作为HIV蛋白酶抑制剂的1-苄基-2-亚氨基-4-苯基-5-氧代咪唑烷衍生物的制作方法

本公开涉及用于治疗逆转录病毒科病毒感染(包括由hiv病毒引起的感染)的新型化合物。本公开还涉及用于其制备的中间体以及含有这些化合物的药物组合物。

背景技术：

人类免疫缺陷病毒(hiv)感染和相关疾病是世界范围内的主要公共卫生问题。1型人类免疫缺陷病毒(hiv-1)编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。目前已批准了若干种蛋白酶抑制剂(pi)用于aids或hiv。然而，许多pi抑制剂的肝脏代谢率很高，这可能需要联合施用加强剂量或更频繁的剂量。此外，病毒抗性仍然是一个问题。因此，需要抑制hiv复制的新药剂。

技术实现要素：

本公开提供了用于治疗hiv感染的化合物和方法。因此，在一个实施方式中，本发明提供了式i化合物：

其中所示的变量(r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、m和n)定义于下文中。

r¹选自氢、卤素、氰基、c2-6炔基、-or^a、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-10元芳基和3至10元环烷基，其中5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基各自任选经1-5个r²⁰基团取代。

各r²独立地选自氢、c1-6烷基、-nr^ar^b、卤素、氰基或-or^a，其中c1-6烷基任选经1-5个r²⁰基团取代；或r¹和r²与它们所连接的原子共同形成任选经1-5个r²⁰基团取代的杂芳基。本文中，n为0、1或2。

r³为c1-6烷基、c2-6炔基或3-10元环烷基，其各自任选经1-5个r²⁰基团取代。

r⁴选自-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-nr^as(o)1-2or^b、-os(o)1-2nr^ar^b或-or^a。

r⁵选自氰基、卤素和5-10元杂芳基，其中5-10元杂芳基任选经1-5个r²⁰基团取代。

r⁶为氢、卤素、氰基、c1-3卤代烷氧基、-c(o)nr^ar^b或5-10元杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代。

各r⁷独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nr^ar^b、卤素、氰基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基各自任选经1-5个r²⁰基团取代。本文中，m为0或1。

r^a和r^b各自独立地选自h、c1-6烷基、3-10元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，其各自任选经一至五个r²¹基团取代；或r^a和r^b与它们所连接的原子共同形成3-12元杂环基，其任选经一至五个r²¹基团取代。

各r²⁰独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn或-no2，或两个附接至同一基团的r²⁰基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接c3-10环烷基或3-12元杂环基环，其中c1-6烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选经一至五个卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn、3-12元杂环基或-no2取代。

各r²¹独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-s(o)2-ch3、c1-6烷基氨基、-cn或卤素。

以上公开的式i的变化形式中的每一个可进一步包括其药学上可接受的盐。

还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，药物组合物还包含一种、两种、三种或四种其他治疗剂。

还提供了治疗或预防人免疫缺陷病毒(hiv)感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方式中，本公开涉及一种制品，其包含单位剂量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐。

还提供了用于疗法中的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。

还提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(hiv)感染的方法中，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的所述化合物。

具体实施方式

以下是在整个申请中使用的缩略语和缩写词的列表：

缩写含义

℃摄氏度

atp腺苷-5’-三磷酸

aq水性

acoh乙酸

calc’d计算值

compd化合物

d二重峰

dd双二重峰

dce1,2-二氯乙烷

dcm二氯甲烷

dipean,n-二异丙基乙胺

dme1,2-二甲氧基乙烷

dmf二甲基甲酰胺

dmso二甲亚砜

dppf1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁

egta乙二醇四乙酸

etoac乙酸乙酯

equiv/eq当量

esi电喷雾电离

ac乙酸酯

et乙基

g克

hatu2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四

甲基脲六氟磷酸酯

herg人类ether-à-go-go相关基因(human

ether-à-go-gorelatedgene)

hplc高效液相色谱

h/hr小时

hz赫兹

ic50半数最大抑制浓度

j偶合常数

kg千克

m摩尔

m多重峰

m/z质荷比

m+质量峰

m+h质量峰加氢

me甲基

meoh甲醇

mg毫克

mhz兆赫兹

min/m分钟

ml/ml毫升

mm毫摩尔

mmol毫摩尔

ms质谱

mw微波

n当量(normal)

mol摩尔

nm纳摩尔

nmol纳摩尔

nmpn-甲基吡咯烷酮

nmr核磁共振

ph苯基

ppm百万分之

prep制备型

rf保留因子

rp反相

rt/rt室温

s秒

s单峰

t三重峰

tea三乙胺

tfa三氟乙酸

tlc薄层色谱

tms三甲基硅烷基

wt野生型

δ化学位移

μg微克

μl/μl微升

μm微摩尔

μm微米

μmol微摩尔

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。必须注意的是，除非上下文中另有明确规定，否则本文和所附权利要求书中使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数指代。因此，例如，对“所述化合物”的提及包括多种这样的化合物，而对“所述测定”的提及包括对本领域技术人员已知的一种或多种测定及其等同物的提及，等等。

为了方便起见，在化学基团的前端或末端加一个破折号；化学基团可以用或不用一个或多个破折号来描绘而不会失去它们的普通含义。通过结构中的线画出的波浪线表示基团的连接点，例如：

虚线表示可选键。当鉴定出多个取代基时，连接点在末端取代基上(例如，对于“烷基氨基羰基”，连接点在羰基取代基上)。

前缀“cx-y”表示后续基团具有x(例如1)至y(例如6)个碳原子，在某些基团(例如杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基等)中，其中一个或多个可由一个或多个杂原子或杂原子基团置换。例如，“c1-6烷基”表示所述烷基具有1至6个碳原子。类似地，术语“x-y元”环，其中x和y为数值范围，诸如“3至12元杂环基”，是指含有x-y个原子(例如3-12)的环，其中高达80％可为杂原子，诸如n、o、s、p，且其余原子为碳。

另外，可能会或可能不会使用某些常用的替代化学名称。例如，二价基团如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等，分别也可以称为“亚烷基”或“亚烃基”基团，或亚烷基(alkylenyl)基团，“亚芳基”基团或“亚芳香基”基团或亚芳基(arylyl)基团。

“本文公开的化合物”或“本公开的化合物”是指式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)和/或(ie)的化合物。实施例1-245的具体化合物也包括在内。

“烷基”是指衍生自直链或支链饱和烃的任何基团。烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、丁基如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、戊基、己基、辛基、癸基等。除非另有说明，否则烷基具有1至10个碳原子，例如1至6个碳原子，例如1至4个碳原子。

“烯基”是指衍生自具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃的任何基团。烯基包括但不限于乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、1,3-丁二烯基等。除非另有说明，否则烯基具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子。

“炔基”是指衍生自具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃的任何基团，并且包括具有一个三键和一个双键的那些基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基(-c≡c-)、炔丙基(-ch2c≡c-)、(e)-戊-3-烯-1-炔基等。除非另有说明，否则炔基具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子。

“氨基”是指–nh2。氨基也可以如本文所述被取代，如被烷基、羰基或其他氨基取代。术语“烷基氨基”是指被一个或两个烷基取代基取代的氨基(例如二甲基氨基或丙基氨基)。

如本文所用，术语“芳基”是指单个全碳芳环或多个稠合全碳环系统，其中至少一个环为芳族。例如，在某些实施方式中，芳基具有6至20个碳原子，6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多个稠合环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环为芳族的，而其他环可以为芳族或非芳族的(即碳环)。这样的多个稠合环系统任选地被所述多个稠环系统的任何碳环部分上的一个或多个(例如，1、2或3个)氧代取代。当价数要求允许时，多个稠合环系统的环可以通过稠合、螺合和桥连键相互连接。还应理解，当提及某个原子范围元芳基(例如，6-10元芳基)时，原子范围是指芳基的总环原子。例如，6元芳基将包括苯基，而10元芳基将包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基包括但不限于衍生自以下的那些基团：苊、蒽、薁、苯、环戊二烯基阴离子、萘、荧蒽、芴、茚满、苝、迫苯并萘、菲、芘等。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。

“桥连”是指环稠合，其中环上的不相邻原子通过二价取代基连接，如亚烷基或杂亚烷基或单个杂原子。奎宁环基和金刚烷基是桥连环系统的实例。

术语“环烷基”是指具有3至20个环状碳原子(即，c3-20环烷基)，例如3至12个环状原子，例如3至10个环状原子的单个饱和或部分不饱和的全碳环。术语“环烷基”还包括多个稠合的、饱和的和部分不饱和的全碳环系统(例如，包含2、3或4个碳环的环系统)。因此，环烷基包括多环碳环，如双环碳环(例如，具有约6至12个环状碳原子的双环碳环，如二环[3.1.0]己烷和二环[2.1.1]己烷)，以及多环碳环(例如具有至多约20个环状碳原子的三环和四环碳环)。当价数要求允许时，多个稠合环系统的环可以通过稠合、螺合和桥键相互连接。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、螺[3.3]庚烷和1-环己-3-烯基。

“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子各自被卤素取代的烷基。实例包括但不限于-ch2cl、-ch2f、-ch2br、-cfclbr、-ch2ch2cl、-ch2ch2f、-cf3、-ch2cf3、-ch2ccl3等，以及烷基如全氟烷基，其中所有氢原子都被氟原子取代。

“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”是指式-o-烷基的部分，其中烷基部分如上所定义。例如，c1-4烷氧基是指具有与氧连接的1-4个碳原子的烷基部分。“卤代烷氧基(haloalkoxy)”或“卤代烷氧基(haloalkoxyl)”是指式-o-卤代烷基的部分，其中卤代烷基部分如上所定义。例如，c1-4烷氧基是指具有与氧连接的1-4个碳卤代烷基的部分。

“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团取代的烷基。杂原子包括但不限于n、p、o、s等。杂原子基团包括但不限于-nr-、-o-、-s-、-ph-、-p(o)2-、-s(o)-、-s(o)2-等，其中r为h、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或环杂烷基。杂烷基包括但不限于-och3、-ch2och3、-sch3、-ch2sch3、-nrch3、-ch2nrch3、-ch2oh等，其中r为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或杂芳基，其各自可以任选地经取代。杂烷基包含1至10个碳和至多四个三个杂原子，例如1至6个碳和1至2个杂原子。

“杂芳基”是指其中一个或多个芳族碳原子(和任何相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团取代的单环或多环芳基，如上文所定义。多环系统包括在杂芳基中，并且可以与杂原子或芳基环连接在环上。杂芳基包括但不限于衍生自以下的基团：吖啶、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、咔啉、噌啉、呋喃、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、伯啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹啉嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。杂芳基可具有5-12个成员、5-10个成员或5-6个成员。

如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一个杂原子(即，选自氧、氮和硫的至少一个环杂原子)的单个饱和或部分不饱和的非芳族环或非芳族多环系统。除非另有说明，否则杂环基具有5至约20个环原子，例如3至12个环原子，例如3至10个环原子，例如5至10个环原子或例如5至6个环原子。因此，所述术语包括单个饱和或部分不饱和的环(例如，3、4、5、6或7元环)，其在环中具有约1至6个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子。当价数要求允许时，多个稠合环(例如双环杂环基)系统的环可以通过稠合、螺合和桥键相互连接。杂环包括但不限于衍生自以下的基团：氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢-2h-噻喃1,1-二氧化物、奎宁环、n-溴吡咯烷、n-氯哌啶等。杂环包括螺环，诸如氮杂或氧代-螺庚烷。杂环基还包括具有一个或多个双键的部分不饱和的环系统，包括具有一个芳香环和一个非芳香环，但不是完全芳香环系统的稠合环系统。实例包括二氢喹啉，例如3,4-二氢喹啉、二氢异喹啉，例如1,2-二氢异喹啉、二氢咪唑、四氢咪唑等、吲哚啉、异吲哚啉、异吲哚酮(例如异吲哚啉-1-酮)、靛红、二氢酞嗪、喹啉酮、螺[环丙烷-1,1’-异吲哚啉]-3’-酮等。杂环的其他实例包括例如3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬基和六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基。

本文所用的“氢”或“h”可为氢或所公开的任何基团内可由氘取代的氢。

“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”可互换使用且是指-oh。“氧代”是指在存在化合物的互变异构形式的情况下，羟基与氧代基团可互换。在一些实施方式中，氧代是指氧连接基(linker)：

应当理解，可以使用化学基团的组合，并且本领域普通技术人员将有此认识。例如，基团“羟基烷基”是指连接至烷基的羟基。可以容易地设想大量这样的组合。本文使用的取代基组合的其他实例包括：c1-6烷基氨基羰基(例如ch3ch2nhc(o)-)、c1-6烷氧基羰基(例如ch3o-c(o)-)、5-7元杂环基-c1-6烷基(例如哌嗪基-ch2-)、c1-6烷基磺酰基-5-7元杂环基(例如ch3s(o)2-吗啉基-)、5-7元杂环基c1-6烷氧基5-7元杂环基氧基、(4至7元杂环基)-4-7元杂环基(例如，氧杂环丁基-吡咯烷基-)、c3-6环烷基氨基羰基(例如环丙基-nh-c(o)-)、5-7元杂环基-c2-6炔基(例如n-哌嗪基-ch2c≡cch2-)和c6-10芳基氨基羰基(例如苯基-nh-c(o)-)。

“螺”是指通过在相同碳原子上的两个键连接的环取代基。螺基团的实例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧戊环和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺取代基。当取代基(r-基团)结合在一起时(例如，当r⁷与r⁸结合在一起时)，它们可以取自相同的连接点而形成螺环。

短语“相对于a环连接点的间(3)位”是指环上取代基(例如-cn)邻接的位置，并在下面用箭头显示，其中z表示碳原子或氮：

类似地，对(4)位取代是指相对于连接点(例如b环)在以下所示位置的取代基连接：

类似地，邻或2-位是指相对于连接点在以下所示位置的取代基连接：

本文所述的化合物包括异构体、立体异构体等。如本文所用，术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。同样如本文所用，术语“立体异构体”是指对于本发明的给定化合物而言可能存在的各种立体异构体构型中的任一种，并且包括几何异构体。可以理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。

术语“稠合的”是指与相邻环结合的环。

“对映异构体”是一对立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。

根据cahn-ingold-prelogr-s系统详细说明绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳上的立体化学可以由r或s确定。绝对构型未知的拆分(resolved)化合物可以根据它们在钠d线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而称为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体，非对映异构体以及就绝对立体化学而言可定义为(r)-或(s)-的其他立体异构形式。本发明意欲包括所有此类可能的异构体，包括外消旋和非外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。在未指定但存在手性时，应理解，实施方式针对的是特定的非对映异构性或对映异构性富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，“非外消旋混合物”为比率不为1:1的立体异构体的混合物。光学活性的(r)-异构体和(s)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是e或z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意图包括所有互变异构形式。就本文所描述的化合物被表示为具有特定立体化学的程度而言，本领域技术人员应理解，此类化合物可能包含一些可检测或不可检测水平的化合物，它们具有相同的结构，但具有不同的立体化学。

“ic95”或“ec95”是指达到最大期望效果的95％所需的抑制浓度，在许多情况下，其为对hiv病毒的抑制。所述术语是使用评估野生型hiv病毒的浓度依赖性抑制作用的体外测定而获得的。

“ic50”或“ec50”是指达到最大期望效果的50％所需的抑制浓度，在许多情况下，其为对hiv病毒的抑制。所述术语是使用评估野生型hiv病毒的浓度依赖性抑制作用的体外测定而获得的。

“药学上可接受的”是指用于制备适于兽用药或人用药用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。

“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于已经被美国食品和药物管理局批准可用于人类或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，所述化合物的盐是药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性(或可以转化为具有母体化合物的所需药理学活性的形式)。这样的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐，以及当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代；或与有机碱如二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。所述定义还包括铵盐以及取代的或季铵化的铵盐。药学上可接受的盐的代表性非限制性列表可以在s.m.berge等,j.pharmasci.,66(1),1-19(1977)和remington：thescienceandpracticeofpharmacy,r.hendrickson编,第21版,lippincott、williams和wilkins,philadelphia,pa,(2005),第732页,表38-5中找到，其均在此通过引用并入本文。

本公开还提供了本文公开的化合物的前药。“前药”在药学领域中定义为药物的生物学上无活性的衍生物，其在施用于人体后根据一些化学或酶途径转化为生物学上有活性的母体药物。

“受试者”是指人、家畜(例如，狗和猫)、农场动物(例如，牛、马、绵羊、山羊和猪)、实验动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、口袋宠物、兔、狗和猴)等。

如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是获得有益或期望结果的方法。出于本公开的目的，有益的或期望的结果包括但不限于症状减轻和/或症状程度减轻和/或预防与疾病或病症相关的症状恶化。在一个实施方式中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括以下一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减轻疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；和/或c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状消退，改善疾病状态，延迟疾病进展，提高生活质量和/或延长生存期。

如本文所用，“延迟”疾病或病症的发展意指推迟，阻碍，减缓，延缓，稳定和/或推迟疾病或病症的发展。所述延迟可以具有不同的时间长度，这取决于疾病的历史和/或被治疗的受试者。对于本领域技术人员显而易见的是，足够或显著的延迟实际上可以包括预防，因为受试者不会发展疾病或病症。例如，与不使用所述方法相比，“延迟”aids发展的方法是在给定时间范围内降低疾病发展概率和/或降低疾病程度的方法。这种比较可以基于临床研究，使用统计学上显著数量的个体。例如，可以使用已知方法检测艾滋病的发展，例如确认个体的hiv⁺状态并评估个体的t细胞计数或艾滋病发展的其他指征，例如极度疲劳，体重减轻，持续性腹泻，高烧，颈部、腋窝或腹股沟淋巴结肿大，或存在已知与艾滋病有关的机会性疾病(例如，一种在免疫系统功能正常的受试者中不存在但在艾滋病患者中确实存在的病症)。发展也可以指最初不可检测到的疾病进展，包括发生、复发和发作。

如本文所用，“预防”或“预防”是指防止疾病或病症发作以使得疾病的临床症状不发展的方案。因此，“预防”涉及在受试者中可检测到疾病迹象之前向受试者施用治疗(例如，施用治疗物质)(例如，在受试者中没有可检测的感染剂(例如，病毒)的情况下向受试者施用治疗物质)。受试者可以是有发展疾病或病症风险的受试者，例如具有一种或多种已知与疾病或病症的发展或发作相关的风险因子的受试者。因此，术语“预防hiv感染”是指向不具有可检测的hiv感染的受试者施用抗hiv治疗物质。应理解，用于抗hiv预防性治疗的受试者可能是有感染hiv病毒风险的个体。还应理解，预防可能无法完全预防疾病或病症的发作。在一些情况下，预防包括降低发展疾病或病症的风险。风险的降低可能无法完全消除发展疾病或病症的风险。

如本文所用，“有风险”的个体是有发展待治疗病症风险的个体。“有风险”的个体可能具有或可能不具有可检测的疾病或病症，并且在本文所述的方法治疗之前可能已经显示或没有显示可检测的疾病。“有风险”表示个体具有一种或多种所谓的风险因子，其是与疾病或病症的发展相关的可测量参数并且是本领域已知的。具有这些风险因子中的一种或多种的个体比没有这些风险因子的个体具有发展疾病或病症的更高的可能性。例如，有aids风险的个体是具有hiv的那些。

如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引发所需生物学或医学反应的量，包括当施用于受试者以治疗疾病时足以对疾病进行这种治疗的化合物的量，或有效防止疾病感染或发作的量。有效量将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗受试者的年龄、体重等而变化。有效量可包括一定范围的量。如本领域所理解的，有效量可以是一个或多个剂量，即，可能需要单剂量或多剂量以达到所需的治疗效果。可在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂联合可实现或实现了期望或有益的结果，则可认为单一药剂以有效量给予。由于化合物的组合作用(例如，加合或协同作用)，可任选地降低任何共同施用的化合物的合适剂量。

本发明的化合物包括其溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体和盐形式。

还提供了以下化合物，其中与碳原子连接的1至n个指定或未指定的氢原子可被氘原子或d代替，其中n为分子中的氢原子数。如本领域所知，氘原子是氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加对代谢的抗性，因此当施用于哺乳动物时可用于增加化合物的半衰期。参见例如foster,“deuteriumisotopeeffectsinstudiesofdrugmetabolism,”trendspharmacol.sci.,5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已被氘代替的原料。

可以掺入所公开的化合物中的同位素的实例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别为²h、³h、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹³n、¹⁵n、¹⁵o、¹⁷o、¹⁸o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f、³⁶cl、¹²³i和¹²⁵i。用发射正电子的同位素(如¹¹c、¹⁸f、¹⁵o和¹³n)取代可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的式(ia)或(ib)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于实施例中所述的方法制备，如下所述，使用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的非标记试剂。

此外，本文所述的化合物可共价结合于聚乙二醇(peg)取代基，即“聚乙二醇化”，以增强药代动力学和代谢概况。

如本文所提及，地瑞那韦(darunavir)是具有以下结构的hiv蛋白酶抑制剂：

并具有以下iupac名称：[(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃并

[2,3-b]呋喃-4基]n-[(2s,3r)-4-[(4-氨基苯基)磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基丁-2-基]氨基甲酸酯。地瑞那韦(drv)以商品名销售。

如本文所提及，阿扎那韦(atazanavir)是具有以下结构的hiv蛋白酶抑制剂：

并具有以下iupac名称：n-[(2s)-1-[2-[(2s,3s)-2-羟基-3-[[(2s)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酰基]氨基]-4-苯基丁基]-2-[(4-吡啶-2-基苯基)甲基]肼基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯。阿扎那韦(atv)以商品名销售。

化合物

在一些实施方式中，提供了式i化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

n为0-2；

m为0-1；

r¹选自氢、卤素、氰基、c2-6炔基、-or^a、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-10元芳基和3-10元环烷基，其中c2-6炔基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

各r²独立地选自氢、c1-6烷基、-nr^ar^b、卤素、氰基和-or^a，其中c1-6烷基任选经1-5个r²⁰基团取代；或r¹和r²与它们所连接的原子共同形成杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代；

r³为c1-6烷基、c2-6炔基或3-10元环烷基，其各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

r⁴选自-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-nr^as(o)1-2or^b、-os(o)1-2nr^ar^b和-or^a；

r⁵选自氰基、卤素和5-10元杂芳基，其中5-10元杂芳基任选经1-5个r²⁰基团取代；

r⁶为氢、卤素、氰基、c1-3卤代烷氧基、-c(o)nr^ar^b或5-10元杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代；

各r⁷独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nr^ar^b、卤素、氰基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

r^a和r^b各自独立地选自h、c1-6烷基、3-10元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选经一至五个r²¹基团取代；或r^a和r^b与它们所连接的原子共同形成3-12元杂环基，其任选经一至五个r²¹基团取代；

各r²⁰独立地选自c1-6烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn和-no2，或两个附接至同一基团的r²⁰基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接c3-10环烷基或3-12元杂环基环，其中c1-6烷基、c2-6炔基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基各自任选经一至五个卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn、3-12元杂环基、c1-6卤代烷基、6-10元芳基和-no2取代；并且

各r²¹独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-s(o)2-ch3、c1-6烷基氨基、-cn和卤素。

在某些实施方式中，提供了式i化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

n为0-2；

m为0-1；

r¹选自氢、卤素、氰基、c2-6炔基、-or^a、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基，其中5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

各r²独立地选自氢、c1-6烷基、-nr^ar^b、卤素、氰基或-or^a，其中c1-6烷基任选经1-5个r²⁰基团取代；或r¹和r²与它们所连接的原子共同形成杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代；

r³为c1-6烷基、c2-6炔基或c3-10环烷基，其各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

r⁴选自-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-nr^as(o)1-2or^b、-os(o)1-2nr^ar^b或-or^a；

r⁵选自氰基、卤素和5-10元杂芳基，其中5-10元杂芳基任选经1-5个r²⁰基团取代；

r⁶为氢、卤素、-cn、-c(o)nr^ar^b、c1-3卤代烷氧基或5-10元杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代；

各r⁷独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nr^ar^b、卤素、氰基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

r^a和r^b各自独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，其各自任选经一至五个r²¹基团取代；或r^a和r^b与它们所连接的原子共同形成3-12元杂环基，其任选经一至五个r²¹基团取代；

各r²⁰独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn或-no2，或两个附接至同一基团的r²⁰基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接c3-10环烷基或3-12元杂环基环，其中c1-6烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选经一至五个卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn、3-12元杂环基或-no2取代；并且

各r²¹独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-s(o)2-ch3、c1-6烷基氨基、-cn或卤素。

在某些实施方式中，提供了式(ia)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

n为0-2；

m为0-1；

r¹选自氢、卤素、氰基、c2-6炔基、-or^a、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基，其中5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

各r²独立地选自氢、氰基、c1-6烷基、-nr^ar^b、卤素、氰基或-or^a，其中c1-6烷基任选经1-5个r²⁰基团取代；或其中r¹和r²与它们所连接的原子共同形成杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代；

r³为c1-6烷基、c2-6炔基或c3-10环烷基，其各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

x为氧代或nr^a；

y为-nr^ar^b；

r⁵选自氰基、卤素和5-10元杂芳基，其中5-10元杂芳基任选经1-5个r²⁰基团取代；

r⁶为氢、卤素、-cn、c1-3卤代烷氧基、-c(o)nr^ar^b或5-10元杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代；

各r⁷独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nr^ar^b、卤素、氰基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

r^a和r^b各自独立地选自h、c1-6烷基、3-10元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选经一至五个r²¹基团取代；或r^a和r^b与它们所连接的原子共同形成3-12元杂环基，其任选经一至五个r²¹基团取代；

各r²⁰独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn或-no2，或两个附接至同一基团的r²⁰基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接c3-10环烷基或3-12元杂环基环，其中各c1-6烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选经一至五个卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn、3-12元杂环基或-no2取代；并且

各r²¹独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-s(o)2-ch3、c1-6烷基氨基、-cn或卤素。

在一些实施方式中，提供了式(ib)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

n为0-2；

m为0-1；

r¹选自氢、卤素、氰基、c2-6炔基、-or^a、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基，其中5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

各r²独立地选自氢、c1-6烷基、-nr^ar^b、卤素、氰基或-or^a，其中c1-6烷基任选经1-5个r²⁰基团取代；或r¹和r²与它们所连接的原子共同形成杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代；

r³为c1-6烷基、c1-6炔基或c3-10环烷基，其各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

r⁵选自氰基、卤素和5-10元杂芳基，其中5-10元杂芳基任选经1-5个r²⁰基团取代；

r⁶为氢、卤素、-cn、c1-3卤代烷氧基、-c(o)nr^ar^b或5-10元杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代；

各r⁷独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nr^ar^b、卤素、氰基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

r^a和r^b各自独立地选自氢、c1-6烷基、3-10元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，其各自任选经一至五个r²¹基团取代；或r^a和r^b与它们所连接的原子共同形成3-12元杂环基，其任选经一至五个r²¹基团取代；

各r²⁰独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn或-no2，或两个附接至同一基团的r²⁰基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接3-10元环烷基或3-12元杂环基环，其中c1-6烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选经一至五个卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn、3-12元杂环基或-no2取代；

r^a1和r^b1各自独立地选自氢、c1-6烷基、3-10元环烷基、-s(o)2r²¹，其各自任选经一至五个r²¹基团取代；或其中

r^a1和r^b1附接至同一基团以形成3-12元杂环基，其任选经一至五个r²¹基团取代；并且

各r²¹独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-s(o)2-ch3、c1-6烷基氨基、-cn或卤素。

在一些实施方式中，提供了式(ic)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

n为0-2；

m为0-1；

r¹选自氢、卤素、氰基、c2-6炔基、-or^a、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基，其中5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

各r²独立地选自氢、氰基、c1-6烷基、-nr^ar^b、卤素、氰基或-or^a，其中c1-6烷基任选经1-5个r²⁰基团取代；或其中r¹和r²与它们所连接的原子共同形成杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代；

r³为c1-6烷基、c1-6炔基或3-10元环烷基，其各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

r⁶为氢、卤素、-cn、c1-3卤代烷氧基、-c(o)nr^ar^b或5-10元杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代；

各r⁷独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nr^ar^b、卤素、氰基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

r^a和r^b各自独立地选自h、c1-6烷基、3-10元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选经一至五个r²¹基团取代；或r^a和r^b与它们所连接的原子共同形成3-12元杂环基，其任选经一至五个r²¹基团取代；

各r²⁰独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn或-no2，或两个附接至同一基团的r²⁰基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接c3-10环烷基或3-12元杂环基环，其中各c1-6烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选经一至五个卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn、3-12元杂环基或-no2取代；

r⁸为卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-6元环烷基、-cor²¹，

r^a1和r^b1各自独立地选自氢、c1-6烷基、3-10元环烷基、-s(o)2r²¹，其各自任选经一至五个r²¹基团取代；或其中

r^a1和r^b1附接至同一基团以形成3-12元杂环基，其任选经一至五个r²¹基团取代；以及

各r²¹独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-s(o)2-ch3、c1-6烷基氨基、-cn或卤素。

在一些实施方式中，提供了式(id)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

n为0-2；

m为0-1；

r¹选自氢、卤素、氰基、c1-6炔基、-or²⁰、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基，其中5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

各r²独立地选自氢、c1-6烷基、-nr^ar^b、卤素、氰基或-or^a，其中c1-6烷基任选经1-5个r²⁰基团取代；或其中r¹与r²连接以形成5-10元杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代；

r³为c1-6烷基、c1-6炔基或3-10元环烷基，其各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

r⁶为卤素、-cn、c1-3卤代烷氧基、-c(o)nr^ar^b或c3-6杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代；

各r⁷独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nr^ar^b、卤素、氰基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基各自任选经1-5个r²⁰基团取代；

r^a和r^b各自独立地选自h；或c1-6烷基、3-10元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选经一至五个r²¹基团取代；或r^a和r^b与它们所连接的原子共同形成3-12元杂环基，其任选经一至五个r²¹基团取代；

各r²⁰独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn或-no2，或两个附接至同一基团的r²⁰基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接c3-10环烷基或3-12元杂环基环，其中各c1-6烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基任选经一至五个卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn、3-12元杂环基或-no2取代；

r⁸为卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、-cor²¹，

r^a1和r^b1各自独立地选自氢、c1-6烷基、3-10元环烷基、-s(o)2r²¹，其各自任选经一至五个r²¹基团取代；或其中

r^a1和r^b1附接至同一基团以形成3-12元杂环基，其任选经一至五个r²¹基团取代；并且

各r²¹独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-s(o)2-ch3、c1-6烷基氨基、-cn或卤素。

