本发明涉及化合物合成领域，具体说涉及一类手性环氧化合物(式i化合物)新的制备方法，该类化合物可以用来制备具有广泛生物活性的新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物。
背景技术：
目前多药耐药菌已经导致临床抗感染治疗面临严峻的挑战，人类的健康受到严重威胁，开发具有全新作用机制的抗菌药迫在眉睫。中国专利(zl201210576376.8)报道了一类新型三环类噁唑烷酮类抗菌药物，其代表性化合物如式所示：
其中，m为h或碱金属、碱土金属、碱性氨基酸等可药用盐类。
这类新型的噁唑烷酮类抗菌药结构更新颖，具有较同类药物更强的抗菌活性，且对利奈唑胺耐药菌株依然十分有效，有可能发展成为新一代噁唑烷酮类抗菌药物。
文献(j.med.chem.2013,56,2642-2650)报道了这类化合物的合成方法(m定义如前)：
文献journalofheterocyclicchemistry,2006,vol.43,p.1071-1075报道了中间体i-1的另外一条合成路线：
另外，手性关键中间体i-1也是制备一类fxa抑制剂的关键中间体(j.med.chem.2014,57,7770-7791；zl201310020040.8)。关键中间体i-1经过若干步转化，制备成代表性化合物yg-001。yg-001呈现良好的体内外抗凝血活性，优于阳性对照药利伐沙班，更重要的是，其出血风险与利伐沙班相比下降2-3倍，其安全窗远优于利伐沙班，体现出显著优势。
上述化合物的制备均通过手性关键中间体i-1，其两个手性碳原子是通过sharpless不对称环氧化一步完成构建，这在实验室小量(克级)制备十分方便、高效。但是sharpless不对称环氧化需要使用无水过氧化物(如叔丁基过氧化氢)做氧化剂，无水过氧化物易于爆炸，导致该路线工业放大存在严重安全隐患，且sharpless不对称环氧化得到的产物ee值仅95％左右，比较低。上述路线还需要钠氢、二异丁基氢化铝等敏感试剂，均存在一定的安全问题。
鉴于上述原因，很有必要开发一种安全高效、操作便利、适合商业化生产的合成方法，制备式i-1类化合物。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种下述通式i化合物(包含其对映异构体、非对映异构体中的一种或多种的混合物)的安全、高效、操作便利、适合商业生产的合成方法。通式i所示的环氧化合物结构式为：
式中，x为氧原子或者硫原子，优选为氧原子；
r1为溴原子、氯原子、碘原子、-oso2cf3、
r2为取代或者未取代的c1-c10烃基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的二苯甲基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的芴甲基；其中，所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、直链或支链c1-c6烷基，c1-c3烷氧基；优选地，r2为取代或者未取代的c1-c6烷基、取代或者未取代的苄基；其中，所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、直链或支链c1-c6烷基，c1-c3烷氧基。
本发明提供了一种式i化合物的制备方法：
式中，x、r1和r2的定义如前；
r3可以为取代或未取代的c1-c6烃基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的芳香基；其中，所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、直链或支链c1-c6烷基，c1-c3烷氧基。
r4可以为氯原子、溴原子、碘原子、
式i化合物包含其对映异构体、非对映异构体中的一种或及多种的混合物；
具体制备步骤描述如下：
(a)化合物iv在溶剂和碱存在下，经分子内亲核反应生成化合物v；
(b)化合物vi与化合物vii经亲核取代反应生成化合物viii；
(c)化合物v与化合物viii在溶剂和碱存在下，经亲核取代反应生成化
合物ix；
(d)化合物ix在有机溶剂中，与还原剂发生还原反应，得式i化合物。
本发明中，所述中间体iv可按照专利申请cn105503903及类似方法合成；所述中间体vi可按照文献polyhedron,2013,vol.52,p.246–254及类似方法合成；所述中间体vii为商业化产品，可购买获得；
下面，将更详细地说明本发明的新制备方法，然而说明中该方法的反应物、溶剂、碱、催化剂等所用的当量和比例、反应温度、反应所需时间等可以根据具体反应调节，均不限于下面的解释。
优选地，步骤(a)中所述溶剂为极性非质子性溶剂，优选为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以任意比例混合的混合溶剂；
优选地，步骤(a)所述碱为无机碱，优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯；
优选地，步骤(a)所述分子内亲核反应的反应温度为0℃～50℃，更优选为5℃；反应时间为1～3小时，更优选为1.5小时；
