一种合成曲美替尼的方法与流程

本发明涉及药物合成领域，具体是一种曲美替尼的合成方法。

背景技术：

曲美替尼(trametinib)的中文化学名称:n-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3，4，6，7-四氢-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2h)-基]苯基]乙酰胺，由葛兰素史克公司开发，于2013年5月29日美国fda批准的曲美替尼(trametinib)在美国上市，商品名为mekinist。用于治疗伴有braf(鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体b1基因)v600e或v600k突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

acsmedicinalchemistryletters,2011,2(4),320-324报道了其合成方法，如图1所示：采用2-氟-4-碘苯异氰酸酯和环丙基胺制备得到脲1，再与丙二酸进行环合得嘧啶三酮化合物2，嘧啶三酮化合物2与pocl3进行选择性氯代得到氯代物3，其后与甲胺反应得到化合物4，化合物4与2-甲基丙二酸二乙酯缩合得到吡啶并嘧啶化合物5，将吡啶并嘧啶化合物5中oh进行三氟甲磺酰化得化合物6后，与3-氨基硝基苯发生取代反应得化合物7，碱性条件下发生酰胺交换反应得化合物8，于na2s2o4下硝基还原得氨基化合物9，最后经过醋酐反应得到目标化合物曲美替尼。该方法步骤较多，且个别步骤产率较低，如选择性氯代产率仅8％，最后一步酰化产率也仅42％，导致总产率低，合成成本较高。

wo2005121142报道采用脲类化合物1与氰基乙酸进行反应得酰胺化合物10，碱性条件下进行环合得嘧啶二酮胺化合物11，缩合后得希夫氏碱12，希夫氏碱12经硼氢化钠还原得化合物4，化合物4再与甲基丙二酸在醋酐环境下缩合得到化合物5，采用上述类似的方法进行磺酸酯化，产物13直接与3-乙酰氨基苯胺进行缩合得到化合物14，最后在碱性条件下酰胺交换反应得目标物曲美替尼，见图2。然而，该方法仍然存在步骤较多，缩合得化合物5的一步产率较低。

即便将两种方法的优缺点进行互补，只能改变产率较低的缩合步骤及取代步骤的原料，对总产率可能具有一定的提高作用，但并没有改变反应路线设计的思路，操作依然比较繁琐，步骤较多的问题也难以解决。

当然也有如medchemlett,2011,2(6),320-324报道了与上述两方法不同的引入取代苯胺的顺序，即先将3-乙酰氨基苯胺结构，进行环的构建，最后再引入2-氟4-碘苯胺，该方法的优势在于避免了前两种方法进行碱性条件下酰胺交换过程，但整个路线比较繁冗，中间体控制较难，工艺稳定性将面临较大难度。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，通过逆合成分析，设计了一条曲美替尼的合成的新路线，以大大缩短曲美替尼合成工艺流程。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种曲美替尼的合成方法，包括如下步骤：

s1：采用n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基脲脱水成碳二亚胺后，与2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯进行环合反应得2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯；

s2：将步骤s1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯与n-(3-硝基苯基)-n’-环丙基脲进行环合得3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1h,3h,6h)-三酮；

s3：将步骤s2得到的3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1h,3h,6h)-三酮先还原硝基，再进行乙酰化即得曲美替尼。

其中，步骤s1具体包括如下步骤：

s1.1：在n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基脲和三乙胺的二氯甲烷中，加入cbr4和三苯基膦，室温反应5～7h，浓缩，得n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基碳二亚胺粗品；

s1.2：在2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯的干燥thf溶液中，0℃下加入乙醇钠，慢慢滴加步骤s1.1制得的n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基碳二亚胺粗品的thf溶液，于室温下反应2h，然后升温至40～60℃下反应10～14h，加入稀盐酸中和，乙酸乙酯提取水相，合并有机层，水洗，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱分离，得到油状物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。

步骤s2具体包括如下步骤：

s2.1：在n-(3-硝基苯基)-n’-环丙基脲的thf溶液中，于0℃下分批加入乙醇钠，升至室温，加入步骤s1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯溶于thf的溶液，然后升温至50～70℃反应8～12h，冷至室温；

s2.2：将步骤s2.1得到的溶液采用浓盐酸调节ph至2-3，浓缩，得粘稠状固体，加入二氯甲烷溶解，水洗，干燥，浓缩，残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1h,3h,6h)-三酮。

步骤s3具体包括如下步骤：

s3.1：在步骤s2制备的3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1h,3h,6h)-三酮溶于dmf的溶液中，一次性加入联二亚硫酸钠和水，混合液加热至80～100℃反应1～2h，冷却至室温，反应混合液用水稀释，得到沉淀，过滤，水洗，真空干燥得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1h,3h,6h)-三酮；

s3.2：于0℃下，在步骤s3.1制备的3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1h,3h,6h)-三酮的吡啶和氯仿悬浮液中加入乙酸酐，室温下搅拌2～3h，混合液倒入稀盐酸中，分液，水层用氯仿提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶两次，得白色粉末曲美替尼。

