优选为5～8h，更优选为6～7h；本发明优选使用tcl监控反应完全。
异丁基化反应完成后，本发明将异丁基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后过滤，对所得滤饼进行洗涤和干燥，得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体1)。本发明对所述降温的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法即可，在本发明的具体实施例中，优选先将异丁基化反应液降温至室温，再进一步降温至0～10℃，优选降温至3～5℃。
在本发明中，所述淬灭反应用水和dmf的体积比优选为200～250:400～500；所述淬灭反应用水优选为冰水；本发明优选在淬灭反应后继续搅拌30min。
在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为水；本发明对所述过滤和洗涤的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的过滤和洗涤方法即可。在本发明中，所述干燥优选为鼓风干燥，所述鼓风干燥的温度优选为50～60℃，更优选为55℃，时间优选为6～8h，更优选为7.5h。
在本发明中，所得2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯为浅黄色粉末。
将本发明异丁基化反应的条件控制在上述范围内，并使用上述方案对异丁基化反应液进行后处理，可以保证得到的2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体1)基本无杂质存在，通常无需进一步纯化。在本发明的具体实施例中，优选对所得2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的纯度进行检测，若纯度低于内控标准中规定的98％，则优选通过以下步骤进行纯化：
将得到的中间体1溶于石油醚中，搅拌1h后进行抽滤和干燥，得到纯化的中间体1。本发明通过上述处理将杂质溶解在石油醚中，从而进一步提高中间体1的纯度。
在本发明中，所述2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯具有式i所示结构，所述2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯具有式ⅱ所示结构：
得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体1)后，本发明将所述2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、甲酸、盐酸羟胺和甲酸钠混合后进行氰基化反应。在本发明中，所述2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯和盐酸羟胺的摩尔比优选为0.6～0.8:1，更优选为0.65～0.75:1；所述2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的质量和甲酸的体积比优选为30g：300ml；所述2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯和甲酸钠的质量比优选为30：9。
本发明优选先将2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯和甲酸混合，然后再在搅拌条件下加入盐酸羟胺和甲酸钠。
在本发明中，所述氰基化反应的温度优选为50～100℃，更优选为100℃，时间优选为5～8h，更优选为7h；本发明优选在搅拌条件下进行氰基化反应；本发明优选使用tlc监测氰基化反应完全。
氰基化反应完成后，本发明将所述氰基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后进行过滤和干燥，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体2)。本发明对所述降温的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法即可，在本发明的具体实施例中，优选先将氰基化反应液降温至室温，再进一步降温至0～10℃，优选降温至3～5℃。
在本发明中，所述淬灭反应用水优选为冰水；本发明优选在淬灭反应后继续搅拌30min；本发明优选向氰基化反应液中加入冰水至反应液变粘稠。
在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为水；本发明对所述过滤、洗涤和干燥的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的过滤、洗涤和干燥方法即可。
将本发明氰基化反应的条件控制在上述范围内，并使用上述方案对氰基化反应液进行后处理，可以保证得到的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体2)基本无杂质存在，通常无需进一步纯化。在本发明的具体实施例中，优选对所得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的纯度进行检测，若纯度低于内控标准中规定的98％，则通过以下步骤进行纯化：
配置乙酸乙酯(ea)和石油醚(pe)混合液，将中间体2和混合液混合后进行打浆，然后依次进行过滤和干燥，得到纯化后的中间体2。在本发明中，所述ea和pe的混合液中ea和pe的体积比优选为2:1；所述中间体2和混合液的体积比优选为1g：6ml；所述打浆的时间优选为1h。本发明使用乙酸乙酯(ea)和石油醚(pe)的混合溶液进行纯化，使极性小的杂质溶于石油醚和乙酸乙酯的混合液中，而中间体2不溶，从而达到纯化的目的，本发明通过进一步纯化处理，可保证纯化后的中间体2的纯度达到99％以上。
在本发明中，所述2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯具有式ⅲ所示结构，为浅黄色粉末。
得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体2)后，本发明将所述2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、氢氧化钠和有机溶剂混合后进行水解反应。在本发明中，2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯和氢氧化钠的摩尔比优选为0.2～0.5:1，更优选为0.3～0.4:1；所述有机溶剂优选包括乙醇和/或四氢呋喃；所述2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的质量和有机溶剂的体积比优选为28g：168ml。
