使用IL-13R抗体的治疗方法与流程

本公开涉及一种用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤，确切地说蕈样霉菌病(mycosisfungoides)和/或塞扎莱综合征(sézarysyndrome)的疗法。

背景技术：

皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)为非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkinlymphoma)的一个子类。不同于大多数非霍奇金淋巴瘤(其一般是b细胞相关的)，ctcl由t细胞的突变引起。身体中的癌性t细胞最初迁移到皮肤，使得出现各种病变。这些病变随着疾病的进展而改变形状，典型地以看上去是皮疹(其可能极痒)的症状开始，且在扩散到身体的其它部分之前，最终形成斑和肿瘤。

ctcl可以细分成蕈样霉菌病和塞扎莱综合征。塞扎莱综合征为罕见的侵袭性ctcl亚型，其与蕈样霉菌病(mf)形式不同，但密切相关。塞扎莱综合征的特征在于剥脱性红皮病和大量循环恶性t细胞(塞扎莱细胞)。塞扎莱综合征还可以涉及一些患者中的淋巴结和内脏器官。

蕈样霉菌病，也称为阿-巴综合征(alibert-bazinsyndrome)或蕈样肉芽肿(granulomafungoides)，是皮肤t细胞淋巴瘤的最常见形式。其一般影响皮肤，但可随着时间推移在内部发展。症状包含皮疹、肿瘤、皮肤病变和皮肤发痒。

虽然病因仍然不明确，但大多数病例不是遗传性的。大多数病例发生在20岁以上的人群中，并且与女性相比，其在男性中更常见。

蕈样霉菌病可以多种方式治疗。常见治疗包含简单日光、紫外线光、局部类固醇、局部和全身性化学疗法、局部浅表放射疗法、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂伏立诺他(vorinostat)、总皮肤电子束辐射(totalskinelectronbeamradiation)、光除去法(photopheresis)和全身性疗法(例如干扰素、类视黄醇、维甲酸类(rexinoid))或生物疗法。治疗通常结合使用。

如果治疗成功，那么疾病可以进入缓解期并且缓解期可以无限地持续。治疗可以停止疾病进展，并且这被称为稳定疾病。稳定疾病也可以无限地持续，但这是较不令人满意的情形。

不利的是，即使进行治疗，疾病也可进展到涉及结、血液和内脏，或转化成更高级淋巴瘤。疾病不可治愈，但许多患者经历长期的疾病控制。生活质量和最大化缓解期或稳定疾病的时间段，同时最小化治疗和毒性，是临床护理中的两个主要目标。

在2010年，美国食品和药物管理局授予纳洛酮洗剂(naloxonelotion)孤儿药资格认定(orphandrugdesignation)，纳洛酮洗剂是一种用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤中瘙痒的局部阿片受体竞争性拮抗剂。

仍需要用于皮肤t细胞淋巴瘤，如蕈样霉菌病和塞扎莱综合征的替代性治疗。本发明人具有表明对il-13受体具有特异性的拮抗剂抗体或其结合片段将为适用疗法的数据。

技术实现要素：

将在下文的段落中概述本公开。因此，提供：

1.一种治疗皮肤t细胞淋巴瘤的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的对il-13受体具有特异性的拮抗剂抗体或其结合片段。

2.根据段落1的方法，其中抗体或其结合片段对il-13rα1(il-13ralpha1)或抗il-13rα2(il-13ralpha2)具有特异性。

3.根据段落2的方法，其中抗体或其结合片段为抗il-13rα1抗体。

4.根据段落2或3的方法，其中抗体或其结合片段结合抗原决定基ffyq。

5.根据段落1到4中任一段的方法，其中抗体或其结合片段具有重链可变域，所述重链可变域包括分别具有seqidno:1、2和3或4(或序列12到38中的任一个)中所示的序列的cdrh1、cdrh2和cdrh3，或其中cdr中的一个、两个或三个氨基酸经添加、取代或缺失的可变域。

6.根据段落1到5中任一段的方法，其中抗体或其结合片段具有轻链可变域，所述轻链可变域包括分别具有seqidno:5、6和7(或序列39到52中的任一个)中所示的序列的cdrl1、cdrl2和cdrl3，或其中cdr中的一个、两个或三个氨基酸经添加取代或缺失的可变域。

7.根据段落1到6中任一段的方法，其中抗体或其结合片段具有轻链可变域，所述轻链可变域包括seqidno:9中所示的序列或与其至少95％一致的序列(其对于il-13受体，确切地说il-13rα1保持特异性)。

8.根据段落1到6中任一段的方法，其中抗体或其结合片段具有包括seqidno:9的序列的轻链可变域。

9.根据段落1到8中任一段的方法，其中抗体或其结合片段具有重链可变域，所述重链可变域包括seqidno:8中所示的序列或与其至少95％百分比一致的序列(其对于il-13受体，确切地说il-13rα1保持特异性)。

10.根据段落1到9中任一段的方法，其中抗体或其结合片段具有包括seqidno:8中所示的序列的重链可变域。

11.根据段落1到10中任一段的方法，其中抗体或其结合片段为人类或人类化的。

12.根据段落1到11中任一段的方法，其中抗体结合片段选自由以下组成的群组：fv、dsfv、scfv、fab、fab'或f(ab')2片段。

13.根据段落1到11中任一段的方法，其中抗体为全长抗体。

14.根据段落13的方法，其中抗体重链具有seqidno:10中所示的序列或与其至少95％一致的序列，确切地说seqidno:10。

15.根据段落13或14的方法，其中抗体轻链具有seqidno:11中所示的序列或与其至少95％一致的序列，确切地说seqidno:11。

16.根据段落1到15中任一段的方法，其中抗体或其结合片段通过il-13受体复合物抑制il-13信号传导。

17.根据段落1到16中任一段的方法，其中ctcl例如对第一线治疗是难治愈的。

18.根据段落1到17中任一段的方法，其中淋巴瘤为蕈样霉菌病。

19.根据段落1到18中任一段的方法，其中淋巴瘤为塞扎莱综合征。

20.根据段落1到19中任一段的方法，其中抗体或其结合片段以药物配制物，例如肠胃外配制物形式给药。

21.根据段落1到20中任一段的方法，其中抗il-13受体抗体以1ng到1000μg范围内的剂量给药。

22.根据段落1到21中任一段的方法，其中抗体或抗体结合片段用作单一疗法。

23.根据段落1到21中任一段的方法，其中抗体或结合片段用作包括另一种治疗剂的组合疗法的一部分。

24.根据段落23的方法，其中另一种治疗剂为抗癌剂，例如化学治疗剂或化学治疗剂的组合，如选自包括以下的群组：铂类(platin)(如顺铂或奥沙利铂(oxaliplatin))、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、5-fu、folfox、folfiri、flofirinox以及其中两种或更多种的组合。

25.根据段落23或24的方法，其中治疗剂为免疫调节剂，如细胞因子，例如选自包括以下的群组：il-13、il-12和il-2。

26.根据段落1到25中任一段的方法，其中抗体结合于有效负载。

27.根据段落26的方法，其中有效负载为毒素或药物。

28.对il-13受体具有特异性的拮抗剂抗体或其结合片段用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤。

29.根据段落28使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体或其结合片段对il-13rα1(il-13ralpha1)或抗il-13rα2(il-13ralpha2)具有特异性。

30.根据段落29使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体为抗il-13rα1抗体。

31.根据段落29或30使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体结合抗原决定基ffyq。

32.根据段落28到31中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体具有重链可变域，所述重链可变域包括分别具有seqidno:1、2、3或4(或序列12到38中的任一个)中所示的序列的cdrh1、cdrh2和cdrh3，或其中cdr中的一个、两个或三个氨基酸经独立地添加取代或缺失的可变域。

33.根据段落28到32中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体具有轻链可变域，所述轻链可变域包括分别具有seqidno:5、6和7(或序列39到52中的任一个)中所示的序列的cdrl1、cdrl2和cdrl3，或其中cdr中的一个、两个或三个氨基酸经独立地添加取代或缺失的可变域。

34.根据段落28到33中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体具有轻链可变域，所述轻链可变域包括seqidno:9中所示的序列或与其至少95％百分比一致的序列(其对于il-13受体，确切地说il-13rα1保持特异性)。

35.根据段落28到34中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体具有包括seqidno:9中所示的序列的轻链可变域。

36.根据段落28到35中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体具有重链可变域，所述重链可变域包括seqidno:8中所示的序列或与其至少95％百分比一致的序列(其对于il-13受体，确切地说il-13rα1保持特异性)。

37.根据段落28到36中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体具有包括seqidno:8中所示的序列的重链可变域。

38.根据段落28到37中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体为人类或人类化的。

39.根据段落28到38中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体结合片段选自包括fv、dsfv、scfv、fab、fab'或f(ab')2片段的群组。

40.根据段落28到38中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体为全长抗体。

41.根据段落40使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体重链具有seqidno:10中所示的序列或与其至少95％一致的序列，如seqidno:10。

42.根据段落40或41使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体轻链具有seqidno:11中所示的序列或与其至少95％一致的序列，如seqidno:11。

43.根据段落28到42中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体或其结合片段通过il-13受体复合物抑制il-13信号传导。

