本发明属于化学药物制备领域，尤其是涉及一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法。
背景技术：
泼尼松龙苯酰磺酸钠为泼尼松的衍生药品，目前已有部分泼尼松龙苯酰磺酸钠的制剂产品上市，1986年英国上市了泼尼松龙苯酰磺酸钠直肠给药的溶液剂和直肠泡沫剂(商品名predenema和predfoam)，用于直肠炎和溃疡性结肠炎的治疗；2009年，法国上市了泡腾片和分散片，口服给药，治疗适合用皮质激素治疗的炎症，皮肤系统，消化系统等疾病的治疗。泼尼松龙苯酰磺酸钠的研究主要集中在国外较大的制药公司，目前国内研究比较少，但随着甾体抗炎药物日益增长的市场行情及品种的不断丰富，苯酰磺酸钠衍生物也将具有广阔的市场前景。泼尼松龙苯酰磺酸钠结构式如式i所示：
泼尼松龙苯酰磺酸钠的合成的报道相对比较少，现有技术中，主要有以下几种合成方法：
us3032568a报道了泼尼松龙苯酰磺酸钠的合成方法，苯甲酸与氯磺酸反应得到间羧基苯磺酰氯，间羧基苯磺酰氯与泼尼松龙反应得到泼尼松龙苯酰磺酸钠。该方法的缺点在于磺化反应温度为130～140℃，不易操作，且反应后处理复杂。
us3037034a，fr1344153采用3-羧基苯磺酸钠与泼尼松龙甲磺酸酯反应制备得到泼尼松龙苯酰磺酸钠。该方法的缺点在于3-羧基苯磺酸钠在非极性溶剂中溶解性较差，与泼尼松龙甲磺酸酯反应需在较高的温度下进行，反应副产物较多，产品纯度差。
us3089881a采用酰氯法进行酯化，提高了反应活性，但由于起始物间氯磺酰苯甲酰氯的制备较为复杂，且反应的选择性差。
在以上泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法中，普遍存在反应条件苛刻，后处理复杂，难以实现工业化生产，且产品质量偏低，难以达到目前原料药的质量要求。因此，需要提供一种更好的泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，提高产品质量的同时便于工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种以泼尼松龙为原料制备泼尼松龙苯酰磺酸钠的新方法，反应条件温和，后处理简单，适合于工业化生产，产品质量好，杂质少。
本发明还提供了一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的精制方法。本发明人经过探索发现，通过采用一种混合溶剂对泼尼松龙苯酰磺酸钠进行处理后，可以大幅度提高泼尼松龙苯酰磺酸钠的质量，将其有关物质控制在0.10％以下，符合ich对于原料药的质量要求。
本发明的具体技术方案是：
一种以泼尼松龙为原料制备泼尼松龙苯酰磺酸钠的方法，包括以下步骤：
(1)3-羧基苯磺酸钠与含有氮杂环碳酰化试剂反应生成氮杂酰胺中间体(式ⅱ)；
(2)在有机钠盐和n-卤代酰胺试剂存在下，氮杂酰胺中间体(式ⅱ)与泼尼松龙反应，得到泼尼松龙苯酰磺酸钠。
一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法：
(1)3-羧基苯磺酸钠与含有氮杂环碳酰化试剂反应生成氮杂酰胺中间体(式ⅱ)；
(2)在有机钠盐和n-卤代酰胺试剂存在下，氮杂酰胺中间体(式ⅱ)与泼尼松龙反应，得到泼尼松龙苯酰磺酸钠；
(3)泼尼松龙苯酰磺酸钠溶解在混合溶剂中，重结晶，得到泼尼松龙苯酰磺酸钠精品。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤1)所述含有氮杂环的碳酰化试剂选自碳酰二咪唑、碳酰二吡唑或碳酰二三氮唑，优先选用碳酰二咪唑。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤1)还包括有机弱碱性催化剂，所述有机弱碱性催化剂选自三乙胺、二甲氨基吡啶、二乙胺或二异丙基乙基胺。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤1)所述含有氮杂环的碳酰化试剂的用量与3-羧基苯磺酸钠的摩尔比为1.1～1.5:1，优选1.1～1.2:1。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤1)所述有机溶剂可选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或n,n-二乙基甲酰胺，优选n,n-二甲基甲酰胺。用量与反应物的体积质量(ml/g)比为5-10：1。