舒巴坦酸的合成方法与流程

本发明涉及药物合成领域，更具体地说，它涉及一种舒巴坦酸的合成方法。

背景技术：

舒巴坦酸是一种半合成的广谱β-内酰胺酶抑制剂，它是一种竞争性不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺类抗生素合用，有很好的协同作用，近年来在医药上已得到广泛的应用。舒巴坦酸的结构式如下所示。

舒巴坦酸为类白色或淡黄色结晶性粉末，易溶于水、醇、酯，难溶于醚。舒巴坦酸是头孢类抗菌药物和青霉素抗菌药物的首选酶抑制剂，属于非典型β-内酰胺类药物。由于头孢类和青霉素类药物的长期大量使用，使得β-内酰胺酶产生了抗生素的耐药性，而舒巴坦酸与头孢类和青霉素类药物配合使用后，通过抑制β-内酰胺酶的产生，解决了抗生素耐药性的难题，是国内外使用最广泛的β-内酰胺酶抑制剂。

舒巴坦酸传统的合成工艺通常是以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应，再经过高锰酸钾氧化，最后用金属粉末锌粉、镁粉或催化氢化还原制得所需化合物舒巴坦酸。但是，利用传统工艺制备舒巴坦酸的反应收率普遍约为70％，收率较低，仍有改进的空间。

技术实现要素：

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种舒巴坦酸的合成方法，具有提高反应收率的优点。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：

s1、重氮化及溴化反应：在6-氨基青霉烷酸中加入溴素、稀硫酸溶液以及亚硝酸钠固体，所述稀硫酸溶液的浓度为20％-25％，所述6-氨基青霉烷酸与溴素的摩尔比为1：1.5-2，所述6-氨基青霉烷酸与稀硫酸的摩尔比为1：1-2，发生重氮化反应以及溴化反应，得到第一中间体；

s2、氧化反应：向第一中间体中滴加高锰酸钾以及稀硫酸溶液，所述稀硫酸溶液的浓度为20％-25％，所述高锰酸钾与稀硫酸的摩尔比为2：1-1.5，发生氧化反应，得到第二中间体；

s3、氢化反应：向第二中间体中滴加锌粉以及稀硫酸溶液，发生氢化反应，得到产物舒巴坦酸。

采用上述技术方案，通过采用20％-25％的稀硫酸溶液进行反应，有利于提高重氮化及溴化反应和氧化反应的活性，使得反应物反应得更加彻底，从而有利于提高重氮化及溴化反应和氧化反应的收率，进而使得反应的总收率提高；同时，通过6-氨基青霉烷酸与溴素的摩尔比为1：1.5-2以及6-氨基青霉烷酸与稀硫酸的摩尔比为1：1-2，有利于减少副反应的发生，使得反应物反应得更加彻底，从而使得重氮化及溴化反应的转化率提高，使得重氮化及溴化反应的收率提高，进而有利于提高反应的总收率；通过加入的高锰酸钾与稀硫酸的摩尔比为2：1-1.5，有利于减少副反应的产生，使得反应物反应得更加彻底，有利于提高氧化反应的反应转化率，使得氧化反应的收率提高，进而使得反应的总收率提高。

本发明进一步设置为：还包括以下步骤：

s4、萃取、干燥：过滤反应后的反应产物，取滤液静置分层，萃取水相后合并至有机相中，脱色，离心脱水，最后放入烘干箱中干燥，得成品。

采用上述技术方案，通过对产物的水相进行萃取再合并至有机相中的操作，使得溶解于水相中的产物被重新萃取至有机相中得以收集，从而有利于减少产物的损失，使得反应的总收率提高；通过对产物进行离心脱水以及干燥的操作，有利于除去产物中的水分，使得产物的纯度提高。