44.根据段落28到43中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中ctcl例如对第一线治疗是难治愈的。

45.根据段落28到44中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中淋巴瘤为蕈样霉菌病。

46.根据段落28到45中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中淋巴瘤为塞扎莱综合征。

47.根据段落28到46中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体或结合片段以药物配制物，例如肠胃外配制物形式给药。

48.根据段落28到47中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗il-13受体抗体或结合片段以1ng到1000μg范围内的剂量给药。

49.根据段落28到48中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体或抗体结合片段用作单一疗法。

50.根据段落28到48中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体或结合片段用作包括另一种治疗剂的组合疗法的一部分。

51.根据段落50使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中另一种治疗剂为抗癌剂，例如化学治疗剂或化学治疗剂的组合，如选自包括以下的群组：铂类(如顺铂或奥沙利铂)、吉西他滨、卡培他滨、5-fu、folfox、folfiri、flofirinox以及其中两种或更多种的组合。

52.根据段落50或51使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中治疗剂为免疫调节剂，如细胞因子，例如选自包括以下的群组：il-13、il-12和il-2。

53.根据段落28到52中任一段使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中抗体或结合片段结合于有效负载。

54.根据段落53使用的拮抗剂抗体或结合片段，其中有效负载为毒素或药物。

55.一种对il-13受体具有特异性的拮抗剂抗体或其结合片段的用途，其用于制造用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤的药剂。

56.根据段落55的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体或其结合片段对il-13rα1(il-13ralpha1)或抗il-13rα2(il-13ralpha2)具有特异性。

57.根据段落56的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体为抗il-13rα1抗体。

58.根据段落56或57的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体结合抗原决定基ffyq。

59.根据段落55到58中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体或结合片段具有重链可变域，所述重链可变域包括分别具有seqidno:1、2和3或4(或序列12到38中的任一个)中所示的序列的cdrh1、cdrh2和cdrh3，或其中cdr中的一个、两个或三个氨基酸经独立地添加、缺失或取代的可变域。

60.根据段落55到59中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体具有重链可变域，所述重链可变域包括分别具有seqidno:5、6和7(或序列39到52中的任一个)中所示的序列的cdrl1、cdrl2和cdrl3，或其中cdr中的一个、两个或三个氨基酸经独立地添加、缺失或取代的序列。

61.根据段落55到60中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体具有轻链可变域，所述轻链可变域包括seqidno:9中所示的序列或与其至少95％百分比一致的序列(其对于il-13受体，确切地说il-13rα1保持特异性)。

62.根据段落55到61中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体具有包括seqidno:9中所示的序列的轻链可变域。

63.根据段落55到62中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体具有重链可变域，所述重链可变域包括seqidno:8中所示的序列或与其至少95％百分比一致的序列(其对于il-13受体，确切地说il-13rα1保持特异性)。

64.根据段落55到63中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体具有包括seqidno:8中所示的序列的重链可变域。

65.根据段落55到64中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体为人类或人类化的。

66.根据段落55到65中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体结合片段选自包括fv、dsfv、scfv、fab、fab'或f(ab')2片段的群组。

67.根据段落55到65中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体为全长抗体。

68.根据段落67的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体重链具有seqidno:10中所示的序列或其至少95％一致的序列，如seqidno:10。

69.根据段落67或68的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体轻链具有seqidno:11中所示的序列或与其至少95％一致的序列，如seqidno:11。

70.根据段落55到69中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体或其结合片段通过il-13受体复合物抑制il-13信号传导。

71.根据段落55到70中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中ctcl例如对第一线治疗是难治愈的。

72.根据段落55到71中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中淋巴瘤为蕈样霉菌病。

73.根据段落55到72中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中淋巴瘤为塞扎莱综合征。

74.根据段落55到73中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体或其结合片段以药物配制物，例如肠胃外配制物形式给药。

75.根据段落55到74中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗il-13受体抗体或其结合片段以1ng到1000μg范围内的剂量给药。

76.根据段落55到75中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体或抗体结合片段用作单一疗法。

77.根据段落55到76中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体或结合片段用作包括另一种治疗剂的组合疗法的一部分。

78.根据段落77的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中另一种治疗剂为抗癌剂，例如化学治疗剂或化学治疗剂的组合，如选自包括以下的群组：铂类(如顺铂或奥沙利铂)、吉西他滨、卡培他滨、5-fu、folfox、folfiri、flofirinox以及其中两种或更多种的组合。

79.根据段落77或78的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中治疗剂为免疫调节剂，如细胞因子，例如选自包括以下的群组：il-13、il-12和il-2。

80.根据段落55到79中任一段的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中抗体或结合片段结合于有效负载。

81.根据段落80的拮抗剂抗体或结合片段的用途，其中有效负载为毒素或药物。

在一个实施例中，本公开中采用的il13-r1α1抗体或结合片段包括独立地选自包括seqidno:13到38的序列的cdrh3。

在一个实施例中，本公开中采用的抗il13r抗体或结合片段包括有包括seqidno:1中所阐述的氨基酸序列的vhcdr1、包括seqidno:2中所阐述的氨基酸序列的vhcdr2，和包括seqidno:3或12中所阐述的氨基酸序列的vhcdr3。

在一个实施例中，本公开中采用的抗il13r抗体或结合片段包括有包括seqidno:1中所阐述的氨基酸序列的cdrh1、包括seqidno:2中所阐述的氨基酸序列的cdrh2，和包括seqidno:4、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38中所阐述的氨基酸序列的cdrh3。

在一个实施例中，本公开中采用的抗il13r抗体或结合片段包括有包括seqidno:1中所阐述的氨基酸序列的cdrh1、包括seqidno:2中所阐述的氨基酸序列的cdrh2，和包括seqidno:4中所阐述的氨基酸序列的cdrh3。

在一个实施例中，cdrl1为包括seqidno:5的氨基酸序列。

在一个实施例中，cdrl2为包括seqidno:6的氨基酸序列。

在一个实施例中，cdl3包括seqidno:39。

在一个实施例中，本公开的配制物中采用的il-13rα1抗体包括独立地选自包括seqidno:40到52的序列的cdrl3：

在一个实施例中，本公开中采用的抗il-13rα抗体或结合片段包括有包括氨基酸序列seqidno:5的cdrl1、包括氨基酸序列seqidno:6的cdrl2，和包括seqidno:39中所阐述的氨基酸序列的cdrl3。

在一个实施例中，本公开的抗il-13rα抗体包括有包括氨基酸序列seqidno:5的vlcdrl1、包括氨基酸序列seqidno:6的cdrl2，和包括seqidno:7、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52中所阐述的氨基酸序列的cdrl3。

在一个实施例中，本公开的抗il-13rα抗体包括有包括氨基酸序列seqidno:31的cdrl1、包括氨基酸序列seqidno:6的cdrl2，和包括seqidno:7中所阐述的氨基酸序列的cdrl3。

在一个实施例中，本公开的抗il13r抗体包括有包括seqidno:1中所阐述的氨基酸序列的cdrh1、包括seqidno:2中所阐述的氨基酸序列的cdrh2，和包括seqidno:或3或12中所阐述的氨基酸序列的cdrh3，包括氨基酸序列seqidno:5的cdrl1、包括氨基酸序列seqidno:6的cdrl2，和包括seqidno:39中所阐述的氨基酸序列的cdrl3。

在一个实施例中，本公开的抗il13r抗体包括有包括seqidno:1中所阐述的氨基酸序列的cdrh1、包括seqidno:2中所阐述的氨基酸序列的cdrh2，和包括seqidno:3、4或12中所阐述的氨基酸序列的cdrh3，包括氨基酸序列seqidno:5的cdrl1、包括氨基酸序列seqidno:6的cdrl2，和包括seqidno:7、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52中所阐述的氨基酸序列的cdrl3。

在一个实施例中，本公开的抗il13r抗体包括有包括seqidno:1中所阐述的氨基酸序列的cdrh1、包括seqidno:2中所阐述的氨基酸序列的cdrh2，和包括seqidno:3、4或12中所阐述的氨基酸序列的cdrh3，包括氨基酸序列seqidno:5的cdrl1、包括氨基酸序列seqidno:6的cdrl2，和包括seqidno:7中所阐述的氨基酸序列的cdrl3。

在一个实施例中，本公开的抗il13r抗体包括有包括seqidno:1中所阐述的氨基酸序列的cdrh1、包括seqidno:2中所阐述的氨基酸序列的cdrh2，和包括seqidno:4中所阐述的氨基酸序列的cdrh3，包括氨基酸序列seqidno:5的cdrl1、包括氨基酸序列seqidno:6的cdrl2，和包括seqidno:7中所阐述的氨基酸序列的cdrl3。