在一些实施方式中，r¹选自氢、卤素、c2-6炔基、-or^a、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和5-10元芳基，其中c2-6炔基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和6-10元芳基各自任选经1-5个r²⁰基团取代。

在一些实施方式中，r¹选自氢、卤素、c2-6炔基和-or^a，其中c2-6炔基任选经1-5个r²⁰基团取代。

在一些实施方式中，r¹选自5-10元杂芳基、3-12元杂环基和5-10元芳基，其中5-10元杂芳基、3-12元杂环基和6-10元芳基各自任选经1-5个r²⁰基团取代。

在一些实施方式中，r¹为氢。

在一些实施方式中，r¹为氰基。

在一些实施方式中，r¹为卤素原子。在某些实施方式中，r¹为氟、氯或溴。在某些实施方式中，r¹为氯。在某些实施方式中，r¹为溴。

在一些实施方式中，r¹为c2-6炔基。在某些实施方式中，r¹为乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基或己炔基，其任选经1-5个r²⁰基团取代。在某些实施方式中，r¹为乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基或己炔基，其各自任选经1-5个r²⁰基团取代。在某些实施方式中，r¹为乙炔基，其进一步经任选经c1-3卤代烷基取代的c5-10杂芳基取代。在某些实施方式中，r¹为乙炔基，其进一步经任选经c1-3卤代烷基取代的吡唑基取代。在某些实施方式中，r¹为1-(二氟甲基)-5-乙炔基-1h-吡唑基。在一些实施方式中，r¹为任选经磺酰基取代的丁炔基。在某些实施方式中，r¹为3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔基。

在一些实施方式中，r¹为c1-3卤代烷基。在某些实施方式中，r¹为三氟甲基。在其他实施方式中，r¹为二氟甲基或氟甲基。

在一些实施方式中，r¹为-or^a。在某些实施方式中，r¹为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。

在一些实施方式中，r¹为5-10元杂芳基。在某些实施方式中，r¹为经1或多个r²⁰基团取代的5-10元杂芳基。在某些实施方式中，r¹为经1-2个r²⁰基团取代的5-10元杂芳基。在某些实施方式中，r¹为经3-6元环烷基取代的5-10元杂芳基。

在某些实施方式中，r¹为四氢呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、异噻唑基、苯基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其可进一步独立地经1或多个选自以下的r²⁰基团取代：c1-6烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn或-no2，或两个附接至同一基团的r²⁰基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接c3-10环烷基或3-12元杂环基环，其中c1-6烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选经一至五个卤素、氧代、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn、3-12元杂环基或-no2取代。

在一些实施方式中，r¹为经1-4个r²⁰基团取代的五元杂芳基。在一些实施方式中，r¹为经c1-3卤代烷基取代的五元杂芳基。在某些实施方式中，r¹为呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噁唑基或噻唑基。在一些实施方式中，r¹为经c1-6烷基取代的五元杂芳基。在一些实施方式中，r¹为经3-6元环烷基取代的五元杂芳基。在一些实施方式中，r¹为经3-6元杂环基取代的五元杂芳基。在一些实施方式中，r¹为经一个或多个卤素原子取代的五元杂芳基。在某些实施方式中，r¹为经c1-6烷基、c1-3卤代烷基、3-6元环烷基或一个或多个卤素原子的组合取代的五元杂芳基。

在一些实施方式中，r¹为经1-3个r²⁰基团取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹为经c1-3卤代烷基取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹为经二氟甲基取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹为经三氟乙基取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹为经环丙基取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹为经环氧丙烷基取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹为经一个或多个卤素原子取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹为经氟取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹为经甲基或乙基取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹为经三氘化甲基取代的吡唑基。在一些实施方式中，r¹为经磺酰基取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹为经甲磺酰基取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹为经环丙基磺酰基取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹为独立地经一个或多个r²⁰基团取代的吡唑基，所述基团例如卤素、c1-6烷基、3-6元环烷基或c1-3卤代烷基。在某些实施方式中，r¹为未经取代的吡唑基。

在一些实施方式中，r¹为经1个或2个r²⁰基团取代的三唑基。在一些实施方式中，r¹为经3-6元环烷基取代的三唑基。在某些实施方式中，r¹为经环丙基取代的三唑基。在一些实施方式中，r¹为经c1-3卤代烷基取代的三唑基。在某些实施方式中，r¹为经二氟甲基或三氟甲基取代的三唑基。在一些实施方式中，r¹为经c1-6烷基取代的三唑基。在某些实施方式中，r¹为经甲基、乙基或丙基取代的三唑基。在某些实施方式中，r¹为经二甲基前丙基或新戊基取代的三唑基。在某些实施方式中，r¹为经三氘化甲基取代的三唑基。在某些实施方式中，r¹为未经取代的三唑基。

在一些实施方式中，r¹为经r²⁰基团取代的四唑基。在一些实施方式中，r¹为经c1-6烷基取代的四唑基。在某些实施方式中，r¹为经甲基、乙基或丙基取代的四唑基。在某些实施方式中，r¹为经甲基取代的四唑基。在某些实施方式中，r¹为未经取代的四唑基。

在一些实施方式中，r¹为经取代或未经取代的苯基。在某些实施方式中，r¹为经氰基取代的苯基。在一些实施方式中，r¹为经c1-3烷氧基取代的苯基。在一些实施方式中，r¹为经c1-3卤代烷氧基取代的苯基。在某些实施方式中，r¹为经二氟甲氧基取代的苯基。在一些实施方式中，r¹为经磺酰基取代的苯基。在某些实施方式中，r¹为经甲基磺酰基取代的苯基。

在一些实施方式中，r¹为任选经1-5个r²⁰基团取代的六元杂芳基。在一些实施方式中，r¹为吡啶基。在某些实施方式中，r¹为经氰基取代的吡啶基。在一些实施方式中，r¹为经卤素取代的吡啶基。在某些实施方式中，r¹为氟吡啶基。在一些实施方式中，r¹为经c1-3卤代烷基取代的吡啶基。在某些实施方式中，r¹为经二氟甲基取代的吡啶基。在一些实施方式中，r¹为经三氟甲基取代的吡啶基。在一些实施方式中，r¹为经5-10元杂环取代的吡啶基，其任选经1-5个r²¹基团取代。在某些实施方式中，r¹为经六氢哒嗪基取代的吡啶基，其进一步任选经1-5个r²¹基团取代。在某些实施方式中，r¹为1-(氧杂环丁-3-基)六氢哒嗪基。

在一些实施方式中，r¹为任选经1-4个r²⁰基团取代的吡嗪基。在一些实施方式中，r¹为任选经1-4个r²⁰基团取代的嘧啶基。在某些实施方式中，r¹为经氰基取代的嘧啶基。在一些实施方式中，r¹为经卤素取代的嘧啶基。在某些实施方式中，r¹为经氟取代的嘧啶基。

在一些实施方式中，r¹为任选经1-5个r²⁰基团取代的九元杂环。在某些实施方式中，r¹为任选经1-5个r²⁰基团取代的苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基。在某些实施方式中，r¹为2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基。

在某些实施方式中，r¹为任选经1-5个r²⁰基团取代的5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基。在某些实施方式中，r¹为经c1-3卤代烷基取代的5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基。在某些实施方式中，r¹为3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基。

在某些实施方式中，r¹为咪唑并[1,2-a]吡啶基。

在某些实施方式中，r¹为茚或咪唑并[1,2-a]吡啶。

在某些实施方式中，r¹选自：

在一些实施方式中，r²为氰基。在一些实施方式中，r²为卤素。在一些实施方式中，存在一个r²基团，其为卤素。在一些实施方式中，存在两个r²，其各自为独立选择的卤素原子。在某些实施方式中，r²为氟。在某些实施方式中，存在两个r²基团，其均为氟。在某些实施方式中，r²不存在或n为零。

在一些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的原子共同形成杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代。在一些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的原子共同形成5-10元杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代。

在一些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成杂环基或碳环基，其中由r¹和r²形成的杂环基任选经一至五个r²⁰基团取代。

在一些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成五元杂环基，其任选经一至五个r²⁰基团取代。

在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成吡唑基，其任选经一至三个r²⁰基团取代。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经3-6元环烷基取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经环丙基取代的吡唑基。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经氰基取代的吡唑基。

在一些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成咪唑基，其任选经一至三个r²⁰基团取代。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成咪唑基。

在一些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成六元杂芳基，其任选经一至五个r²⁰基团取代。

在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成吡啶基，其任选经一至五个r²⁰基团取代。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经c1-3卤代烷基取代的吡啶基。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经二氟甲基取代的吡啶基。

在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经c1-3烷基取代的吡啶基。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经甲基取代的吡啶基。

在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经3-6元环烷基取代的吡啶基。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经环丙基取代的吡啶基。

在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经一个或多个卤素取代的吡啶基。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经溴、氟或氯取代的吡啶基。

在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经c2-6炔基取代的吡啶基，其中c2-6炔基可进一步任选经5-10元芳基取代。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经乙炔基取代的吡啶基，所述乙炔基进一步经5-10元芳基取代。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经苯基取代的吡啶基。

在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经氧代和c1-3烷基取代的吡啶基。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经氧代和甲基取代的吡啶基。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成1-甲基-5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮基。

在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经5-10元杂芳基取代的吡啶基，其中5-10元杂芳基可进一步经c1-3卤代烷基取代。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经吡唑基取代的吡啶基，其中吡唑基可进一步经c1-3卤代烷基取代。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经吡唑基取代的吡啶基，其中吡唑基可进一步经二氟甲基取代。在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成经二氟甲基吡唑基取代的吡啶基。

在某些实施方式中，r¹和r²与它们所连接的碳和/或杂原子共同形成：

在一些实施方式中，r³为c1-6烷基、c2-6炔基或c1-6卤代烷基，其中c1-6烷基和c2-6炔基可进一步经1-5个r²⁰基团取代。在一些实施方式中，r³为c1-6烷基或c2-6炔基，其中c1-6烷基和c2-6炔基可进一步经1-5个r²⁰基团取代。

在一些实施方式中，r³为c1-6烷基、c2-6炔基或c1-6卤代烷基，其中c1-6烷基、c2-6炔基和c1-6卤代烷基可进一步经1-5个r²⁰基团取代。

在一些实施方式中，r³为丙基或丁基，其各自经1-5个r²⁰基团取代。在一些实施方式中，r³为经1-5个r²⁰基团取代的丙基或丁基。

在某些实施方式中，r³为经c1-3烷基、c1-3卤代烷基、3-6元环烷基、氰基或磺酰基的组合取代的丙基。在某些实施方式中，r³为经c1-3烷基、c1-3卤代烷基、3-6元环烷基、氰基或磺酰基的组合取代的丙基，其中c1-3烷基、c1-3卤代烷基、3-6元环烷基、氰基或磺酰基可进一步经一个或多个甲基、卤素或环丙基取代。

在一些实施方式中，r³为甲基丙基或二甲基丙基。

在一些实施方式中，r³为丙基、甲基丙基或二甲基丙基，其各自进一步经一个或多个卤素取代。

在一些实施方式中，r³为丙基、甲基丙基或二甲基丙基，其进一步经一个或多个卤素取代。在某些实施方式中，r³为经氟取代的二甲基丙基。在某些实施方式中，r³为经氟或氯取代的甲基丙基。在某些实施方式中，r³为1,1-二氟-2,2-二甲基丙基。在某些实施方式中，r³为1,1,1-三氟-2,2-甲基丙基。在某些实施方式中，r³为1,1,1-三氟-2,2-甲基丙基或其立体异构体。在某些实施方式中，r³为2-氟-2-甲基丙基。在某些实施方式中，r³为2-氯-2-甲基丙基。

在一些实施方式中，r³为经氰基取代的甲基丙基或二甲基丙基。在某些实施方式中，r³为1-氰基-2-甲基丙基。在某些实施方式中，r³为1-氰基-2,2-二甲基丙基。在某些实施方式中，r³为1-氰基-2,2-二甲基丙基或其立体异构体。

在一些实施方式中，r³为经磺酰基取代的甲基丙基，其中磺酰基可进一步经c1-3烷基取代。在某些实施方式中，r³为1-甲磺酰基-2-甲基丙基。

在一些实施方式中，r³为经c1-3烷基、3-6元环烷基或卤素取代的3-6元环烷基取代的丙基。在某些实施方式中，r³为2-环丙基丙基。在某些实施方式中，r³为2-环丙基-2-甲基丙基。在某些实施方式中，r³为经二氟环丙基取代的丙基。在某些实施方式中，r³为2-二氟环丙基-丙基及其立体异构体。

在一些实施方式中，r³为c2-6炔基，其任选经1-5个r²⁰基团取代。在某些实施方式中，r³为经3-6元环烷基取代的c2-4炔基。在某些实施方式中，r³为经3-6元环烷基取代的乙炔基。在某些实施方式中，r³为1-环丙基乙炔基。

在一些实施方式中，r³为3-10元环烷基。在一些实施方式中，r³为3-6元环烷基。在一些实施方式中，r³为3-6元环烷基及其立体异构体。在某些实施方式中，r³为环丙基。在某些实施方式中，r³为环丙基及其相应立体异构体。

在一些实施方式中，r³选自：

在一些实施方式中，r⁴为-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b或-or^a。

在一些实施方式中，r⁴为-oc(o)nr^ar^b、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)or^b、-nr^as(o)2r^b或-or^a。

在一些实施方式中，r⁴为-oc(o)nhr^b或-nhc(o)r^b。

在一些实施方式中，r⁴为-(o)nhr^b，其中r^b为经c1-6卤代烷基取代的环丙基。

在一些实施方式中，r⁴为-nhc(o)r^b，其中r^b为经c1-6卤代烷基取代的环丙基。在某些实施方式中，r⁴为-nhc(o)r^b，其中r^b为经cf3或chf2取代的环丙基。

在一些实施方式中，r⁴具有通式-oc(o)nr^ar^b，其中r^a和r^b选自如下基团：氢、氧代、c1-3烷基、3-6元环烷基、c1-3卤代烷基、c4-6杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基，其中r^a或r^b可进一步经羟基、c1-3烷基或c1-3卤代烷基取代。

在一些实施方式中，r⁴具有通式-oc(o)nr^ar^b，其中r^a和r^b选自如下基团：氢、c1-3烷基、3-6元环烷基、c4-6杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中r^a或r^b可进一步经羟基、c1-3烷基或c1-3卤代烷基取代。

在某些实施方式中，r^a和r^b选自氢、氧代、甲基、乙基、异丁基、1,1-二甲基、2-氟-乙基、环丙基、二氟乙基、三氟乙基、环氧丙烷基、乙醇、苯基和嘧啶基，其中甲基、乙基、异丁基、1,1-二甲基、2-氟-乙基、环丙基、二氟乙基、三氟乙基、环氧丙烷基、乙醇、苯基和嘧啶基取代基，其任选经1-5个r²¹基团取代。

在某些实施方式中，r^a和r^b选自氢、甲基、乙基、异丁基、1,1-二甲基、2-氟-乙基、环丙基、二氟乙基、三氟乙基、环氧丙烷基、乙醇、苯基和嘧啶基，其中甲基、乙基、异丁基、1,1-二甲基、2-氟-乙基、环丙基、二氟乙基、三氟乙基、环氧丙烷基、乙醇、苯基和嘧啶基取代基，其各自任选经1-5个r²¹基团取代。

在某些实施方式中，当r^a或r^b为甲基、乙基、异丁基、1,1-二甲基、2-氟-乙基、环丙基、二氟乙基、三氟乙基、环氧丙烷基、乙醇、苯基和嘧啶基时，r^a和r^b任选经一个或多个c1-3烷基或卤素取代。

在某些实施方式中，当r^a或r^b为甲基、乙基、异丁基、1,1-二甲基、2-氟-乙基、环丙基、二氟乙基、三氟乙基、环氧丙烷基、苯基和嘧啶基时，r^a和r^b各自任选经一个或多个c1-3烷基或卤素取代。

在一些实施方式中，r^a为氢且r^b为甲基、乙基、异丁基、1,1-二甲基、2-氟-乙基、环丙基、二氟乙基、三氟乙基、环氧丙烷基、苯基或嘧啶基，其中r^b任选经一个或多个卤素(例如f、cl或br)取代。在一些实施方式中，r^a为氢且r^b为任选经一个或多个卤素(例如f、cl或br)取代的环丙基。

在某些实施方式中，r⁴选自以下：氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、1-(三氟甲基)环丙基氨基甲酰基、1-甲基环丙基氨基甲酰基、1-氟-2-甲基丙-2-基氨基甲酰基、1,1-二氟-2-甲基丙-2-基氨基甲酰基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、环丙基(2,2-二氟乙基)氨基甲酰基、1-(二氟甲基)环丙基氨基甲酰基、氧杂环丁-3-基氨基甲酰基、环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、吡啶-2-基氨基甲酰基、(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基、(2,2-二氟乙基)氨基甲酰基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基、(1-(2,2-二氟乙基)环丙基)氨基甲酰基、(2,2-二氟环丙基)氨基甲酰基、环丙基(甲基)氨基甲酰基、(2,2-二氟丙基)氨基甲酰基、(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基、甲基(1-乙基环丙基)氨基甲酰基和(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基。在某些实施方式中，以上公开的r⁴基团包括相应立体异构体，例如(s)-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基。

在一些实施方式中，r⁴具有通式-oc(o)nr^ar^b，其中r^a和r^b为氢或3-6元环烷基，其进一步任选经一个或多个卤素取代，及其相应立体异构体。

在某些实施方式中，r⁴为(2-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基。在其他实施方式中，r⁴可为(2-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基的立体异构体，诸如((1r,2r)-2-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基或((1s,2s)-2-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基。

在某些实施方式中，r⁴为(2-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酰基。在其他实施方式中，r⁴可为(2-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酰基的立体异构体，诸如((1s,2s)-2-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酰基或((1r,2r)-2-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酰基。

在某些实施方式中，r⁴为(2,2-二氟环丙基)氨基甲酸酯。在其他实施方式中，r⁴可为(2,2-二氟环丙基)氨基甲酰基的立体异构体，诸如(r)-(2,2-二氟环丙基)氨基甲酰基或(s)-(2,2-二氟环丙基)氨基甲酰基。

在某些实施方式中，r⁴为(2-氟环丙基)氨基甲酰基。在其他实施方式中，r⁴可为(2-氟环丙基)氨基甲酰基的立体异构体，诸如((1r,2s)-2-氟环丙基)氨基甲酰基、((1s,2r)-2-氟环丙基)氨基甲酰基、((1r,2r)-2-氟环丙基)氨基甲酰基或((1s,2s)-2-氟环丙基)氨基甲酰基。

在某些实施方式中，r⁴为螺[2.2]戊-1-基氨基甲酰基。在其他实施方式中，r⁴可为螺[2.2]戊-1-基氨基甲酰基的立体异构体，诸如(r)-螺[2.2]戊-1-基氨基甲酰基或(s)-螺[2.2]戊-1-基氨基甲酰基。

在某些实施方式中，r⁴为(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基。在其他实施方式中，r⁴可为(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基的立体异构体，诸如(r)-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基或(s)-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基。

在某些实施方式中，r⁴为(1,1-二氟丙-2-基)氨基甲酰基。在其他实施方式中，r⁴可为(1,1-二氟丙-2-基)氨基甲酰基的立体异构体，诸如(s)-(1,1-二氟丙-2-基)氨基甲酰基或(r)-(1,1-二氟丙-2-基)氨基甲酰基。

在某些实施方式中，r⁴选自以下：氨基甲酰基氧基、二甲基氨基甲酰基氧基、异丙基氨基甲酰基氧基、环丙基氨基甲酰基氧基、1-(三氟甲基)环丙基氨基甲酰基氧基、1-甲基环丙基氨基甲酰基氧基、1-氟-2-甲基丙-2-基氨基甲酰基氧基、1,1-二氟-2-甲基丙-2-基氨基甲酰基氧基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氨基甲酰基氧基、叔丁基氨基甲酰基氧基、环丙基(2,2-二氟乙基)氨基甲酰基氧基、1-(二氟甲基)环丙基氨基甲酰基氧基、氧杂环丁-3-基氨基甲酰基氧基、环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基氧基、(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基氧基、苯基氨基甲酰基氧基、吡啶-2-基氨基甲酰基氧基、(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基氧基、(2,2-二氟乙基)氨基甲酰基氧基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基氧基、(1-(2,2-二氟乙基)环丙基)氨基甲酰基氧基、(2,2-二氟环丙基)氨基甲酰基氧基、环丙基(甲基)氨基甲酰基氧基、(2,2-二氟丙基)氨基甲酰基氧基、(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酰基氧基、甲基(1-乙基环丙基)氨基甲酰基氧基和(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基氧基。在某些实施方式中，以上公开的r⁴基团包括相应立体异构体，例如(s)-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基氧基。

在某些实施方式中，r⁴为(2-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基氧基。在其他实施方式中，r⁴可为(2-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基氧基的立体异构体，诸如((1r,2r)-2-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基氧基或((1s,2s)-2-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基氧基。

在某些实施方式中，r⁴为(2-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酰基氧基。在其他实施方式中，r⁴可为(2-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酰基氧基的立体异构体，诸如((1s,2s)-2-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酰基氧基或((1r,2r)-2-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酰基氧基。

在某些实施方式中，r⁴为(2,2-二氟环丙基)氨基甲酰基氧基。在其他实施方式中，r⁴可为(2,2-二氟环丙基)氨基甲酰基氧基的立体异构体，诸如(r)-(2,2-二氟环丙基)氨基甲酰基氧基或(s)-(2,2-二氟环丙基)氨基甲酰基氧基。

在某些实施方式中，r⁴为(2-氟环丙基)氨基甲酰基氧基。在其他实施方式中，r⁴可为(2-氟环丙基)氨基甲酰基氧基的立体异构体，诸如((1r,2s)-2-氟环丙基)氨基甲酰基氧基、((1s,2r)-2-氟环丙基)氨基甲酰基氧基、((1r,2r)-2-氟环丙基)氨基甲酰基氧基或((1s,2s)-2-氟环丙基)氨基甲酰基氧基。

在某些实施方式中，r⁴为1-(二氟甲基)环丙基氨基甲酰基氧基。

在某些实施方式中，r⁴为螺[2.2]戊-1-基氨基甲酰基氧基。在其他实施方式中，r⁴可为螺[2.2]戊-1-基氨基甲酰基氧基的立体异构体，诸如(r)-螺[2.2]戊-1-基氨基甲酰基氧基或(s)-螺[2.2]戊-1-基氨基甲酰基氧基。

在某些实施方式中，r⁴为(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基氧基。在其他实施方式中，r⁴可为(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基氧基的立体异构体，诸如(r)-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基氧基或(s)-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基氧基。

在某些实施方式中，r⁴为(1,1-二氟丙-2-基)氨基甲酰基氧基。在其他实施方式中，r⁴可为(1,1-二氟丙-2-基)氨基甲酰基氧基的立体异构体，诸如(s)-(1,1-二氟丙-2-基)氨基甲酰基氧基或(r)-(1,1-二氟丙-2-基)氨基甲酰基氧基。

在一些实施方式中，r⁴具有通式-oc(o)nr^ar^b，其中r^a和r^b连接在一起以形成4-6元杂环基，其任选经一个或多个卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、氰基或磺酰基取代。在某些实施方式中，r⁴选自以下：氮杂环丁烷-1-羧基、3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羧基、3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧基、3-(2-氟丙-2-基)氮杂环丁烷-1-羧基、3-(1,1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-羧基、3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羧基、3-氢磺酰基氮杂环丁烷-1-羧基、3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧基、3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧基、2-甲基氮杂环丁烷-1-羧基、5-氮杂螺[2.3]己烷-5-羧基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧基。

在某些实施方式中，r⁴选自以下：氮杂环丁烷-1-羰基氧基、3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基氧基、3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基氧基、3-(2-氟丙-2-基)氮杂环丁烷-1-羰基氧基、3-(1,1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-羰基氧基、3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基氧基、3-氢磺酰基氮杂环丁烷-1-羰基氧基、3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-羰基氧基、3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基氧基、2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基氧基、5-氮杂螺[2.3]己烷-5-羰基氧基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基氧基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基氧基。

在一些实施方式中，r⁴具有通式-nhc(o)r^b，其中r^b为c1-3烷基或3-6元环烷基，其中c1-3烷基或3-6元环烷基进一步任选经卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基或3-6元环烷基取代。在一些实施方式中，r⁴具有通式-nc(o)r^a，其中r^a为c1-3烷基、c1-3卤代烷基或3-6元环烷基，其中c1-3烷基、c1-3卤代烷基或3-6元环烷基进一步任选经卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基或3-6元环烷基取代。在某些实施方式中，r⁴为3,3,3-三氟丙酰胺基。在某些实施方式中，r⁴为3,3,3-三氟-2-甲基丙酰胺基。在其他实施方式中，r⁴可为3,3,3-三氟-2-甲基丙酰胺基的立体异构体，诸如(r)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰胺基或(s)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰胺基。在某些实施方式中，r⁴为2-环丙基乙酰胺基。在某些实施方式中，r⁴为异丁酰胺基。

在一些实施方式中，r⁴具有通式-or^a，其中r^a可为c1-3烷基、3-6元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基，其中c1-3烷基、3-6元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基各自可进一步任选经一个或多个卤素或c1-3烷基取代。在一些实施方式中，r⁴具有通式-or^a，其中r^a可为c1-3烷基、c1-3卤代烷基、3-6元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基，其中c1-3烷基、c1-3卤代烷基、3-6元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基可进一步任选经一个或多个卤素或c1-3烷基取代。在某些实施方式中，r⁴为2,4-二氟-苯氧基。

在一些实施方式中，r⁴具有通式-nhs(o)2r^b。在一些实施方式中，r⁴具有式-nhs(o)2r^b，其中r^b为c1-3烷基或3-6元环烷基。在一些实施方式中，r⁴具有通式-ns(o)0-2r^a。在一些实施方式中，r⁴具有式-ns(o)0-2r^a，其中r^a为c1-3烷基或3-6元环烷基。在某些实施方式中，r⁴为环丙基磺酰胺基。

在一些实施方式中，r⁴具有通式-nhc(o)or^b。在一些实施方式中，r⁴具有通式-nhc(o)or^b，其中r^b选自c1-3烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。在一些实施方式中，r⁴具有通式-nhc(o)o-环丙基。在一些实施方式中，r⁴具有通式-nc(o)or^a。在一些实施方式中，r⁴具有通式-nc(o)or^a，其中ra选自c1-3烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。在某些实施方式中，r⁴为氨基甲酸酯环丙基。

在一些实施方式中，r⁴内的任何基团的卤素原子可由氘原子置换。在一些实施方式中，r⁴内的任何基团的氢原子可由氘原子置换。

在其他实施方式中，r⁴具有下式：

其中x为氧代或n，且y具有通式-nr^ar^b。在某些实施方式中，x为氧代。在一些实施方式中，当x为氧代时，其是指x为氧连接基：-o-。在某些实施方式中，y选自氢、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、3-6元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基、磺酰基或氨基，其中c1-3烷基、c1-3卤代烷基、3-6元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基、磺酰基或氨基进一步任选经一个或多个r²⁰基团取代。

在其他实施方式中，r⁴具有下式：

其中x为氧代或n，且y具有通式-nr^ar^b。在某些实施方式中，x为氧代。在一些实施方式中，当x为氧代时，其是指x为氧连接基：-o-。在某些实施方式中，y选自氢、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、3-6元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基、磺酰基或氨基，其中c1-3烷基、c1-3卤代烷基、3-6元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基、磺酰基或氨基进一步任选经一个或多个r²⁰基团取代。

在其他实施方式中，r⁴具有下式：

其中r^a1和r^b1各自独立地选自氢、c1-6烷基、3-10元环烷基、-s(o)2r²¹，其各自任选经一至五个r²¹基团取代，其中各r²¹独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-s(o)2-ch3、氨基、-cn或卤素。

在一些实施方式中，r^a1和r^b1附接至同一基团以形成3-12元杂环基，其任选经一至五个r²¹基团取代。

在一些实施方式中，r⁴选自：

在一些实施方式中，r⁴为

在一些实施方式中，r⁴为

在一些实施方式中，r⁴为

在一些实施方式中，r⁵为5-10元杂芳基，其中该5-10元杂芳基任选经1-5个r²⁰基团取代。

在一些实施方式中，r⁵为任选经1-3个r²⁰基团取代的吡唑基。在一些实施方式中，r⁵为任选经1、2或3个选自以下的基团取代的吡唑基：氰基、c1-3烷基、c1-6卤代烷基、c1-3烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元芳基和5-10元杂芳基。在一些实施方式中，r⁵为经c1-6卤代烷基取代的5-10元杂芳基，其中c1-6卤代烷基为chf2。

在某些实施方式中，r⁵为未经取代的吡唑基。在某些实施方式中，r⁵为4-氰基吡唑基。在某些实施方式中，r⁵为经c1-3卤代烷基取代的吡唑基。在某些实施方式中，r⁵为氟甲基吡唑基、二氟甲基吡唑基或三氟甲基吡唑基。在某些实施方式中，r⁵为二氟甲基吡唑基。

在一些实施方式中，r⁵为任选经1-5个r²⁰基团取代的咪唑基。在一些实施方式中，r⁵为任选经1、2或3个选自以下的基团取代的咪唑基：氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元芳基和5-10元杂芳基。在某些实施方式中，r⁵为咪唑基、1-甲基-1h-咪唑基、4-氯-1h-咪唑基、4,5-二氯-1h-咪唑基和二氟甲基咪唑基。

在一些实施方式中，r⁵为任选经1-5个r²⁰基团取代的三唑基。在一些实施方式中，r⁵为任选经1个或2个选自以下的基团取代的三唑基：氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元芳基和5-10元杂芳基。在某些实施方式中，r⁵为三唑基、甲基三唑基、二氟甲基三唑基和环丙基三唑基。

在一些实施方式中，r⁵为任选经r²⁰基团取代的四唑基。在一些实施方式中，r⁵为任选经选自以下的基团取代的四唑基：氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元芳基和5-10元杂芳基。

在一些实施方式中，r⁵为任选经1-3个r²⁰基团取代的噁唑基。在一些实施方式中，r⁵为任选经1、2或3个选自以下的基团取代的噁唑基：氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元芳基和5-10元杂芳基。在某些实施方式中，r⁵为噁唑基、甲基噁唑基和苯基噁唑基。

在一些实施方式中，r⁵为任选经1-3个r²⁰基团取代的噻唑基。在一些实施方式中，r⁵为任选经1、2或3个选自以下的基团取代的噻唑基：氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元芳基和5-10元杂芳基。在某些实施方式中，r⁵为噻唑基、苯基噻唑基和吗啉基噻唑基。