本发明进一步设置为：所述步骤s4中，在脱色后，离心脱水之前，先对产物进行减压蒸馏。

采用上述技术方案，通过在离心脱水之前，先对产物进行减压蒸馏的操作，有利于提高产物的纯度，另外，在减压条件下进行蒸馏，有利于增强提纯的效果，使得产物的纯度更高。

本发明进一步设置为：所述步骤s1的反应温度控制在25℃-30℃。

采用上述技术方案，通过步骤s1的反应温度控制在25℃-30℃，有利于重氮化及溴化反应的进行，使得反应物反应得更加彻底，有利于提高重氮化及溴化反应的转化率，使得反应收率提高，进而有利于提高反应的总收率。

本发明进一步设置为：所述步骤s2的反应温度控制在5℃-12℃。

采用上述技术方案，通过步骤s2的反应温度控制在5℃-12℃，有利于氧化反应的进行，有利于反应物尽可能地转化为产物，使得氧化反应的转化率提高，有利于提高氧化反应的收率，进而有利于提高反应的总收率。

本发明进一步设置为：所述步骤s3的反应温度控制在10℃-12℃。

采用上述技术方案，通过步骤s3的反应温度控制在10℃-12℃，有利于氢化反应的进行，使得反应物反应得更加彻底，有利于提高氢化反应的转化率，从而使得氢化反应的收率提高，进而有利于提高反应的总收率。

本发明进一步设置为：所述步骤s1中，先将溴素、稀硫酸溶液以及亚硝酸钠混合均匀形成反应液后，再加入至6-氨基青霉烷酸中进行反应。

采用上述技术方案，通过先将溴素、稀硫酸溶液以及亚硝酸钠混合均匀形成反应液后，再加入至6-氨基青霉烷酸中，有利于减少副反应的产生，有利于6-氨基青霉烷酸尽可能地转化为第一中间体，使得重氮化及溴化反应的转化率提高，从而有利于提高重氮化及溴化反应的收率，进而使得反应的总收率提高。

本发明进一步设置为：所述步骤s2中，先将稀硫酸溶液以及高锰酸钾溶液混合均匀以形成氧化液后，再将氧化液滴加至第一中间体中反应。

采用上述技术方案，通过先将稀硫酸溶液以及高锰酸钾溶液混合均匀形成氧化液后，再将氧化液滴加至第一中间体中反应，有利于第一中间体更彻底地转化为第二中间体，使得氧化反应的转化率提高，从而使得氧化反应的收率提高，进而有利于提高反应的总收率。

本发明进一步设置为：所述步骤s2中，在进行氧化反应之前，先调节第一中间体的ph至6.8-7.1。

采用上述技术方案，通过在进行氧化反应之前，先调节第一中间体的ph至6.8-7.1，有利于第一中间体更好地与高锰酸钾以及稀硫酸反应，使得氧化反应的转化率提高，从而使得氧化反应的收率提高，进而有利于提高反应的总收率。

本发明进一步设置为：所述步骤s4中，减压蒸馏操作的压力条件控制为-0.09mpa。

采用上述技术方案，通过减压蒸馏操作的压力条件控制为-0.09mpa，有利于提高蒸馏的效率和蒸馏的效果，使得蒸馏时间缩短，同时有利于提高蒸馏所得产物的纯度。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

1.通过采用20％-25％的稀硫酸溶液进行反应，有利于提高重氮化及溴化反应和氧化反应的活性，使得反应物反应得更加彻底，从而有利于提高重氮化及溴化反应和氧化反应的收率，进而使得反应的总收率提高；

2.通过6-氨基青霉烷酸与溴素的摩尔比为1：1.5-2以及6-氨基青霉烷酸与稀硫酸的摩尔比为1：1-2，有利于减少副反应的发生，使得反应物反应得更加彻底，从而使得重氮化及溴化反应的收率提高，进而有利于提高反应的总收率；