优选地，步骤s1.1中，n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基脲、cbr4、三苯基膦和三乙胺的摩尔比为1:1:1:4。

步骤s1.2中，2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯、乙醇钠和步骤s1.1中n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基脲的摩尔比为0.85～1:0.9～1.1:1。

优选地，步骤s2.1中，n-(3-硝基苯基)-n’-环丙基脲、乙醇钠和2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的反应摩尔比为1.1～1.3:2.5～3:1。

优选地，步骤s3.1中，联二亚硫酸钠和3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1h,3h,6h)-三酮的反应摩尔比为：2.5～3:1。

步骤s3.2中，乙酸酐与3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1h,3h,6h)-三酮的反应摩尔比为：1～1.3:1。

有益效果：

本发明通过逆合成分析，采用n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基脲脱水成碳二亚胺后，与2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯进行环合反应得2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯，再与n-(3-硝基苯基)-n’-环丙基脲进行环合，最后原硝基，再进行乙酰化得曲美替尼，该新合成路线工艺流程大大缩短，未使用昂贵试剂，具有操作简便，成本较低的优势，为曲美替尼的制备提供了参考。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。

图1为acsmedicinalchemistryletters报道的合成曲美替尼的具体路线图；

图2为wo2005121142报道的合成曲美替尼的具体路线图；

图3为本发明合成曲美替尼工艺的具体路线图。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。

实施例1

按照图3所示路线图制备合成曲美替尼：

s1：n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基脲(15g，51.0mmol)和三乙胺(28.3ml，204mmol)的二氯甲烷(250ml)中，加入cbr4(33.8g，102mmol)和三苯基膦(26.8g，102mmol)，室温反应6h，浓缩，得n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基碳二亚胺粗品；2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯(9.56g，44.2mmol)的干燥thf(100ml)溶液中，0℃下加入乙醇钠(50mmol)，慢慢滴加上诉粗品的thf(150ml)溶液，于室温下反应2h，于50℃下反应12h，加入稀盐酸(1mol/l,80ml)，乙酸乙酯(一次50ml，共三次)提取水相，合并有机层，水洗，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱分离(200目，流动相环己烷/乙酸乙酯)，得到油状物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(8.8g)，两步产率44.7％(以2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯计算)。hrms＝447.0163[m+h]⁺，¹hnmr(400hz,cdcl3)11.1(1h,brs),8.29(1h,brs),7.53(1h,dd,j1＝10.4hz,j2＝2.0hz),7.33(1h,d,j＝8.4hz),6.39(1h,t,j＝8.4hz),4.37(2h,q,j＝7.2hz),3,41(3h,s),2.02(3h,s),1.33(3h,t,j＝7.2hz)；

s2：n-(3-硝基苯基)-n’-环丙基脲(22.1g，100mmol)的thf(500ml)溶液中，于0℃下，分批加入乙醇钠(15.6g，229mmol)，升至室温，加入步骤s1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(36.2g，81mmol)溶于thf(500ml)的溶液，于60℃反应10h，冷至室温，浓盐酸调节ph至2-3，浓缩，得粘稠状固体，加入二氯甲烷(600ml)，水洗(一次150ml，共三次)，干燥，浓缩，残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1h,3h,6h)-三酮(化合物8,24.5g)，产率50.1％，hrms＝604.0442[m+h]⁺；

s3：在步骤s2制备的化合物8(7.6g，12.6mmol)的dmf(100ml)溶液中，一次性加入联二亚硫酸钠(6.2g，35.4mmol)和水(5ml)，混合液加热至90℃1h，冷却至室温，反应混合液用水(250ml)稀释，得到沉淀，过滤，水洗，真空干燥得化合物9(5.9g)，产率81.7％，hrms＝574.0665[m+h]⁺；于0℃下，化合物9(10g，17.4mmol)的吡啶(100ml)和氯仿(200ml)悬浮液中加入乙酸酐(2ml，20.9mmol)。室温搅拌2h，混合液倒入稀盐酸(1mol/l，500ml)中，分液，水层用氯仿(一次150ml，共两次)提取，合并有机层，饱和食盐水(200ml)洗涤，干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶两次，得白色粉末曲美替尼(4.8g)，产率44.8％。hrms＝616.0802[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)11.07(s,1h),10.06(1h,s),7.77(1h,dd,j1＝10.4hz,j2＝1.9hz),7.55-7.61(2h,m),7.56(1h,d,j＝8.4hz),7.36(1h,dd,j1＝8.2hz,j2＝7.2hz),7.02(1h,m),6.92(1h,dd,j1＝8.6hz,j2＝8.2hz),3.06(3h,s),2.63(1h,tt,j1＝7.2hz,j2＝4.2hz),2.04(3h,s),1.25(3h,s),0.94-0.97(2h,m),0.66-0.69(2h,m)。