在一些实施方式中，r⁵为任选经r²⁰基团取代的噻二唑基。在一些实施方式中，r⁵为任选经以下基团中的任一个取代的噻二唑基：氰基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元芳基和5-10元杂芳基。在某些实施方式中，r⁵为噻二唑基和环丙基噻二唑基。在某些实施方式中，r⁵为1,3,4-噻二唑基。在某些实施方式中，r⁵为1,2,3-噻二唑基。

在一些实施方式中，r⁵为任选经1-4个r²⁰基团取代的吡啶基。在一些实施方式中，r⁵为任选经c1-3烷基或卤素取代的吡啶基。在某些实施方式中，r⁵为吡啶基或甲基吡啶基。在某些实施方式中，r⁵为氟吡啶基或氯吡啶基。

在一些实施方式中，r⁵为任选经1-3个r²⁰基团取代的嘧啶基。在一些实施方式中，r⁵为任选经1、2或3个选自以下的基团取代的嘧啶基：氰基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元芳基和5-10元杂芳基。在某些实施方式中，r⁵为嘧啶基。在某些实施方式中，r⁵为经c1-3烷氧基取代的嘧啶基。在某些实施方式中，r⁵为甲氧基嘧啶基。

在某些实施方式中，r⁵为氰基。

在一些实施方式中，r⁵为卤素。在某些实施方式中，r⁵为氟。

其他实施方式中，r⁵具有以下结构：

其中r⁸为卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-6元环烷基或-cor²¹，且其中r²¹独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、3-10元环烷基、c1-6烷氧基、3-12元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-s(o)2-ch3、c1-6烷基氨基、-cn或卤素。

在一些实施方式中，r⁵选自：

在一些实施方式中，r⁵为

在一些实施方式中，r⁵为

在一些实施方式中，r⁵为

在一些实施方式中，r⁵为

在一些实施方式中，r⁶为氢、卤素、-cn、c1-3卤代烷氧基、-c(o)nr^ar^b或5-10元杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代。

在一些实施方式中，r⁶为氢、卤素、-cn、c1-3卤代烷氧基、-c(o)nr^ar^b或c5-10杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代。

在某些实施方式中，r⁶为氢。

在一些实施方式中，r⁶为卤素。在某些实施方式中，r⁶为氯。在某些实施方式中，r⁶为氟。

在某些实施方式中，r⁶为氰基。

在一些实施方式中，r⁶为c1-3卤代烷氧基。在某些实施方式中，r⁶为氟甲氧基。在某些实施方式中，r⁶为二氟甲氧基。在某些实施方式中，r⁶为三氟甲氧基。

在一些实施方式中，r⁶具有通式-c(o)nr^ar^b。在某些实施方式中，r⁶具有式-c(o)nr^ar^b，其中r^a和r^b独立地为氢、c1-3烷基、c1-3卤代烷基或3-6元环烷基。在某些实施方式中，r⁶具有式-c(o)nr^ar^b，其中r^a和r^b独立地为氢、c1-3烷基或3-6元环烷基。在某些实施方式中，r⁶为-c(o)nr^ar^b，其中r^a和r^b均为氢。在某些实施方式中，r⁶为甲酰胺基。

在一些实施方式中，r⁶为5-10元杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代。在一些实施方式中，r⁶为呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基或噻唑基，其可独立地经1、2或3个c1-3烷基或c1-3卤代烷基取代。在某些实施方式中，r⁶为经取代的三唑基，其独立地经1个或2个c1-3烷基或c1-3卤代烷基取代。在某些实施方式中，r⁶为氟甲基三唑基。在某些实施方式中，r⁶为二氟甲基三唑基。在某些实施方式中，r⁶为三氟甲基三唑基。

在一些实施方式中，r⁷不存在或r⁷独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nr^ar^b、卤素、氰基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中各c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选经1-5个r²⁰基团取代。

在一些实施方式中，r⁷为5-10元杂芳基，其任选经1-5个r²⁰基团取代。在某些实施方式中，r⁷为经1、2、3或4个r²⁰基团取代的五元杂芳基。在某些实施方式中，r⁷为呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基或噻唑基，其可独立地经1、2或3个c1-3烷基取代。在某些实施方式中，r⁷为甲基噁唑基。

在一些实施方式中，r⁷不存在。在一些实施方式中，m为0。在一些实施方式中，m为1。

在一些实施方式中，r⁸为c1-6卤代烷基。在一些实施方式中，r⁸为chf2。在一些实施方式中，r⁸为ch2f。在一些实施方式中，r⁸为cf3。

在一个实施方式中，本公开的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在另一实施方式中，化合物为：

或其药学上可接受的盐。

在另一实施方式中，化合物为：

或其药学上可接受的盐。

在另一实施方式中，化合物为：

或其药学上可接受的盐。

在另一实施方式中，化合物为：

或其药学上可接受的盐。

治疗方法

式(i)化合物(包括式(ia)-(ie)化合物)的药物组合物可以通过具有相似效用的任何可接受的药剂施用方式以单剂量或多剂量施用，例如如通过引用并入的那些专利和专利申请中所述的，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，例如通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部、作为吸入剂或通过浸渍或涂覆的装置如支架，或插入动脉的圆柱形聚合物。

在一个方面中，本文描述的化合物可以口服施用。口服施用可以通过例如胶囊或肠溶衣片剂来进行。在制备包含至少一种式(i)化合物或药学上可接受的盐的药物组合物时，通常用赋形剂稀释和/或将其包封在可以为胶囊、药囊、纸或其他容器的形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料(如上所述)的形式，用作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如至多10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末。

合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可以包括：润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和助悬剂；防腐剂如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；和调味剂。

可以配制包含至少一种式(i)化合物或药学上可接受的盐的组合物，以便通过使用本领域已知的方法向受试者施用后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统，其包含聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质制剂。控释系统的实例在美国专利号3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。用于本发明方法的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于以受控量提供本发明化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和用途是本领域众所周知的。参见，例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可以构造成用于连续、脉冲或按需递送药剂。

在一些实施方式中，可以将组合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位都包含经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、安瓿)。化合物通常以药学有效量施用。在一些实施方式中，对于口服施用，每个剂量单位含有约10mg至约1000mg本文所述的化合物，例如约50mg至约500mg，例如约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg。在其他实施方式中，对于肠胃外施用，每个剂量单位含有0.1至700mg本文所述的化合物。然而，将会理解的是，通常由医生根据相关情况，包括要治疗的病症，选择的施用途径，实际施用的化合物及其用量，个体受试者的年龄、体重和反应以及受试者症状的严重程度，来确定实际施用的化合物的量。

在某些实施方式中，剂量水平可以是每千克体重每天0.1mg至100mg，例如每千克体重约1mg至约50mg，例如每千克体重约5mg至约30mg。在某些情况下，此类剂量水平可用于治疗上述病症。在其他实施方式中，剂量水平可以是每个受试者每天约10mg至约2000mg。可与媒介物结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。剂量单位形式可以含有1mg至1000mg的活性成分。

可以根据有效给药方案将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐施用于受试者达所需的时间段或持续时间，例如至少约一天、至少约一周、至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约6个月、或至少约12个月或更长时间。在一种变化中，所述化合物按每日或间歇时间表施用。在一种变化中，所述化合物按每月时间表施用。在一种变化中，所述化合物每两个月施用。在一种变化中，所述化合物每三个月施用。在一种变化中，所述化合物每四个月施用。在一种变化中，所述化合物每五个月施用。在一种变化中，所述化合物每6个月施用。

基于主治医师的判断，可以在治疗过程中调整本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的剂量或给药频率。所述化合物可以有效量施用于受试者(例如，人)。在某些实施方式中，化合物为每天一次使用。

为了制备诸如片剂的固体组合物，可以将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预制剂组合物，所述固体预制剂组合物含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的均质混合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，活性成分可以均匀地分散在整个组合物中，从而可以容易地将组合物细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。

可以将本文所述化合物的片剂或丸剂包衣或以其他方式混合以提供剂型，所述剂型具有延长作用的优点或保护胃免受酸性条件的损害。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量成分，后者为前者之上的包封形式。这两种成分可以由肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内部成分完整地进入十二指肠或延迟释放。此类肠溶层或包衣可以使用多种材料，包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料的混合物。

在一些实施方式中，适合于肠胃外施用(例如，肌内(im)和皮下(sc)施用)的制剂将包括一种或多种赋形剂。赋形剂应与制剂的其他成分相容，并且对其接受者在生理上无害。合适的赋形剂的实例是肠胃外制剂领域技术人员众所周知的，并且可以在例如handbookofpharmaceuticalexcipients(rowe，sheskey&quinn编)，2009年第6版中找到。

在某些实施方式中，提供了一种治疗或预防人免疫缺陷病毒(hiv)感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，提供了一种治疗人免疫缺陷病毒(hiv)感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述方法包括与一种，两种，三种或四种其他治疗剂组合施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，受试者具有感染hiv病毒的风险，诸如具有已知与感染hiv病毒有关的一种或多种危险因素的受试者。在某些实施方式中，受试者可能先前未接受过抗病毒治疗(未经治疗)。在某些实施方式中，受试者可能先前已经接受过抗病毒治疗(经历过治疗)。在某些实施方式中，受试者可能先前接受过抗病毒治疗并且对先前接受的抗病毒治疗产生了抗性。

在某些实施方式中，提供了一种治疗或预防人免疫缺陷病毒(hiv)感染的方法，其包括将治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、二种、三种或四种；或者一种或二种；或者一至三种；或者一至四种)其他治疗剂组合施用于有需要的受试者，所述其他治疗剂选自用于hiv的组合药物、用于治疗hiv的其他药物、hiv蛋白酶抑制剂、hiv逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、hiv逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、hiv进入抑制剂、hiv成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向hiv衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂、hiv抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白、hivp17基质蛋白抑制剂、il-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶a调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体c5a受体拮抗剂、dna甲基转移酶抑制剂、hivvif基因调节剂、vif二聚化拮抗剂、hiv-1病毒感染因子抑制剂、tat蛋白抑制剂、hiv-1nef调节剂、hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(mlk-3)抑制剂、hiv-1剪接抑制剂、rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含comm结构域蛋白1调节剂、hiv核糖核酸酶h抑制剂、retrocyclin调节剂、cdk-9抑制剂、树突状icam-3捕获非整合素1抑制剂、hivgag蛋白抑制剂、hivpol蛋白抑制剂、补体因子h调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶pc9刺激剂、atp依赖性rna解旋酶ddx3x抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、g6pd和nadh-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、hiv基因疗法、hiv疫苗或其任何组合。在某些实施方式中，所述一种或多种(例如，一种、二种、三种或四种；或者一种或二种；或者一至三种；或者一至四种)其他治疗剂选自hiv蛋白酶抑制化合物、hiv逆转录酶的非核苷抑制剂、hiv逆转录酶的非核苷酸抑制剂、hiv逆转录酶的核苷抑制剂、hiv逆转录酶的核苷酸抑制剂、hiv整合酶抑制剂、gp41抑制剂、cxcr4抑制剂、gp120抑制剂、ccr5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗hiv的其他药物或其任何组合。在某些实施方式中，所述一种或多种其他治疗剂不包括药代动力学增强剂。

在某些实施方式中，公开了一种用于在受试者(例如，人)中抑制hiv病毒的复制，治疗aids或延迟aids发作的方法，其包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方式中，公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于hiv感染(例如受试者(例如，人)中hiv-1或hiv病毒(例如hiv-1)复制或aids或延迟aids发作)的医学疗法。

在某些实施方式中，公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用于治疗受试者(例如，人)中的hiv感染或hiv病毒的复制或aids或延迟aids发作的药物。一个实施方式涉及本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防性或治疗性治疗hiv感染或aids，或用于治疗性治疗或延迟aids的发作。

在某些实施方式中，公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于受试者(例如，人)中的hiv感染的药物中的用途。在某些实施方式中，公开了用于预防性或治疗性治疗hiv感染的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方式中，在使用方法中，施用是对需要治疗的受试者(例如，人)。在某些实施方式中，在使用方法中，施用是对有发展aids风险的受试者(例如，人)。

提供了用于治疗的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐用于在受试者(例如，人)中治疗hiv感染或hiv病毒复制或aids或延迟aids发作的方法中。

提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有需要的受试者中治疗或预防hiv感染的方法中。在某些实施方式中，提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有需要的受试者中治疗hiv感染的方法中。在某些实施方式中，有需要的受试者是已经感染hiv的人。在某些实施方式中，有需要的受试者是已感染hiv但尚未发展成aids的人。在某些实施方式中，有需要的受试者是处于发展为aids的风险中的受试者。在某些实施方式中，有需要的受试者是已感染hiv并已发展为aids的人。

在一个实施方式中，提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、二种、三种或四种；或者一种或二种；或者一至三种；或者一至四种)如本文所述的其他治疗剂的组合，其用于在有需要的受试者中治疗或预防hiv感染的方法中。在一个实施方式中，所述其他治疗剂选自用于hiv的组合药物、用于治疗hiv的其他药物、hiv蛋白酶抑制剂、hiv逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、hiv逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、hiv进入抑制剂、hiv成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向hiv衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂、hiv抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白、hivp17基质蛋白抑制剂、il-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶a调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体c5a受体拮抗剂、dna甲基转移酶抑制剂、hivvif基因调节剂、vif二聚化拮抗剂、hiv-1病毒感染因子抑制剂、tat蛋白抑制剂、hiv-1nef调节剂、hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(mlk-3)抑制剂、hiv-1剪接抑制剂、rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含comm结构域蛋白1调节剂、hiv核糖核酸酶h抑制剂、retrocyclin调节剂、cdk-9抑制剂、树突状icam-3捕获非整合素1抑制剂、hivgag蛋白抑制剂、hivpol蛋白抑制剂、补体因子h调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶pc9刺激剂、atp依赖性rna解旋酶ddx3x抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、g6pd和nadh-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、

hiv基因疗法、和hiv疫苗或其任何组合。在某些实施方式中，所述其他治疗剂选自hiv蛋白酶抑制化合物、hiv逆转录酶的非核苷抑制剂、hiv逆转录酶的非核苷酸抑制剂、hiv逆转录酶的核苷抑制剂、hiv逆转录酶的核苷酸抑制剂、hiv整合酶抑制剂、gp41抑制剂、cxcr4抑制剂、gp120抑制剂、ccr5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗hiv的其他药物或其任何组合。

在一个实施方式中，提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(tenofoviralafenamidefumarate)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一种其他治疗剂以及第二种其他治疗剂的组合，其中所述第二种其他治疗剂是恩曲他滨(emtricitabine)，其用于在有需要的受试者中治疗或预防hiv感染的方法中。在一个特别实施方式中，提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦地索普西富马酸盐，替诺福韦地索普西和替诺福韦地索普西半富马酸盐的第一种其他治疗剂以及第二种其他治疗剂的组合，其中所述第二种其他治疗剂是恩曲他滨，其用于在有需要的受试者中治疗或预防hiv感染的方法中。

在一个特别实施方式中，提供了本文公开的的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在个体暴露于病毒时防止hiv感染和/或防止病毒建立永久性感染和/或预防所述疾病的症状的出现和/或防止病毒在血液中达到可检测的水平，例如用于暴露前预防(prep)或暴露后预防(pep)。因此，在某些实施方式中，提供了用于降低获得hiv(例如，hiv-1和/或hiv-2)的风险的方法。例如，用于降低获得hiv(例如，hiv-1和/或hiv-2)的风险的方法包括施用本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，用于降低获得hiv(例如，hiv-1和/或hiv-2)风险的方法包括与一种或多种其他治疗剂组合施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，用于降低获得hiv(例如，hiv-1和/或hiv-2)风险的方法包括施用包含治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在某些实施方式中，用于降低获得hiv(例如，hiv-1和/或hiv-2)风险的方法包括施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，并与更安全的性行为相结合。在某些实施方式中，用于降低获得hiv(例如hiv-1和/或hiv-2)风险的方法包括向有获得hiv风险的个体施用。获得hiv风险高的个体的实例包括但不限于有性传播hiv风险的个体。

在某些实施方式中，获得hiv的风险的降低为至少约40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在某些实施方式中，获得hiv的风险的降低为至少约75％。在某些实施方式中，获得hiv的风险的降低为约80％、85％或90％。

在另一个实施方式中，公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗人类中的hiv感染的药物中的用途，所述人类患有或有风险患上hiv感染。

本文还公开了本文的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗性治疗或延迟aids的发作。

本文还公开了本文的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防性或治疗性治疗hiv感染。

在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐可用作研究工具(例如，用于研究受试者中或体外hiv逆转录酶的抑制)。

提供了包括式(i)化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒，以及合适的包装。在一个实施方式中，试剂盒还包括使用说明书。在一个方面中，试剂盒包括式(i)化合物或其药学上可接受的盐，以及所述化合物在治疗本文所述的疾病或病症中的使用说明。

提供了在合适的容器中包括式(i)化合物或其药学上可接受的盐的制品。容器可以是小瓶、小罐、安瓿、预装注射器和静脉注射袋。

hiv组合疗法的施用

在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种或多种其他治疗剂一起施用。本文公开的化合物与一种或多种其他治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物以及一种或多种其他治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物以及一种或多种其他治疗剂均存在于患者的体内。当顺序施用时，可以以两次或多次施用来施用所述组合。

共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物。例如，本文公开的化合物可以在施用一种或多种其他治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。或者，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数小时时段(例如，1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数小时时段(例如，1-12小时)后施用单位剂量的本文公开的化合物。

在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种或多种其他治疗剂以单一剂量形式组合以同时施用于患者，例如作为用于口服施用的固体剂型。

在某些实施方式中，将式(i)化合物配制成片剂，所述片剂可任选地含有一种或多种用于治疗hiv的其他化合物。在某些实施方式中，片剂可以含有用于治疗hiv的其他活性成分，例如hiv蛋白酶抑制剂、hiv逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、hiv逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。

在某些实施方式中，此类片剂适合每日一次给药。

hiv组合疗法

在上述实施方式中，所述其他治疗剂可以是抗hiv药剂、hiv蛋白酶抑制剂、hiv逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、hiv逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、hiv进入抑制剂、hiv成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向hiv衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂、hiv抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白、hivp17基质蛋白抑制剂、il-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶a调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体c5a受体拮抗剂、dna甲基转移酶抑制剂、hivvif基因调节剂、vif二聚化拮抗剂、hiv-1病毒感染因子抑制剂、tat蛋白抑制剂、hiv-1nef调节剂、hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(mlk-3)抑制剂、hiv-1剪接抑制剂、rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含comm结构域蛋白1调节剂、hiv核糖核酸酶h抑制剂、retrocyclin调节剂、cdk-9抑制剂、树突状icam-3捕获非整合素1抑制剂、hivgag蛋白抑制剂、hivpol蛋白抑制剂、补体因子h调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂、前蛋白转化酶pc9刺激剂、atp依赖的rna解旋酶ddx3x抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、g6pd和nadh-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、hiv基因疗法、hiv疫苗及其组合。

在一些实施方式中，所述其他治疗剂选自：用于hiv的组合药物、用于治疗hiv的其他药物、hiv蛋白酶抑制剂、hiv逆转录酶抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、hiv进入(融合)抑制剂、hiv成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、pi3k抑制剂、hiv抗体，和双特异性抗体，和“抗体样”治疗性蛋白，及其组合。

hiv组合药物

组合药物的实例包括(依法韦仑(efavirenz)、替诺福韦地索普西富马酸盐(tenofovirdisoproxilfumarate)和恩曲他滨(emtricitabine)；(利匹韦林(rilpivirine)、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；(埃替格韦(elvitegravir)、可比司他(cobicistat)、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨；tdf+ftc)；(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替格韦)；地瑞那韦、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨和可比司他；依法韦仑、拉米夫定(lamivudine)和替诺福韦地索普西富马酸盐；拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨和利匹韦林；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨、可比司他和埃替格韦；(齐多夫定(zidovudine)和拉米夫定；azt+3tc)；(硫酸阿巴卡韦(abacavirsulfate)和拉米夫定；abc+3tc)；(洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir))；(度鲁特韦(dolutegravir)、阿巴卡韦(abacavir)和拉米夫定)；(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；abc+azt+3tc)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和利匹韦林盐酸盐；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平(nevirapine)和齐多夫定；雷特格韦(raltegravir)和拉米夫定；多拉韦林(doravirine)、拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦地索普西；度鲁特韦+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨+利匹韦林盐酸盐、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定；vacc-4x和罗米地辛(romidepsin)；以及aph-0812。

其他hiv药物

用于治疗hiv的其他药物的实例包括乙酰吗喃(acemannan)、阿拉泊韦(alisporivir)、banlec、去铁酮(deferiprone)、格玛木因(gamimune)、米特法林(metenkefalin)、纳曲酮(naltrexone)、普拉斯汀(prolastin)、rep9、rpi-mn、vssp、h1viral、sb-728-t、1,5-二咖啡酰奎宁酸、rhiv7-shl-tar-ccr5rz、aav-ecd4-ig基因疗法、mazf基因疗法、blockaide、abx-464、ag-1105、aph-0812、bit-225、cyt-107、hgtv-43、hph-116、hs-10234、imo-3100、ind-02、mk-1376、mk-8507、mk-8591、nov-205、pa-1050040(pa-040)、pgn-007、scy-635、sb-9200、scb-719、tr-452、tev-90110、tev-90112、tev-90111、tev-90113、rn-18、immuglo和vir-576。

hiv蛋白酶抑制剂

hiv蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦(amprenavir)、阿扎那韦(atazanavir)、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞那韦、夫沙那韦(fosamprenavir)、夫沙那韦钙、茚地那韦(indinavir)、硫酸茚地那韦、洛匹那韦(lopinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、甲磺酸奈非那韦、利托那韦(ritonavir)、沙喹那韦(saquinavir)、甲磺酸沙喹那韦、替拉那韦(tipranavir)、dg-17、tmb-657(ppl-100)、t-169、bl-008和tmc-310911。

hiv逆转录酶抑制剂

hiv逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的实例包括达匹韦林(dapivirine)、地拉夫定(delavirdine)、甲磺酸地拉夫定、多拉韦林(doravirine)、依法韦仑、依曲韦林(etravirine)、香菇多醣(lentinan)、奈韦拉平、利匹韦林、acc-007、aic-292、km-023、pc-1005和vm-1500。

hiv逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的实例包括阿德福韦(adefovir)、阿德福韦酯、阿兹夫定(azvudine)、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、和(地达诺新(didanosine)，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定(alovudine)、阿普瑞西他滨(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、地达诺新、艾夫他滨(elvucitabine)、非替那韦(festinavir)、磷夫定酯(fosalvudinetidoxil)、cmx-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林(etravirine)、ocr-5753、替诺福韦地索普西乳清酸盐、福齐夫定替酯(fozivudinetidoxil)、拉米夫定、phosphazid、司他夫定(stavudine)、扎西他滨(zalcitabine)、齐多夫定、gs-9131、gs-9148、mk-8504和kp-1461。

hiv整合酶抑制剂

hiv整合酶抑制剂的实例包括埃替格韦、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、jtk-351、比昔格韦(bictegravir)、avx-15567、卡伯拉韦(cabotegravir)(长效可注射)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-ledgf抑制剂、莱德金(ledgins)、m-522、m-532、nsc-310217、nsc-371056、nsc-48240、nsc-642710、nsc-699171、nsc-699172、nsc-699173、nsc-699174、二苯乙烯二磺酸、t-169和卡伯拉韦(cabotegravir)。

hiv非催化位点或变构整合酶抑制剂(ncini)的实例包括cx-05045、cx-05168和cx-14442。

hiv进入抑制剂

hiv进入(融合)抑制剂的实例包括赛尼克韦罗(cenicriviroc)、ccr5抑制剂、gp41抑制剂、cd4附着抑制剂、gp120抑制剂和cxcr4抑制剂。

ccr5抑制剂的实例包括阿普韦罗(aplaviroc)、维克韦罗(vicriviroc)、马拉韦罗(maraviroc)、赛尼克韦罗、pro-140、埃达他韦(adaptavir)(rap-101)、尼非韦罗(nifeviroc)(td-0232)、抗gp120/cd4或ccr5双特异性抗体、b-07、mb-66、多肽c25p、td-0680和vmip(海米普(haimipu))。

gp41抑制剂的实例包括艾博韦肽(albuvirtide)、恩夫韦地(enfuvirtide)、bms-986197、恩夫韦肽改良生物药(biobetter)、恩夫韦肽生物仿制药(biosimilar)、hiv-1融合抑制剂(p26-bapc)、itv-1、itv-2、itv-3、itv-4、pie-12三聚体和西夫韦肽(sifuvirtide)。

cd4附着抑制剂的实例包括伊巴利珠单抗(ibalizumab)和cada类似物。

gp120抑制剂的实例包括radha-108(receptol)3b3-pe38、banlec、基于膨润土的纳米药物、磷坦姆沙韦氨丁三醇(fostemsavirtromethamine)、iqp-0831和bms-663068。

cxcr4抑制剂的实例包括普乐沙福(plerixafor)、alt-1188、n15肽和vmip(海米普)。

hiv成熟抑制剂

hiv成熟抑制剂的实例包括bms-955176和gsk-2838232。

潜伏期逆转剂

潜伏期逆转剂的实例包括组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米(velcade)、蛋白激酶c(pkc)活化剂、smyd2抑制剂、bet-溴结构域4(brd4)抑制剂、离子霉素(ionomycin)、pma、saha(辛二酰苯胺异羟肟酸，或辛二酰基、苯胺，和异羟肟酸)、am-0015、alt-803、niz-985、nktr-255、il-15调节抗体、jq1、双硫仑、两性霉素b，和泛素抑制剂诸如拉格唑拉类似物(largazoleanalog)，以及gsk-343。

hdac抑制剂的实例包括罗米地辛、伏立诺他(vorinostat)和帕比司他(panobinostat)。

pkc活化剂的实例包括吲哚内酰胺(indolactam)、普罗斯坦(prostratin)、巨大戟醇b(ingenolb)和dag内酯。

衣壳抑制剂

衣壳抑制剂的实例包括衣壳聚合抑制剂或破坏衣壳的化合物、hiv核衣壳p7(ncp7)抑制剂如偶氮二甲酰胺、hivp24衣壳蛋白抑制剂、avi-621、avi-101、avi-201、avi-301和avi-can1-15系列。

基于免疫的疗法

基于免疫的疗法的实例包括toll样受体调节剂，诸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)调节剂；程序性死亡-配体1(pd-l1)调节剂；il-15激动剂；dermavir；白细胞介素-7；奎宁(羟氯奎)；普留净(proleukin)(阿地白介素(aldesleukin)，il-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；吗替麦考酚酯(mpa)及其酯衍生物吗替麦考酚酯(mmf)；利巴韦林(ribavirin)；瑞他立德(rintatolimod)、聚合物聚乙烯亚胺(pei)；吉朋(gepon)；瑞他立德(rintatolimod)；il-12；wf-10；vgv-1；mor-22；bms-936559；cyt-107、白细胞介素-15/fc融合蛋白、诺姆福隆(normferon)、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、重组白细胞介素-15、rpi-mn、gs-9620、sting调节剂、rig-i调节剂、nod2调节剂和ir-103。

磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂

pi3k抑制剂的实例包括艾代拉里斯(idelalisib)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、cai乳清酸盐、考班昔布(copanlisib)、杜维力丝(duvelisib)、吉达力丝(gedatolisib)、奈拉替尼(neratinib)、帕努昔布(panulisib)、哌立福新(perifosine)、皮克立西(pictilisib)、皮拉力丝(pilaralisib)、普喹替尼甲磺酸酯(puquitinibmesylate)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布钠、索诺昔布(sonolisib)、泰尼昔布(taselisib)、amg-319、azd-8186、bay-1082439、clr-1401、clr-457、cudc-907、ds-7423、en-3342、gsk-2126458、gsk-2269577、gsk-2636771、incb-040093、ly-3023414、mln-1117、pqr-309、rg-7666、rp-6530、rv-1729、sar-245409、sar-260301、sf-1126、tgr-1202、ucb-5857、vs-5584、xl-765和zstk-474。

α-4/β-7拮抗剂

整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的实例包括ptg-100、trk-170、阿布鲁马单抗(abrilumab)、艾托珠单抗(etrolizumab)、卡洛斯特甲基(carotegrastmethyl)和维多珠单抗(vedolizumab)。

hiv抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白

hiv抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白的实例包括fab衍生物、bnabs(广谱中和hiv-1抗体)、bms-936559、tmb-360和靶向hivgp120或gp41的抗体、靶向hiv的抗体-募集分子、抗cd63单克隆抗体、抗gb病毒c抗体、抗gp120/cd4、ccr5双特异性抗体、抗nef单结构域抗体、抗rev抗体、骆驼科动物衍生的抗cd18抗体、骆驼科动物衍生的抗icam-1抗体、dcvax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的hiv治疗性抗体、人重组单克隆抗体(pgt-121)、伊巴利珠单抗(ibalizumab)、immuglo、mb-66。

以此种方式靶向hiv的那些的实例包括巴维昔单抗(bavituximab)、ub-421、c2f5、c2g12、c4e10、c2f5+c2g12+c4e10、8anc195、3-bnc-117、3bnc60、10-1074、pgt145、pgt121、pgt-151、pgt-133、mdx010(伊匹单抗(ipilimumab))、dh511、n6、vrc01pgdm1400、a32、7b2、10e8、10e8v4、cap256-vrc26.25、drvia7、vrc-07-523、vrc-hivmab080-00-ab、vrc-hivmab060-00-ab、mgd-014和vrc07。hiv双特异性抗体的实例包括mgd014。