3.通过加入的高锰酸钾与稀硫酸的摩尔比为2：1-1.5，有利于减少副反应的产生，使得反应物反应得更加彻底，有利于提高氧化反应的收率，进而使得反应的总收率提高；

4.通过对产物的水相进行萃取再合并至有机相中的操作，使得溶解于水相中的产物被重新萃取至有机相中得以收集，从而有利于减少产物的损失，使得反应的总收率提高；

5.通过对产物进行离心脱水以及干燥的操作，有利于除去产物中的水分，使得产物的纯度提高。

附图说明

图1为本发明中舒巴坦酸的合成路径；

图2为舒巴坦酸的液相色谱谱图。

具体实施方式

以下结合附图及实施例，对本发明作进一步详细说明。

实施例1

一种舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：

s1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在1号反应釜中加入乙酸乙酯843g，降温至0℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素240g(1.5mol)以及纯水420g，控制温度为3℃，再滴加20％的稀硫酸490g(1mol)。

控制温度为4℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体103.5g，亚硝酸钠固体分5次加入，加入时间为15min。

将216g(1mol)的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为25℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(750g水+375g亚硫酸氢钠)，控制温度为10℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2号萃取釜中，采用450g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用150g。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加175g纯水进行洗涤，洗涤完成后用稀碱液(625g水+187g氢氧化钠)调节ph至6.8，并控制温度为5℃，得到第一中间体。

重氮化及溴化反应的反应式如下所示。

s2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水900g、20％的稀硫酸溶液490g(1mol)，再通过投料口投入高锰酸钾316g(2mol)，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至10℃,在10℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1h。加完在5℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至2℃，并向1号反应釜中滴加15％的亚硫酸氢钠溶液，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至4号萃取釜中，采用450g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用150g。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加175g的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

氧化反应的反应式如下所示。

s3、氢化反应，具体如下：

在5号还原釜中加入纯水1090g，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为10℃，加入锌粉4g，搅拌5min。

再在真空条件下慢慢抽入20％的稀硫酸溶液531g，然后在0℃的温度条件下慢慢加入183.5g锌粉，加锌粉的时间控制为30min，锌粉加完后，搅拌反应30min，得到产物舒巴坦酸。

氢化反应的反应式如下所示。

s4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用450g的乙酸乙酯分三次萃取，每次150g，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至8号脱色釜中，加入活性炭7.5g，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至9号结晶釜中。

控制釜内温度为20℃，控制压力为-0.09mpa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用125g乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入双锥干燥器中，先室温干燥1h，再打开热水系统，升温至42℃，待温度稳定后，再恒温干燥5h。

关掉热水，再抽真空0.5h，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品259g，总收率94％。

实施例2

一种舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：

s1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在1号反应釜中加入乙酸乙酯952g，降温至3℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素272g(1.7mol)以及纯水474g，控制温度为4℃，再滴加23％的稀硫酸639g(1.5mol)。

控制温度为6℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体117g，亚硝酸钠固体分5次加入，加入时间为17min。

将216g(1mol)的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为27℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(750g水+375g亚硫酸氢钠)，控制温度为13℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2号萃取釜中，采用507g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用169g。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加198g纯水进行洗涤，洗涤完成后用稀碱液(625g水+187g氢氧化钠)调节ph至6.9，并控制温度为8℃，得到第一中间体。

s2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水1020g、23％的稀硫酸溶液554g(1.3mol)，再通过投料口投入高锰酸钾316g(2mol)，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至13℃,在15℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1h。加完在9℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至3℃，并向1号反应釜中滴加15％的亚硫酸氢钠溶液，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至4号萃取釜中，采用507g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用169g。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加198g的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

s3、氢化反应，具体如下：

在5号还原釜中加入纯水1232g，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为11℃，加入锌粉4g，搅拌5min。

再在真空条件下慢慢抽入23％的稀硫酸溶液600g，然后在5℃的温度条件下慢慢加入207g锌粉，加锌粉的时间控制为40min，锌粉加完后，搅拌反应30min，得到产物舒巴坦酸。

s4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用507g的乙酸乙酯分三次萃取，每次169g，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至8号脱色釜中，加入活性炭8.5g，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至9号结晶釜中。

控制釜内温度为26℃，控制压力为-0.09mpa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用141g乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入双锥干燥器中，先室温干燥1h，再打开热水系统，升温至43℃，待温度稳定后，再恒温干燥5h。

