维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式及其制备方法与流程
说明书
本发明涉及维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式、其制备方法以及其在用于治疗呼吸系统疾病，特别是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物组合物中的用途。与已知形式相比，这些新结晶形式具有包括高纯度在内的优势，并且是高度表征的。
背景技术：
具有如下所示的分子结构(i)的化合物维兰特罗三苯乙酸盐用作吸入长效β2-激动剂(laba)，用于治疗呼吸系统疾病，例如支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
葛兰素公司(现在为葛兰素史克(gsk))在wo2003/024439中首次要求保护由4-((1r)-2-((6-(2-((2,6-二氯苯基)甲氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚三苯乙酸盐命名的维兰特罗三苯乙酸盐，其为三苯乙酸盐形式的光学纯(r)-异构体。为了进一步参考，我们在本文中将wo2003/024439中描述的形式命名为形式i。优选地，维兰特罗三苯乙酸盐以与丙酸氟替卡松的固定组合，使用从箔包裹的泡罩递送粉状的维兰特罗/氟替卡松的
维兰特罗及其某些药学上可接受的盐及其制备方法描述于wo2003/024439和j.med.chem.2010,53(4522-4530)，其由gsk的科学家所撰写。反应顺序由以下示意图所示，其中乙醇作为80℃的溶剂用于维兰特罗碱向三苯乙酸盐的转化：
鉴于对这种药物的兴趣，其他公司已经在各个方面进行了试验，包括lauruslabs，其在专利说明书编号wo2014/041565中报告使用上文提到的gsk说明书中公开的方法制备维兰特罗三苯乙酸盐，这导致高于期望水平的杂质。他们尝试在例如甲醇和异丙醇等其他醇类溶剂中进行反应，但指出这些也不会导致优异的收率或纯度。取而代之的是，他们教导使用非醇类溶剂，优选丙酮，其导致降低的杂质分布(通过hplc测定纯度大于99.5％；单种杂质不超过0.1％)。不使用或不建议使用水作为溶剂或溶剂系统的一部分。特别是，通过4-(r)-2-(6-(2-(2,6-二氯苄氧基)乙氧基)己氨基)-1-羟乙基)-2-羟甲基苯酚(化合物viii)与三苯乙酸的丙酮溶液在50-55℃下反应制备维兰特罗三苯乙酸盐(实施例13，wo2014/041565)。据称，产物维兰特罗三苯乙酸盐为99.79％纯的。然而，尚未阐明由该反应获得的维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式。未给出其他表征数据。laurus并未指出通过他们的方法制备的三苯乙酸盐与glaxo/gsk所描述的，即“形式i”，不同。
几年后，teva在wo2017/001907中描述了用于制备维兰特罗的生物催化方法。此外，其公开了l-酒石酸盐形式的维兰特罗的制备，其然后可以通过碱在多步骤的方法(通过添加相应的酸)中转化为三苯乙酸盐。teva也未指出通过他们的方法制备的三苯乙酸盐与glaxo/gsk所描述的(“形式i”)不同。此外，wo2017/001907公开了普遍的愿望，即维兰特罗盐(如酒石酸盐或三苯乙酸盐)应为化学纯的，即指定为“杂质a”的杂质不超过0.25％，优选不超过0.15％，更优选不超过0.1％。然而，在使用作为溶剂的乙醇和来自维兰特罗碱(来自酒石酸盐)的制备的残留二氯甲烷制备三苯乙酸盐的示例中，提供的产物化学纯度仅为99.8％；因此，存在至少0.2％的杂质。因此，teva几乎没有实现他们自己的愿望，并且没有公开如何实现低于0.1％的杂质(特别是杂质a)水平。
因此，需要这样的药物形式，其克服了当前公认的结晶形式i在诸如纯度和吸湿性的特性方面的缺点，同时保持活性药物成分所需的适当的物理和化学稳定性水平。
同时，在industrialopportunitiesltd的出版物第604(2)卷，第772-774页(2014年8月)中公开了涉及“结晶形式的维兰特罗碱和维兰特罗三苯乙酸盐“的匿名研究。该研究公开列出了由上文提到的gsk形式(其在该研究公开中也称作“形式i”)制备的维兰特罗三苯乙酸盐的五种水合物或溶剂化物和三种无水形式，以及所谓的“无定形”形式。除了在未详细说明相对浓度、温度和其他必要条件的情况下提供了各种替代溶剂或溶剂混合物的名单外，每种方法的工艺条件的详细信息并不充分。该研究公开列出了其9种形式的xrpd峰，并提供了其中这些中的两种的xrpd图。
然而，这些数据令人质疑，不仅因为在重复该研究公开中描述的方法以制备其中称为“无定形”形式时，本发明人发现该产物实际上是结晶的并且与glaxo的原始形式i基本没有区别(通过xrpd)，如下文的比较例1和图6b所示，而且具相同的熔点范围(通过dsc)。因此，该研究公开在描述和/或表征所列出的形式的方面是不足和/或不准确的。
此外，该研究公开没有提供或给出数据，或者由该研究公开不能推论出数据来表明其中制备的任何形式会解决任何此前提到的形式i的问题会提供在医学中有潜在用途的可靠的替代物。
这点以及在这些现有技术文献中公开的关于维兰特罗三苯乙酸盐的分子重排的不确定性促使本发明人开发制备和鉴定维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式的方法。
另外，活性药物成分(api)的某些分子重排通常具有不利的性质。这些性质取决于固体态，并且可以通过制备不同的多晶型物、溶剂化物、水合物、盐和共晶以改变固体形式来改变。因此，持续需要获得在不同的溶解度、密度、颗粒形态、流动特性、静电电荷、低吸湿性和/或改善的稳定性方面具有优越特性的新形式，这可以代表具有挑战性特性的api的优点。
具体而言，用于治疗呼吸系统疾病的药物经常通过干粉吸入装置施用。用吸入赋形剂将呼吸道药物配制成干粉不是一个简单的过程。使用具有不同性质的api可以更好地制备具有适当的生物利用度和物理性质的干粉制剂。生物利用度和物理特性对于药物物质的有效施用非常重要，以确保将有效剂量递送到肺的正确部位并确保该药物能有效治疗呼吸系统疾病。
技术实现要素：
另一方面，本发明人已经鉴定并表征了许多新的多晶形式，在用于与维兰特罗三苯乙酸盐的已知病症相同或相似的病症的药物中的潜在用途的背景下，所述多晶形式可以提供形式i的替代，还有相对于形式i的某些益处。
特别是，本发明人已经开发了提供结晶的维兰特罗三苯乙酸盐的方法，所述结晶的维兰特罗三苯乙酸盐包括通过hplc测定(如本文所述)的小于0.15％，优选小于0.1％，更优选小于0.075％(如0.05-0.06％)的杂质a。或者，本发明人提供制备结晶的维兰特罗三苯乙酸盐的方法，所述结晶的维兰特罗三苯乙酸盐的特征在于具有通过hplc测定的大于99.9％的纯度(如本文所述)，优选通过hplc测定的大于99.925％，更优选约99.95-99.94％的纯度(如本文所述)。
因此，本发明提供包括通过hplc测定的小于0.075％，例如0.05-0.06％的杂质a(如本文所述)的结晶维兰特罗三苯乙酸盐。或者，本发明人提供了一种结晶维兰特罗三苯乙酸盐，其特征在于具有通过hplc测定的大于99.9％的纯度(如本文所述)，优选通过hplc测定的大于99.925％的纯度。这是非常令人惊讶的，因为那些研究该重要药物化合物的人员多年来一直试图增加其纯度，并且尚未找到制备杂质a含量小于0.1％的至少99.9％纯的化合物的方法。
特别是，当通过x射线粉末衍射(xrpd，例如采用下文进一步描述的方法)进行分析时，通过具有共同的特征范围可将这些结晶形式鉴别为不同于形式i。
因此，本发明提供维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式，其特征在于所述形式具有这样的xrpd图，所述xrpd图具有落在以下范围中的一个或多个内或在以下范围中的一个或多个的每一个端值处的特征性衍射角(2-θ或2θ(°))：
(a)3至5°；和/或
(b)7至9.9°；和/或
(c)12至13.3°；和/或
(d)16.4至17.3°；和/或
(e)26.8至28.3°。
因此，当根据下文所述的方法通过xrpd进行分析时，本发明的多晶型物中的每一种都显示在上述范围(a)至(e)(包括端值)中的一个或多个内的至少一个结晶峰值。当与形式i相比的时候，这一峰值图是本发明的多晶型物特有的，这可由下文的图24看出。
优选地，本发明的多晶型物显示位于除xrpd2θ值3.58°、4.50°、10.18°和14.46°以外的xrpd2θ值处的峰。换句话说，优选地，该峰值组合不存在于本发明的多晶型物中。
优选地，本发明提供维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式，其特征在于所述形式具有这样的xrpd图，所述xrpd图具有落在以下范围内或在以下范围的每一个端值处的特征性衍射角(2-θ或2θ(°))：
(a)3.8至4.4°；和/或
(b)7至8.5°；和/或
(c)12至13.3°；和/或
(d)16.4至17.3°；和/或
(e)26.8至28.3°。
更优选的是，当本发明的多晶型物的特征在于所述形式具有这样的xrpd图，所述xrpd图具有落在如本文所定义的(a)、(b)、(c)和/或(d)中的任何一个或其组合内或在所述任何一个或其组合的每一个端值处的特征性衍射角(2-θ或2θ(°))，例如，具有落在如本文所定义的(a)、(b)、(c)和(d)中的每一个(即，所有的)内或在其每一个端值处的特征性衍射角(2-θ或2θ(°)的晶型。
特别优选的是本发明的多晶型物，其特征在于前文所述的范围(e)中的峰值。更优选的是当范围(e)中的任何峰值都不在28.0至28.1的范围内(如28.02)时。还特别优选的是本发明多晶型物，其特征在于在范围(b)、(c)、(d)和(e)中的每一个中的至少一个峰值，以及在范围(a)中和/或在6.9至8.5的范围内的峰值。
特别优选的是本发明的多晶型物，其具有至少一个在本文规定的范围(a)至(e)中的超过一个中的峰值。例如，在以下中具有至少一个峰值：
(i)范围(c)至(e)，包括端值；或
(ii)范围(b)至(e)，包括端值；或
(iii)范围(b)、(c)和(e)；或
(iv)范围(a)至(e)，包括端值。
特别地，本发明提供维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式，其特征在于所述形式具有这样的xrpd图，所述xrpd图具有如表17所示的特征性衍射角(2-θ或2θ(°))：
表17：所有维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式的x射线粉末衍射图的代表性衍射角(2θ)汇编。
角度2θ(°)
本发明的多晶型物中的任何一种或其组合可以是溶剂化(如水合)或非溶剂化(如非水合)的形式。因此，本发明还提供以下中的一种或多种：
如本文所定义的多晶型物的溶剂化物；
如本文所定义的多晶型物的水合物；