药代动力学增强剂

药代动力学增强剂的实例包括可比司他和利托那韦。

其他治疗剂

其他治疗剂的实例包括在以下中公开的化合物：wo2004/096286(吉利德科学公司)、wo2006/015261(吉利德科学公司)、wo2006/110157(吉利德科学公司)、wo2012/003497(吉利德科学公司))、wo2012/003498(吉利德科学公司)、wo2012/145728(吉利德科学公司)、wo2013/006738(吉利德科学公司)、wo2013/159064(吉利德科学公司)、wo2014/100323(吉利德科学公司)、us2013/0165489(宾夕法尼亚大学)、us2014/0221378(日本烟草公司)、us2014/0221380(日本烟草公司)、wo2009/062285(勃林格殷格翰公司)、wo2010/130034(勃林格殷格翰公司)、wo2013/006792(pharmaresources)、us20140221356(吉利德科学公司)、us20100143301(吉利德科学公司)以及wo2013/091096(勃林格殷格翰公司)。

hiv疫苗

hiv疫苗的实例包括肽疫苗、重组亚单位蛋白疫苗、活载体疫苗、dna疫苗、cd4衍生肽疫苗、疫苗组合、rgp120(aidsvax)、alvachiv(vcp1521)/aidsvaxb/e(gp120)(rv144)、单体gp120hiv-1亚型c疫苗、remune、itv-1、contrevir、ad5-enva-48、dcvax-001(cdx-2401)、vacc-4x、vacc-c5、vac-3s、多分支(multiclade)dna重组腺病毒-5(rad5)、pennvax-g、pennvax-gp、hiv-trimix-mrna疫苗、hiv-lamp-vax、ad35、ad35-grin、nacgm3/vsspisa-51、聚-iclc含佐剂的疫苗、tatimmune、gtu-multihiv(fit-06)、gp140[δ]v2.tv1+mf-59、rvsvinhiv-1gag疫苗、sev-gag疫苗、at-20、dnk-4、ad35-grin/env、tbc-m4、hivax、hivax-2、nyvac-hiv-pt1、nyvac-hiv-pt4、dna-hiv-pt123、raav1-pg9dp、govx-b11、govx-b21、tvi-hiv-1、ad-4(ad4-envcladec+ad4-mgag)、en41-ugr7c、en41-fpa2、prevaxtat、ae-h、mym-v101、combihivvac、advax、mym-v201、mva-cmdr、dna-ad5gag/pol/nef/nev(hvtn505)、mvatg-17401、etv-01、cdx-1401、rcad26.mos1.hiv-env、ad26.mod.hiv疫苗、ags-004、avx-101、avx-201、pep-6409、sav-001、thv-01、tl-01、tuti-16、vgx-3300、ihv-001，以及病毒样颗粒疫苗诸如假病毒颗粒疫苗、combivichvac、lfn-p24b/c融合疫苗、基于gtu的dna疫苗、hivgag/pol/nef/envdna疫苗、抗tathiv疫苗、缀合多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的dna疫苗、gi-2010、gp41hiv-1疫苗、hiv疫苗(pika佐剂)、ii-key/mhcii类表位杂合肽疫苗、itv-2、itv-3、itv-4、lipo-5、多分支env疫苗、mva疫苗、pennvax-gp、pp71缺陷型hcmv载体hivgag疫苗、重组肽疫苗(hiv感染)、nci、rgp160hiv疫苗、rnactivehiv疫苗、scb-703、tatoyi疫苗、tbc-m4、治疗性hiv疫苗、ubihivgp120、vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rad5gag-polenva/b/c疫苗、dna.hti和mva.hti。

hiv组合疗法

在一个具体实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种选自以下的其他治疗剂组合：(依法韦仑、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；(利匹韦林、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；(埃替格韦、可比司他、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨；tdf+ftc)；(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替格韦)；阿德福韦；阿德福韦酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦地索普西；替诺福韦地索普西富马酸盐；替诺福韦艾拉酚胺；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦地；(洛匹那韦和利托那韦)；(齐多夫定和拉米夫定；azt+3tc)；(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；abc+3tc)；(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；abc+azt+3tc)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞那韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替格韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韦；夫沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；radha-108(瑞西普托(receptol))；拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；依法韦仑、拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；phosphazid；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。

本领域技术人员将会理解，上文列出的其他治疗剂可包括在上文列出的一种以上的类别中。具体类别并不是为了限制那些类中列出的那些化合物的功能。

在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与hiv逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂以及hiv逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与hiv逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂以及抑制hiv蛋白酶的化合物组合。在另外的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与hiv逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、hiv逆转录酶的非核苷抑制剂以及药代动力学增强剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种hiv逆转录酶的核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种hiv逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。

在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、比昔格韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。

在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。

在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自硫酸阿巴卡韦、比昔格韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一种其他治疗剂以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二种其他治疗剂组合。

在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一种其他治疗剂以及第二种其他治疗剂组合，其中所述第二种其他治疗剂是恩曲他滨。

如本文公开的化合物(例如，任何式(i)化合物)可以与一种或多种其他治疗剂以式(i)化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg的化合物)组合。

在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg形式为替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、或替诺福韦艾拉酚胺、或替诺福韦艾拉酚胺的任何盐或溶剂化物形式的替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。如本文公开的化合物(例如式(i)化合物)可以以所述化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg的化合物)与本文提供的药剂组合，就如同每种剂量组合被具体地和单独地列出一样。

在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西，以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西，以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西，以及200mg恩曲他滨组合。如本文公开的化合物(例如式(i)化合物)可以以所述化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg的化合物)与本文提供的药剂组合，就如同每种剂量组合被具体地和单独地列出一样。

在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与hiv核苷或核苷酸抑制剂以及整合酶抑制剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与gs-9131以及比昔格韦组合。

在一个实施方式中，提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如一种、二种、三种、一或两种、或一至三种)其他治疗剂的组合的试剂盒。

本文公开的方法的某些实施方式排除了药代动力学增强剂的施用。例如，在本文公开的某些方法中，在用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐治疗期间，不向受试者施用药代动力学增强剂，诸如可比司他或利托那韦。因此，在某些实施方式中，提供了治疗或预防人免疫缺陷病毒(hiv)感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗不包括施用药代动力学增强剂。在某些实施方式中，提供了一种治疗或预防人免疫缺陷病毒(hiv)感染的方法，其包括每天一次向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗不包括施用药代动力学增强剂。

基因疗法和细胞疗法

基因疗法和细胞疗法包括沉默基因的遗传修饰；直接杀灭受感染细胞的遗传方法；旨在取代大部分患者自身的免疫系统以增强对受感染细胞的免疫反应，或激活患者自身的免疫系统以杀死受感染细胞，或发现并杀灭受感染细胞的免疫细胞输注；改变细胞活性以进一步改变针对感染的内源免疫应答的的遗传方法。

树突细胞疗法的实例包括ags-004。

基因编辑物

基因组编辑系统选自：crispr/cas9系统、锌指核酸酶系统、talen系统、归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统。

hiv靶向crispr/cas9系统的实例包括ebt101。

car-t细胞疗法

将一群免疫效应细胞工程改造以表达嵌合抗原受体(car)，其中car包含hiv抗原结合结构域。hiv抗原包含hiv包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的cd4结合位点、gp120上的cd4诱导结合位点、gp120上的n聚糖、gp120的v2、gp41上的膜近端区域。免疫效应细胞为t细胞或nk细胞。在一些实施方式中，t细胞为cd4+t细胞、cd8+t细胞或其组合。

hivcar-t的实例包括vc-car-t。

tcr-t细胞疗法

将tcr-t细胞工程改造以靶向存在于病毒感染细胞的表面上的hiv衍生肽。

实施例

用于制备本文所述的新颖化合物的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的，例如，在以下反应方案和实施例中描述了合适的方法。

第1部分提供了用于组装式i化合物、制备如本文所用的中间体、实例合成物和化合物的示例性合成方案。第2部分显示了生物活性。

1.合成实施例

制备中间体

制备(r)-2-氨基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(方法i)

制备2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-((三甲基硅烷基)氧基)乙腈：在0℃下，在氩气氛下，向2-氟-4-甲氧基苯甲醛(200g，1.3mol)在dcm(2000ml)中的搅拌溶液中加入tmscn(486ml，3.9mol)。然后，向反应混合物中分批加入zni2(6.2kg，1.9mol)，并在室温下搅拌3h。然后，反应混合物用dcm稀释并用水洗涤。分离有机层，经na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步骤。

制备2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸甲酯：在0℃下，向2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-((三甲基硅烷基)氧基)乙腈(300g，1.2mol)在meoh中的搅拌溶液中加入tmscl(303ml，2.4mol)并在室温下搅拌所得反应混合物16h。然后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分离有机层并经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱梯度5-10％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸甲酯：在0℃下，向2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸甲酯(150g，0.7mol)在dcm(1500ml)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(dess-martinperiodinane)(387g，0.91mol)并在室温下搅拌1h。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用水和nahco3溶液洗涤。分离有机层，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱梯度5-10％etoac/己烷)纯化残余物，得到化合物。

制备(s)-2-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-2-(2-氟-4-甲氧苯基)乙酸异丙酯：向2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸甲酯(80g，0.38mol)和(s)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(59.4g，0.49mol)在thf(1200ml)中的搅拌溶液中滴加ti(oi-pr)4(150ml，0.49mol)。然后，将混合物回流16h。在冷却至室温之后，反应混合物用etoac稀释，并依次用水和盐水洗涤。分离有机层，经na2so4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶纯化(洗脱梯度10-15％etoac/己烷)残余物，得到产物。

制备(r)-2-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：通过以下程序制备新戊基溴化镁：在室温下，向含镁屑(12.7g，0.52mol；活化是通过用1mhno3洗涤，随后用h2o、丙酮洗涤，并干燥5h)的乙醚(900ml)中滴加新戊基溴(59ml，0.39mol)并搅拌15分钟。将反应混合物加热至40℃保持2h。将反应混合物冷却至室温并将该镁试剂备用。在-78℃下，向(s)-2-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-2-(2-氟-4-甲氧苯基)乙酸异丙酯(45g，0.13mol)在dcm(200ml)和thf(500ml)的混合物中的溶液中滴加镁试剂并在-78℃下搅拌所得反应混合物3h。反应混合物用饱和nh4cl水溶液淬灭，用etoac稀释，并用水洗涤。分离有机层，经na2so4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶柱色谱(洗脱梯度40-80％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯盐酸盐：在0℃下，向(r)-2-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(34g，0.081mol)在dcm(350ml)中的溶液中加入含氯化氢的1,4-二噁烷(4m，150ml)并在室温下搅拌1h。通过蒸馏移除溶剂。残余物用己烷研磨并干燥，得到产物。

除非另有说明，否则制备实施例中使用的其他α,α-二取代的氨基酸酯通过方法i制备。

制备2-氨基-2-(4-溴苯基)-3-((s)-2,2-二氟-1-甲基环丙基)丙酸异丙酯和2-氨基-2-(4-溴苯基)-3-((r)-2,2-二氟-1-甲基环丙基)丙酸异丙酯

制备2-(4-溴苯基)-2-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯：在-78℃下，向(s)-2-(4-溴苯基)-2-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙酸异丙酯(1.8g，5mmol)在dcm(100ml)中的溶液中滴加2-甲基烯丙基氯化镁在四氢呋喃中的溶液(0.5m，19ml)，并在-78℃下搅拌15分钟。然后，向混合物中加入饱和氯化铵并使所得混合物达到室温。浓缩有机相并通过硅胶柱色谱(1-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备2-氨基-2-(4-溴苯基)-3-((s)-2,2-二氟-1-甲基环丙基)丙酸异丙酯和2-氨基-2-(4-溴苯基)-3-((r)-2,2-二氟-1-甲基环丙基)丙酸异丙酯：向2-(4-溴苯基)-2-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯(332mg，0.071mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中加入四丁基溴化铵(7mg，0.0023mmol)。然后，向混合物中加入三甲基(溴二氟甲基)硅烷(0.24ml，2mmol)。在100℃下加热反应混合物过夜。在冷却至室温之后，通过硅胶柱色谱(dcm/meoh)纯化粗混合物并通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)进一步纯化，得到产物2-氨基-2-(4-溴苯基)-3-((s)-2,2-二氟-1-甲基环丙基)丙酸异丙酯(53mg，18％)和2-氨基-2-(4-溴苯基)-3-((r)-2,2-二氟-1-甲基环丙基)丙酸异丙酯(41mg，14％)。随机指定两种异构体的结构。

制备2-氨基-2-(4-溴苯基)-3-(1-甲基环丙基)丙酸异丙酯

制备2-氨基-2-(4-溴苯基)-3-(1-甲基环丙基)丙酸异丙酯：在室温下搅拌2-(4-溴苯基)-2-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯(0.2g，0.046mmol)、三氟乙酸(0.28ml，4mmol)、含二乙基锌的己烷(1.0m，4ml)和二碘甲烷(0.3ml，4mmol)在dcm(10ml)中的反应混合物过夜。反应混合物用水洗涤并用etoac萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-溴苯基)-4-氟-4-甲基戊酸异丙酯

制备(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4-氟-4-甲基戊酸异丙酯：将纯的60-70％hf-脲(10ml)装入聚丙烯瓶中并冷却至0℃。然后，经5分钟加入(r)-2-(4-溴苯基)-2-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯(1.20g，0.004mol)在dcm(10ml)中的溶液。使反应物升温至23℃过夜。将50％w/vkoh水溶液(50ml)和dcm(50ml)装入单独的聚丙烯瓶中，然后冷却至0℃。使用聚丙烯滴管，经5分钟向两相koh系统中缓慢加入反应混合物。最终ph为～7.5。再加入50％w/vkoh水溶液(10ml)和dcm(100ml)。收集有机相并用dcm(50ml)萃取水层。将合并的有机物浓缩至～60ml总体积并直接用于下一步骤中。

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-溴苯基)-4-氟-4-甲基戊酸异丙酯：向从前一步骤获得的(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4-氟-4-甲基戊酸异丙酯在dcm(60ml)中的有机溶液中加入饱和nahco3水溶液(60ml)。然后，在室温下，在快速搅拌下加入异硫氰酸邻苄氧羰酯(1.25g，6.48mmol)在dcm(10ml)中的溶液。分离两层，然后用dcm(20ml)萃取水层16h。干燥(na2so4)合并的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸异丙酯(方法ii)

制备4,5-二溴-2-环丙基-2h-1,2,3-三唑：向20l圆底烧瓶中放入4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑(500g，2.20mol)、dce(5l)、2-甲基呋喃(5l)、环丙基硼酸(379g，4.41mol)、cu(oac)2(401g，2.20mol)、2,2-联吡啶(344g，2.21mol)和碳酸钠(467g，4.41mol)。在80℃下搅拌混合物过夜。在反应物冷却至室温之后，过滤混合物。在真空下浓缩滤液，溶解于5letoac中，依次用2×1l的1n氯化氢和1×1l的盐水洗涤，经硫酸钠(na2so4)干燥，并在真空中浓缩，得到产物。

制备4-溴-2-环丙基-2h-1,2,3-三唑：在-78℃下，在搅拌下向3000ml4颈圆底烧瓶中加入4,5-二溴-2-环丙基-2h-1,2,3-三唑(100g，375mmol)在四氢呋喃(1000ml)中的溶液，随后滴加n-buli(2.5m，165ml)并在相同温度下搅拌30分钟。然后通过加入500ml水来淬灭反应。用2×1000mletoac萃取混合物并合并有机层，用1×500ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并在真空中浓缩。将残余物施用于硅胶柱上，用乙酸乙酯/pe(1:100-1:30)洗脱，得到产物。¹hnmr：(300mhz,cdcl3)：δ7.50(s,1h),3.97(tt,j＝7.5,3.8hz,1h),1.38-1.27(m,2h),1.13-1.02(m,2h)。

制备4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛：向4-溴-2-环丙基-2h-1,2,3-三唑(38g，202mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛(56g，242mmol)在acn(190ml)和h2o(190ml)中的混合物中加入k3po4(107g，505mmol)和pd(pph3)4(11.6g，10.1mmol)并在85℃下搅拌12h。

在冷却后，过滤反应混合物并用etoac(300ml×2)萃取。合并有机萃取物，经na2so4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯＝1/0～50/1洗脱，得到产物。

制备2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-((三甲基硅烷基)氧基)乙腈：向4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(37g，17mmol)和dabco(580mg，5.2mmol，0.57ml)在dcm(300ml)中的溶液中加入tmscn(51g，520mmol，65ml)并在25℃下搅拌4h。混合物用水(200ml)处理并用etoac(200ml×2)萃取。合并萃取物，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到产物(粗)。

制备2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-羟基乙酸甲酯：在80℃下，搅拌2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-((三甲基硅烷基)氧基)乙腈(60g，19mmol)和hcl/meoh(4m，600ml)的混合物2h。在冷却后，用nahco3水溶液中和混合物直至ph＝～3-4。过滤所得固体并干燥滤饼。经干燥的固体用石油醚(100ml)研磨，得到产物。

制备2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-氧代乙酸甲酯：向2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-羟基乙酸甲酯(35g，128mmol)在dcm(250ml)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(108g，256mmol，79ml)，并在25℃下搅拌1h。过滤混合物并将滤液倒入nahco3水溶液(500ml)中，并用etoac(300ml×2)萃取。有机萃取物经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0～10/1)洗脱以得到产物。

制备(s)-2-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)乙酸异丙酯：向2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-羟基乙酸甲酯(23g，84.8mmol)和(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.3g，101mmol)在正庚烷(160ml)中的混合物中加入ti(oi-pr)4(36g，127mmol，37ml)并在80℃下，在n2下搅拌12h。在冷却后，反应混合物用水(150ml)处理并搅拌10分钟。混合物经由硅藻土过滤并用正庚烷(100ml)洗涤滤饼。分离两相并再用etoac(100ml)萃取水层。有机萃取物经na2so4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0～50/1)洗脱以得到产物。

制备(r)-2-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在25℃下，向含镁屑(4.41g，181mmol)的thf(150ml)中加入brch2ch2br(5.68g，30mmol，2.28ml)。然后，在45℃下加入3-溴-1,1,1-三氟-2,2-二甲基丙烷(31g，151mmol)并在相同温度下搅拌1h。在冷却至室温之后，混合物直接用于下一反应作为格林纳试剂(grignardreagent)。在-78℃下，将所述试剂滴加至(s)-2-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)乙酸异丙酯(24g，59mmol)在dcm(150ml)中的溶液中，然后在25℃下搅拌12h。用nh4cl水溶液(100ml)淬灭反应并用etoac(200ml，100ml)萃取混合物。萃取物经na2so4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0～50/1)洗脱以得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在25℃下搅拌(r)-2-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸异丙酯(21g，39.7mmol)和hcl/etoac(4m，200ml)的混合物1h。将反应混合物倒入nahco3水溶液(250ml)中，用etoac(150ml，100ml)萃取，经na2so4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(1/0～50/1)洗脱，得到呈白色固体状的产物(10g，59％)。ms计算值：424.2,[m+1]+＝425.2；1hnmr：(meod-d4,400mhz)δ7.96(s,1h),7.80(d,j＝8.4hz,2h),7.63(d,j＝8.8hz,2h),4.99-4.92(m,1h),4.09-4.04(m,1h),2.65(d,j＝14.8hz,1h),2.22(d,j＝14.8hz,1h),1.32-1.31(m,2h),1.25(s,3h),1.19-1.08(m,11h)。

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(10g，28mmol)在etoac(100ml)和饱和nahco3溶液(100ml)中的两相溶液中加入异硫氰酸邻苄氧羰酯(13.4g，70mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。反应混合物用etoac稀释并依次用水和盐水洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)戊酸异丙酯

制备(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(850mg，2.5mmol)在1,4-二噁烷(8ml)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(1.26g，4.97mmol)、乙酸钾(731mg，7.4mmol)、乙酸钯(83.6mg，0.373mmol)和2-(二环己基膦)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(236mg，0.5mmol)。反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后加热至100℃保持1.5h。反应混合物用水处理，用etoac萃取，经mgso4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱(etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(方法iii)

制备(r)-2-氨基-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基戊酸异丙酯：在100℃下，搅拌(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(4.0g，11.7mmol)在二噁烷(120ml)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡唑(5.7g，23.3mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.7g，2.34mmol)、碳酸钾(8.08g，58.4mmol)和水(15ml)中的脱气混合物2h。将反应混合物冷却至室温，用饱和nahco3水溶液处理并用etoac萃取。搅拌混合物10分钟。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用饱和nh4cl水溶液、盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基戊酸异丙酯(4.44g，11.7mmol)在etoac(60ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(nahco3)(60ml)中的温和搅拌的两相溶液中滴加异硫氰酸酯(3.39g，17.5mmol)在etoac(20ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物1h。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-4,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)戊酸异丙酯

制备(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(3.0g，8.76mmol)和2-(三丁基锡烷基)吡啶(5.85g，15.9mmol)在1,4-二噁烷(45ml)中的溶液中加入双(三-叔丁基膦)钯(896mg，1.76mmol)。然后，用氩气吹扫混合物，然后加热至90℃保持3h。将反应混合物冷却至室温，然后向混合物中加入10％kf水溶液(45ml)和乙醚(45ml)。在室温下搅拌混合物2h。然后，混合物经celite过滤；在真空中浓缩有机层。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-4,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)戊酸异丙酯：根据用于制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯的程序来制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-4,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)戊酸异丙酯。

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-4,4-二甲基-2-(4-(嘧啶-2-基)苯基)戊酸苄酯异丙酯

制备(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(嘧啶-2-基)苯基)戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(1.10g，3.21mmol)和2-(三丁基锡烷基)嘧啶(2.44g，6.61mmol)在1,4-二噁烷(12ml)中的溶液中加入双(三-叔丁基膦)(0.33g，0.63mmol)。然后，用氩气使混合物脱气并加热至90℃保持3h。将反应混合物冷却至室温，用10％kf和乙醚处理并保持搅拌过夜。通过经celite过滤来移除所得沉淀物，并用etoac洗涤滤饼。合并有机滤液和洗涤液并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-4,4-二甲基-2-(4-(嘧啶-2-基)苯基)戊酸异丙酯：根据用于制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯的程序来制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-4,4-二甲基-2-(4-(嘧啶-2-基)苯基)戊酸异丙酯。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯

制备(r)-2-氨基-2-(2-氟-4-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：将(r)-2-氨基-2-(4-溴-2-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(1.0g，2.78mmol)、乙酸钯(ii)(62mg，0.28mmol)、碳酸钾(1.53g，11.1mmol)和正丁基-二-(1-金刚烷基)碘化膦(0.27g，0.56mmol)的混合物用氩气吹扫，然后用甲苯(3ml)稀释。然后，加入1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-1,2,4-三唑(0.66g，3.33mmol)和2,2-二甲基丁酸(0.21ml，1.67mmol)。用氩气吹扫两相混合物15分钟。然后，在120℃下搅拌反应混合物过夜。冷却反应混合物并经celite过滤。用etoac洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(2-氟-4-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在室温下搅拌(r)-2-氨基-2-(2-氟-4-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(0.8g，1.67mmol)在tfa(5ml)中的溶液10分钟。浓缩反应混合物以移除大部分tfa。在搅拌下，用1nhcl(8ml)处理残余物30分钟。向混合物中加入乙酸(acoh)(10ml)，随后超声并在室温下搅拌1h。然后，在55℃下加热混合物18h。浓缩反应混合物。用饱和nahco3溶液和etoac处理残余物。分离两相并用etoac进一步萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在100℃下加热(r)-2-氨基-2-(2-氟-4-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(170mg，0.49mmol)、环丙基硼酸(85％，296mg，2.93mmol)、乙酸铜(266mg，1.45mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.51ml，2.98mmol)和吡啶(0.32ml，3.9mmol)的混合物。随后将反应混合物冷却至室温，经硅藻土堆滤出固体。滤液用etoac稀释，依次用3％氯化锂溶液和饱和氯化铵溶液洗涤。有机相经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(4-(二氟甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯

制备(r)-2-氨基-2-(4-(4-(二氟甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在0℃下，向(r)-2-氨基-2-(2-氟-4-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(120mg，0.34mmol)在thf(2ml)中的溶液中加入nah(60％，40mg，1mmol)并在0℃下搅拌10分钟。然后，加入二氟碘甲烷在thf中的溶液(10wt.％，0.69ml，0.52mol)。使混合物升温并在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物并通过硅胶纯化，得到产物(90mg，65％)及其他两种区位异构性的二氟甲基取代的产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯

制备(r)-2-氨基-2-(4-(1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在100℃下加热(r)-2-氨基-2-(2-氟-4-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(170mg，0.49mmol)、环丙基硼酸(85％，296mg，2.93mmol)、乙酸铜(266mg，1.45mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.51ml，2.98mmol)和吡啶(0.32ml，3.9mmol)的混合物。随后将反应混合物冷却至室温，经硅藻土堆滤出固体。滤液用etoac稀释，依次用3％氯化锂溶液和饱和氯化铵溶液洗涤。有机相经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(3-氟-4-(2-(甲基-d3)-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯

制备4,5-二溴-2-(甲基-d3)-2h-1,2,3-三唑：在-20℃下，向4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑(1500mg，6.6mmol)在dmf(12ml)中的溶液中加入碘甲烷-d3(0.82ml，13.2mmol)和碳酸钾(1736.2mg，12.6mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌3天。反应混合物用水处理并用etoac萃取。有机相经mgso4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用etoac/己烷洗脱以得到产物(376mg，23％)。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(5-溴-2-(甲基-d3)-2h-1,2,3-三唑-4-基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：将(r)-2-氨基-2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(140mg，0.34mmol)、4,5-二溴-2-(甲基-d3)-2h-1,2,3-三唑(168mg，0.69mmol)、四(三苯基膦)钯(60mg，0.050mmol)和碳酸钾(190mg，1.4mmol)在二噁烷(1.0ml)和水(0.2ml)中的混合物用氮气鼓泡。在90℃下搅拌反应混合物1h。将反应混合物冷却至室温并通过加入饱和nh4cl水溶液和etoac来淬灭。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0-100％etoac/己烷洗脱以得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(3-氟-4-(2-(甲基-d3)-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-(5-溴-2-(甲基-d3)-2h-1,2,3-三唑-4-基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(80mg，0.18mmol)在etoh(2ml)中的溶液中加入钯/碳(5％，71mg，0.02mmol)并连接氢气球。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。反应混合物经celite过滤并直接用于下一步骤中。

制备(r)-2-(4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸异丙酯

制备(r)-2-(4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(0.50g，1.46mmol)在me-thf(8ml)中的溶液中加入2h-1,2,3-三唑(0.85ml，14.6mmol)、碳酸铯(4.75g，14.6mmol)、四甲基t-buxphos(0.70g，1.46mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.42g，0.73mmol)。使混合物脱气5分钟。然后，在90℃下加热反应混合物20h。通过加入水来淬灭反应，用etoac萃取。有机相经mgso4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备(r)-2-(4-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸异丙酯

制备(r)-2-(4-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(1265mg，3.7mmol)在dmf(4ml)中的溶液中加入4h-1,2,4-三唑(218mg，3mmol)、一水合乙酸铜(ii)(62mg，0.31mmol)和碳酸铯(1950mg，6mmol)。在90℃下加热反应混合物1天。反应混合物用饱和氯化铵溶液稀释并用etoac萃取。浓缩有机相并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯

制备(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)丙酸异丙酯：将(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(1020mg，2.98mmol)、cui(283.78mg，1.49mmol)、乙炔基甲基硅烷(1.27ml，8.94mmol)和pd(pph3)4(1720mg，1.49mmol)在三乙胺(5.0ml)中的混合物用氩气鼓泡5分钟。然后，在90℃下加热反应混合物1.5h。反应混合物用etoac稀释并用水处理。分离有机相并用etoac进一步萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-乙炔基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)丙酸异丙酯(850mg，2.36mmol)在thf(8ml)中的溶液中滴加含tbaf的thf(1.5m，1.58ml)并在氩气下，在室温下搅拌10分钟。反应混合物用etoac稀释并用饱和氯化铵溶液洗涤。分离有机相并用etoac进一步萃取水相。合并有机相，用水洗涤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在氩气下，向(r)-2-氨基-2-(4-乙炔基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(400mg，1.39mmol)在thf(4ml)中的溶液中加入叠氮环丙烷(158mg，1.81mmol)和噻吩-2-甲酸铜(i)(54mg，0.21mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。反应混合物用饱和nahco3溶液处理并用etoac萃取。有机相用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(4-氟-1h-吡唑-1-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯

制备(r)-2-氨基-2-(4-(4-氟-1h-吡唑-1-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(420mg，1.23mmol)在二噁烷(6ml)中的溶液中加入4-氟-1h-吡唑(739mg，8.59mmol)、碳酸铯(3.20g，9.82mmol)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(590mg，1.23mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(353mg，0.61mmol)。将反应混合物用氩气鼓泡5分钟，并在90℃下加热1.5h。然后，向混合物中加入4-氟-1h-吡唑(317mg，3.68mmol)、碳酸铯(1.60g，4.91mmol)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(354mg，0.74mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(212mg，0.23mmol)。使混合物鼓泡并在90℃下加热20h。然后，通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化反应混合物，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇(方法iv)

制备(s)-(1-(3-溴-4-氯苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯：向(s)-2-氨基-2-(3-溴-4-氯苯基)乙-1-醇盐酸盐(0.9g，3.14mmol)在thf(15ml)中的溶液中依次加入n,n-二异丙基乙胺(1.64ml，9.41mmol)和二碳酸二-叔丁酯(1.03g，4.7mmol)并在室温下搅拌12h。然后，通过加入饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物并用etoac萃取。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-(1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯：向(s)-(1-(3-溴-4-氯苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(275mg，0.78mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(80mg，0.16mmol)在二噁烷(7.5ml)中的鼓泡溶液中加入3-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶(450mg，1.18mmol)。在90℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，并向混合物中加入饱和kf水溶液和二乙醚。搅拌所得反应混合物3h并经celite过滤。分离有机层并干燥(经na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％丙酮/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐：向(s)-(1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(283mg，0.78mmol)在二噁烷(2.0ml)中的溶液中加入含盐酸的二噁烷(4m，0.39ml)。在室温下搅拌反应混合物72h。反应混合物用甲苯稀释并浓缩。重复该序列两次，然后粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。如无其他说明，则制备实施例中使用的氨基醇通过方法iii制备。

制备环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯(方法v)

制备(s)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯：向(s)-5-(1-氨基-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯(3g，0.01mol)和二碳酸二-叔丁酯(2.85g，0.01mol)在thf(100ml)中的溶液中加入三乙胺(5.61g，0.04mol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备(s)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯：在室温下搅拌(s)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯(1.75g，0.01mol)、1,1’-羰基二咪唑(3.02g，0.02mol)和n,n-二异丙基乙胺(4.63ml，0.03mol)在dcm(100ml)中的混合物4h。然后，向混合物中加入环丙胺(3.68ml，0.05mol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸：在室温下搅拌(s)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯(2.78g，0.01mol)和naoh(2m，10ml)在thf(20ml)和meoh(20ml)中的反应混合物2h。然后，向混合物中加入etoac和水。过滤混合物以收集一些产物。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-(1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：向(s)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸(1.25g，3mmol)在dcm(50ml)和thf(5ml)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(1.53g，0.01mol)。在室温下搅拌反应混合物2h。然后，将氨鼓泡至反应混合物中并在室温下搅拌反应混合物3h。然后，反应物用盐水洗涤并用etoac萃取。干燥(经mgso4)有机相，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯：向(s)-(1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g，3mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(10ml)。在室温下搅拌反应混合物2h。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯

制备3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯：向(s)-(1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(77.27mg，0.48mmol)和n,n-二异丙基乙胺(166μl，0.95mmol)并在室温下搅拌10分钟。然后，向混合物中加入3,3-二氟氮杂环丁烷(130μl，1.59mmol)并在室温下搅拌40分钟。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱纯化，得到3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯(127mg，92％)。然后，将3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯(127mg，0.29mmol)溶解于dcm(3.0ml)中并向混合物中加入含hcl的二噁烷(4m，0.37ml)。在室温下搅拌混合物40分钟。然后，浓缩混合物以得到产物，其未经纯化即直接用于下一反应中。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)乙-1-醇(方法vi)

制备(s)-4-(4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：在氩气下，将(s)-4-(3-溴-4-氯苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.99g，3.0mol)在二噁烷(16.0ml)中的氩气吹扫溶液加入到含有乙酸钾(1.3g，13.3mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(200mg，0.27mmol)和双(频哪醇合)二硼(1.3g，5.1mmol)的小瓶中。在室温下搅拌5分钟之后，在90℃下加热反应混合物16h。然后，使混合物冷却至室温并倒入盐水/etoac中。收集有机相并用etoac萃取水层。干燥合并的有机物，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-4-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：在90℃下加热(s)-4-(4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、2-氯-4-甲氧基嘧啶(70mg，0.048mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(35mg，0.003mmol)和碳酸钾(100mg，0.072mmol)在二噁烷(2.0ml)和h2o(0.5ml)中的溶液16h。混合物用水和盐水稀释，用etoac萃取。干燥(na2so4)有机相，过滤并浓缩。通过硅胶柱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)乙-1-醇：在室温下，用含hcl的二噁烷(4.0m，2.0ml)处理(s)-4-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(123mg，0.029mmol)5分钟。然后，加入h2o(2.0ml)。在10分钟之后，加入更多的h2o并冻干混合物以得到产物，其未经进一步纯化即用于下一反应中。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇

制备(s)-4-(4-氯-3-乙烯基苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：向(s)-4-(3-溴-4-氯苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(530mg，1mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(363mg，3mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入pdcl2(48mg，0.027mmol)、pph3(213mg，0.081mmol)和cs2co3(2200mg，7mmol)。将混合物用氩气鼓泡5分钟并在75℃下加热17h。反应混合物用水处理并用etoac萃取。浓缩有机相并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-4-(4-氯-3-甲酰基苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：向(s)-4-(4-氯-3-乙烯基苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.44g，1.31mmol)在thf(25ml)和h2o(20ml)中的溶液中加入含2.5wt.％oso4的t-buoh(0.27ml，0.03mmol)并在室温下搅拌30分钟。然后，加入高碘酸钠(0.84g，3.94mmol)并在室温下搅拌45分钟。反应混合物用水洗涤并用etoac萃取。分离有机相，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(用0-50％etoac/己烷)洗脱纯化残余物，得到产物。

制备(s)-4-(4-氯-3-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：在室温下，在氩气下，向(s)-4-(4-氯-3-甲酰基苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.59mmol)在t-buoh(2.0ml)中的溶液中加入乙二胺(39mg，0.65mmol)并在相同温度下搅拌30分钟。然后，向混合物中加入碳酸钾(487mg，3.53mmol)和碘(156mg，1.47mmol)。在70℃下加热混合物1h，然后在室温下过夜。然后，向混合物中加入乙二胺(76mg，1.3mmol)并在室温下搅拌30分钟。再加入碳酸钾(487mg，3.53mmol)和碘(156mg，1.47mmol)并再在77℃下加热3h。向混合物中加入水(3ml)，在75℃下加热所得橙红色溶液(两层)1h。将粗反应混合物在dcm和水之间分配。dcm层依次用na2s2o3溶液(1n)和水洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤，浓缩并将残余物直接用于下一步骤中。

制备(s)-4-(4-氯-3-(1h-咪唑-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：向含粗(s)-4-(4-氯-3-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(60％，300mg，0.47mmol)的dmso(12ml)中加入碳酸钾(131mg，0.95mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(183mg，0.57mmol)并在室温下搅拌4h。加入更多碳酸钾(130mg，0.95mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(183mg，0.57mmol)并在45℃下搅拌过夜，然后在72℃下搅拌2h。在冷却至室温之后，混合物用水洗涤并用etoac萃取。然后，有机相相继用na2s2o3溶液、水和盐水洗涤。浓缩有机相并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：在0℃下，向(s)-4-(4-氯-3-(1h-咪唑-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(93mg，0.024mmol)在thf(2.0ml)中的溶液中加入nah(60％，12.8mg，0.032mmol)。在0℃下搅拌混合物10分钟。向混合物中加入含二氟碘甲烷的thf(10wt.％，0.59ml，0.029mol)并在0℃下搅拌30分钟。反应混合物用水洗涤并用etoac萃取。有机相用盐水洗涤，浓缩，通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇：将(s)-4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯材料(76mg，0.018mmol)用含hcl的异丙醇(1m，7ml)处理，在室温下搅拌过夜。然后，浓缩混合物并将残余物直接用于下一反应中。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐

制备(s)-4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：向(s)-4-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.4g，6.3mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中加入氢氧化钾溶液(25％wt，8ml，0.04mol)。然后，向混合物中以两份形式加入三甲基(溴二氟甲基)硅烷(1.6ml，0.01mol)。在0℃下搅拌反应5分钟，然后在室温下搅拌1h。反应混合物用饱和氯化铵溶液处理并用etoac萃取。有机相用盐水/水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱(含10％丙酮的(1/1己烷/dcm))纯化，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐：在室温下，用含hcl的二噁烷(4m，5ml)处理(s)-4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(654mg，1.52mmol)2h。浓缩反应混合物并使残余物溶解于含hcl的meoh(1.25m，10ml)中过夜。浓缩反应混合物并直接用于下一反应中。

或者，通过以下程序制备该中间体。

制备(s)-4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：将(s)-4-(3-溴-4-氯苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(5g，0.013mol)、乙酸钯(ii)(0.07g，0.64mmol)、正丁基-二-(1-金刚烷基)碘化膦(0.62g，1.28mmol)和碳酸钾(5.31g，0.038mol)的混合物用氩气鼓泡，然后用甲苯(13ml)稀释。然后，加入1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑(1.83g，0.015mol)。将两相混合物用氩气鼓泡15分钟。然后，在120℃下加热混合物过夜。在冷却后，混合物经celite过滤并用etoac洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，浓缩并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙-1-醇

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙-1-醇：将addp(3.05g，0.01mol)在phme(30ml)中的溶液冷却至0℃。经5分钟滴加三丁基膦(5.33ml，0.02mol)并在0℃下搅拌混合物15分钟。然后，经1分钟时段向反应中加入(s)-4-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(910mg，2mmol)和2,4-二甲氧基苯甲基乙醇(1.01g，6mmol)在ch3cn(10ml)中的溶液，随后用phme(10ml)洗涤。反应混合物在0℃下保持15分钟，然后在室温下搅拌16h。通过硅胶柱色谱(etoac/己烷)直接纯化反应混合物，得到(s)-4-(4-氯-3-(1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.27g，2mmol)，将其在室温下用纯tfa(10ml)处理15分钟。然后，将混合物浓缩至2mltfa并加入h2o(50ml)和dcm(50ml)。在室温下，剧烈搅拌反应1.5h。向混合物中加入50％w/vkoh水溶液(3ml)。用dcm萃取所得混合物。有机相经na2so4干燥，过滤，浓缩并得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氟苯基)乙-1-醇

制备(s)-2-氨基-2-(3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氟苯基)乙-1-醇：将(s)-4-(3-溴-4-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.29g，0.762mmol)、乙酸钯(ii)(0.016g，0.15mmol)、碳酸钾(0.32g，1.7mmol)和正丁基-二-(1-金刚烷基)碘化膦(0.15g，0.30mmol)的混合物用氩气鼓泡两次，然后用甲苯(3ml)稀释。然后，加入1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑(0.27g，2.29mol)和2,2-二甲基丁酸(0.04ml，0.30mmol)。两相混合物用氩气吹扫15分钟并在120℃下搅拌过夜。冷却反应物并经celite过滤，并用etoac洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，浓缩，通过硅胶柱色谱(etoac/己烷)纯化，得到(s)-4-(3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.27g，85％)。该物质用tfa/水的混合物处理并在室温下搅拌3h。然后，浓缩混合物，用甲苯提取并直接用于下一反应中。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(甲基-d3)-1h-四唑-5-基)苯基)乙-1-醇

制备(s)-(1-(4-氯-3-(1h-四唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯：在90℃下搅拌(s)-(1-(4-氯-3-氰基苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.67mmol)、叠氮基三甲基硅烷(0.36ml，2.7mmol)和二-正丁基氧化锡(34mg，0.13mmol)在甲苯(5.0ml)中的混合物2h。浓缩反应混合物并通过硅胶柱(1-100％梯度etoac/己烷，随后1-50％梯度dcm/meoh)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-4-(4-氯-3-(1h-四唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：在室温下搅拌(s)-(1-(4-氯-3-(1h-四唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.07g，0.21mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(0.25ml，2.06mmol)和一水合对甲苯磺酸(3.9mg，0.021mmol)在二氯甲烷(ch2cl2)(3ml)中的混合物2天。通过加入饱和氯化铵溶液来淬灭反应混合物并用ch2cl2萃取混合物。分离各层并用ch2cl2进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-4-(4-氯-3-(1-(甲基-d3)-1h-四唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：在室温下搅拌(s)-4-(4-氯-3-(1h-四唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(30mg，0.079mmol)、碳酸钾(33mg，0.24mmol)和碘甲烷-d3(0.05ml，0.79mmol)在dmf(1.5ml)中的混合物过夜。反应混合物用水处理并用etoac萃取。有机相经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(甲基-d3)-1h-四唑-5-基)苯基)乙-1-醇：在室温下搅拌(s)-4-(4-氯-3-(1-(甲基-d3)-1h-四唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.02g，0.05mmol)在tfa(0.5ml)中的溶液10分钟。然后，向混合物中加入数滴水并在室温下搅拌1h。浓缩反应混合物，与乙腈共蒸发，然后将残余物溶解于乙腈/水(1:1)中，冻干并未经进一步纯化即用于下一反应中。

制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯

制备(s)-(1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯：向(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙-1-醇(6.2g，0.02mol)在thf(25ml)中的溶液中依次加入boc酸酐(7g，0.03mol)和n,n-二异丙基乙胺(11.2ml，0.06mol)。在室温下搅拌反应两小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物装载至80g硅胶滤筒中并经由柱色谱纯化，用0-100％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱以得到产物。

制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯：向(s)-(1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(5g，12.9mmol)在dcm(15ml)中的溶液中加入1-异氰酸基-1-(三氟甲基)环丙烷(0.73m于甲苯中)(70ml，51mmol)和叔丁醇钛(iv)(5.0ml，12.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物3h。随后，浓缩混合物(至多2ml)并装载至40g硅胶滤筒中，并经由柱色谱纯化，用0-100％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物(s)-(1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯溶解于4mhcl/二噁烷(24ml)中保持20分钟。然后，浓缩粗混合物并与甲苯(3×50ml)共沸，得到产物。

制备(1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯

制备(s)-(1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-(((1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：向1-(二氟甲基)-1-异氰酸基环丙烷在甲苯中的溶液(35mmol于50ml甲苯中)中加入(s)-(1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.0g，18mmol)在dcm(20ml)中的溶液，随后加入diea(3.13ml，18mmol)。再加入dcm(50ml)。在室温下搅拌反应混合物17h。然后，浓缩混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯：在室温下搅拌(s)-(1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-(((1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.0g，13.4mmol)在tfa(100ml)中的溶液2h。然后，将混合物浓缩至干燥。使粗物质吸附在硅胶上并装载至短硅胶柱中。用0-50％etoac/己烷洗脱以移除浅黄色杂质。然后，用含10％meoh的etoac洗脱，得到所需游离碱产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇

制备(s)-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯：向(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-醇盐酸盐(3.0g，13.3mmol)在thf(50ml)中的溶液中加入boc酸酐(3.6g，16.6mmol)和n,n-二异丙基乙胺(3.86g，29.9mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。反应混合物用饱和nh4cl水溶液处理并用etoac萃取。分离有机层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。粗混合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。

制备(s)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：向(s)-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯在ch2cl2(50ml)中的溶液中依次加入2,2-二甲氧基丙烷(13.8g，133mmol)和一水合对甲苯磺酸(0.252g，1.33mmol)。反应混合物保持在室温下过夜。反应混合物用饱和nh4cl水溶液处理并用ch2cl2萃取。分离两层并用ch2cl2进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(通过etoac/己烷洗脱)纯化残余物，得到产物(4.5g，经2个步骤定量收率)。

制备(s)-4-(4-氯-3-肼基苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：在密封压力管中，在100℃下搅拌(s)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.29g，6.94mmol)和水合肼(20g)的混合物度过周末(3天)。反应混合物用饱和nh4cl处理并用etoac萃取。有机萃取物通过盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(通过etoac/己烷洗脱)纯化残余物，得到产物和所回收的未反应的起始物质。

制备(s)-4-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：向(s)-4-(4-氯-3-肼基苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.44g，4.21mmol)在dmso(12ml)中的溶液中依次加入n-((二甲基氨基)亚甲基)-2,2-二氧乙酰胺(3.12g，21mmol)和一水合对甲苯磺酸(2.18g，12.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物。2h后，将反应混合物用饱和nh4cl(水溶液)处理并用etoac萃取。用稀nh4cl(水溶液)洗涤有机层若干次以移除大部分极性副产物。然后，干燥(经na2so4)有机层，过滤并在真空中浓缩。使残余物溶解于最少量etoac中，然后缓慢加入己烷。然后，通过过滤收集所得固体，并在高真空中干燥，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇：将(s)-4-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.60g，1.4mmol)溶解于三氟乙酸(12ml)中并在室温下搅拌所得紫红色溶液10分钟。然后，向混合物中加入水(2.5ml)。在4h之后，将混合物在真空中浓缩，溶解于ch3cn/h2o(2:1)中并冷冻干燥。粗产物用于下一反应中。

制备n-((二甲基氨基)亚甲基)-2,2-二氟乙酰胺：在室温下搅拌2,2-二氟乙酰胺(5.0g，52.6mmol)和n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(9.4g，78.9mmol)在甲苯中的悬浮液1h。在真空中浓缩变均匀的混合物。使残余物与甲苯一起共蒸发以移除副产物meoh和未反应的二甲基缩醛。通过短硅胶柱垫色谱纯化所得残余物(仅移除极性杂质，如未反应的二甲基缩醛起始物质)，得到产物。

制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯

制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯：根据用于制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯的程序制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯。

制备((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯tfa盐

制备((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯tfa盐：除了使用(s)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替1-(二氟甲基)环丙-1-胺以外，根据用于制备实施例67的程序制备((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯tfa盐。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟苯基)乙-1-醇tfa盐

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟苯基)乙-1-醇tfa盐：除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3,5-二氟苯基)乙-1-醇盐酸盐代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据用于制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇tfa盐的程序制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟苯基)乙-1-醇tfa盐。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-环丙基-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇

制备(s)-4-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：向(s)-4-(4-氯-3-肼基苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)在乙酸(2.0ml)中的溶液中加入n-二甲基氨基(亚甲基)环丙烷甲酰胺(246mg，1.76mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用甲苯稀释反应混合物并浓缩。然后，通过加入饱和nahco3水溶液来淬灭残余物并用etoac萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(etoac/己烷)纯化残余物，得到产物(115mg，93％)。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-环丙基-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇：以(s)-4-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯开始，根据用于制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇的程序制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-环丙基-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐

制备(s)-(1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯：在120℃下搅拌双(二亚苄基丙酮)钯(0)(32.8mg，0.06mmol)和2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(65.81mg，0.14mmol)在二噁烷(1ml)中的鼓泡混合物小于5分钟。在冷却至室温之后，将该经活化的催化剂的溶液加入到(s)-(1-(3-溴-4-氯苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.57mmol)、1,2,4-三唑(49mg，0.71mmol)和碳酸铯(372mg，1.14mmol)在二噁烷(1ml)中的鼓泡混合物中。在90℃下搅拌反应混合物过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并经celite垫过滤，并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐：向(s)-(1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.41mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液中加入含盐酸的二噁烷(4m，0.62ml)。在室温下搅拌反应过夜。然后，用甲苯稀释反应混合物并浓缩。重复该序列两次，得到粗铵盐，其未经进一步纯化即继续进行(carriedforward)。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐：根据用于制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐的程序制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐

制备(s)-4-(3-氨基-4-氯苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：在90℃下，搅拌(s)-4-(3-溴-4-氯苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.51mmol)、叠氮化钠(67mg，1.02mmol)、碘化铜(i)(97mg，0.51mmol)、反-n,n’-二甲基-1,2-环己二胺(0.08ml，0.51mmol)和(+)-l-抗坏血酸钠(206mg，1.02mmol)在乙醇(4ml)和水(1.5ml)中的鼓泡溶液12h。将反应混合物冷却至室温并经celite垫过滤。从滤液中分离出有机层并用etoac萃取水层。合并有机萃取物，干燥(经硫酸钠)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-4-(3-叠氮基-4-氯苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：在0℃下，向(s)-4-(3-氨基-4-氯苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯在乙腈(5.0ml)和thf(2.5ml)中的溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(0.11ml，0.84mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.13ml，1.11mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1h。浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-4-(4-氯-3-(4-(三甲基硅烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：向(s)-4-(3-叠氮基-4-氯苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(95mg，0.27mmol)在甲苯(2.7ml)中的溶液中加入三甲基硅烷基乙炔(0.080ml，0.54mmol)。在110℃下加热反应混合物1h。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)直接纯化粗混合物，得到产物。

制备(s)-4-(4-氯-3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：向(s)-4-(4-氯-3-(4-(三甲基硅烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(90mg，0.2mmol)在thf(2.0ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵在thf中的溶液(1m，0.3ml)。在室温下搅拌反应3h，然后通过加入饱和氯化铵溶液和etoac淬灭。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐：向(s)-4-(4-氯-3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(80mg，0.21mmol)在二噁烷(2.0ml)中的溶液中加入含盐酸的二噁烷(4m，0.21ml)。在室温下搅拌反应混合物6h，然后用甲苯稀释并浓缩。重复该序列两次，得到具有足以使用的纯度的产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-四唑-1-基)苯基)乙-1-醇

制备(s)-4-(4-氯-3-(1h-四唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：向(s)-4-(3-氨基-4-氯苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(150mg，0.46mmol)在乙酸(4ml)中的溶液中依次加入原甲酸三甲酯(0.15ml，1.4mmol)和叠氮化钠(90mg，1.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物3h。反应混合物用甲苯稀释，然后在真空中浓缩。重复该序列两次。将残余物分配于饱和nahco3溶液和etoac之间。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-四唑-1-基)苯基)乙-1-醇：向(s)-4-(4-氯-3-(1h-四唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(150mg，0.39mmol)(80mg，0.21mmol)在二噁烷(4.0ml)中的溶液中加入含盐酸的二噁烷(4m，0.79ml)。在室温下搅拌反应混合物6h，然后用甲苯稀释并浓缩。重复该序列两次，得到具有足以继续进行的纯度的产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐

制备(s)-4-(4-氯-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：向(s)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(60mg，0.18mmol)在nmp(5ml)中的溶液中加入1h-1,2,3-三唑(62.8mg，0.91mmol)和碳酸铯(296mg，0.91mmol)。将反应混合物用氮气脱气并在100℃下加热16h。混合物用水处理并用etoac萃取。有机相依次用水和盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(etoac/己烷)纯化残余物，得到产物(22mg，32％)。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐：向(s)-4-(4-氯-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(22mg，0.06mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液中加入氯化氢在二噁烷中的溶液(4.0m，1ml)。搅拌反应混合物3h。然后浓缩反应混合物，得到固体，其直接用于下一步骤中。

制备(s)-2-氨基-2-(5-氯-4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)乙-1-醇

制备(s)-(1-(4-溴-5-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯：向(s)-2-氨基-2-(4-溴-5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇(3.0g，0.012mol)在thf(5ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(3.29ml，0.014mol)和n,n-二异丙基乙胺(6.23ml，0.036mol)。在室温下搅拌反应2天。用乙酸乙酯和水处理粗混合物。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-(1-(5-氯-4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯：向(s)-(1-(4-溴-5-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.57mmol)、1,2,4-三唑(0.08g，1.14mmol)和碳酸铯(0.15g，0.42mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物中加入在120℃下预加热3分钟的双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.03g，0.052mmol)和2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.07g，0.145mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液。然后，在100℃下加热反应物过夜。用乙酸乙酯和水处理混合物。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(5-氯-4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)乙-1-醇：向(s)-(1-(5-氯-4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.075mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液中加入氯化氢在二噁烷中的溶液(4.0m，1ml)。搅拌反应混合物3h。然后浓缩反应混合物，得到产物，其直接用于下一步骤中。

制备1-(二氟甲基)-1-异氰酸基环丙烷

向用氮气的惰性氛围吹扫并维持的2000ml3颈圆底烧瓶中放入1-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酸(36g，265mmol)在甲苯(1000ml)、dppa(76.4g，278mmol)和tea(29.4g，291mmol)中的溶液。在油浴中，在100℃下搅拌混合物3h。通过常压蒸馏纯化粗产物并在110℃下收集馏分。收集含有所需产物的馏分并用于下一步骤中。

实施例1：制备化合物1

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯盐酸盐(0.5g，1.44mmol)在etoac(4ml)和饱和碳酸氢钠(3ml)中的两相溶液中加入异硫氰酸邻苄氧羰酯(0.28g，1.44mmol，根据journalofmedicinalchemistry,56(2),451-459；2013中描述的程序制备)。搅拌反应混合物30分钟。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过二氧化硅柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：向(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(0.08g，0.17mmol)、(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐(0.05g，0.17mmol)和n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.05g，0.25mmol)(edci)在dmf(1.0ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.15ml，0.84mmol)。在55℃下搅拌反应混合物过夜。通过加入饱和氯化铵溶液和etoac来淬灭反应混合物。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层依次用10％氯化锂(水溶液)和盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备二甲基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙酯：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(23mg，0.03mmol)在二氯甲烷(0.3ml)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(8.3mg，0.05mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.01ml，0.07mmol)。在室温下搅拌反应2h。然后，向反应混合物中加入含二甲胺的thf(2m，0.14ml)并在室温下搅拌30分钟。通过加入饱和氯化铵水溶液来淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备化合物1：向二甲基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙酯(23mg，0.03mmol)在二氯甲烷(0.5ml)的溶液(置于水浴中以防止任何放热)中加入三甲基碘硅烷(0.01ml，0.06mmol)。在室温下搅拌反应15分钟。通过加入饱和nahco3水溶液和etoac来淬灭反应混合物。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/(3:1ch2cl2/己烷))纯化残余物，得到产物。lcms-esi+(m/z)：c32h37clfn5o4的计算值：610.2[m+h]⁺；实测值：610.1[m+h]⁺。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.50-8.24(m,1h),7.85-7.64(m,1h),7.62-7.43(m,2h),7.38(dd,j＝7.8,4.8hz,2h),7.22-6.99(m,1h),6.72-6.53(m,1h),6.54-6.32(m,1h),5.63-5.42(m,1h),5.20-4.96(m,1h),4.75(s,2h),3.74(d,j＝1.1hz,3h),2.87(s,3h),2.82(s,3h),2.19(t,j＝16.7hz,1h),2.10-1.87(m,4h),0.95(s,9h)。

实施例2：制备化合物2

制备(r)-2-氨基-2-环丙基-2-(3,5-二氟苯基)乙酸异丙酯：除了使用市售环丙基溴化镁代替新戊基溴化镁以外，根据用于制备(r)-2-氨基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯的程序制备(r)-2-氨基-2-环丙基-2-(3,5-二氟苯基)乙酸异丙酯。

制备(r)-2-环丙基-2-(3,5-二氟苯基)-2-异硫氰基乙酸甲酯异丙酯：在0℃下，向(r)-2-氨基-2-环丙基-2-(3,5-二氟苯基)乙酸异丙酯(1.52g，3.97mmol)在乙酸乙酯(60ml)和饱和nahco3溶液(60ml)中的两相溶液中加入硫光气(0.91ml，0.012mol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1h。然后，分离两层，并将有机相经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液并未经进一步纯化即用于下一步骤中。

制备2-氯-5-((s)-1-((r)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代-2-硫酮基咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)苯甲酸甲酯：在95℃下加热(r)-2-环丙基-2-(3,5-二氟苯基)-2-异硫氰基乙酸甲酯异丙酯(1.24g，3.97mmol)、(s)-5-(1-氨基-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯盐酸盐(1.37g，5.16mmol)、n,n-二异丙基乙胺(3.45ml，19.8mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(8ml)中的混合物1h。反应混合物用水稀释并用etoac萃取。有机萃取物用盐水洗涤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备2-氯-5-((s)-1-((r)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代-2-硫酮基咪唑烷-1-基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)乙基)苯甲酸甲酯：向2-氯-5-((s)-1-((r)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代-2-硫酮基咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)苯甲酸甲酯(1.82g，3.78mmol)在dcm(30ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(1.61ml，9.26mmol)和1,1’-羰基二咪唑(1.05g，6.46mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟。然后，向混合物中加入含二甲胺的thf(2m，9.46ml)。在室温下搅拌反应5分钟。反应混合物用etoac稀释并依次用水和盐水洗涤。在真空中浓缩有机相。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备2-氯-5-((s)-1-((r)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-2-亚氨基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)乙基)苯甲酸甲酯：向2-氯-5-((s)-1-((r)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代-2-硫酮基咪唑烷-1-基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)乙基)苯甲酸甲酯(2.18g，3.95mmol)在甲醇(45ml)中的溶液中加入nh4oh水溶液(13.8ml，0.12mol)和t-buooh(75％于水中，7.62ml，59mmol)。在室温下搅拌反应过夜。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(etoac/己烷)纯化残余物，得到产物(1.05g，50％)。

制备5-((s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯：向2-氯-5-((s)-1-((r)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-2-亚氨基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)乙基)苯甲酸甲酯(1.05g，1.96mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(0.9ml，3.93mmol)和三乙胺(1.09ml，7.85mmol)并在室温下搅拌18h。然后，浓缩混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备5-((s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸：向5-((s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯(1.0g，1.57mmol)在thf(12ml)和甲醇(5ml)中的溶液中加入氢氧化钠溶液(2m，3.15ml)。在室温下搅拌反应2h。向混合物中加入1nhcl以淬灭反应。浓缩反应混合物。将残余物溶解于最少量ch3cn/水(1:1)中并冻干，得到产物。

制备二甲基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-((2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酰基)苯基)乙酯：向5-((s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸(40mg，0.064mmol)在dcm(1ml)和dmf(1ml)中的溶液中加入o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(23mg，0.097mol)和n,n-二异丙基乙胺(0.02ml，0.097mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后，向混合物中加入2-氨基苯乙酮盐酸盐(17mg，0.097mmol)。在室温下搅拌反应1h。反应混合物用盐水洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备二甲基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-苯基噻唑-2-基)苯基)乙酯：向二甲基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-((2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酰基)苯基)乙酯(20mg，0.027mmol)在thf(1ml)中的溶液中加入劳森试剂(lawesson’sreagent)(16mg，0.041mmol)。在60℃下搅拌反应过夜。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备化合物2：向二甲基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-苯基噻唑-2-基)苯基)乙酯(13mg，0.018mmol)在dcm(1.5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.3ml)。在室温下搅拌反应30分钟。浓缩反应混合物并通过制备型tlc(用80％乙酸乙酯和20％己烷)洗脱纯化残余物，得到产物。lcms-esi+(m/z)：c32h28clf2n5o3s的计算值：636.2[m+h]⁺；实测值：636.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.16(s,1h),8.14-8.10(m,1h),7.73-7.68(m,2h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.50-7.43(m,4h),7.42-7.37(m,1h),7.20-7.13(m,2h),6.84(tt,j＝9.0,2.4hz,1h),5.57(dd,j＝10.0,4.8hz,1h),5.07(dd,j＝11.2,10.0hz,1h),4.78(dd,j＝11.2,4.9hz,1h),2.86(d,j＝21.5hz,6h),1.72-1.57(m,1h),0.55(dtt,j＝21.8,9.6,4.4hz,4h)。

实施例3：制备化合物3

除了使用2-氨基-1-吗啉-4-基乙酮盐酸盐代替2-氨基苯乙酮盐酸盐以外，根据用于制备化合物2的程序制备化合物3。lcms-esi+(m/z)：c30h31clf2n6o4s的计算值：645.2[m+h]⁺；实测值：645.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.97-7.93(m,1h),7.52(d,j＝8.4hz,1h),7.37-7.32(m,1h),7.20-7.13(m,2h),7.13(s,1h),6.95-6.87(m,1h),5.55(dd,j＝10.0,4.8hz,1h),5.05(dd,j＝11.3,10.1hz,1h),4.75(dd,j＝11.3,4.8hz,1h),3.89-3.81(m,4h),3.24-3.17(m,4h),2.85(d,j＝22.0hz,6h),1.65(td,j＝8.3,4.2hz,1h),0.63-0.45(m,4h)。

实施例4：制备化合物4

除了分别使用(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(伯吉斯试剂(burgess'reagent))和dce代替劳森试剂和thf以外，根据用于制备化合物2的程序制备化合物4。lcms-esi+(m/z)：c32h28clf2n5o4的计算值：620.2[m+h]⁺；实测值：620.2[m+h]⁺。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.05-8.03(m,1h),7.79-7.75(m,2h),7.66(s,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.53-7.45(m,4h),7.42-7.37(m,1h),7.19-7.11(m,2h),6.82(t,j＝9.0hz,1h),5.56(d,j＝8.3hz,1h),5.09(t,j＝10.6hz,1h),4.77(dd,j＝11.3,4.9hz,1h),2.87(d,j＝20.4hz,6h),1.66(s,1h),0.67-0.46(m,4h)。

实施例5：制备化合物5

制备二甲基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯：向5-((s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸(20mg，0.032mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中加入n,n’-羰基二咪唑(5mg，0.032mmol)并在室温下搅拌2h。然后，将氨鼓泡至混合物中保持15分钟并搅拌反应混合物过夜。然后，将混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(用0-100％梯度etoac/己烷洗脱)纯化残余物，得到产物。