优选地，步骤(b)所述亲核取代反应在溶剂和碱存在下进行；所述溶剂可以是极性或非极性溶剂，如n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、四氢呋喃、水、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或两种以上以任意的比例混合的混合溶剂；
优选地，步骤(b)所述碱可以为无机碱或有机碱，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种；
优选地，步骤(b)所述亲核取代反应的反应温度为0℃～50℃，更优选为25℃；反应时间为0.1～5小时，更优选为0.5小时；
优选地，步骤(c)所述溶剂为极性溶剂或非极性溶剂，如n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶、三氯甲烷、苯、甲苯中的一种或两种以上以任意的比例混合的混合溶剂；
优选地，步骤(c)所述碱为无机碱或有机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺；
优选地，步骤(c)所述亲核取代反应的反应温度为-10～50℃，更优选为5℃；反应时间1～25小时，更优选为12小时；
优选地，步骤(d)所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈等中的一种或两种以上溶剂以任意的比例混合的混合溶剂；
优选地，步骤(d)所述还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或含有上述还原剂的复合还原剂；
优选地，步骤(d)所述还原反应的反应温度为-20～50℃，更优选为0℃；反应时间为0.2～4小时，更优选为2小时。
上述本发明提供式i化合物的制备方法，其中每步中间体可通过常规方法分离纯化，分步进行。例如，中间体iv与适当的碱反应，得到中间体v，收率70％左右，中间体vi和中间体vii反应，得到中间体viii，收率82％左右，中间体v和中间体viii反应，得到中间体ix，收率80％左右，中间体ix经还原，得到式i化合物，收率93％左右。
本发明提供式i化合物的制备方法，其中有些中间体也可以无需分离纯化，可以直接用于下步反应，这样操作更简单高效。制备中间体v反应结束后，无需分离纯化，在反应液中直接加入中间体viii，继续反应，即可得到化合物ix，反应液经萃取干燥浓缩后，残留物加入适当溶剂，可直接与适当的还原剂进行反应，得到式i化合物，最后纯化得到高纯度的式i化合物，两步收率达到75％左右，且光学纯度ee值高达99.5％左右。
本发明的特征是，避免了使用易爆的过氧化物例如无水叔丁基过氧化氢，且避免了强碱钠氢或者二异丁基氢化铝的使用，操作更方便安全，且成本更低，收率更高，光学纯度ee值更高。
本发明还要求保护该制备方法的中间体，式viii所示化合物和式ix所示化合物：
其中，x、r1和r2的定义如前所述。
式viii所示化合物和式ix所示化合物可通过前述的化合物i的制备方法中的步骤(b)和步骤(c)来制备。
本发明还要求保护式viii所示化合物和式ix所示化合物在制备式i所示化合物中的应用。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。(除非特别说明，以下溶剂比例均为体积比)
实施例1：苄基(4-溴-2-(((2r,3s)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(i-1)
(a)(2r,3s)-3-(溴甲基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯(v-1)
中间体v-1可通过专利申请cn105503903中的方法合成。
(b)2-氨基5-溴苯酚(vi-1)
中间体vi-1可通过文献方法(polyhedron,2013,vol.52,p.246–254)合成。
(c)苄基(4-溴-2-羟苯基)氨基甲酸酯(viii-1)
将中间体vi-1(25克，0.134摩尔)溶于四氢呋喃/水＝1/1的混合溶剂(150毫升)中，冷却至0℃，加入碳酸氢钠(14.6克,0.174摩尔)，搅拌下滴加氯甲酸苄酯(19.13毫升,0.134摩尔)，保持0℃反应1小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测反应完全，加水(80毫升)稀释，用乙酸乙酯(3x60毫升)萃取，依次用50毫升水和饱和食盐水洗涤，20克无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用石油醚/乙酸乙酯＝6/1(150毫升)打浆，得淡黄色固体33克，收率77％，1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55(d,j＝2.4hz,1h),7.43–7.35(m,5h),7.12(d,j＝2.4hz,1h),7.10(d,j＝2.4hz,1h),6.93(s,1h),6.79(d,j＝8.6hz,1h),5.23(s,2h).