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤1)所述反应温度为30℃～90℃，优选50℃～80℃。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤2)所述氮杂酰胺中间体(式ⅱ)的用量与泼尼松龙的摩尔比为1.0～1.5:1，优选1.0～1.1:1。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤2)所述n-卤代酰胺试剂选自n-溴代丁二酰亚胺，n-氯代丁二酰亚胺，1,3-二溴-5,5-二甲基己内酰胺，优选n-溴代丁二酰亚胺。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤2)所述n-卤代酰胺试剂的用量与泼尼松龙的摩尔比为1.2-2.5:1，优选1.2-1.5:1。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤2)所述有机钠盐选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，优选甲醇钠或乙醇钠。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤2)所述有机钠盐的用量与泼尼松龙的摩尔比为1.1-1.8:1，优选1.2-1.5:1。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤2)所述反应温度为10℃～80℃，优选20℃～40℃。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤2)所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷的一种，优选四氢呋喃、二氯甲烷。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤3)所述混合溶剂为第一类溶剂和第二类有机溶剂的混合，第一类溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，
第二类有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、丁酮、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲基-2甲氧基丙烷的一种，优选异丙醇与1,2-二甲氧基乙烷混合，第一类溶剂和第二类有机溶剂的比例为1:5-1:20，优选1:5-1:10。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤3)所述混合有机溶剂的用量，按照泼尼松龙苯酰磺酸钠与混合有机溶剂的质量体积比(g/ml)为1：5-20，优选1：5-8。
所述一种泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备方法，步骤3)所述重结晶的温度为10℃～80℃，优选40℃～60℃。
本方法的优点是：采用氮杂酰胺中间体为酰化试剂，反应条件温和，选择性好，后处理简单，适合于工业化生产，制备得到的产品质量好，杂质少。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1氮杂酰胺中间体的制备
实施例1.1
向反应瓶中加入100mln,n-二甲基甲酰胺，然后依次加入20g3-羧基苯磺酸钠、17.4g羰基二咪唑和13.1g二甲氨基吡啶，搅拌下升温至50℃～60℃，保温搅拌反应2小时。tlc监测反应完全后，将此混合物稀释至1000ml水中，用冰醋酸调ph至5～6，过滤，水洗，干燥得3-咪唑酰基苯磺酸23.6g，摩尔收率96.5％，hplc纯度95.7％。
实施例1.2
向反应瓶中加入150mln,n-二甲基乙酰胺，然后依次加入20g3-羧基苯磺酸钠、17.4g碳酰二吡唑和10.g三乙胺，搅拌下升温至60℃～70℃，保温搅拌反应2小时。tlc监测反应完全后，将此混合物稀释至1000ml水中，用冰醋酸调ph至5～6，过滤，水洗，干燥得3-咪唑酰基苯磺酸21.7g，摩尔收率88.4％，hplc纯度91.6％。
实施例1.3
向反应瓶中加入100mln,n-二乙基甲酰胺，然后依次加入10g3-羧基苯磺酸钠、8.2g碳酰二三氮唑和6.2g二异丙基乙基胺，搅拌下升温至70℃～80℃，保温搅拌反应，tlc监测反应完全后，将此混合物稀释至1000ml水中，用冰醋酸调ph至5～6，过滤，水洗，干燥得3-咪唑酰基苯磺酸10.6g，摩尔收率86.3％，hplc纯度92.8％。