制备二甲基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-氰基苯基)乙酯：向二甲基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯(20mg，0.032mmol)在thf(1ml)中的溶液中加入三乙胺(0.02ml，0.16mmol)和三氟乙酸酐(0.01ml，0.081mmol)。在室温下搅拌反应1h。然后，浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备二甲基氨基甲酸(s)-2-(3-硫代氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((r)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-2-亚氨基-5-氧代咪唑烷-1-基)乙酯：向二甲基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-氰基苯基)乙酯(40mg，0.065mmol)在乙醇(1ml)中的溶液中加入五硫化磷(59mg，0.027mmol)。在60℃下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物并通过制备型tlc(用20％己烷-80％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物(27mg，76％)。

制备化合物5：向二甲基氨基甲酸(s)-2-(3-硫代氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((r)-4-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-2-亚氨基-5-氧代咪唑烷-1-基)乙酯(14mg，0.026mmol)在乙醇(1ml)中的溶液中加入氯乙醛(0.006ml，0.039mmol)。在60℃下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物并通过制备型tlc板(用70％乙酸乙酯和30％己烷洗脱)纯化残余物，得到产物。lcms-esi+(m/z)：c26h24clf2n5o3s的计算值：560.1[m+h]⁺；实测值：560.3[m+h⁺。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.06(s,1h),7.94(d,j＝3.3hz,1h),7.77(d,j＝3.3hz,1h),7.66-7.56(m,2h),7.46(s,1h),7.15(td,j＝8.5,2.4hz,2h),4.79-4.61(m,1h),3.31(m,3h),2.86(d,j＝26.2hz,6h),1.62(s,1h),0.98-0.81(m,4h)。

实施例6：制备化合物6

除了使用2-溴苯乙酮代替氯乙醛以外，根据用于制备化合物5的程序制备化合物6。lcms-esi+(m/z)：c32h28clf2n5o3s的计算值：636.2[m+h]⁺；实测值：636.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.35(s,1h),8.03-7.95(m,3h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.45(td,j＝7.8,6.0hz,3h),7.38-7.33(m,1h),7.18-7.11(m,2h),6.76(s,1h),5.57(s,1h),5.08(s,1h),4.79(dd,j＝11.2,5.0hz,1h),2.85(d,j＝31.2hz,6h),1.62(s,1h),0.51(s,4h)。

实施例7：制备化合物7

制备(r)-2-异硫氰基-4-甲基-2-苯基戊酸甲酯：根据实施例2中描述的用于制备(r)-2-环丙基-2-(3,5-二氟苯基)-2-异硫氰基乙酸甲酯异丙酯的程序制备(r)-2-异硫氰基-4-甲基-2-苯基戊酸甲酯。

制备(r)-3-((s)-1-(3-溴苯基)-2-羟基乙基)-5-异丁基-5-苯基-2-硫酮基咪唑烷-4-酮：在50℃下搅拌(r)-2-异硫氰基-4-甲基-2-苯基戊酸甲酯(400mg，1.52mmol)、(s)-2-氨基-2-(3-溴苯基)乙-1-醇盐酸盐(499mg，1.97mmol)和n,n-二异丙基乙胺(660μl，3.8mmol)在thf(8ml)中的混合物3h。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-3-((s)-1-(3-溴苯基)-2-羟基乙基)-2-亚氨基-5-异丁基-5-苯基咪唑烷-4-酮：向(r)-3-((s)-1-(3-溴苯基)-2-羟基乙基)-5-异丁基-5-苯基-2-硫酮基咪唑烷-4-酮(200mg，0.45mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入nh4oh水溶液(30％，1.56ml，0.013mol)和t-buooh(70％于水中，0.86ml，6.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物4.5h。浓缩混合物并通过反相hplc色谱(ch3cn/h2o，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-3-((s)-2-羟基-1-(3-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)乙基)-2-亚氨基-5-异丁基-5-苯基咪唑烷-4-酮：在室温下搅拌(r)-3-((s)-1-(3-溴苯基)-2-羟基乙基)-2-亚氨基-5-异丁基-5-苯基咪唑烷-4-酮(56mg，0.13mmol)、4-甲基噁唑-5-甲酸(33mg，0.26mmol)、碳酸铯(63.6mg，0.2mmol)、四丁基氯化铵(36mg，0.13mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(6.65mg，0.013mmol)在dmf(1ml)中的混合物并用氩气吹扫10分钟。然后，使反应混合物在170℃下经历微波反应器10分钟。向混合物中加入etoac和水。有机层经短celite垫过滤并浓缩。通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-2-羟基-1-(3-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)乙基)-4-异丁基-5-氧代-4-苯基咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：向(r)-3-((s)-2-羟基-1-(3-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)乙基)-2-亚氨基-5-异丁基-5-苯基咪唑烷-4-酮(20mg，0.046mmol)在thf(0.5ml)中的溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(0.02ml，0.07mmol)和三乙胺(0.02ml，0.14mmol)。在室温下搅拌反应混合物5h。然后，浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-4-异丁基-1-((s)-2-((异丙基氨基甲酰基)氧基)-1-(3-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)乙基)-5-氧代-4-苯基咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：向((r)-1-((s)-2-羟基-1-(3-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)乙基)-4-异丁基-5-氧代-4-苯基咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.058mmol)在dcm(1ml)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(14mg，0.087mmol)和n,n-二异丙基乙胺(20μl，0.12mmol)。在室温下搅拌反应5分钟。然后，向混合物中加入异丙胺(0.02ml，0.29mmol)并在室温下搅拌15分钟。将反应混合物分配于水和etoac之间。浓缩有机相并将残余物未经纯化即直接用于下一步骤中。

制备化合物7：在室温下搅拌((r)-4-异丁基-1-((s)-2-((异丙基氨基甲酰基)氧基)-1-(3-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)乙基)-5-氧代-4-苯基咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(36mg，0.06mmol)在dcm(0.5ml)和tfa(0.5ml)中的溶液30分钟。浓缩反应混合物并通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。lcms-esi+(m/z)：c29h35n5o4的计算值：518.3[m+h]⁺；实测值：518.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.90(s,1h),7.65-7.29(m,8h),7.28-7.21(m,1h),5.68(dd,j＝8.4,4.2hz,1h),4.89(dd,j＝12.0,8.3hz,1h),4.66(dd,j＝12.0,4.2hz,1h),4.48(d,j＝8.0hz,1h),3.71-3.68(m,1h),2.36(s,3h),2.18(d,j＝6.2hz,2h),1.76-1.66(m,1h),1.07(dd,j＝10.4,6.6hz,6h),0.91(dd,j＝24.5,6.6hz,6h)。

实施例8：制备化合物8

以与化合物1类似的方式制备化合物8。lcms-esi+(m/z)：c31h35clfn5o4的计算值：596.2[m+h]⁺；实测值：596.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.58(dd,j＝5.0,1.4hz,1h),7.90(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.56-7.36(m,5h),7.12(t,j＝9.1hz,1h),6.63(dd,j＝14.2,2.6hz,1h),6.47(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),5.56(dd,j＝9.6,4.8hz,1h),5.09(dd,j＝11.1,9.7hz,1h),4.74(dd,j＝11.1,4.8hz,1h),3.75(s,3h),2.88(s,3h),2.83(s,3h),2.20(d,j＝14.7hz,1h),2.08(d,j＝14.7hz,1h),0.95(s,9h)。

实施例9：制备化合物9

除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据用于制备化合物1的程序制备化合物9。lcms-esi+(m/z)：c30h36clfn6o4的计算值：599.2[m+h]⁺；实测值：599.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.73(s,1h),7.59-7.46(m,2h),7.29(s,1h),7.14(t,j＝9.1hz,1h),6.89(s,1h),6.65(dd,j＝14.3,2.6hz,1h),6.55(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),5.55(dd,j＝9.7,4.7hz,1h),5.09(t,j＝10.4hz,1h),4.73(dd,j＝11.1,4.7hz,1h),3.77(s,3h),3.40(s,3h),2.89(s,3h),2.85(s,3h),2.24(d,j＝14.8hz,1h),2.10(d,j＝14.8hz,1h),0.97(s,9h)。

实施例10：制备化合物10

除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-氟吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据用于制备化合物1的程序制备化合物10。lcms-esi+(m/z)：c31h34clf2n5o4的计算值：614.2[m+h]⁺；实测值：614.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.47(dd,j＝3.9,2.6hz,1h),7.75(tt,j＝9.3,1.0hz,1h),7.65-7.50(m,3h),7.37(d,j＝2.2hz,1h),7.16(t,j＝9.1hz,1h),6.73-6.55(m,2h),5.66(dd,j＝9.8,4.4hz,1h),5.13(dd,j＝11.5,9.8hz,1h),4.80(dd,j＝11.5,4.4hz,1h),3.78(d,j＝0.7hz,3h),2.93-2.88(m,6h),2.35(d,j＝15.0hz,1h),2.26(d,j＝15.0hz,1h),1.00(s,9h)。

实施例11：制备化合物11

制备5-((s)-1-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯：除了使用5-(1-氨基-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯盐酸盐代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据实施例1中用于制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯的程序制备5-((s)-1-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯。

制备5-((s)-1-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-亚氨基-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯：向5-((s)-1-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯(1.51g，2.19mmol)在dcm(15ml)中的溶液加入三甲基碘硅烷(0.57ml，4.38mmol)。在室温下搅拌反应混合物2天，导致形成三甲基硅烷基保护的产物5-((s)-1-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-亚氨基-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((三甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯。反应混合物用饱和nahco3处理并用etoac萃取。分离有机相，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，在纯化期间移除三甲基硅烷基，得到产物。

制备5-((s)-1-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯：在室温下搅拌5-((s)-1-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-亚氨基-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯(1.0g，2.0mmol)、二碳酸二-叔丁酯(0.47g，2.0mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1.57ml，0.01mol)在thf(13ml)中的反应混合物过夜。将反应混合物分配于饱和nahco3水溶液和etoac之间。分离有机相，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备5-((s)-1-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸：向5-((s)-1-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯(320mg，0.49mmol)在二噁烷(2.5ml)和水(2.5ml)中的溶液中加入氢氧化锂溶液(2m，1.22ml)。在室温下搅拌反应混合物1h。通过加入2m盐酸溶液淬灭反应并用etoac萃取。分离有机萃取物，经mgso4干燥，过滤并浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一反应中。

制备((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-((2,4-二甲氧基苯甲基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：向5-((s)-1-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸(330mg，0.51mmol)在dmf(5.0ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.9ml，5.15mmol)，然后加入2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(392mg，1.03mmol)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。然后，向混合物中加入(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.39ml，2.57mmol)。在室温下搅拌反应混合物半小时。将反应混合物分配于饱和nahco3水溶液和etoac之间。分离有机相，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-((2,4-二甲氧基苯甲基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：在85℃下搅拌((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-((2,4-二甲氧基苯甲基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(375mg，0.47mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡唑(0.23ml，0.86mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(55mg，0.05mmol)和碳酸钾(197mg，1.42mmol)在二噁烷(5ml)和水(1ml)中的反应混合物40分钟。反应混合物用饱和nahco3溶液稀释并用etoac萃取。分离有机萃取物，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：用h2o(3ml)和二水合硫酸铈铵(220mg，0.35mmol)处理((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-((2,4-二甲氧基苯甲基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.18mmol)在乙腈(3ml)中的溶液。在60℃下加热反应混合物2h。再向混合物中加入二水合硫酸铈铵(220mg，0.35mmol)并在室温下搅拌2h。反应物用h2o稀释并用etoac萃取。有机相用饱和nahco3溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：在70℃下，用布雷德奈克试剂(bredereck’sreagent)(15μl，0.22mmol)处理((r)-1-((s)-1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(3mg，0.44mmol)在thf(1.0ml)中的溶液1h。使反应物冷却至室温并直接用于下一反应中。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：向由先前步骤制成的((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯的溶液中依次加入乙酸(47mg，0.79mmol)和一水合肼(15.3mg，0.49mmol)。在60℃下加热反应混合物1h。使反应物冷却至室温，用饱和nahco3水溶液淬灭至ph＝8，用etoac萃取。有机相用稀hcl洗涤，经(na2so4)干燥，过滤并浓缩。残余物直接用于下一反应中。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：将来自先前步骤的((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯的残余物溶解于dcm(1ml)中。加入休尼格氏碱(hunig’sbase)(33mg，0.26mmol)和1,1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物半小时。然后，向混合物中加入环丙胺(24.7mg，0.44mmol)。在室温下搅拌反应混合物。反应混合物用dcm(5ml)稀释并用稀hcl水溶液洗涤。分离有机相，浓缩并将残余物用于直接下一反应中。

制备化合物11：向来自先前步骤的((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯在dcm(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌反应混合物15分钟。浓缩反应混合物并通过反相hplc(通过乙腈/水(含有0.1％tfa)洗脱)纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：c32h33clf3n9o3的计算值：684.2[m+h]⁺；实测值：684.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ11.91(s,宽峰,1h),8.32(d,j＝0.7hz,1h),8.28(s,1h),8.04(s,1h),7.89(d,j＝2.2hz,1h),7.60-7.14(m,8h),5.92-5.84(m,宽峰,1h),5.51-5.41(m,宽峰,1h),5.01-4.92(m,1h),4.72-4.62(m,宽峰,1h),2.41-2.20(m,2h),0.97(s,9h),0.61(d,j＝7.0hz,2h),0.42(d,j＝3.6hz,2h)。

实施例12：制备化合物12

制备((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：向(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-溴-2-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(0.33g，0.60mmol)、(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐(0.18g，0.60mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.23g，1.2mmol)在dmf(4ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.52ml，3.0mmol)。反应混合物在65℃下保持12h。通过加入饱和nh4cl溶液和etoac淬灭反应混合物。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：在90℃下搅拌((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(75mg，0.1mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡唑(101mg，0.42mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(24mg，0.02mmol)和碳酸钾(144mg，1.04mmol)在二噁烷(2ml)和水(0.4ml)中的氩气鼓泡溶液1h。将反应混合物冷却至室温，通过饱和nh4cl水溶液淬灭并用etoac萃取。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(15mg，0.02mmol)在二氯甲烷(0.50ml)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(6.4mg，0.04mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.017ml，0.099mmol)。在室温下搅拌反应2h。然后，向混合物中加入环丙胺(0.011ml，0.16mmol)并在室温下搅拌12h。通过加入饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备化合物12：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(15mg，0.02mmol)在二氯甲烷(0.50ml)中的溶液中加入三甲基碘硅烷(0.005ml，0.04mmol)。反应物在室温下保持1h。然后，通过加入饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)并浓缩。依次通过二氧化硅柱色谱(0-10％meoh/(3/1ch2cl2/己烷))和反相色谱(10-95％mecn/h2o，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。lcms-esi+(m/z)：c36h37clf3n7o3的计算值：708.3[m+h]⁺；实测值：708.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.62(dd,j＝22.9,5.5hz,1h),8.54(d,j＝4.0hz,1h),8.32(d,j＝8.1hz,0.5h),8.20(d,j＝8.0hz,0.5h),8.12(d,j＝2.3hz,1h),7.88-7.59(m,4h),7.58-7.30(m,5h),5.87-5.59(m,1h),5.14(dt,j＝29.7,10.5hz,1h),4.80-4.55(m,1h),2.58-2.45(m,1h),2.46-2.28(m,2h),2.20-2.05(m,3h),2.04-1.91(m,1h),1.02(s,9h),0.74-0.60(m,2h),0.57-0.39(m,2h)。

实施例13：制备化合物13

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-氯吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐：除了使用3-氯-2-(三丁基锡烷基)吡啶代替3-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶以外，根据用于制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐的程序制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-氯吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-氯吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据实施例12中描述的用于制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯的程序制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯。

制备化合物13：向置于冰-水浴中的((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(6mg，0.01mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中滴加含三溴化硼的dcm(1m，0.02ml)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，通过加入饱和nahco3淬灭并用etoac萃取。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。lcms-esi+(m/z)：c35h34cl2f3n7o3的计算值：728.2[m+h]⁺；实测值：728.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.55(d,j＝7.4hz,1h),8.46(s,1h),8.42(s,1h),8.09(s,1h),7.71-7.10(m,8h),5.66-5.39(m,1h),5.07(t,j＝10.5,9.4hz,1h),4.74-4.64(m,0h),2.47(s,1h),2.23(d,j＝14.7hz,1h),2.12(d,j＝14.7hz,1h),0.97(s,9h),0.63(s,2h),0.43(s,2h)。

实施例14：制备化合物14

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(嘧啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐：除了使用2-(三丁基锡烷基)嘧啶代替3-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶以外，根据用于制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐的程序制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(嘧啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐。

除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(嘧啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-氯吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据用于制备化合物13的程序制备化合物14。lcms-esi+(m/z)：c34h34clf3n8o3的计算值：695.2[m+h]⁺；实测值：695.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.81(d,j＝4.9hz,2h),8.51(s,1h),8.10(s,1h),5.74-5.59(m,1h),5.16(t,j＝10.5hz,1h),4.80-4.62(m,1h),2.49(d,j＝3.9hz,1h),2.39(d,j＝15.0hz,1h),2.32(d,j＝15.1hz,1h),1.03(s,9h),0.75-0.61(m,2h),0.46(s,2h)。

实施例15：制备化合物15

除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-氯吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据用于制备化合物13的程序制备化合物15。lcms-esi+(m/z)：c35h37clf2n8o4的计算值：707.3[m+h]⁺；实测值：707.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.45(d,j＝5.9hz,1h),8.29(s,1h),8.03(s,1h),7.57-7.45(m,6h),7.42(t,jhf＝59.9hz,1h),7.42-7.34(m,1h),6.65(d,j＝5.9hz,1h),5.84-5.76(m,1h),5.49-5.38(m,1h),4.91(t,j＝10.6hz,1h),4.67(d,j＝11.8hz,1h),3.91(s,3h),2.35-2.11(m,2h),0.92(s,9h),0.65-0.52(m,2h),0.44-0.36(m,2h)。

制备(s)-4-(4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：在氩气下，将(s)-4-(3-溴-4-氯苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.99g，3.0mol)在二噁烷(16.0ml)中的氩气吹扫溶液加入到含有乙酸钾(1.3g，13.3mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(200mg，0.27mmol)和双(频哪醇合)二硼(1.3g，5.1mmol)的小瓶中。在室温下搅拌5分钟之后，在90℃下加热反应混合物16h。然后，使混合物冷却至室温并倒入盐水/etoac中。收集有机相并用etoac萃取水层。干燥合并的有机物，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-4-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：在90℃下加热(s)-4-(4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、2-氯-4-甲氧基嘧啶(70mg，0.048mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(35mg，0.003mmol)和碳酸钾(100mg，0.072mmol)在二噁烷(2.0ml)和h2o(0.5ml)中的溶液16h。混合物用水和盐水稀释，用etoac萃取。干燥(na2so4)有机相，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)乙-1-醇：在室温下，用含hcl的二噁烷(4.0m，2.0ml)处理(s)-4-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(123mg，0.029mmol)5分钟。然后，加入h2o(2.0ml)。在10分钟之后，加入更多的h2o并冻干混合物，并未经进一步纯化即用于下一反应中。

实施例16：制备化合物16

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇：除了使用2-碘-1h-咪唑代替2-氯-4-甲氧基嘧啶以外，根据实施例15中的用于制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)乙-1-醇的程序制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇。

除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)乙-1-醇以外，根据化合物15的程序制备化合物16。lcms-esi+(m/z)：c33h35clf2n8o3的计算值：665.3[m+h]+；实测值：665.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.30(s,1h),8.08-7.98(m,2h),7.64-7.40(m,9h),7.38(t,jhf＝59.9hz,1h),5.94-5.86(m,1h),5.65-5.52(m,1h),4.99(t,j＝10.5hz,1h),4.61-4.53(m,1h),2.31-2.15(m,2h),0.91(s,9h),0.64-0.54(m,2h),0.43-0.34(m,2h)。

实施例17：制备化合物17

制备化合物17：在110℃下加热环丙基氨基甲酸(s)-2-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)-2-((r)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-亚氨基-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)乙酯三氟乙酸盐(10mg，0.012mmol)在hcl水溶液(1m，1.0ml)和二噁烷(0.1ml)中的悬浮液40分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并加入h2o(0.5ml)和乙腈(1.5ml)。通过反相hplc(乙腈/水，含有0.1％tfa)纯化所得溶液，得到产物。

lcms-esi+(m/z)：c34h35clf2n8o4的计算值：693.3[m+h]+；实测值：693.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.32(d,j＝0.7hz,1h),8.05(s,1h),7.86(d,j＝6.8hz,1h),7.64-7.19(m,9h),6.19(d,j＝6.8hz,1h),5.87-5.77(m,1h),5.49-5.39(m,1h),4.88(t,j＝10.5hz,1h),4.66(d,j＝11.7hz,1h),2.35-2.12(m,2h),0.92(s,9h),0.64-0.54(m,2h),0.45-0.35(m,2h)。

实施例18：制备化合物18

除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙-1-醇代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据用于制备化合物12的程序制备化合物18。lcms-esi+(m/z)：c33h36clf2n9o3的计算值：680.3[m+h]+；实测值：680.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.48(s,1h),8.12(s,1h),7.87(s,1h),7.60(dd,j＝11.8,8.5hz,3h),7.52(t,j＝59.8hz,1h),7.51(d,j＝6.61hz,1h),7.48-7.41(m,2h),7.13(s,1h),5.68-5.57(m,1h),5.06(dd,j＝11.5,9.4hz,1h),4.90-4.60(m,1h),2.50(d,j＝15.1hz,1h),2.14(d,j＝15.2hz,1h),1.01(s,9h),0.67(d,j＝6.8hz,2h),0.46(q,j＝3.8hz,2h)。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙-1-醇：除了使用5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑代替2-氯-4-甲氧基嘧啶以外，根据实施例15中描述的用于制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)乙-1-醇的程序制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙-1-醇。

实施例19：制备化合物19

制备((r)-1-((s)-1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：除了使用环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据实施例12中描述的用于制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯的程序制备((r)-1-((s)-1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯。

制备环丙基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯：以((r)-1-((s)-1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯开始，根据实施例11中描述的用于制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯的程序制备环丙基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯。

制备化合物19：在0℃下，向((r)-1-((s)-1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(88mg，0.11mmol)在dcm(5ml)中的溶液中滴加含三溴化硼的dcm(1m，1.0ml)并搅拌5分钟。然后，通过加入甲醇淬灭反应。然后，浓缩混合物。通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。lcms-esi+(m/z)：c32h34clf2n9o3的计算值：666.2[m+h]+；实测值：666.1[m+h]+。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.30(s,1h),8.27(s,1h),8.04(s,1h),7.79-7.20(m,9h),5.82-5.73(m,1h),5.49-5.39(m,1h),4.92(t,j＝10.7hz,1h),4.63(d,j＝11.4hz,1h),2.35-2.13(m,2h),0.92(s,9h),0.64-0.51(m,2h),0.43-0.31(m,2h)。

实施例20：制备化合物20

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：向(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(36mg，0.063mmol)和(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐(18mg，0.063mmol)在dmf(0.6ml)中的溶液中依次加入n,n-二异丙基乙胺(0.055ml，0.32mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(24mg，0.13mmol)。在60℃下搅拌反应混合物12h。然后，将反应混合物冷却至室温并通过加入饱和氯化铵溶液和etoac淬灭。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层依次用10％licl和盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：通过以下程序制备1-异氰酸基-1-(三氟甲基)环丙烷：在100℃下搅拌1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸(0.45g，2.89mmol)、甲苯(4.6ml)、叠氮磷酸二苯酯(0.84g，3.04mmol)和三乙胺(0.32g，3.82mmol)的混合物2h。然后，将反应混合物冷却至室温并未经纯化即用于下一步骤中。向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(9mg，0.01mmol)在二氯甲烷(0.2ml)中的溶液中依次加入1-异氰酸基-1-(三氟甲基)环丙烷在甲苯中的溶液(0.65m，0.19ml)和叔丁醇钛(iv)(0.02ml)。反应混合物在室温下保持90分钟。通过二氧化硅柱色谱(0-100％etoac/己烷)直接纯化反应混合物，得到产物。

制备化合物20：在0℃下，向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(10mg，0.01mmol)在二氯甲烷(0.2ml)中的溶液中加入含三溴化硼的dcm(1m，0.03ml)。反应混合物在0℃下保持60分钟。通过加入饱和nahco3淬灭反应混合物并用etoac萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-10％meoh/(3:1ch2cl2/己烷))纯化残余物，得到产物。lcms-esi+(m/z)：c36h35clf5n7o3的计算值：744.2[m+h]+；实测值：744.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.48-8.38(m,2h),8.06(s,1h),7.70-7.43(m,5h),7.42-7.32(m,2h),7.24(d,j＝7.9hz,1h),7.18(q,j＝6.9hz,1h),7.11(d,j＝2.1hz,1h),5.46(dd,j＝9.1,5.6hz,1h),5.15-5.02(m,1h),4.63(dd,j＝11.1,5.5hz,1h),2.30(d,j＝14.6hz,1h),1.93(d,j＝14.7hz,1h),1.31-1.20(m,2h),1.05(s,2h),0.95(s,9h)。

实施例21：制备化合物21

制备5-((s)-1-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯：向5-((s)-1-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯(1.39g，2.02mmol)在dcm(40ml)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(490mg，3.03mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.88ml，5.04mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后，向混合物中加入环丙胺(0.7ml，10mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物用etoac稀释并依次用h2o和盐水洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备5-((s)-1-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-亚氨基-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯：向5-((s)-1-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯(968mg，1.25mmol)在dcm(10ml)中的溶液中滴加三甲基碘硅烷(0.36ml，2.51mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。通过加入饱和nahco3溶液淬灭反应并用etoac萃取混合物。有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物未经进一步纯化即直接用于下一反应中。

制备5-((s)-1-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯：向5-((s)-1-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-亚氨基-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯(924mg，1.45mmol)在thf(13ml)中的搅拌悬浮液中加入n,n-二异丙基乙胺(2.52ml，14.5mmol)和二碳酸二-叔丁酯(949mg，4.35mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物用饱和nahco3水溶液处理并用etoac萃取。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-((s)-1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：以5-((s)-1-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯开始，根据实施例19中描述的用于制备(s)-(1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的程序制备((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-((s)-1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。

制备环丙基氨基甲酸(s)-2-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯：以((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-((s)-1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯开始，根据实施例18中描述的用于制备环丙基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯的程序制备环丙基氨基甲酸(s)-2-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯。

制备环丙基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-(2-氟-4-(吡嗪-2-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯：向环丙基氨基甲酸(s)-2-((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯在二噁烷(0.8ml)中的溶液中加入2-三丁基锡烷基吡嗪(38μl，0.12mmol)、四(三苯基膦)钯(4.64mg，0.004mmol)和碘化铜(i)(0.76mg，0.004mmol)。将反应混合物用氮气脱气并在100℃下加热90分钟。使反应物冷却并用etoac稀释，依次用kf水溶液和盐水洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型hplc(乙腈/h2o，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。

以环丙基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-(2-氟-4-(吡嗪-2-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯开始，然后根据用于制备化合物8的程序制备化合物21。lcms-esi+(m/z)：c32h34clfn9o3的计算值：646.2[m+h]+；实测值:646.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,cd3od)δ＝9.18-9.09(m,1h),8.75-8.66(m,1h),8.59(d,j＝2.5,1h),8.39(s,1h),7.98-7.78(m,2h),7.73(s,1h),7.65-7.40(m,3h),5.78-5.54(m,1h),5.16(t,j＝10.3,1h),4.78-4.65(m,1h),2.49(dt,j＝7.1,3.4,1h),2.39(d,j＝6.5,2h),1.05(s,9h),0.72-0.60(m,2h),0.54-0.39(m,2h)。

实施例22：制备化合物22和化合物23

制备化合物22和化合物23：向化合物16，三氟乙酸盐(5mg，0.0064mmol)在dcm(1.5ml)中的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(20μl，0.0064mmol)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。向混合物中加入三氟乙酸酐在dcm中的溶液(0.14m，175μl，0.016mmol)，在室温下搅拌，导致形成环丙基氨基甲酸(s)-2-(4-氯-3-(1h-咪唑-2-基)苯基)-2-((r)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代-2-((2,2,2-三氟乙酰基)亚氨基)咪唑烷-1-基)乙酯。向该溶液中滴定dcm中的帕劳克勒溶液(palau’chlorsolution)(0.095m，100μl，0.0095mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5h。然后，向混合物中加入更多帕劳克勒溶液(35μl，0.003mmol)。在室温下再搅拌混合物1h，并形成环丙基氨基甲酸(s)-2-(4-氯-3-(4-氯-1h-咪唑-2-基)苯基)-2-((r)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代-2-((2,2,2-三氟乙酰基)亚氨基)咪唑烷-1-基)乙酯和环丙基氨基甲酸(s)-2-(4-氯-3-(4,5-二氯-1h-咪唑-2-基)苯基)-2-((r)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代-2-((2,2,2-三氟乙酰基)亚氨基)咪唑烷-1-基)乙酯的混合物。向混合物中加入环丙胺(20μl，0.29mmol)。在15分钟之后，加入休尼格氏碱(20μl，0.11mmol)并在室温下搅拌反应混合物10分钟。然后，向混合物中加入meoh(500μl)并在室温下搅拌10分钟。浓缩反应混合物并通过反相hplc(乙腈/h2o，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到化合物22和化合物23。对于化合物22：lcms-esi+(m/z)：c33h34cl2f2n8o3的计算值：699.2[m+h]+；实测值：699.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.29(s,1h),8.04(s,1h),7.81(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,2h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.38(t,jhf＝60.2hz,1h),7.28(d,j＝8.3hz,1h),7.06(s,1h),5.85-5.67(m,1h),5.52-5.36(m,1h),4.93(t,j＝10.6hz,1h),4.66-4.58(m,1h),2.33-2.13(m,2h),0.93(s,9h),0.65-0.52(m,2h),0.43-0.34(m,2h)。对于化合物23：lcms-esi+(m/z)：c33h33cl3f2n8o3的计算值：733.2[m+h]+；实测值：733.3[m+h]+。1hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.29(s,1h),8.04(s,1h),7.64(s,1h),7.58(d,j＝8.4hz,2h),7.50(d,j＝8.5hz,2h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.38(t,jhf＝60.0hz,1h),7.31(d,j＝8.5hz,1h),5.85-5.77(m,1h),5.51-5.37(m,1h),4.92(t,j＝10.5hz,1h),4.67-4.57(m,1h),2.33-2.11(m,2h),0.92(s,9h),0.66-0.53(m,2h),0.44-0.33(m,3h)。

实施例23：制备化合物24

制备环丙基氨基甲酸(s)-2-(4-氯-3-(1h-咪唑-2-基)苯基)-2-((r)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代-2-((2,2,2-三氟乙酰基)亚氨基)咪唑烷-1-基)乙酯：除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-吡唑-3-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据实施例20中描述的用于制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯的程序制备环丙基氨基甲酸(s)-2-(4-氯-3-(1h-咪唑-2-基)苯基)-2-((r)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代-2-((2,2,2-三氟乙酰基)亚氨基)咪唑烷-1-基)乙酯。