关掉热水，再抽真空0.5h，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品261g，总收率95％。

实施例3

一种舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：

s1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在1号反应釜中加入乙酸乙酯852g，降温至5℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素320g(2mol)以及纯水430g，控制温度为5℃，再滴加25％的稀硫酸784g(2mol)。

控制温度为8℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体113.5g，亚硝酸钠固体分5次加入，加入时间为20min。

将216g(1mol)的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为30℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(750g水+375g亚硫酸氢钠)，控制温度为15℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2号萃取釜中，采用540g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用180g。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加186g纯水进行洗涤，洗涤完成后用稀碱液(625g水+187g氢氧化钠)调节ph至7.1，并控制温度为12℃，得到第一中间体。

s2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水1000g、25％的稀硫酸溶液588g(1.5mol)，再通过投料口投入高锰酸钾316g(2mol)，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至15℃,在20℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1h。加完在12℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至5℃，并向1号反应釜中滴加15％的亚硫酸氢钠溶液，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至4号萃取釜中，采用540g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用180g。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加210g的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

s3、氢化反应，具体如下：

在5号还原釜中加入纯水1300g，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为12℃，加入锌粉4g，搅拌5min。

再在真空条件下慢慢抽入25％的稀硫酸溶液488g，然后在10℃的温度条件下慢慢加入211g锌粉，加锌粉的时间控制为50min，锌粉加完后，搅拌反应30min，得到产物舒巴坦酸。

s4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用540g的乙酸乙酯分三次萃取，每次180g，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至8号脱色釜中，加入活性炭8g，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至9号结晶釜中。

控制釜内温度为32℃，控制压力为-0.09mpa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用150g乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入双锥干燥器中，先室温干燥1h，再打开热水系统，升温至45℃，待温度稳定后，再恒温干燥5h。

关掉热水，再抽真空0.5h，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品260g，总收率94％。

实施例4

一种舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：

s1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在1号反应釜中加入乙酸乙酯845g，降温至4℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素288g(1.8mol)以及纯水431g，控制温度为3℃，再滴加24％的稀硫酸694g(1.7mol)。

控制温度为7℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体112g，亚硝酸钠固体分5次加入，加入时间为18min。

将216g(1mol)的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为29℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(750g水+375g亚硫酸氢钠)，控制温度为11℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2号萃取釜中，采用456g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用152g。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加182g纯水进行洗涤，洗涤完成后用稀碱液(625g水+187g氢氧化钠)调节ph至7.0，并控制温度为10℃，得到第一中间体。

s2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水920g、24％的稀硫酸溶液571.7g(1.4mol)，再通过投料口投入高锰酸钾316g(2mol)，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至11℃,在19℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1h。加完在10℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至4℃，并向1号反应釜中滴加15％的亚硫酸氢钠溶液，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至4号萃取釜中，采用456g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用152g。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加183g的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

s3、氢化反应，具体如下：

在5号还原釜中加入纯水1050g，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为10℃，加入锌粉4g，搅拌5min。

再在真空条件下慢慢抽入24％的稀硫酸溶液553g，然后在8℃的温度条件下慢慢加入186g锌粉，加锌粉的时间控制为47min，锌粉加完后，搅拌反应30min，得到产物舒巴坦酸。

s4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用456g的乙酸乙酯分三次萃取，每次152g，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至8号脱色釜中，加入活性炭9g，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至9号结晶釜中。

控制釜内温度为25℃，控制压力为-0.09mpa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用133g乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入双锥干燥器中，先室温干燥1h，再打开热水系统，升温至43℃，待温度稳定后，再恒温干燥5h。