如本文所定义的多晶型物的非溶剂化物；和/或
如本文所定义的多晶型物的非水合物。
本发明还提供维兰特罗三苯乙酸盐的晶型，其可通过以下制备：提供维兰特罗三苯乙酸盐形式i，并从体积比为约30:6-3(即，约10:2-1或约5:1至10:1的体积比)的丙酮和水的混合物中结晶，以及任选地将由此制备的形式ii和/或iii通过从溶剂或溶剂系统结晶以转化为另一种形式的维兰特罗三苯乙酸盐，所述溶剂或溶剂系统选自：庚烷，环己烷，甲基环己烷，2-丙醇，3-甲基-1-丁醇，苯甲醚，硝基甲烷，环己烷/乙醇(50:50)，环己烷/2-甲基四氢呋喃(50:50)，庚烷/二甲氧基乙烷(dme)(50:50)，环己烷:甲基酮(50:50)，以及甲基环己烷。
优选地，所述维兰特罗三苯乙酸盐的晶型通过以下制备：提供维兰特罗三苯乙酸盐形式i，并从体积比范围始自约30:3(即，始自约10:1的体积比)的丙酮和水的混合物中结晶，以及任选地如上文所述地将由此制备的形式ii转化为另一种形式的维兰特罗三苯乙酸盐，或通过加入额外的水以转化为形式iii。
附图简要说明
现在将参照附图描述本发明多晶型物(特别是新的形式ii至xiv)的具体实例、其制备方法及其一些特性或性质，其中：
图1：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii的xrpd衍射图。
图2：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii的dsc曲线。
图3：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii的tga曲线。
图4：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii的13ccp-dd/mas-toss和具有偶极相移的13ccp-dd/mas-toss谱图。
图5：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii的15ncp-dd/mas谱图。
图6：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii在60％rh和25℃下7天的xrpd衍射图。
图7：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii的xrpd衍射图。
图8：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii的dsc曲线。
图9：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii的tga曲线。
图10：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii在60％rh和25℃下7天的xrpd衍射图。
图11：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iv的xrpd衍射图。
图12：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式v的xrpd衍射图。
图13：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式vi的xrpd衍射图。
图14：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式vii的xrpd衍射图。
图15：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式viii的xrpd衍射图。
图16：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ix的xrpd衍射图。
图17：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式x的xrpd衍射图。
图18：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式xi的xrpd衍射图。
图19：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式xii的xrpd衍射图。
图20：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式xiii的xrpd衍射图。
图21：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式xiv的xrpd衍射图。
图22：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii的ft-拉曼光谱。
图23：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii的ft-拉曼光谱。
图24：维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式i至xiv(1至14)的xrpd衍射图。
图25：dvs分析后维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii的xrpd衍射图。
对比图26：维兰特罗三苯乙酸盐的形式i的ft-拉曼光谱。
对比图27：维兰特罗三苯乙酸盐的形式i在60％rh和25℃下7天的xrpd衍射图。
在本说明书全文中，2θ、2-θ和2θ同义使用。
具体实施方式
维兰特罗三苯乙酸盐形式ii
因此，本发明提供维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式ii的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：14.26°；14.72°；17.51°；23.98°和24.32°。
形式ii的进一步结构表征
优选地，维兰特罗三苯乙酸盐的形式ii具有如图1所示的x射线粉末衍射图，并且显示表1所提供的衍射角(2θ)。
表1：维兰特罗三苯乙酸盐形式ii的x射线粉末衍射峰值表。
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii还可以通过如图2所示的差示扫描量热法(dsc)曲线来表征，其具有起始温度为64℃和峰值温度为约72℃的吸热事件，以及起始温度为189℃和峰值温度为191℃的分解事件。
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii还可以通过如图3所示的热重分析(tga)曲线来表征，其具有与来自逸出气体分析的水逸出一致的约1.13％的重量损失。
维兰特罗三苯乙酸盐:水的摩尔比为1:0.57(由ega证实)。tga图显示在约75℃时开始释放水，这表明水未与维兰特罗三苯乙酸盐结合，而是在晶体表面。如果水是结合的，其将在高于100℃的温度下释放，这是水合物的典型行为。因此，本发明的多晶型物是非水合的。
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii还可以通过如图4所示的13ccp-dd/mas-toss和具有偶极相移的13ccp-dd/mas-toss谱表征，并且显示以下以ppm单位(±0.218ppm)计的特征性化学位移：182.35、171.24、169.06、154.47、152.51、146.19、143.36、136.17、134.43、133.12、130.50、127.67、126.15、124.62。
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii还可以通过如图5所示的15ncp-dd/mas谱表征。
形式ii的吸湿性
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii还可以通过如下文表2和实施例9所示的动态蒸汽吸附分析表征，其在80％rh和25℃下具有0.04％的质量增加。该表(以及本说明书中相当的表)中的值是重量百分比变化，其是通过使用下文在一般实验部分中提供的欧洲药典方程式得出的。在不同％rh下的样品重量未在本表中显示。吸湿性的值直接从循环1在80％rh下的吸附序列获得。
表2：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式ii的动态蒸汽吸附分析
表2中的数据表明，在比较试验中，维兰特罗三苯乙酸盐的形式ii的吸湿性甚至低于形式i(如下文实施例9所示，0.04％的质量增加对比形式i的0.19％的质量增加)，因此可根据欧洲药典(ep，第7.0版)将其进一步表征为非吸湿性的。该特性在处理和稳定性方面优于其他结晶形式。
化合物的吸湿性越高，在不同相对湿度下的水含量差异就越大。在配制过程期间以及在最终制剂中改变含水量的活性药物成分(api)在生产和包装过程中需要在环境控制方面更仔细地加以处理。因此，低水平的吸湿性是有利的，约为零的吸湿性(定义为质量增加小于0.2％)(非吸湿性)是特别优选的。
大多数材料释放水的速率与它们吸收水的速率不同，吸附和解吸等温线之间的吸水差异被称为材料的“滞后”。非常相似的吸附和解吸曲线意味着几乎没有或没有滞后，表明材料在湿度增加的过程中将水吸附到表面上，然后在实验的湿度降低部分中水以相似的速率从表面简单解吸。当吸附和解吸曲线不同时，这表明材料将水吸收到结构中。
因此，本发明还提供了维兰特罗三苯乙酸盐的新多晶形式，通过dvs分析测定，在80％rh和25℃下，其具有小于0.1％，优选小于0.75％，更优选小于0.5％的质量增加(如本文所述——参见下文的实施例9和图29以及一般实验部分)。
形式ii的结构稳定性
维兰特罗三苯乙酸盐新的结晶形式ii还可以通过下文图10所示的其在60％rh和25℃条件下7天的稳定性来表征。如图6所示，当暴露于60％rh和25℃下7天时，维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii未产生xrpd图的显著改变，这表明极好的稳定性。
结晶形式ii的制备
本发明还提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式ii的方法，该方法包括提供维兰特罗三苯乙酸盐形式i在丙酮中的溶液，向所述溶液添加水(优选地，以30体积的丙酮比小于6体积，更优选小于5体积，特别优选地小于4体积，例如3体积的水的比率)，以及分离所得的产物(形式ii)。
优选地，所述方法包括：
a1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式i悬浮在丙酮中，更优选在约30体积的丙酮中，
a2)加热悬浮液，优选直到50℃，更优选地同时搅拌，
a3)将水，更优选3体积的水，加入到澄清溶液中，更优选地同时搅拌，
a4)将所得的溶液冷却，优选冷却到5至0℃，更优选地以约10℃/小时的速率冷却，