在一个实施例中，vh区独立地选自包括seqidno:8、53、54或55的序列。

在一个实施例中，vl独立地选自包括seqidno:56、57或58的序列。

在一个实施例中，vh序列为seqidno:53(或与其至少95％一致的序列)，并且vl序列为seqidno:56、seqidno:9或57、seqidno:58或seqidno:55(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，vh序列为seqidno:54(或与其至少95％一致的序列)，并且vl序列为seqidno:9；seqidno:56、seqidno:57或seqidno:58(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，vh序列为seqidno:55(或与其至少95％一致的序列)，并且vl序列为seqidno:9；seqidno:56、seqidno:57或seqidno:58(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，vh序列为seqidno:8(或与其至少95％一致的序列)，并且vl序列为seqidno:9、seqidno:56、seqidno:57或seqidno:58(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，vl序列为seqidno:56(或与其至少95％一致的序列)，并且vh序列为seqidno:53、seqidno:54、seqidno:55或seqidno:8。(或与其中任一个至少95％一致的序列)

在一个实施例中，vl序列为seqidno:9或57(或与其至少95％一致的序列)，并且vh序列为seqidno:53、seqidno:54、seqidno:55或seqidno:8(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，vl序列为seqidno:58(或与其至少95％一致的序列)，并且vh序列为seqidno:53、seqidno:54、seqidno:55或seqidno:8(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，vh序列为seqidno:8(或与其至少95％一致的序列)，并且vl序列为seqidno:9或57((或与其至少95％一致的序列)。

可变区如本文中所采用是指包括cdr和适合构架的抗体链中的区。

在一个实施例中，重链包括独立地选自以下的序列：seqidno:10、59、60、61、62、63、64或与其中任一个至少95％一致的序列。

在一个实施例中，轻链独立地选自seqidno:11、seqidno:65、seqidno:66或与其中任一个至少95％一致的序列。

在一个实施例中，重链独立地选自seqidno:10、59、60、61、62、63和64(或与其中任一个至少95％一致的序列)，并且轻链独立地选自seqidno:11、65和66(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，重链为seqidno:10(或与其至少95％一致的序列)，并且轻链独立地选自seqidno:11、65和66(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，重链为seqidno:59(或与其至少95％一致的序列)，并且轻链独立地选自seqidno:11、65和66(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，重链为seqidno:60(或与其至少95％一致的序列)，并且轻链独立地选自seqidno:11、65和66(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，重链为seqidno:61(或与其至少95％一致的序列)，并且轻链独立地选自seqidno:11、65和66(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，重链为seqidno:62(或与其至少95％一致的序列)，并且轻链独立地选自seqidno:11、65和66(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，重链为seqidno:63(或与其至少95％一致的序列)，并且轻链独立地选自seqidno:11、65和66(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，重链为seqidno:64(或与其至少95％一致的序列)，并且轻链独立地选自seqidno:11、65和66(或与其中任一个至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，重链为seqidno:62或64(或与其中任一个至少95％一致的序列)，并且轻链具有seqidno:11中所示的序列(或与其至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，重链为seqidno:62(或与其中任一个至少95％一致的序列)，并且轻链具有seqidno:11中所示的序列(或与其至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，重链为seqidno:64(或与其中任一个至少95％一致的序列)，并且轻链具有seqidno:11中所示的序列(或与其至少95％一致的序列)。

在一个实施例中，重链为seqidno:10(或与其中任一个至少95％一致的序列)，并且轻链具有seqidno:11中所示的序列(或与其至少95％一致的序列)。

附图说明

图1来自患有原发性ctcl的患者的样品中的aslan004抗肿瘤活性。

图2展示如在hut-78细胞中通过流式细胞测量术测定的il-13rα1的表达

图3展示hut-78细胞中的aslan004抗肿瘤活性

序列

序列1、2、4到11和13到66仅含于序列表中

seqidno:3cdrh3

metproasntrpglyserxaaaspxbb

xaa是：phe或leu

xbb是：his，tyr，thr或ser

seqidno:12cdrh3

x1proasntrpglyx6x7aspx9

x1表示phe，met，gln，leu或val

x6表示ser或ala

x7表示phe，leu，ala或met

x9表示tyr，gln，lys，arg，trp，his，ala，thr，ser，asn或gly

seqidno:39cdrl3glnx2x3x4x5

x2表示gln，arg，met，ser，thr或val。

x3表示tyr或val。

x4表示glu，ala，gly或ser。

x5表示thr，ala或ser。

具体实施方式

皮肤t细胞淋巴瘤如本文中所采用是指影响皮肤的罕见类型的非霍奇金淋巴瘤。其由以不受控制的方式生长的，称为t细胞淋巴细胞的白细胞引起，例如引起凸起的，皮疹样或发痒皮肤斑块，皮肤上的肿块和/或肿胀的淋巴结。如上文所提及，其可以被划分为蕈样霉菌病、塞扎莱综合征、cd30+皮肤t细胞淋巴瘤和结外nk/t细胞淋巴瘤(鼻部类型)。

塞扎莱综合征为罕见的和侵袭性类型的皮肤t细胞淋巴瘤，其与蕈样霉菌病密切相关。如上文所提及，患者具有剥脱性红皮病和大量循环恶性t细胞(塞扎莱细胞)。所述病状还可以涉及淋巴结和内脏器官。

塞扎莱综合征可以从蕈样霉菌病发展而来，或者完全症状可以从头发展。

蕈样霉菌病，也称为阿-巴综合征或蕈样肉芽肿，是皮肤t细胞淋巴瘤的最常见形式。其一般影响皮肤，但可随着时间推移在内部发展。症状包含皮疹、肿瘤、皮肤病变和皮肤发痒。

帕哲样网状细胞增生症(pagetoidreticulosis)(也称为“肢端霉菌肉芽肿(acralmycosesfungoides)”、“局限性嗜表皮网状细胞增生病(localizedepidermotropicreticulosis)”、“掌跖蕈样肉芽肿(mycosisfungoidespalmarisetplantaris)”、“单病变蕈样霉菌病(unilesionalmycosisfungoides)”和“沃-科病(woringer-koloppdisease)”)可被认为是一种形式的蕈样霉菌病。

所述疾病为cd4t细胞的异常表达。这些t细胞是皮肤相关的，意味着其以动态方式在生物化学和生物方面与皮肤最相关。诊断有时是困难的，因为疾病早期通常类似于湿疹或甚至牛皮癣。诊断一般通过皮肤活检实现。推荐进行若干次活检，以对诊断更加确定。通过临床图片和检查的组合作出诊断，并且通过活检确认诊断。

真菌感染前(premycotic)是其中患者在身体的通常不暴露于日光的区域上具有发红、鳞状、发痒皮肤区域的蕈样霉菌病阶段。此早期蕈样霉菌病难以诊断。真菌感染前阶段可以持续数月到数十年。

继发性皮肤cd30+大细胞淋巴瘤为在蕈样霉菌病的情况下，且在患有淋巴瘤样丘疹病(lymphomatoidpapulosis)的患者中可能产生的皮肤病状。

为对蕈样霉菌病进行阶段划分，可采用各种测试来评估结、血液和内脏，但呈现疾病的大部分患者明显限于皮肤，呈斑块(平坦斑点)和斑(稍微凸起或‘皱起’的斑点)形式。

结外nk/t细胞淋巴瘤鼻部类型，其在real分类中被称为血管中心性淋巴瘤(angiocentriclymphoma)，并且还被称为鼻部类型nk淋巴瘤，nk/t细胞淋巴瘤，和多形性/恶性中线网状细胞增生症(polymorphic/malignantmidlinereticulosis)，是在韩国报道为继蕈样霉菌病之后最常见形式的皮肤淋巴瘤的皮肤病状。

蕈样霉菌病和塞扎里综合征的阶段划分

蕈样霉菌病(mf)和塞扎里综合征(ss)基于4个因素划分阶段：

t描述多少皮肤受淋巴瘤(肿瘤)影响。

n描述淋巴结中的淋巴瘤的程度。

m是关于淋巴瘤到其它器官的扩散(癌转移)。

b是关于血液中的淋巴瘤细胞。

t类

t1：皮肤病变可以是小斑块(平坦病变)、丘疹(小凸块)和/或斑(凸起或凹陷、平坦的病变)，但病变覆盖小于10％的皮肤表面。

t2：斑块、丘疹和/或斑覆盖10％或更多的皮肤表面。

t3：皮肤病变中的至少一种为直径至少1厘米(cm)的肿瘤(1cm略小于1/2英寸)。

t4：皮肤病变已经扩散、生长得更大，并且生长在一起以覆盖至少80％的皮肤表面。

n类

n0：淋巴结未肿大，且无需进行淋巴结活检。

n1：淋巴结肿大，但在显微镜下，细胞的形态看起来正常或接近正常。

n2：淋巴结肿大，且在显微镜下细胞的形态看起来更加异常。

n3：淋巴结肿大，且在显微镜下细胞的形态看起来极异常。

nx：淋巴结肿大，但尚未切除(活检)以便在显微镜下观察。

m类

m0：淋巴瘤细胞尚未扩散到皮肤或淋巴结外。

m1：淋巴瘤细胞已经扩散到其它器官或组织，如肝或脾。

b类

b0：血液中不到5％的淋巴细胞是塞扎莱(淋巴瘤)细胞。

b1：在血液里塞扎莱细胞的数目较少(大于在b0中但小于在b2中)。

b2：在血液里塞扎莱细胞的数目较多。

阶段分组

一旦已知t，n，m和b的值，就将它们组合起来以确定淋巴瘤的整体阶段。这个过程称为阶段分组。

ia阶段：t1、n0、m0、b0或b1。

存在皮肤病变但没有肿瘤。皮肤病变覆盖小于10％的皮肤表面(t1)，淋巴结未肿大(n0)，淋巴瘤细胞未扩散到其它器官或组织(m0)，并且血液中塞扎莱细胞的数目不多(b0或b1)。

