本发明属于化工制药技术领域，涉及一种抗生素中间体左磷右胺盐的绿色制备方法。
背景技术：
磷霉素是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药、与大多数抗菌素具有协同作用的一种抗菌素。磷霉素通常以钠盐、钙盐及胺盐形式存在，其中左磷右胺盐是合成磷霉素钠、钙等医药的重要的化学中间体。化学合成左磷右胺盐的主要步骤为：以丙炔为起始原料，经脂化、水解、氢化、环氧化、拆分后得到粗品左磷右胺盐，环氧化及拆分的综合收率仅有33％左右；然后将得到粗品左磷右胺盐进行精制以得到精品左磷右胺盐，具体过程是将粗品左磷右胺盐溶解于乙醇中，在一定的温度下加入活性炭，用活性炭吸附溶液中的杂质，达到脱色目的，然后过滤除去吸附了杂质的活性炭，得到澄清的料液，经降温析出左磷右胺盐结晶，过滤分离得到左磷右胺盐湿品，干燥得到精品左磷右胺盐；滤液(即母液)再用于溶解粗品左磷右胺盐，重复脱色、过滤、降温、结晶、过滤、干燥过程，精品左磷右胺盐中的杂质含量随母液重复使用次数增加而增多，为确保精品左磷右胺盐质量，母液一般被重复使用2-5次；由于最终的母液中尚溶解有一定量的左磷右胺盐，因此从开批到母液套用结束左磷右胺盐的精制损耗平均在15-25％之间。
上述工艺路线主要存在如下几个方面的缺陷：(1)环氧化工段收率偏低，产品提纯损失较大；(2)反应过滤的母液量大，套用收率低；(3)母液黏度偏大，结晶收率偏低且过滤困难；(4)设备资源有效利用率低：因左磷右胺盐在乙醇中的溶解度较小，单体设备中溶解的左磷右胺盐粗品量少，导致单批产成的精品左盐量少，造成设备资源的有效利用率低；(5)三元环氧环不稳定，高温易被破坏：在溶解、脱色过程中，物料温度将达到75～78℃，大量产物被破坏导致重结晶收率偏低；(6)生产环境恶劣，危害职业健康：因乙醇挥发到空气中的量较多，操作者长期处在弥漫着乙醇气体的空气环境中，对呼吸系统和肝脏存在一定的危害；(7)存在安全隐患：同样因乙醇挥发到空气中的量较多，局部空气环境中乙醇浓度过大，一旦电气系统出现问题，将导致火灾和爆炸事故；(8)制约产品的生产成本：－般左磷右胺盐精制步骤乙醇的单耗在0.5～1.0kg之间，在左磷右胺盐的原料成本中占一定的比例。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种绿色环保的制备左磷右胺盐的方法，采用该方法收率达到38％，较之现有工艺在产率上有很大的提升，并且工艺绿色化，产废较少；均在低温下操作，安全性较高；相对单耗较低，降低产品成本，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
提供一种左磷右胺盐的绿色制备方法，包括以下步骤：
1)在20～40℃下，将(r)-1-苯乙胺缓慢滴加到顺丙烯磷酸的乙醇溶液中，滴加时间为0.5～1h，滴加完毕后升温至35～50℃反应0.5～2h，随后在40～55℃下减压蒸馏回收乙醇，残留物用3～5倍体积的石油醚分散后抽滤，滤液回收，滤饼30～60℃下真空干燥得顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐；
2)用步骤1)减压蒸馏回收的乙醇溶解步骤1)所得顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐，补加乙醇，得到顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐溶液，加入固体碱催化剂、edta(乙二胺四乙酸)，升温至35～45℃缓慢滴加28～35wt％的过氧化氢溶液，加入量和顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐的摩尔比为1：1.1～1.5，滴加时间为0.5～1.5h，滴加完毕后升温至48～55℃进行环氧化反应，反应完毕后抽滤，催化剂回收套用，滤液直接冷冻析晶，过滤得白色左磷右胺盐晶体，母液收集回收套用。
按上述方案，步骤1)所述顺丙烯磷酸的乙醇溶液浓度为0.3～0.5mg/ml。