(d)(2r,3r)-3-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-溴苯氧)甲基)环氧乙烷-2-羧酸甲脂(ix-1)
将中间体v-1(7.3克，37.4毫摩尔)溶解于二甲基亚砜/n,n-二甲基甲酰胺＝2/1的混合溶剂(40毫升)中，冷却到0℃，加入中间体viii-1固体(10.0克，31.1毫摩尔)，继续0℃搅拌反应18小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测反应完全，加水100毫升，加乙酸乙酯萃取(3x60毫升)，水50毫升洗两次，饱和食盐水50毫升洗一次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入730毫克活性炭于40℃搅拌2小时，装有2克硅藻土的砂芯漏斗过滤，减压浓缩得青色油状物12.2克，收率90％，1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.06(d,j＝10.1hz,1h),7.47–7.37(m,5h),7.25(s,1h),7.14(d,j＝8.8hz,1h),7.01(s,1h),5.24(s,2h),4.34–4.26(m,2h),3.83(s,3h),3.72–3.68(m,1h),3.64–3.59(m,1h).
(e)苄基(4-溴-2-(((2r,3s)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(i-1)
将中间体ix-1(10.0克，23.0毫摩尔)溶于乙醇/四氢呋喃＝2/1的混合溶剂(80毫升)中，冷却到0℃，分批少量多次加入硼氢化钠固体(870.1毫克，23.0毫摩尔)，保持0℃搅拌反应2小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)监测反应完全，加入80毫升水析出固体，布氏漏斗过滤，将滤饼用甲醇/水＝1/1混合溶剂(100毫升)室温打浆2小时，过滤得类白色固体，将此类白色固体重新用二氯甲烷50毫升溶解，依次用20毫升水、饱和食盐水洗，5克无水硫酸钠干燥，减压浓缩得类白色固体8.7克，即式i-1化合物，收率93％。
高效液相色谱纯度99％(c18反相硅胶柱，检测吸收波长254纳米，流动相：乙腈和水，0-10分钟：40％乙腈/60％水，10-20分钟梯度洗脱：由40％乙腈/60％水到90％乙腈/10％水，20-30分钟：90％乙腈/10％水，柱温30℃，流速1毫升/分钟，时间30分钟)。
ee值99.5％(id手性柱，检测吸收波长254纳米，流动相：正己烷/异丙醇＝80/20，等度洗脱，柱温35℃，流速1毫升/分钟，时间30分钟)。
1hnmr(400mhz,二甲基亚砜-d)δ8.79(s,1h),7.64(d,j＝8.5hz,1h),7.46–7.31(m,5h),7.26(d,j＝2.0hz,1h),7.11(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),5.14(s,2h),5.01(s,1h),4.31(dd,j＝11.5,2.7hz,1h),4.09(dd,j＝11.5,7.1hz,1h),3.64(dd,j＝12.2,4.1hz,1h),3.54(dd,j＝12.1,6.3hz,1h),3.41–3.36(m,1h),3.16–3.10(m,1h)；13cnmr(126mhz,氯仿-d)δ152.67,146.62,135.40,128.18(2),127.99,127.96(2),126.59,124.26,119.37,114.53,114.42,67.02,66.75,59.63,55.49,53.91；ms(esi)m/z:408.0(m+h)+.hrms(esi):c18h19brno5分子量计算值:408.0441,分子量实测值：408.0445.
实施例2：苄基(4-溴-2-(((2r,3s)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(i-1)
(a)(2s,3r)-2,4-二溴-3-羟基丁酸甲酯(iv-1)
中间体iv-1可通过专利cn105503903方法合成。
(b)苄基(4-溴-2-(((2r,3s)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(i-1)
称取化合物iv-1(100克，0.362摩尔)和碳酸钾(250克，1.811摩尔)置于反应瓶中，冷却到0℃，加入溶剂二甲基亚砜/n,n-二甲基甲酰胺＝2/1的混合溶剂(500毫升)搅拌2小时，加入化合物viii-1(58克，0.181摩尔),继续0℃搅拌18小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测反应完全，加水500毫升，加乙酸乙酯萃取(3x250毫升)，200毫升水洗两次，200毫升饱和食盐水洗一次，50克无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色油状物ix-1，将棕色油状物溶于乙醇/四氢呋喃＝2/1混合溶剂(200毫升)中，冷却到0℃，分批少量多次加入硼氢化钠固体(13.7克，0.362摩尔)，保持0℃搅拌2小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)监测反应完全，加入水300毫升析出固体，布氏漏斗过滤，将滤饼用甲醇/水＝1/1混合溶剂(600毫升)室温打浆2小时，过滤得类白色固体，将此类白色固体重新用300毫升二氯甲烷溶解，70毫升水洗一次，70毫升饱和食盐水洗一次，30克无水硫酸钠干燥，减压浓缩得类白色固体55.5克，即式i-1化合物，两步收率85％。高效液相色谱纯度99.0％，ee值99.5％，核磁质谱数据及高效液相色谱条件同实施例1。