ib阶段：t2、n0、m0、b0或b1。

存在皮肤病变但没有肿瘤。皮肤病变覆盖至少10％的皮肤表面(t2)，淋巴结未肿大(n0)，淋巴瘤细胞未扩散到其它器官或组织(m0)，并且血液中塞扎莱细胞的数目不多(b0或b1)。

iia阶段：t1或t2、n1或n2、m0、b0或b1。

存在皮肤病变但没有肿瘤。皮肤病变可覆盖至多80％的皮肤表面(t1或t2)。淋巴结肿大，但在显微镜下，细胞的形态看起来不特别异常(n1或n2)。淋巴瘤细胞未扩散到其它器官或组织(m0)，并且血液中塞扎莱细胞的数目不多(b0或b1)。

iib阶段：t3、n0到n2、m0、b0或b1。

皮肤病变中的至少一个为直径为1cm或更大的肿瘤(t3)。淋巴结正常(n0)或肿大，但在显微镜下，细胞的形态看起来不特别异常(n1或n2)。淋巴瘤细胞未扩散到其它器官或组织(m0)，并且血液中塞扎莱细胞的数目不多(b0或b1)。

iiia阶段：t4、n0到n2、m0、b0。

皮肤病变覆盖至少80％的皮肤表面(t4)。淋巴结正常(n0)或肿大，但在显微镜下，细胞的形态看起来不特别异常(n1或n2)。淋巴瘤细胞未扩散到其它器官或组织(m0)，并且血液中存在极少(或不存在)塞扎莱细胞(b0)。

iiib阶段：t4、n0到n2、m0、b1

皮肤病变覆盖至少80％的皮肤表面(t4)。淋巴结正常(n0)或肿大，但在显微镜下，细胞的形态看起来不特别异常(n1或n2)。淋巴瘤细胞未扩散到其它器官或组织(m0)，并且血液中塞扎莱细胞的数目较少(b1)。

iva1阶段：任何t、n0到n2、m0、b2。

皮肤病变可以覆盖任何量的皮肤表面(任何t)。淋巴结正常(n0)或肿大，但在显微镜下，细胞的形态看起来不特别异常(n1或n2)。淋巴瘤细胞未扩散到其它器官或组织(m0)，并且血液中塞扎莱细胞的数目较多(b2)。

iva2阶段：任何t、n3、m0、任何b。

皮肤病变可以覆盖任何量的皮肤表面(任何t)。一些淋巴结肿大，并且在显微镜下细胞的形态看起来极异常(n3)。淋巴瘤细胞未扩散到其它器官或组织(m0)。塞扎莱细胞可以或可以不在血液中(任何b)。

ivb阶段：任何t、任何n、m1、任何b

皮肤病变可以覆盖任何量的皮肤表面(任何t)。淋巴结可以是正常或异常的(任何n)，并且塞扎莱细胞可以或可以不在血液中(任何b)。淋巴瘤细胞已经扩散到其它器官或组织，如肝或脾(m1)。

其它皮肤淋巴瘤的阶段划分

除蕈样霉菌病和塞扎里综合征以外的皮肤淋巴瘤类型的阶段划分系统仍相当新，且医生仍试图确定其适用程度。所述系统是基于3个因素：

·t描述多少皮肤受淋巴瘤(肿瘤)影响。

·n描述淋巴结中的淋巴瘤的程度。

·m是关于淋巴瘤到其它器官的扩散(癌转移)。

对于这些淋巴瘤，在诊断时仅使用t类。如果在诊断时涉及除皮肤以外的部位(如淋巴结)，那么这些淋巴瘤不再被视为皮肤淋巴瘤，并且像常规的非霍奇金淋巴瘤进行阶段划分。仅在淋巴瘤在治疗期间进展(继续生长)或在治疗之后复发的情况下使用n和m类。

t类

t1：仅存在单一皮肤病变。

t1a：皮肤病变直径小于5cm(约2英寸)。

t1b：皮肤病变直径大于5cm。

t2：皮肤上存在2个或更多个病变。这些可在单一身体区中或在彼此相邻的2个身体区中。

t2a：所有皮肤病变可置放于直径为15cm(约6英寸)的圆内。

t2b：包围所有皮肤病变所需的圆直径大于15cm，但直径小于30cm(约1英尺)。

t2c：包围所有皮肤病变所需的圆直径大于30cm。

t3：在彼此不相邻的身体区，或至少3个不同的身体区中存在皮肤病变。

t3a：存在涉及彼此不相邻的2个身体区的许多病变。

t3b：存在涉及3个或更多个身体区的许多病变。

n类

n0：没有淋巴结肿大或含有淋巴瘤细胞。

n1：在淋巴结中存在引流(drain)含有淋巴瘤的皮肤处的区域的淋巴瘤细胞。

n2：以下中的一个为真：

来自不同区域的至少2组淋巴结含有淋巴瘤细胞。

在淋巴结中存在不引流含有淋巴瘤的皮肤处的区域的淋巴瘤细胞。

n3：在胸部或腹部内深处的淋巴结含有淋巴瘤细胞。

m类

m0：在皮肤或淋巴结外没有淋巴瘤迹象。

m1：淋巴瘤已扩散到其它器官或组织。

此系统并不如蕈样霉菌病/塞扎里综合征的系统那样，将整体阶段指定给淋巴瘤。因为此系统仍相当新，所以还不清楚其可帮助预测个人预后(前景)的程度。

如本文中所采用，il-13受体为具有两个亚单位il-13rα1(uniprot编号p78552)和il4rα(q9h186)的i型细胞因子受体。这些形成具有il-13的二聚体。信号经由jak/信号转导子和转录激活子(stat)路径的活化而产生。

il-13受体还可以激发il-4信号传导。

拮抗剂如本文中所采用是指降低或抑制生物活性或功能，如生理拮抗剂，确切地说阻断或减少jak/信号转导子和转录激活子路径的作用。

如本文中所采用的“抗体”，除非上下文另有指示，否则包含大体上完整的抗体分子，以及嵌合抗体、人类化抗体、人类抗体(其中相对于天然存在的人类抗体至少一个氨基酸突变)、单链抗体(如抗体重链、抗体轻链)、多特异性抗体(如双特异性抗体)、抗体重链和/或轻链的同二聚体和杂二聚体，并且还可以包含其抗原结合片段和衍生物。

在一个实施例中，抗体或其结合片段为单克隆的。

本文中采用的“抗原结合片段”是指能够结合到其具有特异性的抗原的抗体的功能片段。

除非上下文另外指示，否则本文中可互换地采用抗体结合片段、抗原结合片段和结合片段。

抗体结合片段的实例包含到fab、经修饰fab、fab'、经修饰fab'、f(ab')2、fv、fab-fv、fab-dsfv、单域抗体(例如vh或vl或vhh)、scfv、二价抗体、三价抗体或四价抗体、双scfv、双抗体、三抗体、四抗体和上述中任一种的抗原决定基结合片段(参见例如霍利格尔(holliger)和赫德森(hudson)，2005，《自然生物技术(naturebiotech.)》23(9):1126-1136；阿代尔(adair)和劳森(lawson)，2005，《药物设计综述-在线(drugdesignreviews-online)》2(3)，209-217)。用于产生和制造这些抗体片段的方法在所属领域中是熟知的(参见例如维尔马(verma)等人，1998，《免疫法杂志(journalofimmunologicalmethods)》，216，165-181)。用于本发明的其它抗体片段包含国际专利申请wo2005/003169、wo2005/003170和wo2005/003171中所描述的fab和fab'片段。

包括全长抗体的多特异性抗体的实例包含dvd-ig、igg-scfv、scfv-igg和igg-v。

igg-scfv如本文中所采用是在每条重链或每条轻链的c端上具有scfv的全长抗体。

scfv-igg如本文中所采用是在每条重链或每条轻链的n端上具有scfv的全长抗体。

v-igg如本文中所采用是在每条重链或每条轻链的n端上具有可变域的全长抗体。

igg-v如本文中所采用是在每条重链或每条轻链的c端上具有可变域的全长抗体

dvd-ig(也称为双v域igg)是具有4个额外可变域(一个在每条重链和每条轻链的n端上)的全长抗体。

在一个实施例中，抗体结合片段为或包括fab或fab'片段。

包括fab或fab'片段的抗体结合片段包含fabdab、fab'dab、fabfv、fab'fv、fabdsfv、fab-scfv、fab'-scfv、fab-(scfv)2、fab'-(scfv)2、difab、difab'。

fabdab如本文中所采用是指具有(任选地经由连接子)附接到其重链或轻链的域抗体的fab片段。

fab'dab如本文中所采用是指具有(任选地经由连接子)附接到其重链或轻链的域抗体的fab'片段。

fabfv如本文中所采用是指具有附接到以下中的每一个的c端的额外可变区的fab片段：重链的ch1和轻链的cl，参见例如wo2009/040562。可以其聚乙二醇化型式提供形式，参见例如wo2011/061492。