按上述方案，步骤1)所述(r)-1-苯乙胺与顺丙烯磷酸的乙醇溶液中顺丙烯磷酸的摩尔比为1：1～1.1。
按上述方案，步骤1)所述乙醇回收套用次数为4～5次；所述石油醚回收套用次数为8～10次。
按上述方案，步骤2)所述固体碱催化剂的制备方法为：在25～35℃条件下，将钨酸钠加入6wt％的硫酸溶液中，钨酸钠与硫酸摩尔比为1：1.2，再加入纤维素粉末，加入量纤维素粉末与钨酸钠质量比为3：1，搅拌过夜，挥干得到固体碱催化剂。
按上述方案，步骤2)所述固体碱催化剂可回收套用，套用次数为3～5次。
按上述方案，步骤2)所述顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐溶液浓度为0.001～0.003mol/ml。
按上述方案，步骤2)所述固体碱催化剂与所述顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐的质量比为1：3～4，所述固体碱催化剂与edta的质量比为38～43：1。
按上述方案，步骤2)母液收集回收套用方法为：第二批环氧化反应完毕后直接抽滤，催化剂回收套用，母液减压浓缩回收乙醇，残留物中加入上一批次母液，升温至55℃后搅拌1小时，以5℃/h的降温速率梯度降温至-5～-10℃析晶，抽滤得白色左磷右胺盐晶体，母液再次套用，以此类推，综合套用次数为3～5次。
本发明的有益效果在于：1、本申请人在实验过程中发现，步骤2)将顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐溶于乙醇进行初步纯化的过程，能够很好地降低后面反应液的黏度，使得析晶及母液套用更顺利，因此本发明工艺过程中减压浓缩回收的溶剂乙醇、石油醚，抽滤所得母液，固体碱催化剂均可直接套用，降低了单耗，适合工业化生产；2、整条工艺均在55℃以下进行，安全性较高，三元环氧化产物得到很好地保护，副产物产生量较少，产品收率高(总收率达38％)、纯度高(含量≥98.0％)。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明实施例所用固体碱催化剂的制备方法为：在30℃下，将6g钨酸钠加入6wt％的硫酸溶液中，钨酸钠与硫酸摩尔比为1：1.2，再加入18g纤维素粉末，搅拌过夜，挥干得到固体碱催化剂。
实施例1
一种左磷右胺盐的绿色制备方法，步骤如下：
(1)量取25ml顺丙烯磷酸的乙醇溶液(含顺丙烯磷酸10mg，0.08mol)，加至100ml三口烧瓶中；
(2)向步骤(1)三口烧瓶中缓慢滴加(r)-1-苯乙胺(0.08mol)，控制内温低于40℃，滴加时间为0.5h，滴毕，升温至45℃反应1h，随后在45℃下减压浓缩回收乙醇，向残留物中加入60ml石油醚，搅拌30min，抽滤，滤液回收套用，滤饼50℃下真空干燥3h，得淡黄色固体18.4g，即顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐，收率94.65％；
(3)将步骤(2)所得淡黄色固体加至100ml三口瓶中，用步骤(2)减压蒸馏回收的乙醇溶解，补加30ml乙醇，得到顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐溶液，开启搅拌，加入固体碱催化剂(5g，25％)、edta(0.125g，0.6％)，升温至42℃，开始缓慢滴加过氧化氢溶液(10ml，30wt％)，滴加时间控制在1h左右，滴毕，升温至52℃反应2.5h，tlc(展开剂：正丁醇：甲醇：水＝5：3：1)监控达到反应终点，进行后处理，将反应液抽滤，滤饼用少量冰乙醇洗涤，得到固体碱催化剂烘干待用，滤液静置至常温后转移至冰箱冷藏析晶，6h后再次抽滤，滤液减压浓缩回收乙醇，回收待下次套用，滤饼送至真空干燥箱50℃干燥12h，得白色晶体6.3g，即左磷右胺盐晶体，收率30.4％。纯度为97.3％。
实施例2
一种左磷右胺盐的绿色制备方法，步骤如下：