以((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-吡唑-3-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯开始，根据用于制备化合物20的程序制备化合物24。lcms-esi+(m/z)：c33h35clf2n8o3的计算值：655.3[m+h]+；实测值：655.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.30(s,1h),8.04(s,1h),7.63-7.47(m,7h),7.44(d,j＝8.4hz,1h),7.39(t,jhf＝60.0hz,1h),7.28-7.18(m,1h),6.62(d,j＝2.3hz,1h),5.80-5.71(m,1h),5.50-5.36(m,1h),4.92(t,j＝10.6hz,1h),4.68-4.58(m,1h),2.36-2.10(m,2h),0.92(s,9h),0.64-0.47(m,2h),0.43-0.29(m,2h)。

制备(s)-4-(4-氯-3-(1h-吡唑-3-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：在90℃下加热(s)-4-(3-溴-4-氯苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.19g，0.47mmol)、吡唑-3-硼酸(0.27g，2.0mmol)、pdcl2(dppf)(0.02g，0.023mmol)和碳酸钾(330mg，2.0mmol)在二噁烷(2.5ml)和水(0.5ml)中的混合物16h。反应混合物用盐水稀释并用etoac萃取(3次)。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-吡唑-3-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐：以(s)-4-(4-氯-3-(1h-吡唑-3-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯开始，根据实施例18中描述的用于制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙-1-醇的程序制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-吡唑-3-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐。

实施例24：制备化合物25

除了使用(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯代替环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯以外，根据用于制备化合物19的程序制备化合物25。lcms-esi+(m/z)：c33h33clf5n9o3的计算值：734.2[m+h]+；实测值：734.5[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.38(s,1h),8.22(s,1h),8.06(s,1h),7.74-7.23(m,7h),5.46(s,1h),5.05(t,j＝9.9hz,1h),4.65(dd,j＝11.2,5.9hz,1h),2.28(d,j＝14.7hz,1h),1.95(d,j＝14.6hz,1h),1.19(d,j＝21.8hz,2h),1.03(s,2h),0.95(s,9h)。

制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯：除了使用1-异氰酸基-1-(三氟甲基)环丙烷和叔丁醇钛(iv)准备制备(s)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯以外，根据实施例19中描述的用于制备环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯的程序制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯。

实施例25：制备化合物26

以根据用于制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯的程序制备的(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，根据用于制备化合物25的程序制备化合物26。lcms-esi+(m/z)：c29h30cl2f3n7o3的计算值：652.2[m+h]+；实测值：652.3[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.38(s,1h),7.42(d,j＝8.7hz,4h),7.38-7.27(m,1h),7.20(d,j＝8.3hz,2h),5.60-5.32(m,1h),5.04(dd,j＝11.1,8.9hz,1h),4.64(dd,j＝11.1,5.6hz,1h),2.23(d,j＝14.6hz,1h),1.90(d,j＝14.5hz,1h),1.23(d,j＝2.3hz,2h),1.04(s,2h),0.93(s,9h)。

实施例26：制备化合物27

以(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((r)-2-亚氨基-4-新戊基-5-氧代-4-(4-(吡嗪-2-基)苯基)咪唑烷-1-基)乙酯开始，根据用于制备化合物21的程序制备化合物27。lcms-esi+(m/z)：c33h33clf3n9o3的计算值：696.2[m+h]+；实测值：696.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.10(d,j＝16.3hz,1h),8.70(dq,j＝4.4,2.9,2.2hz,1h),8.56(dq,j＝4.2,2.6,1.9hz,1h),8.30(s,1h),8.20-7.97(m,3h),7.70-7.53(m,2h),7.53-7.41(m,1h),7.40-7.21(m,1h),5.63(ddd,j＝21.0,9.6,4.8hz,1h),5.12(t,j＝10.6hz,1h),4.77-4.54(m,1h),2.49(dd,j＝14.8,5.2hz,1h),2.21(t,j＝12.9hz,1h),1.37-0.86(m,13h)。

实施例27：制备化合物28

以5-((s)-1-((r,e)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代-4-(4-(吡嗪-2-基)苯基)咪唑烷-1-基)-2-羟基乙基)-2-氯苯甲酸甲酯开始，除了使用根据实施例12中描述的用于制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯的程序制备的5-((s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代-4-(4-(吡嗪-2-基)苯基)咪唑烷-1-基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸甲酯以外，根据用于制备化合物27的程序制备化合物28。lcms-esi+(m/z)：c32h34cln9o3的计算值：628.2[m+h]+；实测值：628.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.23-8.99(m,1h),8.70(dt,j＝3.0,1.5hz,1h),8.57(t,j＝2.1hz,1h),8.30(s,1h),8.17-7.98(m,2h),7.68-7.24(m,5h),5.63(s,1h),5.25-5.01(m,1h),4.70(d,j＝7.4hz,1h),2.50(d,j＝15.8hz,2h),2.18(d,j＝15.1hz,1h),1.01(d,j＝1.7hz,9h),0.55(d,j＝82.4hz,4h)。

实施例28：制备化合物29和化合物30

制备环丙基氨基甲酸(s)-2-(4-氯-3-(1-(n,n-二甲基胺磺酰基)-1h-咪唑-4-基)苯基)-2-((r)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-亚氨基-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)乙酯：除了使用(s)-4-(5-(1-氨基-2-羟基乙基)-2-氯苯基)-n,n-二甲基-1h-咪唑-1-磺酰胺代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-吡唑-3-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据用于制备化合物24的程序制备环丙基氨基甲酸(s)-2-(4-氯-3-(1-(n,n-二甲基胺磺酰基)-1h-咪唑-4-基)苯基)-2-((r)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-亚氨基-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)乙酯。

制备化合物29和化合物30：向环丙基氨基甲酸(s)-2-(4-氯-3-(1-(n,n-二甲基胺磺酰基)-1h-咪唑-4-基)苯基)-2-((r)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-亚氨基-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)乙酯(6.5mg，0.008mmol)在hcl水溶液(1m，0.5ml)和hcl二噁烷溶液(4m，0.5ml)中的混合物中加入浓hcl水溶液(0.5ml)，并将反应混合物加热至80℃。然后，向混合物中加入浓hcl水溶液(0.5ml)并将反应混合物加热至90℃直至反应完成。将反应物冷却至室温并通过反相hplc(乙腈/水，含有0.1％tfa)纯化，得到产物化合物29和化合物30。对于化合物29：lcms-esi+(m/z)：c30h31clf2n8o3的计算值：625.3[m+h]+；实测值：625.1[m+h]+。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.46(d,j＝1.3hz,1h),8.29(d,j＝0.7hz,1h),8.03(s,1h),7.89(d,j＝2.2hz,1h),7.74(d,j＝1.2hz,1h),7.60-7.21(m,8h),5.54(dd,j＝9.6,4.8hz,1h),5.33(s,宽峰,2h),5.00(dd,j＝11.5,9.7hz,1h),4.59(dd,j＝11.5,4.8hz,1h),2.34-2.11(m,2h),0.93(s,9h)。对于化合物30：lcms-esi+(m/z)：c33h35clf2n8o3的计算值：665.3[m+h]+；实测值：665.1[m+h]+。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.43(s,1h),8.30(s,1h),8.04(s,1h),7.91(s,1h),7.76(s,1h),7.61-7.20(m,8h),5.93-5.85(m,1h),5.61-5.50(m,1h),5.01(t,j＝10.6hz,1h),4.66-4.50(m,1h),2.32-2.13(m,2h),0.91(s,9h),0.64-0.53(m,2h),0.43-0.35(m,2h)。

实施例29：制备化合物31

除了使用(1-甲基环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯代替(1-三氟甲基环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯以外，根据用于制备化合物25的程序制备化合物31。此外，通过使用1-甲基环丙基甲酸代替1-三氟甲基环丙基甲酸来制备(1-甲基环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯。lcms-esi+(m/z)：c33h36clf2n9o3的计算值：680.3[m+h]+；实测值：680.5[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.41(s,1h),8.26(s,1h),8.07(s,1h),7.68-7.22(m,8h),5.51(d,j＝7.8hz,1h),5.01(t,j＝10.3hz,1h),4.65(dd,j＝11.4,5.3hz,1h),2.38(d,j＝14.9hz,1h),2.04(d,j＝14.9hz,1h),1.29(s,3h),0.98(s,9h),0.60(d,j＝45.0hz,4h)。

实施例30：制备化合物32

制备(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸异丙酯：除了使用(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)溴化镁代替新戊基溴化镁以外，根据用于制备(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯的程序制备(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸异丙酯。

然后，除了使用(1-甲基环丙基)氨基甲酸2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯代替环丙基氨基甲酸2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯以外，根据用于制备化合物19的程序制备化合物32。lcms-esi+(m/z)：c33h33clf5n9o3的计算值：734.3[m+h]+；实测值：734.5[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.39(s,1h),8.22(s,1h),8.07(s,1h),7.57-7.45(m,5h),7.43-7.23(m,2h),5.41(s,1h),5.01(t,j＝10.2hz,1h),4.60(dd,j＝11.2,5.4hz,1h),2.50(d,j＝14.7hz,1h),2.20(d,j＝14.6hz,1h),1.26(d,j＝10.2hz,3h),1.15(d,j＝6.7hz,6h),0.64(d,j＝5.2hz,2h),0.54(d,j＝5.4hz,2h)。

实施例31：制备化合物33

除了使用1-甲基环丙基甲酸代替1-三氟甲基环丙基甲酸以外，根据用于制备化合物27的程序制备化合物33。lcms-esi+(m/z)：c33h37cln9o3的计算值：642.2[m+h]+；实测值：642.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ＝9.09(t,j＝1.1,1h),8.76-8.63(m,1h),8.61-8.50(m,1h),8.29(s,1h),8.05(d,j＝8.4,2h),7.58(d,j＝8.4,2h),7.53-7.43(m,2h),7.41-7.33(m,1h),5.62(dd,j＝9.5,4.9,1h),5.13-4.99(m,1h),4.68(dd,j＝11.4,4.9,1h),2.50(d,j＝15.1,1h),2.18(d,j＝15.1,1h),1.31(s,3h),1.01(s,9h),0.78-0.62(m,2h),0.65-0.50(m,2h)。

实施例32：制备化合物34和化合物35

除了使用环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯和环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙酯的混合物代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-吡唑-3-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据用于制备化合物24的程序制备化合物34和化合物35。对于化合物34：lcms-esi+(m/z)：c33h39clf4n9o3的计算值：716.2[m+h]+；实测值：716.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.67(s,1h),8.30(s,1h),8.05(s,1h),7.84-7.21(m,9h),5.79-5.72(m,1h),5.51-5.40(m,1h),4.93(t,j＝10.6hz,1h),4.63(d,j＝11.7hz,1h),2.35-2.11(m,2h),0.92(s,9h),0.64-0.50(m,2h),0.43-0.32(m,3h)。对于化合物35：lcms-esi+(m/z)：c33h39clf4n9o3的计算值：716.2[m+h]+；实测值：716.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.71-7.19(m,12h),5.86-5.74(m,1h),5.60-5.49(m,1h),4.94(t,j＝10.5hz,1h),4.65-4.57(m,1h),2.32-2.14(m,2h),0.92(s,4.5h),0.89(s,4.5h),0.63-0.52(m,2h),0.45-0.33(m,2h)。

制备环丙基氨基甲酸(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯：以环丙基氨基甲酸(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯开始，制备环丙基氨基甲酸(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯。通过与化合物11的制备中所述类似的方法构建三唑环。

制备环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯和环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙酯的混合物：向环丙基氨基甲酸(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯(106mg，0.24mmol)在dmf(4ml)中的溶液中加入含二氟甲基碘的thf(10％v/v，2.0ml)。然后，向混合物中加入cs2co3(400mg，1.21mmol)。在60℃下加热反应混合物1.5h。冷却混合物并用etoac和h2o稀释。收集有机相，用h2o洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯和环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙酯的混合物：在室温下，用纯tfa(2ml)处理从先前步骤获得的环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯和环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙酯的混合物5分钟。将反应混合物浓缩至干燥。用dcm和h2o处理残余物，随后加入50％w/vkoh水溶液使得水相的ph为13。用dcm(2×10ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物充分干燥(na2so4)，过滤，浓缩并未经进一步纯化即用于下一反应中。

实施例33：制备化合物36

除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)乙-1-醇代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-吡唑-3-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据用于化合物34的程序制备化合物36。lcms-esi+(m/z)：c34h35clf4n8o3的计算值：715.3[m+h]+；实测值：715.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.29(s,1h),8.07-7.96(m,3h),7.62-7.14(m,9h),5.79-5.70(m,1h),5.52-5.39(m,1h),4.94(t,j＝10.5hz,1h),4.69-4.56(m,1h),2.36-2.14(m,2h),0.93(s,9h),0.65-0.51(m,2h),0.43-0.31(m,2h)。

制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)乙-1-醇：除了使用1-(二氟甲基)-4-碘-1h-咪唑代替2-氯-4-甲氧基嘧啶并使用tfa代替含4.0mhcl的二噁烷以外，根据实施例15中描述的用于制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)乙-1-醇的程序制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)乙-1-醇。

实施例34：制备化合物37

除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-5-基)苯基)乙-1-醇(方法vi)代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1h-吡唑-3-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据用于制备化合物24的程序制备化合物37。lcms-esi+(m/z)：c34h35clf4n8o3的计算值：715.3[m+h]+；实测值：715.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.38-8.01(m,3h),7.63-6.83(m,10h),5.83-5.76(m,1h),5.46-5.36(m,1h),4.91(t,j＝10.3hz,1h),4.67-4.57(m,1h),2.35-2.11(m,2h),0.91(s,9h),0.64-0.54(m,2h),0.43-0.35(m,2h)。

实施例35：制备化合物38

制备环丙基氨基甲酸(s)-2-((r)-4-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯：向环丙基氨基甲酸(s)-2-((r)-4-(4-溴苯基)-2-亚氨基-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯(128mg，0.212mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.25ml，1.79mmol)和二碳酸二-叔丁酯(92mg，0.42mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化反应混合物，得到产物。

制备环丙基氨基甲酸(s)-2-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯：在85℃下加热环丙基氨基甲酸(s)-2-((r)-4-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯(144mg，0.2mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡唑(0.11ml，0.41mmol)、pd(pph3)4(24mg，0.02mmol)和碳酸钾(141mg，1.02mmol)在二噁烷(2ml)和水(0.4ml)中的氩气吹扫混合物20分钟。将反应混合物冷却至室温，浓缩并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

然后，除了使用盐酸环丙基肼代替肼以外，根据用于制备化合物27的程序制备化合物38。lcms-esi+(m/z)：c35h38clf2n9o3的计算值：706.3[m+h]+；实测值：706.3[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.47(s,1h),8.10(s,1h),7.81(s,1h),7.63-7.53(m,4h),7.52(t,j＝59.8hz,1h),7.47-7.41(m,2h),7.15(s,1h),5.71-5.58(m,1h),5.07(dd,j＝11.5,9.5hz,1h),4.79-4.63(m,1h),3.26-3.17(m,1h),2.49(d,j＝15.1hz,2h),2.14(d,j＝15.1hz,1h),1.00(s,9h),0.83-0.56(m,6h),0.46(t,j＝3.5hz,2h)。

实施例36：制备化合物39

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(2-甲酰基肼-1-羰基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：向5-((s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸(60mg，0.07mmol)和甲酰肼(7.9mg，0.13mmol)在无水dmf(2ml)中的混合物中加入n,n-二异丙基乙胺(34μl，0.2mmol)并在室温下搅拌数分钟。向混合物中加入hatu(50mg，0.13mmol)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用etoac萃取混合物。有机相用5％氯化锂溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(2-甲酰基肼-1-羰基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.04mmol)在无水甲苯(1.5ml)中的溶液中加入劳森试剂(19mg，0.05mmol)。在80℃下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物冷却至室温并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备化合物39：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(17mg，0.02mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中加入tfa(0.5ml)并在室温下搅拌20分钟。浓缩反应混合物并通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：c32h33clf2n8o3s的计算值：683.2[m+h]+；实测值：683.3[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.40(s,1h),8.41(s,1h),8.05(s,1h),7.90(s,1h),7.63-7.53(m,2h),7.51(t,j＝59.8hz,1h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),7.45-7.40(m,2h),5.65(dd,j＝8.9,5.0hz,1h),5.09(dd,j＝11.5,9.5hz,1h),4.75(dd,j＝11.4,5.0hz,1h),2.49(d,j＝15.1hz,2h),2.14(d,j＝15.2hz,1h),1.01(s,9h),0.66(d,j＝6.8hz,2h),0.45(d,j＝3.4hz,2h)。

实施例37：制备化合物40

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-((1-(二甲基氨基)亚乙基)氨基甲酰基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：在室温下搅拌((r)-1-((s)-1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.07mmol)和n,n-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(1.5ml，10.26mmol)的反应混合物90分钟。浓缩反应混合物并未经进一步纯化即用于下一反应中。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-((1-(二甲基氨基)亚乙基)氨基甲酰基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(52mg，0.06mmol)在thf(2ml)中的粗混合物中加入乙酸(200μl)和一水合肼(200μl，4.11mmol)。在60℃下搅拌反应混合物15分钟。冷却反应混合物。混合物用饱和nahco3溶液处理并用etoac萃取。分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备化合物40：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯在dcm(0.5ml)中的溶液中加入tfa(0.5ml)并在室温下搅拌1h。浓缩反应混合物并通过反相hplc(乙腈/h2o，均含有0.1％tfa)纯化，得到产物。lcms-esi+(m/z)：c33h36clf2n9o3的计算值：680.3[m+h]+,实测值680.2[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.45(s,1h),8.08(s,1h),7.62-7.55(m,2h),7.51(t,j＝59.8hz,1h),7.49-7.39(m,4h),7.34(d,j＝9.0hz,1h),5.70-5.54(m,1h),5.09(dd,j＝11.5,9.6hz,1h),4.69(dd,j＝11.5,4.9hz,1h),2.46(d,j＝15.1hz,2h),2.34(s,3h),2.14(d,j＝15.1hz,1h),1.00(s,9h),0.65(d,j＝6.7hz,2h),0.50-0.31(m,2h)。

实施例38：制备化合物41

除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)乙-1-醇(方法vi)代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据用于制备化合物12的程序制备化合物41。lcms-esi+(m/z)：c33h36clf2n9o3的计算值：680.3[m+h]+,实测值680.3[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.42(s,1h),8.32(s,1h),8.06(s,1h),7.71(s,1h),7.55(d,j＝8.2hz,2h),7.52(t,j＝59.7hz,1h),7.48-7.39(m,3h),7.27(d,j＝7.5hz,1h),5.67-5.50(m,1h),5.08(t,j＝10.5hz,1h),4.72(dd,j＝11.7,5.1hz,1h),3.97(s,3h),2.48(d,j＝15.1hz,2h),2.13(d,j＝15.1hz,1h),1.01(s,9h),0.74-0.57(m,2h),0.45(p,j＝4.2hz,2h)。

实施例39：制备化合物42

制备化合物42：在0℃下，向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(12mg，0.016mmol)在dcm(5ml)中的溶液中缓慢加入含三溴化硼的dcm(1m，200μl)并在相同温度下搅拌5分钟。通过加入甲醇淬灭反应。浓缩混合物并通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物(3.4mg，30％)。lcms-esi+(m/z)：c28h29clf2n8o2的计算值：583.2[m+h]+,实测值583.3[m+h]+。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.32(s,1h),8.27(s,1h),8.07(s,1h),7.87(d,j＝2.3hz,1h),7.68-7.19(m,7h),5.44(d,j＝4.0hz,1h),4.31(dd,j＝12.5,5.8hz,1h),4.14(dd,j＝12.5,2.9hz,1h),2.29-2.16(m,2h),0.84(s,9h)。

实施例40：制备化合物43

除了使用(1-甲基环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯代替环丙基氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)乙酯以外，根据用于制备化合物38的程序制备化合物43。lcms-esi+(m/z)：c36h40clf2n9o3的计算值：720.3[m+h]+,实测值720.3[m+h]+。1hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.32(s,1h),8.06(s,1h),7.81(s,1h),7.72-7.17(m,8h),6.03-5.93(m,1h),5.41(dd,j＝9.7,4.4hz,1h),4.88(t,j＝10.6hz,1h),4.62(dd,j＝11.6,4.5hz,1h),3.21(app.tt,j＝7.2,4.0hz,1h),2.34-2.11(m,2h),1.27(s,3h),0.91(s,9h),0.82-0.46(m,8h)。

实施例41：制备化合物44

除了使用环丙烷二胺脲代替甲酰肼以外，根据用于制备化合物39的程序制备化合物44。lcms-esi+(m/z)：c35h37clf2n8o3s的计算值：723.2[m+h]+,实测值723.3[m+h]+。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.42(s,1h),8.06(s,1h),7.79(s,1h),7.56(dd,j＝7.8,5.6hz,3h),7.51(t,j＝59.7hz,1h),7.46(d,j＝8.7hz,1h),7.44-7.39(m,2h),5.62(t,j＝7.3hz,1h),5.07(dd,j＝11.5,9.5hz,1h),4.73(dd,j＝11.2,5.1hz,1h),2.47(d,j＝15.1hz,2h),2.33(ddd,j＝13.2,8.6,4.9hz,1h),2.13(d,j＝15.1hz,1h),1.25(dd,j＝8.4,2.8hz,2h),1.11-0.94(m,11h),0.67(d,j＝6.7hz,2h),0.45(p,j＝4.0hz,2h)。

实施例42：制备化合物45

制备5-((s)-1-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸：除了使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸代替1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸以外，根据实施例26中描述的用于制备5-((s)-1-((r)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4-新戊基-5-氧代-4-(4-(吡嗪-2-基)苯基)咪唑烷-1-基)-2-(((1-甲基环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸的程序制备5-((s)-1-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-2-氯苯甲酸。然后，以与化合物21类似的方式制备化合物45。lcms-esi+：c33h35clf5n9o3的计算值：736.2(m+h+)；实测值：736.3(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.38(s,1h),8.22(s,1h),8.05(s,1h),7.74-7.25(m,8h),5.44-5.46(m,1h),5.01(dd,j＝11.1,8.7hz,1h),4.70-4.55(m,1h),2.28(d,j＝14.6hz,1h),1.96(d,j＝14.6hz,1h),1.56-1.30(m,6h),0.95(s,9h)。

实施例43：制备化合物46

制备化合物46：在0℃下，向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1-环丙基-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(59mg，0.078mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入含三溴化硼的dcm(1m，250μl)并在相同温度下搅拌3分钟。另外加入含三溴化硼的dcm(1m，350μl)并另外搅拌3分钟。通过加入甲醇淬灭反应。然后，浓缩混合物。通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。lcms-esi+：c31h33clf2n8o2的计算值：623.2(m+h+)；实测值：623.3(m+h+)。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.33(d,j＝0.7hz,1h),8.07(s,1h),7.89(s,1h),7.70-7.21(m,8h),5.39(dd,j＝6.1,3.1hz,1h),4.29(dd,j＝12.3,6.2hz,1h),4.16(dd,j＝12.3,3.2hz,1h),3.40-3.31(m,1h),2.28-2.10(m,2h),0.99-0.71(m,13h)。

实施例44：制备化合物47

制备((r)-4-(4-溴苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：向(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(0.2g，0.37mmol)在dmf(2.0ml)中的溶液中加入(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐(0.15g，0.52mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.2ml，0.63mol)和n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.11g，0.56mmol)。在55℃下搅拌反应混合物3天。反应混合物用etoac稀释并用饱和nahco3溶液洗涤。分离有机相，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(通过0-70％etoac/己烷洗脱)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：在85℃下搅拌((r)-4-(4-溴苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(70mg，0.1mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡唑(32mg，0.13mmol)、pd(pph3)4(11.7mg，0.01mmol)和k2co3(28mg，0.2mmol)的混合物1h，然后在95℃下再搅拌1h。反应混合物用etoac稀释并用饱和nahco3溶液洗涤。分离有机相，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(用etoac/己烷洗脱)纯化残余物，得到产物(60mg，81％)。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-(((1-甲基环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：在室温下搅拌((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(60mg，0.08mmol)、含1-异氰酸基-1-甲基环丙烷的甲苯(0.65m，1.27ml)和moo2cl2(dmf)2(57mg，0.16mmol)的反应混合物过夜。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备化合物47：在0℃下，向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-(((1-甲基环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(68mg，0.082mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中加入三溴化硼在dcm中的溶液(1m，0.41ml)。在0℃下搅拌反应混合物40分钟。反应混合物用dcm稀释并用饱和nahco3溶液洗涤。分离有机相，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。lcms-esi+：c33h38clf2n7o3的计算值：690.2(m+h+)；实测值：690.2(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.56(d,j＝5.3hz,1h),8.52-8.42(m,1h),8.09(s,1h),7.94(td,j＝7.8,1.7hz,1h),7.77-7.31(m,8h),7.16(dd,j＝10.6,1.8hz,2h),5.63(dd,j＝9.8,4.8hz,1h),5.05(dd,j＝11.4,9.8hz,1h),4.66(dd,j＝11.4,4.8hz,1h),2.43(d,j＝15.1hz,1h),2.13(d,j＝15.2hz,1h),1.32(s,3h),0.98(s,9h),0.77-0.64(m,2h),0.59(t,j＝3.3hz,2h)。

实施例45：制备化合物48

制备((r)-1-((s)-1-(3-硫代氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：在80℃下加热((r)-1-((s)-1-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(88.7mg，0.12mmol)和劳森试剂(72.5mg，0.18mmol)在甲苯(1.5ml)中的混合物20分钟。将反应混合物冷却至室温并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(((二甲基氨基)亚甲基)硫代氨基甲酰基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：在室温下搅拌((r)-1-((s)-1-(3-硫代氨基甲酰基-4-氯苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(52.8mg，0.07mmol)在n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1ml，7.53mmol)的混合物5分钟。浓缩反应混合物并将残余物未经纯化即直接使用。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯：向粗((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(((e)-(二甲基氨基)亚甲基)硫代氨基甲酰基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(56.6mg，0.07mmol)在etoh(0.5ml)中的溶液中加入吡啶(34μl，0.42mmol)，然后加入羟胺-邻-磺酸(23.6mg，0.21mmol)在etoh(0.5ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物10分钟。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备化合物48：在室温下搅拌((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(27.1mg，0.03mmol)在dcm(0.5ml)和tfa(0.5ml)中的溶液1h。浓缩反应混合物并通过反相hplc(乙腈/h2o，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。lcms-esi+：c32h33clf2n8o3s的计算值：683.2(m+h+)；实测值：683.4(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.69(s,1h),8.39(s,1h),8.28(s,1h),8.03(s,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.57(d,j＝8.4hz,2h),7.51(s,1h),7.49(t,j＝59.8hz,1h),7.44(d,j＝8.4hz,2h),5.68(d,j＝5.8hz,1h),5.15-5.04(m,1h),4.74(dd,j＝11.5,4.8hz,1h),2.48(d,j＝15.1hz,1h),2.15(d,j＝15.1hz,1h),1.02(s,9h),0.66(d,j＝6.9hz,2h),0.44(d,j＝4.0hz,2h)。

实施例46：制备化合物49

除了分别使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐、3,3-二氟氮杂环丁烷和三溴化硼代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐、环丙胺和三甲基碘硅烷以外，根据用于制备化合物12的程序制备化合物49。lcms-esi+：c37h38clf2n7o3的计算值：702.2(m+h+)；实测值：702.3(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.57(dt,j＝5.0,1.3hz,1h),8.07(s,1h),7.90(td,j＝7.8,1.7hz,1h),7.81(d,j＝0.8hz,1h),7.60-7.30(m,8h),7.19(d,j＝2.3hz,1h),5.67(dd,j＝9.9,4.5hz,1h),5.06(dd,j＝11.5,9.9hz,1h),4.89-4.90(m,1h),4.28(t,j＝11.9hz,4h),3.72(tt,j＝7.4,3.6hz,1h),2.45(d,j＝15.2hz,1h),2.10(d,j＝15.2hz,1h),1.19-1.12(m,2h),1.12-1.05(m,2h),1.00(s,9h)。

实施例47：制备化合物50

根据用于制备化合物39的程序制备化合物50。lcms-esi+：c33h35clf2n8o3s的计算值：697.2(m+h+)；实测值：697.4(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.39(s,1h),8.40(s,1h),8.05(s,1h),7.88(d,j＝2.3hz,1h),7.57(t,j＝8.2hz,3h),7.51(t,j＝59.8hz,1h),7.48(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),7.45-7.40(m,2h),5.64(dd,j＝9.6,5.1hz,1h),5.11-4.98(m,1h),4.73(dd,j＝11.4,5.1hz,1h),2.49(d,j＝15.1hz,1h),2.15(d,j＝15.1hz,1h),1.31(s,3h),1.01(s,9h),0.68(d,j＝5.0hz,2h),0.59(t,j＝3.3hz,2h)。

除非另有说明，否则以与上文所公开的那些相似的方式制备以下化合物。

实施例48：制备化合物165

制备3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙酯：除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙-1-醇代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐和使用3,3-二氟氮杂环丁烷代替环丙胺以外，根据实施例12中所描述的用于制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2-((环丙基氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-2-氟苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯的程序制备3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙酯。

制备3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯：在60℃下加热3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙酯(129mg，0.13mmol)和二水合硫酸铵铈(iv)(1650mg，2.62mmol)在水(5ml)和乙腈(5ml)中的混合物3h。将反应混合物冷却至室温并过滤。用etoac萃取滤液。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备化合物165：在40℃下加热3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯在dcm(0.5ml)和tfa(1ml)中的混合物16h。浓缩反应混合物。通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。