如本文中所采用的fab'fv类似于fabfv，其中fab部分被fab'置换。可以其聚乙二醇化型式提供形式。

fabdsfv如本文中所采用是指其中内fv二硫键使所附接c端可变区稳定化的fabfv，参见例如wo2010/035012。可以其聚乙二醇化型式提供形式

如本文中所采用的fab-scfv(也称为双抗体)是具有(任选地经由连接子)附接于轻链或重链的c端上的scfv的fab分子。

如本文中所采用的fab'-scfv是具有(任选地经由连接子)附接于轻链或重链的c端上的scfv的fab'分子。

difab如本文中所采用是指经由其重链c端连接的两个fab分子。

difab'如本文中所采用是指经由一或多个其铰链区中的二硫键连接的两个fab'分子。

difab和difab'分子包含其化学结合形式。

根据本公开的抗体和结合片段，其中cdr中一个、两个或三个氨基酸被改变，是指保持对抗原(靶抗原)的特异性的经修饰抗体，即对il-13受体，确切地说il-13rα1受体具有特异性的经修饰抗体。

“cdr中一个、两个、三个氨基酸被改变”是指可变域的cdr中改变的氨基酸总计不超过三个。其不指给定可变域的cdr中的每一个中的至多三个氨基酸改变。

与本文中所明确公开的序列具有至少95％(如96、97、98、99％)一致性的经修饰可变域形成本公开的一个方面。这些经修饰可变域保持对抗原(靶抗原)的特异性，即对il-13受体，确切地说，il-13rα1受体具有特异性。

对靶抗原具有特异性如本文中所采用是指以下事实：抗体或结合片段仅结合其具有特异性的抗原，或以相较于其不具有特异性的物质或抗原的亲和力，2倍、3倍、4倍、5倍更大的亲和力，结合其具有特异性的抗原。

在一个实施例中，本公开的抗体或结合片段的结合亲和力(kd)为1nm或更小，如0.5nm、0.3nm或0.2nm。在一个实施例中，结合亲和力为约254pm。

抗体和结合片段可以在本文中被称为“活性物”。

如本文所用，‘药物配制物’是指包括抗体或其结合片段和药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载剂的治疗有效配制物。

如本文所用，‘治疗有效量’或‘有效量’或‘治疗有效’是指对于给定病状和给药方案提供治疗效果的量。这是与所需的添加剂和稀释剂，即载剂或给药媒剂结合产生所要治疗效果的计算的活性材料的预定量。此外，其打算意指足以减少和/或预防宿主/患者的活性、功能和反应的临床上显著缺陷的量。可替代地，治疗有效量足以引起宿主/患者中的临床显著病状的改善。如所属领域的技术人员所了解，活性剂(如根据本公开的抗体或结合片段)的量可以根据其比活性而变化。适合剂量可以含有与需要稀释剂结合产生所要治疗效果的计算的活性组合物的预定量。在本发明的组合物的制造方法和用途中，提供治疗有效量的活性组分，例如作为单位剂量。

如所属领域所熟知，普通技术医务人员或兽医工作者可以基于患者特征(如年龄、体重、性别、病状、并发症、其它疾病等)来确定治疗有效量。

在一个实施例中，患者为人类。

如本文所用，术语有效负载包含例如生物活性蛋白质(如酶)、其它抗体或抗体结合片段、合成或天然存在的聚合物、核酸和其片段(例如dna、rna和其片段)、放射性核素(确切地说放射性碘)、放射性同位素、螯合金属、纳米粒子和报道基团(如荧光化合物或可通过nmr或esr光谱法检测到的化合物)。

在一种实施例中，有效负载为毒素，例如选自卡奇霉素(calicheamicin)、阿普利定(aplidin)、阿那曲唑(anastrozole)、氮杂胞苷、硼替佐米(bortezomib)、苔藓虫素-1(bryostatin-1)、白消安、卡贝塔汀(combrestatin)、卡莫司汀(carmustine)、海兔毒素(dolastatin)、埃博霉素(epothilone)、星形孢菌素(staurosporin)、类美登素(maytansinoid)、海绵毒素(spongistatin)、根霉素(rhizoxin)、软海绵素(halichondrin)、漆斑菌素(roridin)、哈米特林(hemiasterlin)、紫杉醇(taxol)、细胞松弛素b(cytochalasinb)、短杆菌肽d(gramicidind)、溴化乙锭、吐根素(emetine)、丝裂霉素(mitomycin)、依托泊苷(etoposide)、特诺波赛(tenoposide)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、秋水仙碱(colchicin)、小红莓(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxyanthracindione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素(mithramycin)、放射菌素d(actinomycind)、1-去氢睪固酮、糖皮质激素、普鲁卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)和嘌呤霉素(puromycin)，和其类似物或同系物。

在一个实施例中，有效负载为药物，例如选自：氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲、吉西他滨、三嗪、叶酸类似物、蒽环霉素(anthracycline)、紫杉烷(taxane)、cox-2抑制剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、抗生素、酶抑制剂、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、铂配位络合物、长春花属生物碱(vincaalkaloid)、经取代脲、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、激素拮抗剂、内皮抑素(endostatin)、紫杉醇、喜树碱(camptothecin)、小红莓、小红莓类似物、抗代谢物、烷化剂、抗有丝分裂、抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、mtor抑制剂、热休克蛋白(hsp90)抑制剂、蛋白体抑制剂、hdac抑制剂、促细胞凋亡剂、甲氨喋呤、cpt-11、氨磷汀(amifostine)、顺铂、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、链脲霉素(streptozocin)、环磷酰胺、卡莫司汀(carrnustine)、洛莫司汀(lomustine)、小红莓脂体(doxorubicinlipo)、吉西他滨、道诺霉素、道诺霉素脂体(daunorubicinlipo)、甲基苄肼(procarbazine)、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、博莱霉素(bleomycin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、阿地白介素(aldesleukin)、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、克拉屈滨(cladribine)、10-羟基-7-乙基-喜树碱(sn38)、吉非替尼(gefitinib)、达卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷、氟达拉宾(fludarabine)、羟基脲、异环磷酰胺、艾达霉素(idarubicin)、美司钠、干扰素α、干扰素β、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌、拓扑替康(topotecan)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤、普卡霉素(plicamycin)、米托坦(mitotane)、培门冬酶、喷司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷、普卡霉素(plicamycin)、链脲霉素、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊甙(teniposide)、睾内酯、硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、尿嘧啶芥、长春瑞宾(vinorelbine)、苯丁酸氮芥芳香酶抑制剂、抗代谢物(例如甲氨喋呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪)、烷化剂(例如二氯甲基二乙胺、噻替派苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(bsnu)和洛莫司汀(lomustine)(ccnu)、环硫磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链佐霉素、丝裂霉素c和顺二氯二胺铂(ii)(ddp)顺铂)、卡铂、蒽环霉素(例如道诺霉素(以前的柔红霉素)和小红莓或小红莓葡萄糖苷酸)、抗生素(例如放线菌素(以前的放射菌素)、博莱霉素(bleomycin)、光神霉素、安曲霉素(anthramycin)(amc)、卡奇霉素或倍癌霉素(duocarmycin))和抗有丝分裂剂(例如长春新碱和长春碱)、奥瑞他汀(auristatin)(us5,635,483；us5,780,588)，例如mmae(单甲基奥瑞他汀e)或mmaf(单甲基奥瑞他汀f)。在其它方面，药物为海兔毒素或海兔毒素肽类似物或衍生物，类美登素。在一些方面，类美登素为n2'-去乙酰基-n2'-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登素(dm1)、n2'-去乙酰基-n2'-(4-巯基-1-氧代戊基)-美登素(dm3)或n2'-去乙酰基-n2'(4-甲基-4-巯基-1-氧代戊基)-美登素(dm4)。类美登素是通过抑制微管蛋白聚合起作用的有丝分裂抑制剂。美登素首先是从东非灌木齿叶美登木(maytenusserrata)(美国专利第3,896,111号)分离出来的，妥布赖森(tubulysin)

其它有效负载可以包含螯合放射性核素，如111in和90y、lu177、bismuth213、californium252、iridium192和tungsten188/rhenium188；或药物，如但不限于烷基磷酸胆碱、拓扑异构酶i抑制剂、类紫杉醇和苏拉明(苏拉明)。

其它有效负载包含蛋白质、肽和酶。相关酶包含但不限于蛋白水解酶、水解酶、裂解酶、异构酶、转移酶。相关蛋白质、多肽和肽包含但不限于免疫球蛋白、毒素(如相思子毒素(abrin)、蓖麻毒素a(ricina)、绿脓杆菌外毒素(pseudomonasexotoxin)或白喉毒素)、蛋白质(如胰岛素、肿瘤坏死因子、α-干扰素、β-干扰素、神经生长因子、血小板衍生生长因子或组织纤维蛋白溶酶原活化因子、血栓剂或抗血管生成剂(例如血管抑制素或内皮抑素)或生物反应调节剂(如淋巴因子、白细胞介素-1(il-1)、白细胞介素-2(il-2)、粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(gm-csf)、粒细胞群落刺激因子(g-csf)、神经生长因子(ngf)或其它生长因子)和免疫球蛋白。