a5)任选地，加入结晶形式ii的晶种，和
a6)分离新结晶形式ii，优选通过过滤，更优选地在减压下过滤，然后干燥所得到的悬浮液或任选地喷雾干燥所得到的悬浮液。
出乎意料地，观察到水与丙酮的组合使用对维兰特罗三苯乙酸盐的分子重排具有极显著的影响，从而导致新结晶形式，特别是形式ii和形式iii(下文进一步描述形式iii)的形成。
此外，本发明人还发现，从本发明的方法中除去水导致形成先前所述的维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式i。
高纯度的形式ii
本发明又提供制备高纯度的维兰特罗三苯乙酸盐的改进方法。按照上文所述的方法获得的产物的纯度提供优于文献描述的方法的纯度特征。
本发明人还使用溶剂系统进行了重结晶(所述溶剂系统被报道用于按照wo2003/024439(gsk)和wo2014/041565(laurus)的方法利用三苯乙酸进行的盐形成)，并通过hplc(采用下文所述的方案)在1.33rrt处观察到高水平的杂质(以下称作杂质a)。
本发明人已经确定了重结晶溶剂系统对维兰特罗三苯乙酸盐最终纯度的影响，其中所述方法中使用的溶剂系统在将杂质维持在低于适当限度方面发挥重要作用。例如与单独使用丙酮相比，使用丙酮/水溶剂系统进行重结晶得到化学纯度更高的最终产物。
令人惊讶的是，当按照本发明的方法时，特别是在制备本发明的形式ii时，以通过hplc测定的以面积计0.17％的水平存在于非纯化(现有技术)的维兰特罗三苯乙酸盐中的杂质a降低至通过hplc测定的以面积计0.06％。这种最终产物纯度的提高非常重要，其允许为患者提供高质量的药物。
杂质a的结构如下所示：
因此，得自上述方法的维兰特罗三苯乙酸盐含有如通过反相hplc测定的以面积计小于0.15％，优选小于0.10％的任何杂质。
因此，本发明人还提供高纯度的维兰特罗三苯乙酸盐，任选其新多晶形式，其包括通过hplc测定的小于0.15％，优选小于0.1％，更优选小于0.075％(如0.05-0.06％)的杂质a(如本文所述)。
优选地，所述高纯度的维兰特罗三苯乙酸盐为如本文所定义的形式ii或形式iii。
维兰特罗三苯乙酸盐形式iii
本发明因此提供了维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式iii的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：11.89°；15.36°；18.07°；21.26°和21.59°。
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii具有如图7所示的x射线粉末衍射图，并且显示表3所提供的衍射角(2θ)。
表3：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式iii的x射线粉末衍射峰值表。
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii还可以通过如图8所示的差示扫描量热法曲线来表征，其具有起始温度为67℃和峰值温度为79℃的吸热事件，以及起始温度为189℃以及峰值温度为191℃的分解事件。
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii还可以通过如图9所示的热重分析曲线来表征，其具有与来自逸出气体分析的水逸出一致的约0.32％和0.54％的两个连续的重量损失事件。
维兰特罗三苯乙酸盐:水的摩尔比为1:0.37(由ega证实)。tga图显示在约65℃时开始释放水，这表明水未与维兰特罗三苯乙酸盐结合，而是在晶体表面。如果水是结合的，其将在高于100℃的温度下释放，这是水合物的典型行为。因此，本发明的多晶型物是非水合的。
形式iii的吸湿性
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii还可以通过动态蒸汽吸附分析来表征，其在80％rh和25℃下具有1.1％的质量增加，如表4所示。
表4：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式iii的动态蒸汽吸附分析
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii的还可以被表征为微吸湿性的。
形式iii的结构稳定性
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii还可以通过下文实施例10所述的在60％rh和25℃下7天的稳定性来表征。如图10所示，当暴露于60％rh和25℃下7天时，维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii未产生xrpd图的显著改变，这表明极好的稳定性。
形式iii的制备
本发明提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式iii的方法，其包括提供形式ii与形式iii在水中的悬浮液并分离形式iii。
优选地，所述方法包括：
b1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii和iii悬浮于水，优选5体积的水中，更优选在20至25℃下以及优选在搅拌下悬浮，
b2)分离新结晶形式iii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
或者，特别是如果形式iii无法得到，本发明提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式iii的方法，其包括形成形式i在丙酮中的悬浮液，添加水(优选地，以30体积的丙酮比5体积或更多，例如6体积的水的比率)，以及分离新形式iii。
优选地，所述方法包括：
c1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式i悬浮在丙酮中，更优选在30体积的丙酮中，
c2)加热悬浮液，优选直到50℃，
c3)将水，更优选6体积的水，加入到所得的溶液中，
c4)将所得的溶液冷却，优选冷却到5至0℃，更优选地以约10℃/小时的速率冷却，以及
c5)任选地，加入结晶形式iii的晶种，和
c6)分离新结晶形式iii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
出乎意料地，观察到与丙酮组合的水的量对维兰特罗三苯乙酸盐的分子重排有影响，导致新结晶形式的形成。
高纯度的形式iii
按照用于制备形式iii的方法(例如下文实施例3或实施例4所述的)，将存在于非纯化的维兰特罗三苯乙酸盐形式i中的杂质a(如上文关于形式ii所述)(通过hplc测定的以面积计0.17％)降低至通过hplc测定的以面积计0.05％。
因此，本发明还提供维兰特罗三苯乙酸盐的新多晶形式，其包括通过hplc测定的小于0.15％，优选小于0.1％，更优选小于0.075％(如0.05-0.06％)的杂质a(如本文所述)。
本发明还提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式iii的替代方法，其包括：
d1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在庚烷，优选24体积的庚烷中，
d2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
d3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
d4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
d5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
d6)分离新结晶形式iii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式iv
本发明还提供维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式iv的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：15.54°；17.03°；17.41°；34.24°和34.66°。
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iv具有如图11所示的x射线粉末衍射图，并且显示表5所提供的衍射角(2θ)。
表5：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式iv的x射线粉末衍射峰值表。
形式iv的制备
本发明还提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式iv的方法，其包括：
e1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在环己烷，优选24体积的环己烷中，
e2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
e3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
e4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
e5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
e6)分离新结晶形式iv，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
维兰特罗三苯乙酸盐形式v
本发明还提供维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式v的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：15.51°；17.22°；20.33°；24.34°和26.95°。
维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式v具有如图12所示的x射线粉末衍射图，并且显示表6所提供的衍射角(2θ)。
表6：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式v的x射线粉末衍射峰值表。
形式v的制备
本发明还提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式v的方法，其包括：
f1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在甲基环己烷，优选24体积的甲基环己烷中，
f2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