关掉热水，再抽真空0.5h，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品257g，总收率93％。

比较例1

本实施例参见公开号为cn102952147b，专利名称为一种舒巴坦酸的合成方法的专利文件中的合成方法。具体合成方法如下：

s1：在1500l反应锅中加入1000kg乙酸乙酯，然后搅拌冷至0℃，吸入溴素150kg，滴加硫酸水溶液(硫酸取43.2kg+水200kg)，控制温度不超过5℃，冷至4℃，分数次加入57.6kg亚硝酸钠，控制温度不超过5℃，保温30分钟，然后于10℃分次慢慢加入6-氨基青霉烷酸90kg，加完再于10℃反应0.4小时，保温结束后在14℃滴加10％亚硫酸氢钠水溶液至溴色消失，反应液呈浅黄色，待无黄色气体逸出即可停止搅拌，静置分层，下层水层用乙酸乙酯提取二次(400kg×2)，提取后的水层回收溴素，合并乙酸乙酯层至中和锅搅拌冷却，用氢氧化钠液调ph为7，静止分层，乙酸乙酯用水提取两次(200kg×2)，溴化水层抽入氧化锅中，乙酸乙酯下批套用。

s2：将氧化反应锅的溴化水层冷至10℃以下，滴加先配好的高锰酸钾酸性水溶液，温度控制在10℃，加完后再于10℃反应30分钟，加入500kg乙酸乙酯降温至5℃，用30％盐酸调ph至1.25，于5℃滴加10％亚硫酸氢钠水溶液，滴至高锰酸钾色消失，而反应液呈浅黄色为终点复测ph，如ph值高于1.25，再用30％盐酸调ph至1.25，加入50kg精盐搅拌20分钟，使其饱和(如不饱和可补加些)，静置分层，水层用乙酸乙酯提取两次(250kg×2)，水层抽入处理水缸，合并乙酸乙酯层。得到第一中间产物。

s3：将第一中间产物抽到3000l还原锅中，冷却到0℃以下开始加入乙酸乙酯(上述步骤中所回收)和水。打开放空阀门，开搅拌降温。待内温达至0℃开始分次加入镁粉，并同时滴加硫酸保持ph不超过5，待温度不明显上升且ph值下降时，保温15分钟，然后冷却10℃，调ph至1.25，过滤分层，水层用乙酸乙酯(500kg)提取一次，水层抽处理池处理，合并乙酸乙酯，并抽入一批待套用的母液，用100kg饱和盐水洗涤一次，分净后加活性炭脱色，脱色完成后过滤，然后抽滤到蒸馏锅蒸馏到液料基本干时，将结晶物放至离心机甩滤，甩干后用约50kg的醋酸乙酯淋洗，甩干后出料。并在真空度≤-0.085mpa，水浴温度在28-35℃的双锥中干燥3小时，烘干。总收率77％。

比较例2

一种舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：

s1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在1号反应釜中加入乙酸乙酯843g，降温至0℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素240g(1.5mol)以及纯水420g，控制温度为3℃，再滴加30％的稀硫酸326.7g(1mol)。

控制温度为4℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体103.5g，亚硝酸钠固体分5次加入，加入时间为15min。

将216g(1mol)的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为25℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(750g水+375g亚硫酸氢钠)，控制温度为10℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2号萃取釜中，采用450g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用150g。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加175g纯水进行洗涤，洗涤完成后用稀碱液(625g水+187g氢氧化钠)调节ph至6.8，并控制温度为5℃，得到第一中间体。

s2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水900g、30％的稀硫酸溶液326.7g(1mol)，再通过投料口投入高锰酸钾316g(2mol)，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至10℃,在10℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1h。加完在5℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至2℃，并向1号反应釜中滴加15％的亚硫酸氢钠溶液，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至4号萃取釜中，采用450g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用150g。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加175g的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

s3、氢化反应，具体如下：

在5号还原釜中加入纯水1090g，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为10℃，加入锌粉4g，搅拌5min。

再在真空条件下慢慢抽入30％的稀硫酸溶液354g，然后在0℃的温度条件下慢慢加入183.5g锌粉，加锌粉的时间控制为30min，锌粉加完后，搅拌反应30min，得到产物舒巴坦酸。

s4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用450g的乙酸乙酯分三次萃取，每次150g，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至8号脱色釜中，加入活性炭7.5g，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至9号结晶釜中。

控制釜内温度为20℃，控制压力为-0.09mpa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用125g乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入双锥干燥器中，先室温干燥1h，再打开热水系统，升温至42℃，待温度稳定后，再恒温干燥5h。