其它有效负载可以包含可用于例如诊断的可检测物质。可检测物质的实例包含各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料、放射性核素、正电子发射金属(用于正电子发射断层扫描)和非放射性顺磁金属离子。一般参见美国专利第4,741,900号的金属离子，其可以与抗体结合以用作诊断剂。适合的酶包含辣根过氧化酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；适合的辅基包含抗生蛋白链菌素、抗生物素蛋白和生物素；适合的荧光材料包含伞酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、若丹明(rhodamine)、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯和藻红蛋白；适合的发光材料包含鲁米诺(luminol)；适合的生物发光材料包含荧光素酶、荧光素和水母发光蛋白；以及适合的放射性核素包含125i、131i、111in和99tc。

在另一个实例中，有效负载可以增加抗体的活体内半衰期和/或降低抗体的免疫原性和/或增强抗体跨越上皮屏障到达免疫系统的递送。这种类型的适合效应分子的实例包含聚合物、白蛋白、白蛋白结合蛋白或白蛋白结合化合物，如wo05/117984中所描述的那些。

在效应分子是聚合物的情况下，其一般而言，可以是合成的或天然存在的聚合物，例如任选经取代直链或支链聚亚烷基、聚亚烯基或聚氧化烯聚合物或支链或非支链多醣，例如同源多糖或杂源多糖。

可存在于上述合成聚合物上的特定任选取代基包含一或多个羟基、甲基或甲氧基。

合成聚合物的特定实例包含任选经取代直链或支链聚(乙二醇)、聚(丙二醇)聚(乙烯醇)或其衍生物，特别是任选经取代聚(乙二醇)，如甲氧基聚(乙二醇)或其衍生物。

特定天然存在的聚合物包含乳糖、直链淀粉、葡聚糖、糖原或其衍生物。

如本文所用，“衍生物”打算指保持原始分子的基本特征的经修饰分子(如聚合物)，包含反应性衍生物，例如硫醇选择性反应性基团，如马来酰亚胺等。反应性基团可以直接或通过连接子区段连接到聚合物。应当了解，所述基团的残基在一些情况下会形成产物的一部分作为抗体片段与聚合物之间的连接基团。

聚合物的大小可以按需要变化，但一般将在500da到50000da，例如5000到40000da，如20000到40000da的平均分子量范围内。确切地说，聚合物大小可以基于产物的预期用途来选择，例如定位到某些组织如肿瘤，或延长循环半衰期的能力(关于评论，参见查普曼(chapman),2002,《先进药物递送评论(advanceddrugdeliveryreviews)》,54,531-545)。

因此，例如，当产物旨在离开循环并穿透组织时，例如用于治疗肿瘤，使用小分子量聚合物，例如分子量是约5000da可能是有利的。对于产物保持在循环中的应用，使用例如分子量在20000da到40000da范围内的较高分子量聚合物，可能是有利的。

适合的聚合物包含聚亚烷基聚合物，如聚(乙二醇)或特别是甲氧基聚(乙二醇)或其衍生物，并且特别是分子量在约15000da到约40000da范围内。

在一个实例中，用于本发明的抗体与聚(乙二醇)(peg)部分连接。在一个特定实例中，抗体是抗体片段，并且peg分子可以通过位于抗体片段中的任何可用氨基酸侧链或末端氨基酸官能团连接，例如任何游离氨基、亚氨基、硫醇基、羟基或羧基。所述氨基酸可以天然存在于抗体片段中，或者可以使用重组dna方法经工程改造到片段中(参见例如us5,219,996；us5,667,425；wo98/25971；wo2008/038024)。在一个实例中，本发明的抗体分子是经修饰的fab片段，其中修饰是在其重链的c末端添加一或多个氨基酸以允许连接效应分子。适合地，额外氨基酸形成含有一或多个可以与效应分子连接的半胱氨酸残基的经修饰铰链区。多个位点可以用于连接两个或更多个peg分子。

适合地，peg分子通过位于抗体片段中的至少一个半胱氨酸残基的硫醇基共价连接。连接到经修饰抗体片段的每个聚合物分子可以与位于片段中的半胱氨酸残基的硫原子共价连接。共价键一般是二硫键或，确切地说，是硫-碳键。当硫醇基用作连接点时，可以使用适当活化的效应分子，例如硫醇选择性衍生物，如马来酰亚胺和半胱氨酸衍生物。活化聚合物可用作制备如上所述的聚合物修饰的抗体片段中的起始材料。活化聚合物可以是任何含有硫醇反应性基团的聚合物，如α-卤代羧酸或酯，例如碘乙酰胺、酰亚胺、例如马来酰亚胺、乙烯基砜或二硫化物。所述起始材料可以从商业上获得(例如从奈克塔(nektar)，以前的希尔沃特聚合物公司(shearwaterpolymersinc.)，美国亚拉巴马州亨茨维尔(huntsville,al,usa)获得)，或者可以使用常规的化学程序由市售起始材料制备。特定peg分子包含20k甲氧基-peg-胺(获自奈克塔，以前的希尔沃特；拉普聚合物(rapppolymere)；和新日生物技术公司(sunbio))和m-peg-spa(获自奈克塔，以前的希尔沃特)。

在一个实施例中，抗体是经聚乙二醇化的经修饰fab片段或difab，即具有与其共价连接的peg(聚(乙二醇))，例如根据ep0948544或ep1090037中公开的方法[也参见《聚(乙二醇)化学方法、生物技术和生物医学应用(poly(ethyleneglycol)chemistry，biotechnicalandbiomedicalapplications)》，1992，j.米尔顿·哈里斯(j.miltonharris)(编)，普莱南出版社(plenumpress)，纽约；《聚(乙二醇)化学方法和生物应用(poly(ethyleneglycol)chemistryandbiologicalapplications)》，1997，j.米尔顿·哈里斯和s.塞里普斯基(s.zalipsky)(编)，美国化学学会，华盛顿哥伦比亚特区；和《生物医学科学的生物共轭蛋白质偶联技术(bioconjugationproteincouplingtechniquesforthebiomedicalsciences)》，1998，m.阿斯朗姆(m.aslam)和a.登特(a.dent)，格罗夫出版社(grovepublishers)，纽约；查普曼,a.2002,《先进药物递送评论》2002,54:531-545]。在一个实例中，peg连接到铰链区中的半胱氨酸。在一个实例中，peg修饰的fab片段具有共价连接到经修饰铰链区中的单个硫醇基的马来酰亚胺基团。赖氨酸残基可以共价连接到马来酰亚胺基团，并且赖氨酸残基上的每个胺基可以与分子量是约20,000da的甲氧基聚(乙二醇)聚合物连接。因此，与fab片段连接的peg的总分子量可以是约40,000da。

特定peg分子包含n,n'-双(甲氧基聚(乙二醇)mw20,000)修饰的赖氨酸的2-[3-(n-马来酰亚胺基)丙酰胺基]乙基酰胺，也称为peg2mal40k(获自奈克塔，以前的希尔沃特)。

peg连接子的替代性来源包含供应gl2-400ma2(其中以下结构中的m是5)和gl2-400ma(其中m是2)且n是约450的nof：

m为2或5。

也就是说每个peg是约20,000da。其它以下类型的替代性peg效应分子：

在一个实施例中，提供了聚乙二醇化(例如用本文所述的peg)的抗体，通过链中氨基酸226，例如重链的氨基酸226(根据连续编号)处或其附近的半胱氨酸氨基酸残基连接。

在一个实施例中，抗体或结合片段以包括一或多种赋形剂、稀释剂和/或载剂的药物配制物形式提供。因此，提供一种药物组合物，其包括如上文所描述的抗体或结合片段。

所属领域的技术人员应了解，本发明的抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体一般以与适合的药物赋形剂稀释剂或载剂的掺合物形式进行给药，所述药物赋形剂稀释剂或载剂是根据预期的给药途径和标准药学实践选择的(例如参见《雷明顿：医药科学和实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)》，第19版，1995，阿尔方索根纳罗(alfonsogennaro)编，马克出版公司(mackpublishingcompany)，美国宾夕法尼亚州)。

举例来说，本发明的抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体可以可含有调味剂或着色剂的片剂、胶囊、珠剂、酏剂、溶液或悬浮液的形式经口、经颊或舌下给药，以用于即时、延迟或受控释放应用。

所述片剂可以含有赋形剂(如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸)、崩解剂(如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素钠和某些络合硅酸盐)和造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟基-丙基纤维素(hpc)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)。另外，可以包含润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。

类似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填充剂。在此方面，适合的赋形剂包含乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。对于水性悬浮液和/或酏剂，本发明的化合物可以与各种甜味剂或调味剂、着色物或染料、与乳化剂和/或悬浮剂以及与稀释剂，如水、乙醇、丙二醇和甘油和其组合进行组合。可替代地，胶囊可以填充有液体配制物。