f3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
f4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
f5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
f6)分离新结晶形式v，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
维兰特罗三苯乙酸盐形式vi
本发明还公开维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式vi的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：6.03°；11.47°；13.62°；20.63°和21.49°。
维兰特罗三苯乙酸盐的新形式vi具有如图13所示的x射线粉末衍射图，并且显示表7所提供的衍射角(2θ)。
表7：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式vi的x射线粉末衍射峰值表。
形式vi的制备
本发明还提供了一种制备维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式vi的方法，其包括：
g1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在2-丙醇，优选24体积的2-丙醇中，
g2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
g3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
g4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
g5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
g6)分离新结晶形式vi，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
维兰特罗三苯乙酸盐形式vii
本发明又进一步公开维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式vii的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：9.26°；10.71°；14.01°；20.24°和25.67°。
维兰特罗三苯乙酸盐的新形式vii具有如图14所示的x射线粉末衍射图，并且显示表8所提供的衍射角(2θ)。
表8：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式vii的x射线粉末衍射峰值表。
形式vii的制备
本发明因此提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式vii的方法，其包括：
h1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在3-甲基-1-丁醇，优选24体积的3-甲基-1-丁醇中，
h2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
h3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
h4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
h5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
h6)分离新结晶形式vii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式viii
本发明又进一步公开维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式viii的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：8.89°；12.48°；13.92°；14.25°和21.79°。
维兰特罗三苯乙酸盐的新形式viii具有如图15所示的x射线粉末衍射图，并且显示表9所提供的衍射角(2θ)。
表9：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式viii的x射线粉末衍射峰值表。
形式viii的制备
本发明还提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式viii的方法，其包括：
i1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在苯甲醚，优选24体积的苯甲醚中，
i2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
i3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
i4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
i5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
i6)分离新结晶形式viii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式ix
本发明还公开维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式ix的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：6.01°；7.04°；16.86°；24.78°和29.29°。
维兰特罗三苯乙酸盐的新形式ix具有如图16所示的x射线粉末衍射图，并且显示表10所提供的衍射角(2θ)。
表10：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式ix的x射线粉末衍射峰值表。
形式ix的制备
在另一实施方案中，本发明提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式ix的方法，其包括：
j1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在硝基甲烷，优选24体积的硝基甲烷中，
j2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
j3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
j4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
j5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
j6)分离新结晶形式ix，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
维兰特罗三苯乙酸盐形式x
本发明还公开维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式x的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：7.25°；7.48°；12.37°；13.20°和25.07°。
维兰特罗三苯乙酸盐的新形式x具有如图17所示的x射线粉末衍射图，并且显示表11所提供的衍射角(2θ)。
表11：维兰特罗三苯乙酸盐形式x的x射线粉末衍射峰值表。
形式x的制备
本发明也提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式x的方法，其包括：
k1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式i悬浮在二元溶剂混合物，优选比率为50:50的例如环己烷:乙醇或庚烷:乙醇中，更优选在24体积的二元溶剂混合物中，
k2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
k3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
k4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
k5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
k6)分离新结晶形式x，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
或者，本发明提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式x的方法，其包括：
l1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在如上所述的二元混合物，优选50:50的环己烷:乙醇或庚烷:乙醇中，优选在24体积的二元混合物中，
l2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
l3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
l4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
l5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
l6)分离新结晶形式x，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式xi
在另一实施方案中，本发明公开维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式xi的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：14.09°；18.52°；20.95°；23.28°和29.31°。
维兰特罗三苯乙酸盐的新形式xi具有如图18所示的x射线粉末衍射图，并且显示表12所提供的衍射角(2θ)。
表12：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式xi的x射线粉末衍射峰值表。
形式xi的制备
本发明提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式xi的方法，其包括：