重复实例1步骤(1)-(2)，得淡黄色固体18.6g，即顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐，收率95.68％。
将所得淡黄色固体加至100ml三口瓶中，用减压蒸馏回收的乙醇溶解，补加30ml乙醇，开启搅拌，得到顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐溶液，套用上批次固体碱催化剂，补加0.5g新鲜固体碱催化剂、edta(0.125g，0.6％)，升温至40℃，开始缓慢滴加过氧化氢溶液(10ml，30％)，滴加时间控制在1h左右，滴毕，升温至53℃反应2.5h，tlc(展开剂：正丁醇：甲醇：水＝5：3：1)监控达到反应终点，进行后处理，将反应液抽滤，滤饼用少量冰乙醇洗涤，得到催化剂烘干回收待用，滤液中加入上一批次母液，升温至55℃后搅拌1小时，以5℃/h的降温速率梯度降温至-3℃析晶，6h后再次抽滤，滤液减压浓缩回收乙醇待下次套用，滤饼送至真空干燥箱50℃干燥12h，得白色晶体7.5g，即左磷右胺盐晶体，收率36.2％。
重复操作，再连续三批次收率依次为38.6％、39.5％、40.1％。
实施例3
一种左磷右胺盐的绿色制备方法，步骤如下：
用量筒量取100ml顺丙烯磷酸(40mg，0.32mol)的乙醇溶液，加至250ml三口烧瓶中，缓慢滴加(r)-1-苯乙胺(0.32mol)，控制内温低于40℃；滴毕，升温至45℃反应1h；后减压浓缩回收乙醇，向残留物中加入200ml石油醚，搅拌30min后抽滤，滤液回收套用，滤饼50℃下真空干燥3h，得淡黄色固体74.3g，即顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐，收率95.56％；
将所得淡黄色固体加至250ml三口瓶中，用减压蒸馏回收的乙醇溶解，补加120ml乙醇，开启搅拌，得到顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐溶液，加入固体碱催化剂(20g，25％)、edta(0.5g，0.6％)，升温至42℃，开始缓慢滴加过氧化氢溶液(40ml，30％)，滴加时间控制在1h左右；滴毕，升温至52℃反应2.5h，tlc(展开剂：正丁醇：甲醇：水＝5:3:1)监控达到反应终点，进行后处理，将反应液抽滤，滤饼用少量冰乙醇洗涤，得到固体碱催化剂烘干待用，滤液中加入上一批次母液，升温至55℃后搅拌1小时，以5℃/h的降温速率梯度降温至-3℃析晶，6h后再次抽滤，滤液减压浓缩回收乙醇待下次套用，滤饼送至真空干燥箱50℃干燥14h，得白色晶体26.5g，即左磷右胺盐晶体，收率32.0％。
实施例4
一种左磷右胺盐的绿色制备方法，步骤如下：
用量筒量取500ml顺丙烯磷酸(200mg，1.6mol)的乙醇溶液，加至1000ml三口烧瓶中，缓慢滴加(r)-1-苯乙胺(1.6mol)，控制内温低于40℃，滴毕，升温至45℃反应1h，后减压浓缩回收乙醇，向残留物中加入1000ml石油醚，搅拌30min后抽滤，滤液回收套用，滤饼50℃下真空干燥3h，得淡黄色固体371.7g，即顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐，收率95.6％；
将所得淡黄色固体加至1000ml三口瓶中，用减压蒸馏回收的乙醇溶解，补加600ml乙醇，开启搅拌，得到顺丙烯磷酸(r)-1-苯乙胺盐溶液，加入固体碱催化剂(100g，25％)、edta(2.5g，0.6％)，升温至42℃，开始缓慢滴加过氧化氢溶液(200ml，30％)，滴加时间控制在1h左右；滴毕，升温至52℃反应2.5h，tlc(展开剂：正丁醇：甲醇：水＝5:3:1)监控达到反应终点，进行后处理，将反应液抽滤，滤饼用少量冰乙醇洗涤，得到固体碱催化剂烘干待用，滤液中加入上一批次母液，升温至55℃后搅拌1小时，以5℃/h的降温速率梯度降温至-3℃析晶，6h后再次抽滤，滤液减压浓缩回收乙醇待下次套用，滤饼送至真空干燥箱50℃干燥14h，得白色晶体131.8g，即左磷右胺盐晶体，收率31.8％。