本发明的抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体也可以通过阴茎海绵体内注射进行肠胃外，例如静脉内、关节内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下给药，或其可以通过输注技术进行给药。它们最佳以无菌水性溶液形式使用，其可能含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖，以使得溶液与血液等渗。如果需要，则水性溶液应经适当缓冲(优选缓冲到3到9的ph值)。在无菌条件下制备适合的肠胃外配制物可以通过所属领域的技术人员熟知的标准药学技术容易地实现。

适合于肠胃外给药的配制物包含可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得配制物与既定接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；和可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。配制物可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用之前立即添加无菌液体载剂(例如注射用水)。即用型注射溶液和悬浮液可由无菌散剂、粒剂和片剂制备。

示例性方法：1)添加赋形剂，如缓冲剂和清洁剂(通常tween)以抑制水性配制物中的聚集；2)用合适的赋形剂进行冷冻干燥以为饼提供块体、稳定性和美观优点；3)使用如海藻糖的化合物来形成玻璃糖。

对于向人类患者的经口和肠胃外给药，或其它给药途径，本发明的抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体的日剂量水平将通常为每个成人1μg到1000mg(即约0.015到15mg/kg)，以单次或分次剂量给药。

举例来说，剂量水平可以是约0.5mg/kg到约10mg/kg，给药方案可以是每周两次或三次，给药可以例如是静脉内或皮下给药。在另一个实施例中，给药方案可以在静脉内或通过皮下注射每周递送一次到每月递送一次的范围内。

本发明的抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体也可以鼻内或通过吸入给药，并且例如以干粉吸入器、泵、喷雾器或雾化器形式，使用适合推进剂从加压容器呈递气雾喷雾来方便地递送，所述推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟-甲烷、二氯四氟-乙烷、氢氟烷烃(如1,1,1,2-四氟乙烷(hfa134a3或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(hfa227ea3))、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以递送定量的量来确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有活性抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体的溶液或悬浮液，如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可以额外含有润滑剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成含有本发明的抗体或结合片段和适合的粉末基质，如乳糖或淀粉的粉末混合物。

气雾剂或干粉配制物经适当地布置，以使得每一剂量(或定量剂量或‘喷射量’)含有用于递送给患者的至少1μg本发明的抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体。应了解，气雾剂的总日剂量将在患者到患者之间变化，且可以单次剂量或更通常地，以一天当中的分次剂量给药。

可替代地，本发明的抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体可以栓剂或子宫托形式给药，或其可以乳液、溶液、乳霜、软膏或粉剂形式局部施用。本发明化合物还可以透皮给药，例如通过使用皮肤贴剂。其还可通过经眼途径给药。

对于眼科使用，本发明的抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体可以配制为等渗、ph值经调节的无菌盐水中的悬浮液，或者适当地，配制为等渗、ph值经调节的无菌盐水中的溶液，任选地与如苯扎氯铵的防腐剂组合。可替代地，其可以配制成软膏，例如矿脂。

对于局部施用于皮肤，本发明的抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体可以配制为适合的软膏，其悬浮或溶解于例如具有以下中的一或多种的混合物中：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，抗体或结合片段可以配制为适合的乳液或乳霜，其悬浮或溶解于例如以下中的一或多种的混合物中：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。

适用于在口中局部给药的配制物包含在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包括活性成分的口含锭；在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包括活性成分的锭剂；和在适合液体载剂中包括活性成分的漱口剂。

在一个实施例中，采用持续释放的药物递送系统，如微球。其经专门设计以用于降低注射频率。所述系统的实例为nutropindepot，其将重组人类生长激素(rhgh)囊封于一旦注射，便历时持续时段缓慢释放rhgh的生物可降解微球中。

可替代地，本发明的抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体可以通过以手术方式植入的装置给药，所述装置例如直接释放活性物到所需部位。

电穿孔疗法(ept)系统也可用于抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体的给药。向细胞递送脉冲电场的装置增加了细胞膜对药物的渗透性，引起细胞内药物递送的显著增强。

抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体也可以通过电子掺入(ei)来递送。当皮肤表面上的直径至多30微米的小粒子经历与电穿孔中所使用的电脉冲一致或类似的电脉冲时，发生ei。在ei中，这些粒子被驱动通过角质层并进入皮肤的更深层。粒子可以装载或涂布有药物或基因，或者可以简单地充当在皮肤中产生药物可以通过其进入的孔的“子弹”。

抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体递送的替代性方法是热敏regel可注射方法。低于体温时，regel为可注射液体，而在体温下其立即形成缓慢腐蚀且溶解为已知的安全的生物可降解聚合物的凝胶储集器。活性药物在生物聚合物溶解时随时间推移递送。

抗体或其抗原结合片段、衍生物或变体或药品也可以经口递送。一种这样的系统采用体内经口摄取维生素b12的天然过程来共递送蛋白质和多肽。通过采用维生素b12摄取系统，蛋白质或多肽可以移动通过肠壁。在维生素b12类似物与药物之间产生络合物，其既保持针对络合物的维生素b12部分中的内在因子(if)的显著亲和力，也保持络合物的“抗体”部分的显著生物活性。

在本说明书的上下文中，“包括”应解释为“包含”。包括某些元件的本公开的方面还打算延伸到“由相关元件组成”或“基本上由相关元件组成”的替代性实施例。本文中可以采用正面叙述的实施例作为免责声明的基础。本文中所提及的所有参考文献都以引用的方式特定地并入。在技术上合适时，本发明的实施例可组合。本文标题用于将文档分段，并且不打算用于解释本文中提供的公开内容的含义。

本申请要求优先权。优先文档可被用作校正，确切地说，序列的基础。现将参考以下实例描述本发明，所述实例仅为说明性的且不应以任何方式理解为限制本公开的范围。

实例

实例1

在来自患有塞扎莱综合征的患者的白血病细胞上测试单克隆抗体aslan004(抗il-13rα1抗体)。活体外，所采用的抗体浓度为0.01μg/ml。结果展示于图1中，所述图展示抗体在不存在且还在存在il-13的情况下具有抗肿瘤活性。

实例2

hut-78具有可通过流式细胞测量术测量的il-13rα1的表面表达。通过在用/不用il-13(100ng/ml)处理的hut-78细胞中进行流式细胞测量术来测定il-13rα1的表达(深灰色频率分布图)。我们采用了2种不同ab；来自r&d(a)或来自西格马(sigma)(b)的抗il-13rα1。作为对照组(灰色频率分布图)，我们在(a)中使用同型且在(b)中仅使用二级ab。

结果展示hut-78细胞在其细胞表面上表达il13rα1。并且，il-13rα1表达在添加或不添加il-13的情况下不改变。最后，结果指示来自西格马(b)的抗il13rα1抗体相对于来自r&d(a)的抗体具有较大动态范围。

实例3

细胞与抑制剂(a1＝aslan004；a2＝抗il-13ra2ab(博莱德(biolegend))；stat-6抑制剂＝as1517499(阿克桑(axon))一起在37℃下预培育1小时，随后单独添加培养基(a)或il-13(b)。通过anova统计，随后进行杜凯氏事后测试(tukey'spost-hoctest)。结果展示于图3中。在存在且还在不存在il-13的情况下，aslan004是hut-78细胞增殖的有效抑制剂。

序列表

<110>亚狮康私人有限公司

<120>使用il-13r抗体的治疗方法

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>22

metproasntrpglyserleuaspasn

15

<210>23

<211>9

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>23

metproasntrpglyalaleuaspser

15

<210>24

<211>9

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>24

metproasntrpglyserleuaspasn

15

<210>25

<211>9

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>25

metproasntrpglyserleuasptyr

15

<210>26

<211>9

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>26

metproasntrpglyserpheasphis

15

<210>27

<211>9

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>27

metproasntrpglyserleuaspser

15

<210>28

<211>9

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>28

metproasntrpglyserleuaspgly

15

<210>29

<211>9

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>29

valproasntrpglyserleuaspgly

15

<210>30

<211>28

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>30

cysalaargpheproasntrpglyserleuasphistrpglyglngly

151015

thrleuvalthrvalserseralaserilelysgly

2025

<210>31

<211>28

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>31

cysalaargmetproasntrpglyserleuasphistrpglyglngly

151015

thrleuvalthrvalserseralaserthrlysgly

2025

<210>32

<211>28

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>32

cysalaargmetproasntrpglyserpheasptyrtrpglyglngly

151015

thrleuvalthrvalserseralaserilelysgly

2025

<210>33

<211>12

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>33

valargmetproasntrpglyserleuasphistrp

1510

<210>34

<211>27

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>34

valargmetproasntrpglyserleuasphistrpglyglnglythr

151015

leuvalthrvalserseralaaspilelysgly

2025

<210>35

<211>27

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>35

alaargmetproasntrpglyserleuasphistrpglyglnglythr

151015

leuvalthrvalserseralaserilelysgly

2025

<210>36

<211>25

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>36

pheproasntrpglyserpheasptyrtrpglyglnglythrleuval

151015

thrvalserseralaserilelysgly

2025

<210>37

<211>9

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>37

valproasntrpglyserleuaspala

15

<210>38

<211>9

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrh3序列

<400>38

pheproasntrpglyserpheasptyr

15

<210>39

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdl3

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>xaa表示gln、arg、met、ser、thr或val

<220>

<221>misc_feature

<222>(3)..(3)