m1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在二元混合物，优选50:50的环己烷:2-甲基四氢呋喃中，优选在24体积的二元混合物中，
m2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
m3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
m4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
m5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
m6)分离新结晶形式xi，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
维兰特罗三苯乙酸盐形式xii
本发明公开维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式xii的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：13.84°；14.86°；17.01°；19.76°和22.00°。
维兰特罗三苯乙酸盐的新形式xii具有如图19所示的x射线粉末衍射图，并且显示表13所提供的衍射角(2θ)。
表13：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式xii的x射线粉末衍射峰值表。
形式xii的制备
本发明提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式xii的方法，其包括：
n1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在二元混合物，优选50:50的庚烷:1,2-二甲氧基乙烷中，优选在24体积的二元混合物中，
n2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
n3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
n4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
n5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
n6)分离新结晶形式xii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
维兰特罗三苯乙酸盐形式xiii
本发明还公开维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式xiii的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：9.76°；16.78°；18.40°；18.60°和21.08°。
维兰特罗三苯乙酸盐的新形式xii具有如图20所示的x射线粉末衍射图，并且显示表14所提供的衍射角(2θ)。
表14：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式xiii的x射线粉末衍射峰值表。
形式xiii的制备
本发明提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式xiii的方法，其包括：
o1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在二元混合物，优选50:50的环己烷:甲基乙基酮、庚烷:甲基乙基酮或均三甲苯:甲基乙基酮中，优选在24体积的二元混合物中，
o2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
o3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
o4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
o5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
o6)分离新结晶形式xiii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
维兰特罗三苯乙酸盐形式xiv
本发明还公开了维兰特罗三苯乙酸盐的命名为形式xiv的新结晶形式，其特征在于具有以下特征性衍射角(2θ)的x射线粉末衍射图：7.51°；7.96°；15.25°；23.03°和23.44°。
维兰特罗三苯乙酸盐的新形式xiv具有如图21所示的x射线粉末衍射图，并且显示表15所提供的衍射角(2θ)。
表15：维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式xiv的x射线粉末衍射峰值表。
形式xiv的制备
本发明提供用于制备维兰特罗三苯乙酸盐的形式xiv的方法，其包括：
p1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式iii悬浮在甲基环己烷，优选24体积的甲基环己烷中，
p2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
p3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
p4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
p5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
p6)分离新结晶形式xiv，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
新多晶形式的不同溶解性和其他性质的优势
令人惊讶的是，已经发现本发明的方法提供维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式，所述新结晶形式具有良好的物理性质，如不同溶解性、颗粒形态、低吸湿性和/或改善的稳定性。
在下文实施例8中总结了与已知的形式i相比，多晶型物ii和iii在各种溶剂中的溶解性。
本发明的多晶型物的其他性质总结见下表18。在表18中，本发明的多晶型物iv至xiv分别用形式4至14表示；并且“np”表示未进行试验。
表18.本发明的多晶型物iv至xiv的性质总结
药物用途和制剂
本发明还提供用于制备具有适于吸入的粒度的维兰特罗三苯乙酸盐的方法，该方法包括提供具有本文所定义的特征的多晶型物，特别是形式ii、形式iii、形式iv、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi、形式xii、形式xiii或形式xiv，或其任何组合，以及将粒度改变成适于吸入的粒度。
例如，根据本发明获得的维兰特罗三苯乙酸盐形式ii至xiv中的任何一种或多种优选地被微粉化以获得具有适于吸入的粒度，优选具有小于10μm，更优选小于5μm的dv90的材料。
因此，本发明还提供用于调整(tailor)维兰特罗三苯乙酸盐的形式的粒度同时保持其结晶形式的微粉化方法，该方法包括提供具有本文所定义的特征的多晶型物，特别是形式ii、形式iii、形式iv、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi、形式xii、形式xiii或形式xiv，或其任何组合，以及将粒度改变成适于吸入的粒度。
本发明还提供如本文所定义的维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式，其用于药物，特别是用作β2肾上腺素受体激动剂，尤其是用作选择性、长效的此类激动剂(laba)和/或用于治疗copd(包括慢性支气管炎、肺气肿和哮喘)。
本发明进一步提供如本文定义的维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式在制备药物中的用途，特别是其中所述药物用作β2肾上腺素受体激动剂，特别是用作选择性长效β2肾上腺素受体激动剂(laba)和/或用于治疗copd(包括慢性支气管炎、肺气肿和哮喘)。
本发明还提供治疗受益于或需要β2肾上腺素受体类激动剂(laba)的给药的病症的方法，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的如本文定义的维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式。优选的病症包括copd，包括慢性支气管炎和肺气肿，以及哮喘。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包括如本文定义的维兰特罗三苯乙酸盐结晶形式和用于其的药学上可接受的载体以及任选存在的一种或多种其他活性药物成分(api)。优选的其他api包括糠酸氟替卡松和/或芜地溴铵。
本发明的药物组合物可以以药学领域已知的并且适合于这些api及其目的的任何形式存在。具体而言，这样的组合物可以适合于吸入，例如可以从箔包裹的泡罩递送的粉末形式。更优选地，本发明的组合物为微粉化的粉末形式，其具有适合吸入的粒度，优选具有小于10微米，例如小于5微米的dv90。
特别优选的是，当本发明的组合物与其使用说明书一起提供时，任选地包括剂量信息、给药方案说明等。方便地，本发明的组合物与任何医疗装置如吸入器一起包装在外包装内，所述外包装可包括用于该组合物和说明书的纸箱、盒子或其他合适的容器。
实施例
提供以下实施例以说明本发明的新多晶型物和方法，并且不应视为对本发明的限制；可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行微小的变化。在整个说明书中，任何方面，无论是一般的、亚属的还是特定的，都可以与任何其他方面组合，正如本领域技术人员所理解的。
实施例1：制备维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式ii
将30g维兰特罗三苯乙酸盐形式i悬浮在900ml的丙酮中，并加热该悬浮液至45℃。在高达45℃的温度下搅拌澄清溶液2h。向该澄清溶液中加入90ml的水，并在高达45℃的温度下搅拌2h。缓慢冷却该澄清溶液至约5-0℃的温度。通过减压过滤分离结晶形式ii，并在高达50℃温度下减压干燥。收率：22.79g(76％w/w)。
实施例2：用晶种制备维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式ii
将2.5g维兰特罗三苯乙酸盐形式i悬浮在75ml的丙酮中，并加热该悬浮液至45℃。在高达45℃的温度下搅拌澄清溶液2h。向该澄清溶液中加入90ml的水，并在高达45℃的温度下搅拌2h。缓慢冷却该澄清溶液至约5-0℃的温度并加入结晶形式ii的晶种。通过减压过滤分离结晶形式ii，并在高达40℃的温度下减压干燥。收率：1.39g(56％w/w)。