实施例2泼尼松龙苯酰磺酸钠的制备
实施例2.1
氮气保护下，向反应瓶中加入2.5g3-咪唑酰基苯磺酸和30ml四氢呋喃，搅拌溶解后分批加入2.0gn-溴代丁二酰亚胺，20℃-30℃搅拌反应0.5小时，加入3.4g泼尼松龙，缓慢加入0.77g乙醇钠，控制反应温度不高于40℃。20℃～40℃搅拌反应3小时。tlc监测反应完全后，减压浓缩至干，加入100ml饱和乙酸钠溶液，搅拌1小时后过滤，干燥得泼尼松龙苯酰磺酸钠粗品4.8g，摩尔收率89.8％，hplc含量98.2％。
将2g泼尼松龙苯酰磺酸钠粗品加入60ml异丙醇/1,2-二甲氧基乙烷(1:6)的混合溶剂中，搅拌下升温40℃～50℃，保温搅拌0.5小时后，过滤，滤液缓慢降至室温，过滤，干燥得泼尼松龙苯酰磺酸钠1.9g，hplc含量99.6％。
实施例2.2
氮气保护下，向反应瓶中加入18g3-吡唑酰基苯磺酸和250ml二氯甲烷，搅拌溶解后分批加入14.2gn-氯代丁二酰亚胺，30℃～40℃搅拌反应0.6小时，加入23.4g泼尼松龙，缓慢加入4.5g甲醇钠，控制反应温度20℃～40℃，搅拌反应。tlc监测反应完全后，减压浓缩至干，加入180ml饱和乙酸钠溶液，搅拌1小时后过滤，干燥得泼尼松龙苯酰磺酸钠粗品32.4g，摩尔收率88.1％，hplc含量97.0％。
将10g泼尼松龙苯酰磺酸钠粗品加入60ml甲醇/四氢呋喃(1:10)的混合溶剂中，搅拌下升温40℃～50℃，保温搅拌0.5小时后，过滤，滤液缓慢降至室温，过滤，干燥得泼尼松龙苯酰磺酸钠9.7g，hplc含量99.6％。
实施例2.3
氮气保护下，向反应瓶中加入18g3-(2,3氮唑)酰基苯磺酸和250ml三氯甲烷，搅拌溶解后分批加入16.9gn-溴代丁二酰亚胺，25℃-35℃搅拌反应0.5小时，加入23.4g泼尼松龙，缓慢加入5.3g乙醇钠，控制反应温度20℃～40℃，搅拌反应3小时。tlc监测反应完全后，减压浓缩至干，加入180ml饱和乙酸钠溶液，搅拌1小时后过滤，干燥得泼尼松龙苯酰磺酸钠粗品32.8g，摩尔收率92.2％，hplc含量98.5％。
将10g泼尼松龙苯酰磺酸钠粗品加入100ml乙醇/四氢呋喃(1:5)的混合溶剂中，搅拌下升温40℃～50℃，保温搅拌0.5小时后，过滤，滤液缓慢降温至室温，过滤，干燥得泼尼松龙苯酰磺酸钠9.3g。hplc含量99.5％。
对照实施例1
将22.5g苯甲酸加至60g氯磺酸中，升温至130℃～140℃，反应1h，冷却至室温，稀释至冰水中，产品析出，过滤，洗涤，干燥得粗品，粗品用苯重结晶得25g氯磺酰苯甲酸。
氮气保护下，将12g氯磺酰苯甲酸搅拌下加至80ml吡啶内，升温至70℃，反应15min，降至室温，搅拌1h，过滤，氯仿洗涤滤饼，干燥得12g吡啶络合物。
将6g吡啶络合物、40ml氯仿、4g泼尼松龙加至反应瓶内，加入5ml三乙胺，通入氮气保护，升温至回流，反应1h。降至室温，真空浓缩至干。加100ml水溶解，加入34ml氢氧化钠水溶液，随后加入2ml乙酸和100ml饱和乙酸钠水溶液，于胶体状态析出。将其重新溶于50ml水中，再稀释至100ml饱和乙酸钠水溶液内，析出产品经磨碎过滤，饱和醋酸钠洗涤，干燥，得5.5g粗品，摩尔收率为87.5％，hplc纯度为85.9％，粗品用3倍水重结晶，冰箱冷却过夜，析出沉淀过滤，少量水洗涤，干燥得3.35g泼尼松龙苯酰磺酸钠。摩尔收率60.9％，hplc纯度96.5％。
对照实施例2
将20mldmf加入2g3-羧基苯磺酸钠的5ml水溶液中，氮气保护下加入2g泼尼松龙甲磺酸酯，搅拌升温至95℃，保持氮气通入，搅拌反应18h，过量的3-羧基苯磺酸钠析出。将反应混合物减压浓缩至干，加12ml水，3.5g乙酸钠，溶解后静置析晶过夜，得到2.5g泼尼松龙苯酰磺酸钠粗品，摩尔收率79.5％，hplc含量80.6％，粗品用水精制得到2.15g泼尼松龙苯酰磺酸钠，摩尔收率86％，hplc含量95.0％。
对照实施例3
将0.65g间氯磺酰苯甲酰氯溶于10ml无水乙醚中，加入1g泼尼松龙的10ml吡啶溶液中，将反应液升温至60℃，反应2小时，期间缓慢蒸馏除去乙醚。反应液降温，稀释到水中，过滤。得到1.3g泼尼松龙苯酰磺酸钠粗品，摩尔收率82.6％，hplc含量80.6％，产物中有部分11位酯的形成和少量17α位酯形成。丙酮水重结晶。将产品溶于水中，用氢氧化钠调ph至7.1，减压蒸干，乙腈水重结晶得泼尼松龙苯酰磺酸钠0.96g。收率73.8％，hplc含量98.0％。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。