关掉热水，再抽真空0.5h，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品215g，总收率78％。

比较例3

一种舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：

s1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在1号反应釜中加入乙酸乙酯952g，降温至3℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素192g(1.2mol)以及纯水474g，控制温度为4℃，再滴加23％的稀硫酸213g(0.5mol)。

控制温度为6℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体117g，亚硝酸钠固体分5次加入，加入时间为17min。

将216g(1mol)的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为27℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(750g水+375g亚硫酸氢钠)，控制温度为13℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2号萃取釜中，采用507g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用169g。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加198g纯水进行洗涤，洗涤完成后用稀碱液(625g水+187g氢氧化钠)调节ph至6.9，并控制温度为8℃，得到第一中间体。

s2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水1020g、23％的稀硫酸溶液213g(0.5mol)，再通过投料口投入高锰酸钾316g(2mol)，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至13℃,在15℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1h。加完在9℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至3℃，并向1号反应釜中滴加15％的亚硫酸氢钠溶液，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至4号萃取釜中，采用507g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用169g。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加198g的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

s3、氢化反应，具体如下：

在5号还原釜中加入纯水1232g，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为11℃，加入锌粉4g，搅拌5min。

再在真空条件下慢慢抽入23％的稀硫酸溶液600g，然后在5℃的温度条件下慢慢加入207g锌粉，加锌粉的时间控制为40min，锌粉加完后，搅拌反应30min，得到产物舒巴坦酸。

s4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用507g的乙酸乙酯分三次萃取，每次169g，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至8号脱色釜中，加入活性炭8.5g，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至9号结晶釜中。

控制釜内温度为26℃，控制压力为-0.09mpa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用141g乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入双锥干燥器中，先室温干燥1h，再打开热水系统，升温至43℃，待温度稳定后，再恒温干燥5h。

关掉热水，再抽真空0.5h，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品195g，总收率71％。

比较例4

一种舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：

s1、重氮化及溴化反应，具体如下：

在1号反应釜中加入乙酸乙酯852g，降温至5℃,以50r/min的转速进行搅拌，边搅拌边滴加溴素400g(2.5mol)以及纯水430g，控制温度为5℃，再滴加25％的稀硫酸980g(2.5mol)。

控制温度为8℃，以250r/min的转速进行搅拌，边搅拌边加入亚硝酸钠固体113.5g，亚硝酸钠固体分5次加入，加入时间为20min。

将216g(1mol)的6-氨基青霉烷酸用真空上料机从投料口加入1号反应釜中，控制温度为30℃，保温60min，反应结束。

再向1号反应釜中滴加亚硫酸氢钠溶液(750g水+375g亚硫酸氢钠)，控制温度为15℃，使物料颜色褪色。物料为淡黄色，用淀粉-碘化钾指示剂检测，当滴加至淀粉-碘化钾指示剂5秒内不变蓝时，停止滴加。

静置分层，将水相转移至2号萃取釜中，采用540g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用180g。萃取完成后再将2号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加186g纯水进行洗涤，洗涤完成后用稀碱液(625g水+187g氢氧化钠)调节ph至7.1，并控制温度为12℃，得到第一中间体。

s2、氧化反应，具体如下：

配制氧化液：在真空条件下往3号反应釜中加入纯水1000g、25％的稀硫酸溶液705.6g(1.8mol)，再通过投料口投入高锰酸钾316g(2mol)，并搅拌溶解以形成氧化液。