实施例3：制备维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式iii
将1g维兰特罗三苯乙酸盐形式ii和iii悬浮在5ml的水中，并在高达25℃的温度下搅拌该悬浮液。通过减压过滤分离结晶形式iii，并在高达40℃的温度下减压干燥。收率：0.72g(72％w/w)。
实施例4：用晶种制备维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式iii
将15g维兰特罗三苯乙酸盐形式i悬浮在450ml的丙酮中，并加热该悬浮液至45℃。在高达45℃的温度下搅拌澄清溶液2h。向该澄清溶液中加入90ml的水，并在高达45℃的温度下搅拌2h。缓慢冷却该澄清溶液至约5-0℃的温度并加入结晶形式iii的晶种。通过减压过滤分离结晶形式iii，并在高达50℃的温度下减压干燥。收率：11.36g(76％w/w)。
对比例5：维兰特罗三苯乙酸盐形式i的微粉化
将维兰特罗三苯乙酸盐形式i(15.0g)以19g/h的速率加入流体能喷射磨中，用n2操作(对于文丘里管，在1bar压力下；对于环，1bar压力下)。
分离得到的产物的xrpd与起始材料的相同，其粒度分布为dv50＝4.2μm；dv90＝9.6μm。
实施例6：维兰特罗三苯乙酸盐形式ii的微粉化
将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii以10-100g/h的速率加入流体能喷射磨中，用n2操作(对于文丘里管，在1至8bar压力下；对于环，在1至8bar压力下)。
分离的产物的xrpd与起始材料的xrpd相同，其粒度分布为低于10μm的dv90，即，与已知的形式i相当。
实施例7：维兰特罗三苯乙酸盐形式iii的微粉化
将维兰特罗三苯乙酸盐形式iii以10-100g/h的速率加入流体能喷射磨中，用n2操作(对于文丘里管，在1至8bar压力下；对于环，在1至8bar压力下)。
分离的产物的xrpd与起始物料中的相同，其粒度分布为低于10μm的dv90，即与已知的形式i相当。
实施例8：本发明的形式ii和iii的溶解度以及形式i的对比数据
根据欧洲药典6.0的第5.11节第659页中描述的方法评估了某些形式(化合物)在不同溶剂中的可见溶解度(如表19所示)。
8.1方法学
8.1.1溶解操作
将化合物剧烈摇动1分钟，并在25.0±0.5℃的恒温装置中放置15分钟。如果化合物未完全溶解，则重复摇动1分钟，然后将试管置于恒温装置中15分钟。
8.1.2方法
在带塞子的试管中称取50mg化合物，加入0.05ml溶剂，然后进行溶解操作(参见上文)。如果化合物完全溶解，则其是极易溶解的。
如果化合物未完全溶解，则再添加0.45ml所述溶剂，然后执行溶解操作(参见上文)。如果化合物完全溶解，则其是易溶的。
如果化合物仍未完全溶解，则再添加1.0ml所述溶剂，然后进行溶解操作(参见上文)。如果化合物完全溶解，则其是可溶的。
如果化合物仍未完全溶解，则再添加3.5ml所述溶剂，然后执行溶解操作(参见上文)。如果化合物完全溶解，则其是略溶的。
如果化合物仍未完全溶解，则化合物是微溶或极微溶的。在这种情况下，将悬浮液在搅拌下加热至沸点(最高80℃)以验证在高温下的溶解度。然后将热溶液冷却至室温，以观察化合物是否沉淀。如果化合物在室温下完全溶解，则其在高温下可溶。
表19：溶解度范围说明
8.2结果
在25℃下，维兰特罗三苯乙酸盐的形式i、ii和iii可溶于甲醇。
在25℃下，维兰特罗三苯乙酸盐的形式i和iii略溶于乙醇。
在50℃下，维兰特罗三苯乙酸盐的形式ii略溶于乙醇。
在25℃下，维兰特罗三苯乙酸盐的形式i和ii易溶于四氢呋喃(thf)。
在25℃下，维兰特罗三苯乙酸盐的形式iii略溶于thf。
在25℃下，维兰特罗三苯乙酸盐的形式i易溶于1,4-二氧六环。
在25℃下，维兰特罗三苯乙酸盐的形式ii可溶于1,4-二氧六环。
在25℃下，维兰特罗三苯乙酸盐的形式iii略溶于1,4-二氧六环。
在75℃下，维兰特罗三苯乙酸盐的形式i、ii和iii不溶于水。
实施例9：新形式ii与形式i的吸湿性比较
在80％rh和25℃的条件下，使用以下提供的方案测定新形式ii和对比形式i各自样品的吸湿性。与未处理样品相比，在这些条件下处理的新形式ii和形式i二者的样品在dvs分析后均显示稳定(如下文方案中所示)。
对于形式i，通过dvs分析记录的数据显示质量增加百分比是0.19％，然而新多晶型物ii的数据显示质量增加百分比是0.04％。因此，尽管两种形式均可以归类为非吸湿性的，但形式ii显示出吸湿性的差异，这在某些处理或加工条件下是重要的，如上文所述。
此外，对形式iii的样品进行dvs分析后，xrpd图谱未显示显著变化，如图25所示。
实施例10：新形式ii和iii与形式i的储存稳定性比较
将分别约30mg的暴露粉末形式的对比形式1和新形式ii和iii在25'c和60％rh下储存7天。然后用xrpd分析各粉末，并将其衍射图与未处理样品的衍射图进行比较。未观察到xrpd图的显著变化，如下文形式i(对照)的图27和新形式ii和iii的图6和10所示。
仪器参数和一般实验方案
ft-拉曼光谱
使用nicoletis50ft-ir光谱仪记录拉曼光谱。激发源为背向散射(180°)构型的nd-yag激光(1064nm)。聚焦激光束直径为约50mm，光谱分辨率为4cm-1。使用在样品处约为100mw的激光功率记录光谱。
hplc–高效液相色谱法
使用waters系统在以下条件下进行hplc分析：
色谱柱：waterssymmetryshieldrp184.6x150mm3.5微米
流速：0.8ml/min
进样量：10ul
温度：30℃
溶剂a：h2o(0.1％tfa)
溶剂b：ch3cn
梯度洗脱方法如下：
xrpd–x射线粉末衍射
使用配备有pw3373/00culffdk184511x射线管和x'celeratorrtms(realtimemultiplestrip)检测器的panalyticalx'pertprox射线衍射系统在以下条件下记录x射线粉末图：
dsc-差示扫描量热法
使用配备有冰箱冷却系统(rcs40)和自动进样器的dscq200ta仪器进行分析。将样品在带有针孔的铝制密封锅中称重。以10℃/min将样品从25℃加热到350℃来进行分析。
tga–热重分析
使用mettlertoledotga/dsc1进行分析。将样品在铝制锅中称重，该铝制锅用穿孔的铝制盖密封。以10℃/min将样品从25℃加热到320℃来进行分析。
与thermonicoled耦合的tga-ftir为10光谱仪。
tga–ega热重分析–逸出气体分析
使用mettlertoledotga/dsc1进行分析。将样品在用穿孔的铝制盖密封的铝制锅中称重。以10℃/min将样品从25℃加热到320℃来进行分析。将逸出气与ft-ir光谱数据库进行比较，以用于鉴定。
dvs–动态蒸汽吸附
使用sms-dvsintrinsic对样品进行dvs测量。在25℃下和如下所述的rh％范围内进行动力学水分吸附测量：
·40％rh至90％rh
·90％rh至0％rh
·0％rh至90％rh
·90％rh至0％rh
分析后通过xrpd分析样品。
吸湿性
使用学术文章v.murikipudietal.,“efficientthroughputmethodforhygroscopicityclassificationofanactiveandinactivepharmaceuticalingredientsbywatervaporsorptionanalysis”,pharmaceuticaldevelopmentandtechnology,2013,18(2):348-358中报告的方法测定样品的吸湿性。
使用以下公式计算吸湿性：
重量变化％＝[(w2-w1)/w1]*100，
w1：实验开始时(25℃和40％rh)的样品重量
w2：第一个吸附循环中在25℃和80％rh下的样品重量。
总结
因此，本文特别描述了以下内容：
a.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式ii，其特征在于如图1所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表1所列的衍射角(2θ)。
b.根据权利要求1所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式ii，其特征还在于具有起始温度为64℃和峰值温度为约72℃的吸热事件以及起始温度为189℃和峰值温度为191℃的分解事件的dsc曲线。
c.根据a或b所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式ii，其特征还在于具有1.13％的重量损失的tga曲线。
d.根据a至c中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式ii，其特征还在于维兰特罗三苯乙酸盐:水的比为1:0.57。
e.根据a至d中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式ii，其特征还在于包括特征性化学位移(±0.218ppm)：182.35、171.24、169.06、154.47、152.51、146.19、143.36、36.17、134.43、133.12、130.50、127.67、126.15、124.62的13ccp-dd/mas-toss和具有偶极相移的13ccp-dd/mas-toss。
f.根据权利要求a至e中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式ii，其特征还在于如图5所示的15ncp-dd/mas。
g.根据a至f中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式ii，其进一步表征为不吸湿的。
h.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式iii，其特征在于如图7所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表3所列的衍射角(2θ)。
i.根据权利要求8所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式iii，其特征还在于具有起始温度为67℃和峰值温度为79℃的吸热事件以及起始温度为189℃以及峰值温度为191℃的分解事件的dsc曲线。
j.根据h或i所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式iii，其特征还在于具有约0.32％和0.54％的两个连续的弱重量损失的tga曲线。