本发明优选先将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯溶解在有机溶剂中，再将氢氧化钠以溶液形式滴加到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯溶液中，所述氢氧化钠溶液的浓度优选为1mol/l。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为40～50℃，更优选为45℃，时间优选为2～5h，更优选为4h。本发明优选使用tlc监控反应完全。
水解反应完成后，本发明将水解反应液降温至0～10℃，将降温后的水解反应液ph调节至2～3，然后进行依次进行过滤、洗涤和干燥，得到非布司他粗品。本发明对所述降温的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法即可，在本发明的具体实施例中，优选先将水解反应液降温至室温，再进一步降温至0～10℃，优选降温至3～5℃。
在本发明中，所述调节ph值用ph调节剂优选为1mol/l的盐酸溶液；所述洗涤用洗涤剂优选为纯化水；本发明对所述过滤、洗涤和干燥的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的过滤、洗涤和干燥方法即可。
在本发明的非布司他粗品制备过程中，高温和强碱条件下容易产生杂质，本发明将水解反应的条件控制在上述范围内，可以减少杂质的产生，使后续的精制过程更加容易进行。在本发明中，得到的非布司他粗品为类白色粉末。
得到非布司他粗品后，本发明将所述非布司他粗品溶解于有机溶剂中进行加热回流，将回流液降至室温后进行过滤和干燥，将得到的固体产物进行重结晶，得到非布司他。在本发明中，所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇或丙酮；所述乙醇优选为体积分数为80％的乙醇溶液；本发明对所述有机溶剂的用量没有特殊要求，能够将非布司他粗品溶解即可。在本发明中，所述加热回流的时间优选为1～2h，更优选为1h；本发明对所述过滤和干燥的具体条件没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的过滤和干燥方法即可。
干燥后，本发明将得到的固体产物进行重结晶。在本发明中，所述重结晶具体为：将所述固体产物溶解于丙酮中，将所得溶液加热回流后趁热过滤，将滤液冷却至5～10℃，使晶体析出，然后过滤。本发明对所述丙酮的用量没有特殊要求，能够将所述固体产物完全溶解即可；所述加热回流的时间优选为1～3h，更优选为1h；本发明优选将滤液冷却至5℃。
晶体析出后，本发明将析晶体系进行过滤和干燥。本发明对所述过滤和干燥的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的过滤和干燥方法即可。
本发明通过重结晶将粗产物提纯并调节晶型，得到晶型良好、纯度高的非布司他。
在本发明中，所述非布司他的结构式如式ⅳ所示，为白色粉末。
下面结合实施例对本发明提供的一种非布司他的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)中间体1：2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
向反应瓶中加入250mln,n-二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入50g2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，58.78g溴代异丁烷，再加入71.16g无水碳酸钾，加料完毕，加热至80℃反应约8h，呈黄色浑浊状。tlc检测反应完全，降至室温，继续降至0℃，加冰水淬灭，剧烈放热升温，缓慢滴加冰水，反应液变粘稠，继续搅拌30min，抽滤，用适量水冲洗器皿，干燥得固体56.7g，收率95.1％，纯度为98.2％，
将所得产物进行进一步纯化：配置ea和pe的混合液，将所得产物和混合液混合后打浆1h，然后进行过滤和干燥，其中ea：pe体积比为2：1，固体：液体总体积＝1g：6ml，纯化后所得产物纯度为99％，收率约为90％。
(2)中间体2：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
向三口瓶中加入30.0g中间体1，300ml甲酸，搅拌下加入7.8g盐酸羟胺，9.0g甲酸钠，物料加毕，搅拌升温至100℃反应7h，呈黄色透明溶液。tlc检测反应完全，降至室温，呈白色浆状，再降温至0～10℃，加冰水稀释，变粘稠，继续搅拌30min，抽滤，干燥得固体28.3g，收率95.2％，纯度为99％，无需进一步纯化。
(3)非布司他粗品的合成
向三口瓶加入28g中间体2，168ml的乙醇，搅拌下滴加260ml，1mol/l的氢氧化钠溶液，反应液呈黄绿色浆状，45±2℃反应4h，反应完毕后，呈黄色透明溶液，降至室温，再降至0～10℃，滴加1m盐酸调节ph＝2～3，有白色固体析出。直接抽滤反应液，用纯化水冲洗反应器皿，干燥得白色固体23.4g，收率91％。
(4)粗品精制：非布司他成品合成
将100g非布司他粗品溶于1000毫升80％乙醇中，升温至回流1h，降至室温，抽滤，干燥得非布司他初步精制品92g，纯度99.4％，收率92％；
将非布司他初步精制品溶于920ml的丙酮中，升温至回流1h，趁热过滤，收集滤液，冷却至5℃析晶。抽滤，干燥得白色非布司他成品70g，纯度99.7％，收率：76.1％。
实施例2
(1)步骤(1)和实施例1相同
(2)其他条件和实施例1相同，仅将盐酸羟胺用量改为9.28g，得固体27.9g，收率93.9％，纯度为99％，无需进一步纯化(同实施例1中步骤(2)的结论，纯度99％，无需进一步纯化)。
(3)其他条件和实施例1相同，仅将反应温度改为40℃，得白色固体23.1g，收率89.8％。
(4)其他条件和实施例1相同，仅将析晶温度改为0℃，得白色非布司他成品69.2g，纯度99.7％，收率：75.2％。
由以上实施例可知，本发明通过对每一步反应的产物进行后处理，及对粗产物进行精制除杂、调晶等处理，极大程度地提高了产品的纯度和收率、降低了成本，使操作更加简单合理，更加适合工业化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。