将1号反应釜中的第一中间体冷却至15℃,在20℃的温度条件下向1号反应釜中滴加氧化液,滴加时间为1h。加完在12℃的温度条件下反应30min。

再将1号反应釜中的温度降至5℃，并向1号反应釜中滴加15％的亚硫酸氢钠溶液，直至物料褪色。

静置分层，将水层转移至4号萃取釜中，采用540g的乙酸乙酯分三次萃取，每次用180g。萃取完后再将4号萃取釜中的有机相转移至1号反应釜中，并向1号反应釜中滴加210g的纯水进行洗涤，得到第二中间体。

s3、氢化反应，具体如下：

在5号还原釜中加入纯水1300g，再将1号反应釜中的物料加入5号还原釜中。控制温度为12℃，加入锌粉4g，搅拌5min。

再在真空条件下慢慢抽入25％的稀硫酸溶液488g，然后在10℃的温度条件下慢慢加入211g锌粉，加锌粉的时间控制为50min，锌粉加完后，搅拌反应30min，得到产物舒巴坦酸。

s4、萃取并干燥，具体如下：

反应结束后，过滤反应所得的产物舒巴坦酸，取滤液转移至6号还原釜中，静置分层。将水相转移至7号萃取釜中，采用540g的乙酸乙酯分三次萃取，每次180g，萃取完后再将7号萃取釜中的有机相以及5号还原釜中剩余的有机相合并至8号脱色釜中，加入活性炭8g，在室温下脱色30min，然后进行过滤，取滤液转移至9号结晶釜中。

控制釜内温度为32℃，控制压力为-0.09mpa，对9号结晶釜中的滤液进行减压蒸馏操作，蒸馏至滤液析出结晶。并注意观察滤液的状态，当蒸馏浓缩溶液逐渐开始发白时，注意观察固体物料的状态，当固体物料比较黏稠，流动性比较顺畅时，停止浓缩蒸馏。

将蒸馏所得的固体物料放入离心机中离心甩干，然后用150g乙酸乙酯泡洗再甩干。

将离心物料投入双锥干燥器中，先室温干燥1h，再打开热水系统，升温至45℃，待温度稳定后，再恒温干燥5h。

关掉热水，再抽真空0.5h，并取样送化验测水分含量，当水分含量不大于0.5％时，即可出料分装,得到成品206g，总收率75％。

根据实施例1-4与比较例1的总收率的数据对比可得，比较例1中采用传统的制备方法制得的舒巴坦酸的反应总收率为77％，实施例1-5中采用浓度为20％-25％的稀硫酸溶液参与反应，并控制6-氨基青霉烷酸与溴素的摩尔比为1：1.5-2、6-氨基青霉烷酸与稀硫酸的摩尔比为1：1-2以及高锰酸钾与稀硫酸的摩尔比为2：1-1.5，制备所得的舒巴坦酸的收率达90％以上，由此可得，通过采用20％-25％的稀硫酸溶液以及控制各反应物的摩尔比，有利于提高反应的转化率，使得反应的收率提高，进而有利于提高反应的总收率。

根据实施例1-4与比较例2的总收率的数据对比可得，比较例2中采用30％的稀硫酸溶液进行反应，在其他条件以及操作与实施例1相同的情况下，制备所得的舒巴坦酸的总收率为78％，而实施例1-5中采用浓度为20％-25％的稀硫酸溶液进行反应，反应收率均大于90％，由此可得，通过采用20％-25％的稀硫酸溶液有利于提高反应的收率，使得反应的总收率提高。

根据实施例1-4与比较例3-4的总收率的数据对比可得，6-氨基青霉烷酸与溴素在比较例3中的摩尔比为1：1.2，在比较例4中的摩尔比为1：2.5；6-氨基青霉烷酸与稀硫酸溶液在比较例3中的摩尔比为1：0.5，在比较例4中的摩尔比为1：2.5；高锰酸钾与稀硫酸溶液的在比较例3中的摩尔比为2：0.5，在比较例4中的摩尔比为2：1.8；而采用比较例3的制备方法制备所得的舒巴坦酸的总收率为71％，采用比较例4的制备方法制备所得的舒巴坦酸的总收率为75％，采用实施例1-4的方法制备所得的舒巴坦酸的总收率均大于90％，由此可得，通过控制6-氨基青霉烷酸与溴素的摩尔比为1：1.5-2、6-氨基青霉烷酸与稀硫酸溶液的摩尔比为1：1.2以及高锰酸钾与稀硫酸溶液的摩尔比为2：1-1.5，有利于提高反应的收率，使得反应的总收率大大提高。

本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。