<223>xaa表示tyr或val

<220>

<221>misc_feature

<222>(4)..(4)

<223>xaa表示glu、ala、gly或ser

<220>

<221>misc_feature

<222>(5)..(5)

<223>xaa表示thr、ala或ser

<400>39

glnxaaxaaxaaxaa

15

<210>40

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>40

glnargtyralathr

15

<210>41

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>41

glnargtyrserthr

15

<210>42

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>42

glnmettyrserthr

15

<210>43

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>43

glnglnvalglythr

15

<210>44

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>44

glnglnvalserthr

15

<210>45

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>45

glnglntyrserthr

15

<210>46

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>46

glnsertyrserthr

15

<210>47

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>47

glnglntyralathr

15

<210>48

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>48

glnglntyrserser

15

<210>49

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>49

glnthrtyrserthr

15

<210>50

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>50

glnglntyrglyser

15

<210>51

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>51

glnglntyrgluala

15

<210>52

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdrl3序列

<400>52

glnglntyrgluthr

15

<210>53

<211>118

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>vh区

<400>53

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

serleulysilesercyslysglyserglytyrserphethrsertyr

202530

trpileglytrpvalargglnmetproglylysglyleuglutrpmet

354045

glyvaliletyrproglyaspsertyrthrargtyrserproserphe

505560

glnglyglnvalthrileseralaasplysserileserthralatyr

65707580

leuglntrpserserleulysalaseraspthralamettyrtyrcys

859095

alaargpheproasntrpglyserpheasptyrtrpglyglnglythr

100105110

leuvalthrvalserser

115

<210>54

<211>118

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>vh区

<400>54

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

serleulysilesercyslysglyserglytyrserphethrsertyr

202530

trpileglytrpvalargglnmetproglylysglyleuglutrpmet

354045

glyvaliletyrproglyaspsertyrthrargtyrserproserphe

505560

glnglyglnvalthrileseralaasplysserileserthralatyr

65707580

leuglntrpserserleulysalaseraspthralamettyrtyrcys

859095

alaargmetproasntrpglyserpheasptyrtrpglyglnglythr

100105110

leuvalthrvalserser

115

<210>55

<211>118

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>vh区

<400>55

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

serleulysilesercyslysglyserglytyrserphethrsertyr

202530

trpileglytrpvalargglnmetproglylysglyleuglutrpmet

354045

glyvaliletyrproglyaspsertyrthrargtyrserproserphe

505560

glnglyglnvalthrileseralaasplysserileserthralatyr

65707580

leuglntrpserserleulysalaseraspthralamettyrtyrcys

859095

valargmetproasntrpglyserleuasphistrpglyglnglythr

100105110

leuvalthrvalserser

115

<210>56

<211>103

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>vl区

<400>56

gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnserileserserser

202530

tyrleualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu

354045

iletyrglyalaserserargalathrglyileproaspargpheser

505560

glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu

65707580

progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrgluthrphegly

859095

glnglythrlysvalgluile

100

<210>57

<211>103

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>vl区

<400>57

gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnserileserserser

202530

tyrleualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu

354045

iletyrglyalaserserargalathrglyileproaspargpheser

505560

glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu

65707580

progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyralaserphegly

859095

glnglythrlysvalgluile

100

<210>58

<211>103

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>vl区

<400>58

gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly

151015

gluargalathrleusercysargalaserglnserileserserser

202530

tyrleualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu

354045

iletyrglyalaserserargalathrglyileproaspargpheser

505560

glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu

65707580

progluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrglualaphegly

859095

glnglythrlysvalgluile

100

<210>59

<211>444

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>重链

<400>59

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

serleulysilesercyslysglyserglytyrserphethrsertyr

202530

trpileglytrpvalargglnmetproglylysglyleuglutrpmet

354045

glyvaliletyrproglyaspsertyrthrargtyrserproserphe

505560

glnglyglnvalthrileseralaasplysserileserthralatyr

65707580

leuglntrpserserleulysalaseraspthralamettyrtyrcys

859095

alaargmetproasntrpglyserpheasptyrtrpglyglnglythr

100105110

leuvalthrvalserseralaserthrlysglyproservalphepro

115120125

leualaprocysserargserthrsergluserthralaalaleugly

130135140

cysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrvalsertrpasn

145150155160

serglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalavalleugln

165170175

serserglyleutyrserleuserservalvalthrvalproserser

180185190

serleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasphislysproser

195200205

asnthrlysvalasplysargvalgluserlystyrglyproprocys

210215220

proprocysproalaproglupheleuglyglyproservalpheleu

225230235240

pheproprolysprolysaspthrleumetileserargthrproglu

245250255

valthrcysvalvalvalaspvalserglngluaspprogluvalgln

260265270

pheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlys

275280285

proargglugluglnpheasnserthrtyrargvalvalservalleu

290295300

thrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslys

305310315320

valserasnlysglyleuproserserileglulysthrileserlys

325330335

alalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleuproproser

340345350

glngluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallys

355360365

glyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasnglygln

370375380

progluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspgly

385390395400

serphepheleutyrserargleuthrvalasplysserargtrpgln

405410415

gluglyasnvalphesercysservalmethisglualaleuhisasn

420425430

histyrthrglnlysserleuserleuserleugly

435440

<210>60

<211>444

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>重链

<400>60

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

serleulysilesercyslysglyserglytyrserphethrsertyr

202530

trpileglytrpvalargglnmetproglylysglyleuglutrpmet

354045

glyvaliletyrproglyaspsertyrthrargtyrserproserphe

505560

glnglyglnvalthrileseralaasplysserileserthralatyr

65707580

leuglntrpserserleulysalaseraspthralamettyrtyrcys

859095

valargmetproasntrpglyserleuasphistrpglyglnglythr

100105110

leuvalthrvalserseralaserthrlysglyproservalphepro

115120125

leualaprocysserargserthrsergluserthralaalaleugly

130135140

cysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrvalsertrpasn

145150155160

serglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalavalleugln

165170175

serserglyleutyrserleuserservalvalthrvalproserser

180185190

serleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasphislysproser

195200205

asnthrlysvalasplysargvalgluserlystyrglyproprocys

210215220

proprocysproalaproglupheleuglyglyproservalpheleu

225230235240

pheproprolysprolysaspthrleumetileserargthrproglu

245250255

valthrcysvalvalvalaspvalserglngluaspprogluvalgln

260265270

pheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlys

275280285

proargglugluglnpheasnserthrtyrargvalvalservalleu

290295300

thrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslys

305310315320

valserasnlysglyleuproserserileglulysthrileserlys

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alalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleuproproser

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glngluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallys

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glyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasnglygln

370375380

progluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspgly

385390395400

serphepheleutyrserargleuthrvalasplysserargtrpgln

405410415

gluglyasnvalphesercysservalmethisglualaleuhisasn

420425430

histyrthrglnlysserleuserleuserleugly

435440

<210>61

<211>444

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>重链

<400>61

gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

serleulysilesercyslysglyserglytyrserphethrsertyr

202530

trpileglytrpvalargglnmetproglylysglyleuglutrpmet

354045

glyvaliletyrproglyaspsertyrthrargtyrserproserphe

505560

glnglyglnvalthrileseralaasplysserileserthralatyr

65707580

leuglntrpserserleulysalaseraspthralamettyrtyrcys

859095

valargmetproasntrpglyserleuasphistrpglyglnglythr

100105110

leuvalthrvalserseralaserilelysglyproservalphepro

115120125

leualaprocysserargserthrsergluserthralaalaleugly

130135140

cysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrvalsertrpasn

145150155160

serglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalavalleugln

165170175

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180185190

serleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasphislysproser

195200205

asnthrlysvalasplysargvalgluserlystyrglyproprocys

210215220

proprocysproalaproglupheleuglyglyproservalpheleu

225230235240

pheproprolysprolysaspthrleumetileserargthrproglu

245250255

valthrcysvalvalvalaspvalserglngluaspprogluvalgln

260265270

pheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlys

275280285

proargglugluglnpheasnserthrtyrargvalvalservalleu

290295300

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325330335

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<211>444

<212>prt

<213>人工序列

<220>

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gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu

151015

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202530

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145150155160

serglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalavalleugln

165170175

serserglyleutyrserleuserservalvalthrvalproserser

180185190

serleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasphislysproser

195200205

asnthrlysvalasplysargvalgluserlystyrglyproprocys

210215220

proprocysproalaproglupheleuglyglyproservalpheleu

225230235240

pheproprolysprolysaspthrleumetileserargthrproglu

245250255

valthrcysvalvalvalaspvalserglngluaspprogluvalgln

260265270

pheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlys

275280285

proargglugluglnpheasnserthrtyrargvalvalservalleu

290295300

thrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslys

305310315320

valserasnlysglyleuproserserileglulysthrileserlys

325330335

alalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleuproproser

340345350

glngluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallys

355360365

glyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasnglygln

370375380

progluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspgly

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serphepheleutyrserargleuthrvalasplysserargtrpgln

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gluglyasnvalphesercysservalmethisglualaleuhisasn

420425430

histyrthrglnlysserleuserleuserleugly

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<210>63

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>重链

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210