实施例3：叔丁基(4-溴-2-(((2r,3s)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(i-2)
(a)叔丁基(4-溴-2-羟基苯基)氨基甲酸酯(viii-2)
中间体viii-2可通过文献方法(journalofmedicinalchemistry,2016,vol.59,p.4697-4710)合成。
(b)(2r,3r)-3-((5-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)甲基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯(ix-2)
将中间体v-1(8.1克，41.81毫摩尔)溶解于二甲基亚砜/n,n-二甲基甲酰胺＝2/1混合溶剂(40毫升)中，冷却到0℃，加入中间体viii-2固体(10.0克，34.84毫摩尔)，继续0℃搅拌18小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测反应完全，加水60毫升，加乙酸乙酯萃取(3x40毫升)，30毫升水洗两次，30毫升饱和食盐水洗一次，5克无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入810毫克活性炭于40℃搅拌2小时，用装有3克硅藻土的砂芯漏斗过滤，减压浓缩得棕色油状物12.3克，收率88％，1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.06(s,1h),7.45(s,1h),7.24(d,j＝8.3hz,1h),7.05(d,j＝8.3hz,1h),4.24–4.17(m,2h),3.73(s,3h),3.92–3.88(m,1h),3.55–3.49(m,1h),1.50(s,9h).
(c)叔丁基(4-溴-2-(((2r,3s)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(i-2)
将中间体ix-2(10.0克，24.9毫摩尔)溶于乙醇/四氢呋喃＝2/1混合溶剂(60毫升)中，冷却到0℃，分批少量多次加入硼氢化钠固体(942.0毫克，24.9毫摩尔)，保持0℃搅拌2小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)监测反应完全，加入水80毫升，析出固体，布氏漏斗过滤，将滤饼用甲醇/水＝1/1混合溶剂(80毫升)室温打浆2小时，过滤干燥得类白色固体8.7克，即式i-2化合物，收率90％，高效液相色谱纯度98％(c18反相硅胶柱，检测吸收波长254纳米，流动相：乙腈和水，0-10分钟：40％乙腈/60％水，10-20分钟梯度洗脱：由40％乙腈/60％水到90％乙腈/10％水，20-30分钟：90％乙腈/10％水，柱温30℃，流速1毫升/分钟，时间30分钟)，ee值99.6％(id手性柱，检测吸收波长254纳米，流动相：正己烷/异丙醇＝80/20，等度洗脱，柱温35℃，流速1毫升/分钟，时间30分钟)，1hnmr(400mhz,二甲基亚砜-d)δ8.58(s,1h),7.54(d,j＝8.5hz,1h),7.22(d,j＝2.0hz,1h),7.15(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),4.95(s,1h),4.28(dd,j＝11.5,2.7hz,1h),4.01(dd,j＝11.4,6.8hz,1h),3.64(dd,j＝12.0,3.9hz,1h),3.56(dd,j＝12.1,6.2hz,1h),3.39–3.35(m,1h),3.14–3.09(m,1h),1.43(s,9h)；ms(esi)m/z:374.0(m+h)+.
实施例4：叔丁基(4-溴-2-(((2r,3s)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(i-2)
称取化合物iv-1(100克，0.362摩尔)和碳酸钾(250克，1.811摩尔)置于反应瓶中，冷却到0℃，加入二甲基亚砜/n,n-二甲基甲酰胺＝2/1的混合溶剂(500毫升)中，保持0℃搅拌2小时，加入化合物viii-2固体(52克，0.181摩尔)，继续0℃搅拌18小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测反应完全，加水800毫升，加乙酸乙酯萃取(3x250毫升)，300毫升水洗两次，300毫升饱和食盐水洗一次，50克无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色油状物，将棕色油状物溶于乙醇/四氢呋喃＝2/1的混合溶剂(200毫升)中，冷却到0℃，分批少量多次加入硼氢化钠固体(13.7克，0.362摩尔)，保持0℃搅拌2小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)监测反应完全，加入水200毫升，析出固体，布氏漏斗过滤，将滤饼用甲醇/水＝1/1混合溶剂(300毫升)室温打浆2小时，过滤得类白色固体47克，即式i-2化合物，两步收率83％，高效液相色谱纯度98％，ee值99.6％，核磁质谱数据及高效液相色谱条件同实施例3。