实施例2

s1：n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基脲(15g，51.0mmol)和三乙胺(28.3ml，204mmol)的二氯甲烷(250ml)中，加入cbr4(33.8g，102mmol)和三苯基膦(26.8g，102mmol)，室温反应6h，浓缩，得n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基碳二亚胺粗品；2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯(9.36g，43.4mmol)的干燥thf(100ml)溶液中，0℃下加入乙醇钠(45.9mmol)，慢慢滴加上诉粗品的thf(150ml)溶液，于室温下反应2h，于40℃下反应14h，加入稀盐酸(1mol/l,80ml)，乙酸乙酯(一次50ml，共三次)提取水相，合并有机层，水洗，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱分离(200目，流动相环己烷/乙酸乙酯)，得到油状物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(8.2g)，两步产率41.7％(以2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯计算)；

s2：n-(3-硝基苯基)-n’-环丙基脲(19.7g，89.1mmol)的thf(500ml)溶液中，于0℃下，分批加入乙醇钠(13.8g，202.5mmol)，升至室温，加入步骤s1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(36.2g，81mmol)溶于thf(500ml)的溶液，于50℃反应12h，冷至室温，浓盐酸调节ph至2-3，浓缩，得粘稠状固体，加入二氯甲烷(600ml)，水洗(一次150ml，共三次)，干燥，浓缩，残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1h,3h,6h)-三酮(化合物8,23.1g)，产率47.2％；

s3：在步骤s2制备的化合物8(7.6g，12.6mmol)的dmf(100ml)溶液中，一次性加入联二亚硫酸钠(5.5g，31.5mmol)和水(5ml)，混合液加热至80℃反应2h，冷却至室温，反应混合液用水(250ml)稀释，得到沉淀，过滤，水洗，真空干燥得化合物9(5.9g)，产率81.7％，hrms＝574.0665[m+h]⁺；于0℃下，化合物9(10g，17.4mmol)的吡啶(100ml)和氯仿(200ml)悬浮液中加入乙酸酐(1.8ml，17.4mmol)。室温搅拌2h，混合液倒入稀盐酸(1mol/l，500ml)中，分液，水层用氯仿(一次150ml，共两次)提取，合并有机层，饱和食盐水(200ml)洗涤，干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶两次，得白色粉末曲美替尼(4.6g)，产率42.9％。

实施例3

s1：n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基脲(15g，51.0mmol)和三乙胺(28.3ml，204mmol)的二氯甲烷(250ml)中，加入cbr4(33.8g，102mmol)和三苯基膦(26.8g，102mmol)，室温反应6h，浓缩，得n-(2-氟-4-碘苯基)-n’-甲基碳二亚胺粗品；2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯(11.03g，51mmol)的干燥thf(100ml)溶液中，0℃下加入乙醇钠(56.1mmol)，慢慢滴加上诉粗品的thf(150ml)溶液，于室温下反应2h，于60℃下反应10h，加入稀盐酸(1mol/l,80ml)，乙酸乙酯(一次50ml，共三次)提取水相，合并有机层，水洗，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱分离(200目，流动相环己烷/乙酸乙酯)，得到油状物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(8.4g)，两步产率42.7％(以2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯计算)；

s2：n-(3-硝基苯基)-n’-环丙基脲(23.3g，105.3mmol)的thf(500ml)溶液中，于0℃下，分批加入乙醇钠(16.6g，243mmol)，升至室温，加入步骤s1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(36.2g，81mmol)溶于thf(500ml)的溶液，于70℃反应8h，冷至室温，浓盐酸调节ph至2-3，浓缩，得粘稠状固体，加入二氯甲烷(600ml)，水洗(一次150ml，共三次)，干燥，浓缩，残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1h,3h,6h)-三酮(化合物8,23.6g)，产率48.3％；

s3：在步骤s2制备的化合物8(7.6g，12.6mmol)的dmf(100ml)溶液中，一次性加入联二亚硫酸钠(6.6g，37.8mmol)和水(6ml)，混合液加热至100℃1h，冷却至室温，反应混合液用水(250ml)稀释，得到沉淀，过滤，水洗，真空干燥得化合物9(5.9g)，产率81.7％，hrms＝574.0665[m+h]⁺；于0℃下，化合物9(10g，17.4mmol)的吡啶(100ml)和氯仿(200ml)悬浮液中加入乙酸酐(2.2ml，22.6mmol)。室温搅拌3h，混合液倒入稀盐酸(1mol/l，500ml)中，分液，水层用氯仿(一次150ml，共两次)提取，合并有机层，饱和食盐水(200ml)洗涤，干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶两次，得白色粉末曲美替尼(4.5g)，产率42.0％。

本发明提供了一种曲美替尼的合成方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。