k.根据h至j中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式iii，其特征还在于维兰特罗三苯乙酸盐:水的比为1:0.37。
l.根据h至k中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式iii，其进一步被表征为微吸湿性的。
m.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式iv，其特征在于如图11所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表5所列的以下特征性衍射角(2θ)。
n.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式v，其特征在于如图12所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表6所列的以下特征性衍射角(2θ)。
o.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式vi，其特征在于如图13所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表7所列的以下特征性衍射角(2θ)。
p.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式vii，其特征在于如图14所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表8所列的以下特征性衍射角(2θ)。
q.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式viii，其特征在于如图15所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表9所列的以下特征性衍射角(2θ)。
r.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式ix，其特征在于如图16所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表10所列的以下特征性衍射角(2θ)。
s.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式x，其特征在于如图17所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表11所列的以下特征性衍射角(2θ)。
t.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式xi，其特征在于如图18所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表12所列的以下特征性衍射角(2θ)。
u.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式xii，其特征在于如图19所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表13所列的以下特征性衍射角(2θ)。
v.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式xiii，其特征在于如图20所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表14所列的以下特征性衍射角(2θ)。
w.维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式xiv，其特征在于如图21所示的x射线粉末衍射图，并且包括如表15所列的以下特征性衍射角(2θ)。
x.根据a至g中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ii的制备方法，其包括以下步骤：
a1)将维兰特罗三苯乙酸盐悬浮在丙酮中，优选在30体积的丙酮中，
a2)加热悬浮液，优选直到50℃，更优选地同时搅拌，
a3)将水，优选3体积的水，加入到澄清溶液中，优选地同时搅拌，
a4)将所得的溶液冷却，优选冷却到5至0℃，优选地以约10℃/小时的速率冷却，
a5)任选地，加入结晶形式ii的晶种，和
a6)分离新结晶形式ii，优选通过过滤，优选地在减压下过滤，然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
y.根据权利要求h至l中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii的制备方法，其包括以下步骤：
b1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii和iii悬浮于水，优选5体积的水中，优选在20至25℃下以及优选在搅拌下悬浮，
b2)分离新结晶形式iii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
z.根据h至l中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii的制备方法，其包括以下步骤：
c1)将维兰特罗三苯乙酸盐悬浮在丙酮中，优选在30体积的丙酮中，
c2)加热悬浮液，优选直到50℃，
c3)将水，更优选6体积的水，加入到所得的溶液中，
c4)将所得的溶液冷却，优选冷却到5至0℃，优选地以约10℃/小时的速率冷却，以及
c5)任选地，加入结晶形式iii的晶种，和
c6)分离新结晶形式iii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
aa.根据a至l和bb至dd中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐，其包含通过hplc测定的以面积计小于0.15％，优选小于0.10％的杂质a。
bb.根据h至l中任意一项所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iii的制备方法，其包括以下步骤：
d1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在庚烷，优选24体积的庚烷中，
d2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
d3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
d4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
d5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
d6)分离新结晶形式iii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
cc.根据m所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式iv的制备方法，其包括以下步骤：
e1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在环己烷，优选24体积的环己烷中，
e2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
e3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
e4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
e5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
e6)分离新结晶形式iv，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
dd.根据n所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式v的制备方法，其包括以下步骤：
f1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在甲基环己烷，优选24体积的甲基环己烷中，
f2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
f3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
f4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
f5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
f6)分离新结晶形式v，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
ee.根据o所述的维兰特罗三苯乙酸盐新结晶形式vi的制备方法，其包括以下步骤：
g1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在2-丙醇，优选24体积的2-丙醇中，
g2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
g3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
g4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
g5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
g6)分离新结晶形式vi，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
ff.根据p所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式vii的制备方法，其包括以下步骤：
h1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在3-甲基-1-丁醇，优选24体积的3-甲基-1-丁醇中，
h2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
h3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
h4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
h5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
h6)分离新结晶形式vii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
gg.根据q所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式viii的制备方法，其包括以下步骤：
i1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在苯甲醚，优选24体积的苯甲醚中，
i2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
i3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
i4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
i5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
i6)分离新结晶形式viii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
hh.根据r所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式ix的制备方法，其包括以下步骤：
j1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在硝基甲烷，优选24体积的硝基甲烷中，
j2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
j3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
j4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
j5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
j6)分离新结晶形式ix，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
ii.根据s所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式x的制备方法，其包括以下步骤：
k1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式i悬浮在二元溶剂混合物，优选50:50的环己烷:乙醇或庚烷:乙醇中，更优选在24体积的二元溶剂混合物中，
k2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
k3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
k4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
k5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
k6)分离新结晶形式x，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
jj.根据s所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式x的制备方法，其包括以下步骤：
l1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在二元混合物，优选50:50的环己烷:乙醇或庚烷:乙醇中，优选在24体积的二元混合物中，
l2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
l3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
l4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
l5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
l6)分离新结晶形式x，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
kk.根据t所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式xi的制备方法，其包括以下步骤：
m1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在二元混合物，优选50:50的环己烷:2-甲基四氢呋喃中，优选在24体积的二元混合物中，
m2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
m3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
m4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
m5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
m6)分离新结晶形式xi，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
ll.根据u所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式xii的制备方法，其包括以下步骤：
n1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在二元混合物，优选50:50的庚烷:1,2-二甲氧基乙烷中，优选在24体积的二元混合物中，
n2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
n3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
n4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
n5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
n6)分离新结晶形式xii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
mm.根据v所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式xiii的制备方法，其包括以下步骤：
o1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式ii悬浮在二元混合物，优选50:50的环己烷:甲基乙基酮、庚烷:甲基乙基酮或均三甲苯:甲基乙基酮中，优选在24体积的二元混合物中，
o2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
o3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
o4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
o5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
o6)分离新结晶形式xiii，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
nn.根据w所述的维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式xiv的制备方法，其包括以下步骤：
p1)将维兰特罗三苯乙酸盐形式iii悬浮在甲基环己烷，优选24体积的甲基环己烷中，
p2)加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约20℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
p3)冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约20℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
p4)任选地，加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约10℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌；加热悬浮液，优选直到50℃，优选以约5℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌；冷却悬浮液，优选冷却至10℃，优选以约5℃/小时的速率冷却并且优选地进行搅拌，
p5)加热悬浮液，优选直到25℃，优选以约10℃/小时的速率加热并且优选地进行搅拌，
p6)分离新结晶形式xiv，优选通过过滤，优选在减压下过滤，以及任选地然后干燥悬浮液或任选地喷雾干燥悬浮液。
oo.根据x至aa中任意一项所述的无定形的维兰特罗三苯乙酸盐的制备方法，其包括以下步骤：
r1)将维兰特罗三苯乙酸盐溶解在甲醇，优选38体积的甲醇中，优选在25℃下溶解，
r2)优选搅拌溶液，优选在25℃下搅拌，和
r3)分离新的无定形形式，优选通过喷雾干燥。
pp.根据y至oo中任意一项所述的方法，其中所述方法还包括在结晶期间控制维兰特罗三苯乙酸盐粒度。
qq.根据y至pp中任意一项所述的方法，其中分离并通过常规干燥技术，例如烘箱干燥和/或冻干和/或喷雾干燥来干燥产物。
rr.根据qq所述的方法，其中所述方法还包括所述维兰特罗三苯乙酸盐的微粉化。
ss.根据rr所述的方法，其中所述微粉化通过空化和/或颗粒与颗粒碰撞和/或研磨装置中的剪切应力来完成。
tt.根据ss所述的方法，其还包括以下步骤：以粉末形式分离所述维兰特罗三苯乙酸盐，任选地通过喷雾干燥分离。
uu.维兰特罗三苯乙酸盐，其可从根据权利要求y至tt所述的方法获得。
vv.根据权利要求52所述的维兰特罗三苯乙酸盐，其中所述维兰特罗三苯乙酸盐适于通过吸入给药，其具有低于10μm的dv90，任选地低于5μm的dv90的粒度分布。
ww.用于通过吸入给药的药物制剂，其包括本发明的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式中的任意一种和用于其的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
xx.使用本发明请求保护的维兰特罗三苯乙酸盐的结晶形式或由其衍生的形式中的任意一项的药物应用。
yy.根据上述任意一段落获得的任何结晶形式的维兰特罗三苯乙酸盐。
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