实施例49：制备化合物166

制备((r)-1-((s)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氯-3-氰基苯基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-氰基苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(110mg，0.16mmol)在dcm(3.0ml)中的溶液中加入咪唑(33mg，0.49mmol)和叔丁基二甲基硅烷基氯(49mg，0.33mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物用饱和氯化铵溶液处理并用dcm萃取。有机相经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氯-3-(1h-四唑-5-基)苯基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：在90℃下加热((r)-1-((s)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氯-3-氰基苯基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(30mg，0.038mmol)、叠氮基三甲基硅烷(0.05ml，0.38mmol)和二-正丁基氧化锡(3.8mg，0.015mmol)在甲苯(1.0ml)中的混合物1h。然后，向混合物中加入另一批叠氮基三甲基硅烷(0.05ml，0.38mmol)和二-正丁基氧化锡(3.8mg，0.015mmol)并在90℃下搅拌反应4h。浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-四唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：在室温下搅拌((r)-1-((s)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氯-3-(1h-四唑-5-基)苯基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(18mg，0.022mmol)、含四丁基氟化铵的thf(1.0m，0.04ml)和乙酸(0.007ml，0.13mmol)在thf(1.0ml)中的混合物20h。浓缩反应混合物。通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-四唑-5-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：在室温下搅拌((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-四唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(7mg，0.0097mmol)、含1-异氰酸基-1-(三氟甲基)环丙烷的甲苯(1.13m，0.086ml)和cucl(0.96mg，0.0097mmol)在dcm(0.5ml)中的混合物过夜。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备化合物166：在60℃下搅拌((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-四唑-5-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(8mg，0.0092mmol)在tfa(1.0ml)中的溶液2h。浓缩反应混合物并通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。

实施例50：制备化合物167

制备化合物167：向((r)-4-(4-溴苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(0.03g，0.034mmol)在二噁烷(4ml)和水(0.6ml)中的溶液中加入2-氰基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(0.04g，0.017mol)、四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.0017mol)和碳酸钾(11mg，0.017mmol)，在85℃下搅拌1h。反应混合物用饱和氯化铵溶液处理并用dcm萃取。有机相经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(etoac/己烷)纯化粗混合物，得到产物(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(2-氰基嘧啶-5-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯。然后，将该化合物溶解于二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(3ml)中。在60℃下加热混合物2h。浓缩混合物并通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)纯化，得到产物。

实施例51：制备化合物168

制备(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-溴苯基)-4-(2-甲基烯丙基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯：除了使用(s)-2-氨基-2-(3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氟苯基)乙-1-醇代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇并使用1,1-二氟-2-异氰酸基-2-甲基丙烷代替1-异氰酸基-1-(三氟甲基)环丙烷以外，根据实施例20中描述的用于制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯的程序制备(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-溴苯基)-4-(2-甲基烯丙基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯。

制备化合物168：将(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-溴苯基)-4-(2-甲基烯丙基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯(200mg，0.23mol)用hf-脲(70％，8ml)处理并在室温下搅拌1.5h。将反应混合物与饱和nahco3溶液和dcm一起加入到冰浴中的瓶中。分离两层并用dcm萃取水相。干燥(经na2so4)经合并的有机相，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(含0-10％meoh的(3/1)dcm/己烷)纯化残余物，得到产物。

实施例52：制备化合物169

制备化合物169：向(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-((r)-4-(4-溴苯基)-4-(2-氟-2-甲基丙基)-2-亚氨基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯(95mg，0.13mmol)在二噁烷(3.0ml)中的氩气吹扫溶液中加入2-(三丁基锡烷基)嘧啶(75mg，0.19mmol)和pd(t-bu3p)2(17mg，0.033mmol)。将反应混合物用氩气鼓泡2分钟并在90℃下搅拌20分钟。反应混合物用kf水溶液和etoac处理。分离有机层并浓缩。通过反相hplc(乙腈/h2o，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。

实施例53：制备化合物170和化合物171

除了使用(s)-4-(1-氨基-2-羟基乙基)-2-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲腈代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐以外，根据用于制备化合物20的程序制备化合物170和化合物171。对于最终cbz脱保护，使用纯tfa代替三溴化硼并在60℃下加热反应混合物2h。通过hplc分离两种产物。

制备(s)-4-(4-氰基-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯：将(s)-4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.3g，0.7mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基二苯基(61mg，0.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(256mg，0.28mmol)、氰化锌(493mg，4.21mmol)和碳酸钾(290mg，2.1mmol)在dmf(1ml)中的混合物用氩气吹扫15分钟，然后在120℃下加热4h。冷却反应混合物并经celite过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，浓缩并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-(1-(4-氰基-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯：在室温下搅拌(s)-4-(4-氰基-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(41.3mg，0.098mmol)在三氟乙酸/水(3:1，4ml)中的溶液3h。然后，将混合物浓缩至干燥。粗物质未经进一步纯化即直接用于下一反应中。

实施例54：制备化合物172

制备(r)-2-氨基-2-(2-氟-4-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-乙炔基-2-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(320mg，1.05mmol)在thf(4ml)中的溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(0.2ml，1.45mmol)和噻吩-2-甲酸铜(i)(41mg，0.16mmol)。在室温下搅拌反应30分钟。加入另外的叠氮基三甲基硅烷(0.2ml，1.45mmol)和噻吩-2-甲酸铜(i)(41mg，0.16mmol)并在室温下另外搅拌反应混合物30分钟。加入另外的叠氮基三甲基硅烷(0.8ml，5.8mmol)和噻吩-2-甲酸铜(i)(41mg，0.16mmol)并在室温下搅拌反应混合物3h。然后，将反应混合物用etoac和饱和nahco3水溶液稀释。分离两层并用etoac进一步萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在100℃下加热(r)-2-氨基-2-(2-氟-4-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(116mg，0.33mmol)、环丙基硼酸(85％，376mg，3.72mmol)、乙酸铜(181mg，1.0mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.70ml，4.0mmol)和吡啶(0.32ml，4.0mmol)的混合物6h。将反应混合物冷却至室温并经celite垫过滤。滤液用etoac稀释，依次用3％氯化锂溶液和饱和氯化铵水溶液洗涤。有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(etoac/己烷)纯化残余物，得到产物(20mg，15％)。

然后，除了使用(r)-2-氨基-2-(4-(1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯代替(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯并使用(s)-2-氨基-2-(3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氟苯基)乙-1-醇代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇以外，根据用于制备实施例20的程序制备化合物172。

实施例55：制备化合物173

制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-4-(4-溴苯基)-4-(2-氯-2-甲基丙基)-2-亚氨基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯：在氮气下，在冰浴中冷却((r)-4-(4-溴苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(2-甲基烯丙基)-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(100mg，0.12)和甲醇(0.047ml，0.15mol)在dcm(2ml)中的溶液。向经冷却的烯烃溶液中滴加含四氯化钛的dcm(1.0m，0.063ml)并搅拌反应1h。使反应混合物穿过2cm×3cm氧化铝柱，用二氯甲烷洗脱并移除溶剂，得到产物。

制备化合物173：向(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-4-(4-溴苯基)-4-(2-氯-2-甲基丙基)-2-亚氨基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯(10mg，0.013mmol)在二噁烷(1ml)和水(0.15ml)中的溶液中加入1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡唑(16mg，0.065mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(3.7mg，0.0033mmol)和碳酸钾(9mg，0.065mol)。在85℃下搅拌反应混合物1h。反应混合物用饱和氯化铵溶液处理并用dcm萃取。有机相经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-10％梯度的dcm/己烷(2:1)和甲醇)纯化粗混合物，得到产物。

实施例56：制备化合物146

制备4,5-二溴-2-环丙基-2h-1,2,3-三唑：在75℃下搅拌4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑(95％，10g，42mmol)、环丙基硼酸(7.2g，84mmol)、乙酸铜(无水，7.6g，42mmol)、2,2’-联吡啶(6.6g，42mmol)、碳酸钠(8.9g，84mmol)在dce(15ml)中的混合物过夜。然后，在室温下搅拌反应混合物3天。将反应混合物用乙酸异丙酯稀释并相继用饱和氯化铵溶液、1mhcl溶液和饱和nahco3溶液洗涤。有机相经mgso4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用0-100％梯度etoac/己烷洗脱以得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(5-溴-2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向4,5-二溴-2-环丙基-2h-1,2,3-三唑(433mg，1.63mmol)和(r)-2-氨基-2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(300mg，0.77mmol)在二噁烷(2ml)和水(0.35ml)中的溶液中加入pd(pph3)4(178mg，0.15mmol)、k2co3(200mg，1.45mmol)。在90℃下搅拌反应混合物1h。反应混合物用饱和氯化铵溶液处理并用dcm萃取。有机相经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化反应混合物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在氢气球下，在室温下搅拌(r)-2-氨基-2-(4-(5-溴-2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(70％，450mg，0.7mmol)和pd/c(5％，275mg)在乙醇(5ml)和异丙醇(5ml)中的反应混合物1h。反应混合物经celite过滤。浓缩过滤物并直接用于下一反应中。

除了使用(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙-1-醇代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐并使用异氰酸基-1-(三氟甲基)环丙烷代替1-异氰酸基-1-甲基环丙烷以外，根据用于制备实施例44的程序制备化合物146。

实施例57：制备化合物175

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-((((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(54mg，0.071mmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.06ml，0.43mmol)和三光气(12.7mg，0.043mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。然后，向混合物中加入n,n-二异丙基乙胺(0.04ml，0.21mmol)和(s)-1,1,1-三氟-2-丙胺(0.04g，0.35mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。反应混合物用etoac稀释并用饱和氯化铵溶液洗涤。浓缩有机相。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备化合物175：在45℃下搅拌((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-((((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(58mg，0.064mmol)在tfa(2ml)中的溶液过夜。然后，浓缩反应混合物并通过反相hplc(乙腈/水，均含有0.1％tfa)纯化残余物，得到产物。

实施例58：制备化合物176

制备5-环丙基-5-甲基-3-氧代-2-(四氢-1-噻吩-1-亚基)己腈：将3-环丙基-3-甲基丁酸(3.0g，0.021mol)和2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(10.3g，0.032mol)悬浮于ch2cl2(3ml)中。然后，加入n,n-二异丙基乙胺(11ml，0.063mol)和氰基溴化锍(6.59g，0.032mol)，产生黄色悬浮液。在室温下搅拌反应混合物1h，然后倒入饱和nh4cl水溶液中。在分离各层之后，用ch2cl2萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备4-环丙基-4-甲基-2-氧代戊酸：将5-环丙基-5-甲基-3-氧代-2-(四氢-1-噻吩-1-亚基)己腈(5.3g，21mmol)溶解于thf(80ml)和h2o(40ml)中。加入过硫酸氢钾(26g，42mmol)并剧烈搅拌白色悬浮液30分钟。然后，将反应混合物倒入水和乙醚中。在分离各层之后，用2×180ml乙醚萃取水相。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。未移除全部溶剂。该物质未经进一步纯化即用于下一步骤中。

制备4-环丙基-4-甲基-2-氧代戊酸甲酯：向4-环丙基-4-甲基-2-氧代戊酸(2.0g，12mmol)在dcm(3.0ml)中的溶液中加入三乙胺(1.64ml，12mmol)并在0℃下冷却溶液。然后，向该溶液中加入氯甲酸乙酯(0.91ml，12mmol)并搅拌30分钟。随后，将反应混合物分配于水和乙醚之间。收集乙醚层并用乙醚萃取水层。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(戊烷/乙醚)纯化残余物，得到产物。

制备2-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-4-环丙基-4-甲基戊酸异丙酯：向4-环丙基-4-甲基-2-氧代戊酸甲酯(1.95g，11mmol)在己烷(70ml)中的溶液中加入(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.92g，16mmol)和ti(o-ipr)4(4.51g，16mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。装载固态反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化，得到产物(1.1g，33％)。

制备2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(4-氯苯基)-4-环丙基-4-甲基戊酸异丙酯：在氩气下，将2-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-4-环丙基-4-甲基戊酸异丙酯(1.1g，3.49mmol)在thf(20ml)和dcm(10ml)中的溶液冷却至-78℃。然后，滴加(4-氯苯基)溴化镁(1m，5.23ml)。然后，在相同温度下搅拌反应混合物1h。在-78℃下，加入饱和nh4cl水溶液以淬灭反应。使混合物升温至室温并用etoac萃取。有机相用盐水洗涤，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备2-氨基-2-(4-氯苯基)-4-环丙基-4-甲基戊酸异丙酯：在室温下搅拌2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(4-氯苯基)-4-环丙基-4-甲基戊酸异丙酯(0.73g，1.73mmol)在含hcl的二噁烷(4m，10ml)中的溶液20分钟。然后，将反应混合物浓缩至干燥。将残余物分配于etoac和饱和nahco3水溶液之间。有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在下一步骤中立即处理残余物。

制备(r)-2-氨基-4-环丙基-4-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙酸异丙酯：将2-氨基-2-(4-氯苯基)-4-环丙基-4-甲基戊酸异丙酯(280mg，0.86mmol)、双(频哪醇合)二硼(439mg，1.73mmol)、乙酸钾(255mg，2.59mmol)和sphos钯环预催化剂(125mg，0.17mmol)在二噁烷(3.0ml)中的混合物用氩气鼓泡5分钟并在100℃下加热2h。反应混合物用饱和氯化铵水溶液处理并用dcm萃取。有机相经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后，通过硅胶柱色谱(0-70％etoac/己烷)纯化反应混合物，得到产物。

然后，除了使用(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙-1-醇以外，根据用于制备化合物175的程序制备化合物176。

实施例59：制备化合物152

除了使用(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸异丙酯代替(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯以外，根据与用于制备(r)-2-氨基-2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(化合物147)类似的程序制备化合物152。

实施例60：制备化合物154

除了使用4,4-二氟-3,3-二甲基丁酸作为起始材料代替3-环丙基-3-甲基丁酸以外，以与用于制备化合物149类似的方式制备化合物154。

实施例61：制备化合物155

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸异丙酯(1600mg，3.8mmol)在etoac(10ml)和饱和nahco3水溶液(15ml)中的温和搅拌的两相溶液中加入异硫氰酸邻苄氧羰酯(1240mg，6.4mmol)。反应混合物在室温下保持90分钟。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤。通过sio2柱色谱(isco金，柱；0-100％etoac/己烷)纯化粗混合物，得到产物(98％)。

制备(1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯：在氩气氛下，在室温下，向(1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯(460mg，1.1mmol)和(r)-2-氨基-2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸异丙酯(566mg，0.89mmol)在无水dmf(5ml)中的溶液中依次加入diea(1ml，5.5mmol)和edci(513mg，2.7mmol)。然后，在室温下搅拌反应混合物2h，然后在50℃下加热17h。在冷却至室温之后，将混合物用etoac稀释，依次用nahco3水溶液和盐水洗涤并浓缩。采用0-100％etoac/己烷在硅胶柱上纯化残余物，得到产物(95％)。

制备化合物155：将(1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)乙酯(809mg，0.86mmol)溶解于tfa(36ml)中并在80℃下加热1小时。在冷却至室温之后，将混合物浓缩至干燥。用0-100％etoac/己烷洗脱，在硅胶柱上纯化残余物，得到产物(76％)。

实施例62：制备化合物156

除了使用三氟乙胺代替(s)-1,1,1-三氟丙-2-胺以形成氨基甲酸酯以外，根据用于制备化合物147的程序，以((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯开始制备化合物156。

实施例63：制备化合物160

除了使用(s)-(1-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯开始代替(s)-(2-氨基-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯以外，根据用于制备化合物383的程序制备化合物160。

实施例64：制备化合物161和化合物162

除了使用3,3,3-三氟-2-甲基丙酸代替3,3,3-三氟丙酸以形成酰胺以外，根据用于制备化合物160的程序制备化合物161和化合物162。通过手性hplc分离两种立体异构体。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：向(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇三氟乙酸盐(50mg，0.17mmol)、(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(99mg，0.17mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(100mg，0.52mmol)在dmf(1.7ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.15ml，0.87mmol)。在65℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，用饱和nh4cl水溶液处理并用etoac萃取。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层依次用10％licl水溶液和盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(用0-100％etoac/己烷洗脱)纯化粗混合物，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c37h35clf4n8o4的计算值：767.2；实测值：767.3。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ9.52(s,1h),8.04(m,2h),7.92(s,1h),7.66-6.97(m,12h),6.62(t,j＝52.6hz,1h),5.44(d,j＝5.8hz,1h),5.38-5.11(m,2h),4.35-4.05(m,3h),2.29-2.09(m,2h),0.86(s,9h)。

实施例65：制备化合物177

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(13mg，0.02mmol)在ch2cl2(0.20ml)中的溶液中加入1-异氰酸基-1-(三氟甲基)环丙烷(0.63m，0.16ml于甲苯中)和叔丁醇钛(iv)(5.8mg，0.02mmol)。将反应混合物在室温下保持2h。然后，通过硅胶柱色谱(用0-100％etoac/己烷洗脱)直接纯化反应混合物，得到产物(15mg，96％)。

制备化合物177：在60℃下加热((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(15mg，0.016mmol)在tfa(0.2ml)中的溶液1.5h。反应混合物用甲苯稀释并在真空中浓缩。重复该序列两次，然后通过硅胶柱色谱(含0-10％meoh的3:1ch2cl2/己烷)纯化粗混合物，得到产物。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c34h33clf7n9o3的计算值：784.2；实测值：784.3。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.39(d,j＝0.7hz,1h),8.07(s,1h),8.01(s,1h),7.69-7.16(m,8h),6.73(t,j＝52.2hz,1h),5.51(dd,j＝8.8,5.7hz,1h),5.04(dd,j＝11.1,9.0hz,1h),4.66(dd,j＝11.1,5.7hz,1h),2.30(d,j＝14.7hz,1h),1.94(d,j＝14.6hz,1h),1.22(m,2h),1.04(m,2h),0.95(s9h)。

实施例66：制备化合物178

除了使用1-甲基环丙烷-1-甲酸制备1-异氰酸基-1-甲基环丙烷以外，通过与制备化合物177类似的方法制备化合物178。lcms-esi+(m/z)：[m+h]+c34h36clf4n9o3的计算值：730.3；实测值：730.3。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.40(s,1h),8.08(s,1h),8.02(s,1h),7.70-7.31(m,7h),7.24(s,1h),6.75(t,j＝52.2hz,1h),5.49(t,j＝7.4hz,1h),4.97(t,j＝10.0hz,1h),4.63(dd,j＝11.1,5.7hz,1h),2.30(d,j＝14.7hz,1h),1.94(d,j＝14.7hz,1h),1.28(s,3h),0.95(s,9h),0.70-0.60(m,2h),0.58-0.48(m,2h)。

实施例67：制备化合物179

制备氯甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(50mg，0.065mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(81mg，0.39mmol)和三光气(9.7mg，0.33mmol)。在室温下搅拌反应混合物4h并未经进一步纯化即立即用于下一反应中。

制备(1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯：向氯甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯在dcm(2ml)中的溶液中加入二氟甲基环丙基胺盐酸盐(47mg，0.33mmol)和二异丙基乙胺(34mg，0.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。反应混合物用1nhcl溶液处理，用etoac萃取，经mgso4干燥，过滤，浓缩并用0-100％梯度etoac/己烷洗脱通过硅胶柱色谱纯化，得到产物。

制备化合物182：在60℃下加热(1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯(50mg，0.056mmol)在tfa(2ml)中的溶液2h。将反应混合物浓缩，溶解于meoh中并通过反相hplc纯化，用含有0.1％tfa的5-100％乙腈/水洗脱以得到产物(40mg，83％)。lcms-esi+：c34h34clf6n9o3的计算值：766.2(m+h+)；实测值：766.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.45(s,1h),8.07(m,2h),7.71-7.17(m,8h),6.78(t,j＝52hz,1h),5.95-5.46(m,2h),5.09(t,j＝10.6hz,1h),4.70(dd,j＝11.4,4.9hz,1h),2.44(d,j＝15.1hz,1h),2.15(d,j＝15.1hz,1h),1.07(m,2h),0.99(s,9h),0.91(m,2h)。

实施例68：制备化合物180

除了使用苯胺代替二氟甲基环丙基胺以外，通过与制备化合物179类似的方法制备化合物180。lcms-esi+m/zc36h34clf4n9o3的计算值[m+h+]：752.2；实测值：752.6[m+h+]。1hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.28(s,1h),8.08(s,1h),8.03(s,1h),7.87(s,1h),7.67-7.02(m,13h),6.71(t,jhf＝52.3hz,1h),5.52(dd,j＝9.5,4.4hz,1h),5.09(dd,j＝11.6,9.6hz,1h),4.73(dd,j＝11.6,4.5hz,1h),2.32-2.12(m,2h),0.88(s,9h)。

实施例69：制备化合物181

除了使用吡啶-2-胺代替二氟甲基环丙基胺以外，通过与制备化合物180类似的方法制备化合物181。lcms-esi+m/zc35h33clf4n10o3的计算值[m+h+]：753.2[m+h+]；实测值：753.2。1hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.56(s,1h),8.28(s,1h),8.18(d,j＝5.1hz,1h),8.12-8.04(m,1h),8.03(s,1h),7.86-7.00(m,11h),6.79(t,jhf＝52.5hz,1h),5.65-5.50(m,1h),5.22-5.05(m,1h),4.76(dd,j＝11.7,4.6hz,1h),2.31-2.14(m,2h),0.87(s,9h)。

实施例70：制备化合物182

除了使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸代替1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸并使用氯化铜代替叔丁醇钛(iv)以外，根据用于制备化合物177的程序制备化合物182。lcms-esi+：c34h35clf7n9o3的计算值：786.2(m+h+)；实测值：786.4(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.46(s,1h),8.11(s,1h),8.03(s,1h),7.70-7.50(m,5h),7.49-7.17(m,3h),6.78(t,j＝52hz,1h),5.68(dd,j＝9.3,5.0hz,1h),5.09(dd,j＝11.5,9.4hz,1h),4.65(dd,j＝11.5,5.0hz,1h),2.45(d,j＝15.1hz,1h),2.18(d,j＝15.1hz,1h),1.51(s,6h),0.99(s,9h)。

实施例71：制备化合物183

除了使用2-异氰酸基-2-甲基丙烷代替1-异氰酸基-1-(三氟甲基)环丙烷并使用moo2cl2(dmf)2代替叔丁醇钛(iv)以外，根据用于制备化合物177的程序制备化合物183。lcms-esi+：c34h38clf4n9o3的计算值：732.3(m+h+)；实测值：732.4(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.47(s,1h),8.11(s,1h),8.04(s,1h),7.70-7.50(m,5h),7.46-7.18(m,3h),6.8(t,j＝52hz,1h),5.65(dd,j＝9.4,5.1hz,1h),5.02(t,j＝10.6hz,1h),4.63(dd,j＝11.5,5.1hz,1h),2.48(d,j＝15.1hz,1h),2.17(d,j＝15.2hz,1h),1.29(s,9h),1.00(s,9h)。

实施例72：制备化合物184

制备3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(20mg，0.026mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(33.6mg，0.26mmol)和1,1’-羰基二咪唑(10.6mg，0.065mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(16.9mg，0.13mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物用饱和nahco3水溶液处理并用etoac萃取。分离有机相，经mgso4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备化合物187：在60℃下加热3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯(17mg，0.019mmol)在tfa(1ml)中的溶液2h。将反应混合物浓缩，溶解于meoh中并通过反相hplc纯化，用具有0.1％tfa的5-100％乙腈/水洗脱以得到产物(12.2mg，87％)。lcms-esi+：c33h32clf6n9o3的计算值：752.2[m+h]+；实测值：752.4[m+h]+。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.46(d,j＝0.7hz,1h),8.14-7.96(m,2h),7.71-7.25(m,8h),6.82(t,j＝52hz,1h),5.67(dd,j＝9.6,4.6hz,1h),5.06(dd,j＝11.5,9.7hz,1h),4.88-4.79(m,1h),4.29(t,j＝11.8hz,4h),2.48(d,j＝15.2hz,1h),2.13(d,j＝15.2hz,1h),1.01(s,9h)。

实施例73：制备化合物185

除了使用3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸代替三氟甲基环丙烷-1-甲酸并使用氯化铜代替叔丁醇钛(iv)以外，根据用于制备化合物177的程序制备化合物185。lcms-esi+：c34h36clf6n9o3的计算值：768.3(m+h+)；实测值：768.4(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.46(d,j＝0.8hz,1h),8.11(s,1h),8.03(s,1h),7.73-7.13(m,9h),6.80(t,j＝52hz,1h),6.14(t,j＝60hz,1h),5.68(dd,j＝9.4,5.1hz,1h),5.10-5.00(m,1h),4.67(dd,j＝11.6,5.1hz,1h),2.45(d,j＝15.1hz,1h),2.18(d,j＝15.1hz,1h),1.32(s,6h),1.00(s,9h)。

实施例74：制备化合物186

制备化合物186：在60℃下加热((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(10mg，0.013mmol)在tfa(1ml)中的溶液2h。将反应混合物浓缩，溶解于meoh中并通过反相hplc纯化，用具有0.1％tfa的5-100％乙腈/水洗脱，得到产物(4.3mg，44％)。lcms-esi+m/zc29h29clf4n8o2的计算值[m+h+]：633.2；实测值：633.5[m+h+]。1hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.35(d,j＝0.7hz,1h),8.18(s,1h),8.09(s,1h),7.74-7.23(m,9h),6.84(t,jhf＝52.3hz,1h),5.44(dd,j＝5.9,3.0hz,1h),4.28(dd,j＝12.4,5.9hz,1h),4.17(dd,j＝12.4,3.1hz,1h),2.27-2.14(m,2h),0.85(s,9h)。

除非另有说明，否则以类似方式制备以下实施例。

实施例75：制备化合物272

制备((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：向((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(120mg，0.16mmol)在ch2cl2(1.0ml)中的溶液中依次加入含1-异氰酸基-1-(三氟甲基)环丙烷的甲苯(1.13m，1.0ml)和叔丁醇钛(iv)(55mg，0.16mmol)。反应混合物在室温下保持1h。通过硅胶柱色谱(用0-100％etoac/己烷洗脱)直接纯化反应混合物，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(2-氟-4-(噻唑-5-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：在100℃下搅拌((r)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(30mg，0.033mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻唑(14mg，0.067mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(7.7mg，7.0μmol)和碳酸钾(23mg，0.17mmol)和水(0.20ml)的脱气混合物0.5h。将反应混合物冷却至室温并用饱和nh4cl水溶液和etoac处理。在搅拌10分钟之后，分离各层并用etoac进一步萃取水层。将合并的有机层依次用饱和nh4cl水溶液和盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到所需产物。

制备化合物272：在60℃下加热((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(2-氟-4-(噻唑-5-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(21mg，0.023mmol)在tfa(1.0ml)中的溶液2h。将反应混合物浓缩，溶解于meoh中并通过反相hplc纯化，用含有0.1％tfa的5-100％乙腈/水洗脱，得到产物。

实施例76：制备化合物273

制备3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代-2-(四氢-1l4-噻吩-1-亚基)丙腈：向苯并[b]噻吩-2-甲酸(3.0g，17mmol)、1-(氰基甲基)四氢-1h-噻吩-l-鎓溴化物硫叶立德(4.6g，22mmol)和hatu(7.0g，18.5mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(8.8ml，50.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。通过加入饱和nh4cl水溶液和etoac淬灭反应混合物。分离各层并用etoac进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物，其立即用于下一反应中。

制备2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代乙酸：在水浴中，向3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代-2-(四氢-1l4-噻吩-1-亚基)丙腈(4.8g，17mmol)在dmf(100ml)中的溶液中以水溶液(100ml)形式加入(过氧单硫酸钾，10g，33mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h，然后通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液和etoac淬灭。分离各层并用etoac进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。粗混合物立即继续进行。

制备2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代乙酸异丙酯：向粗2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代乙酸(3.4g，0.020mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(7.3ml，0.042mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.8g，0.025mol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.10g，0.083mol)和2-丙醇(2.6ml，0.033mol)。反应混合物在室温下保持2h。用饱和nh4cl和etoac处理反应混合物。分离各层并用etoac进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

然后，根据用于制备化合物177的程序制备化合物275。

实施例77：制备化合物274

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：在100℃下搅拌((r)-4-(4-溴苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(30mg，0.033mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液、双(频哪醇合)二硼(17.3mg，0.070mmol)、乙酸钯(1.2mg，0.010mmol)、2-(二环己基膦)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(3.3mg，0.01mmol)和乙酸钾(10mg，0.10mmol)的脱气混合物0.5h。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液和etoac处理。分离各层并用etoac进一步萃取水层。干燥(经na2so4)合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化粗混合物，得到所需产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：在100℃下搅拌((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(15mg，0.016mmol)在二噁烷(1.0ml)、2-溴-5-氟吡啶(14mg，0.080mmol)、四(三苯基膦)钯(2.8mg，1.0μmol)、碳酸钾(18mg，0.029mmol)和水(0.20ml)中的脱气混合物45分钟。将反应物冷却至室温并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用etoac萃取混合物。用etoac进一步萃取水层。干燥(经na2so4)合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化粗混合物，得到所需产物。

制备化合物274：在60℃下加热((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(5.0mg，0.0056mmol)在tfa(1ml)中的溶液2h。将反应混合物浓缩，溶解于meoh中并通过反相hplc纯化，用含有0.1％tfa的5-100％乙腈/水洗脱，得到化合物274(3.0mg，65％)。lcms-esi+m/zc35h33clf6n8o3[m+h+]的计算值：763.2(m+h+)；实测值：763.4(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.56(dt,j＝3.0,0.6hz,1h),8.21(s,1h),8.09-7.82(m,4h),7.71(ddd,j＝8.9,8.2,3.0hz,1h),7.67-7.46(m,4h),7.24(s,1h),6.78(t,j＝52hz,1h),5.69(dd,j＝9.7,4.9hz,1h),5.11(dd,j＝11.5,9.8hz,1h),4.71(dd,j＝11.5,4.9hz,1h),2.51(d,j＝15.1hz,1h),2.18(d,j＝15.2hz,1h),1.30-1.25(m,2h),1.09(m,2h),1.01(s,9h)。

类似地，制备以下实施例。

实施例78：制备化合物325

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-氰基苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：在100℃下加热((r)-4-(4-溴苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(30mg，0.034mmol)、四(三苯基膦)钯(5.9mg，10μmol)、氰化锌(12mg，0.10mmol)在dmf(1.0ml)中的脱气溶液1h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用etoac萃取。有机相依次用5％氯化锂水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱(用0-100％梯度etoac/己烷洗脱)纯化，得到产物。

制备化合物325：在60℃下加热((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-氰基苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(15mg，0.018mmol)在tfa(1.0ml)中的溶液2h。将反应混合物浓缩，溶解于meoh中并通过反相hplc纯化，用含有0.1％tfa的5-100％乙腈/水洗脱以得到产物。

实施例79：制备化合物326

制备(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基)苯基)丙酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(57mg，0.017mmol)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(57mg，0.030mmol)、s-phos苯乙胺氯化物预催化剂(12mg，0.015mol)在1,4-二噁烷(2ml)中的脱气溶液中加入叔丁醇钾(57g，0.51mmol)。在100℃下搅拌反应15分钟。将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液和etoac处理。有机相经na2so4干燥，过滤，浓缩并将残余物直接用于下一步骤中。

然后，根据用于制备化合物177的程序制备化合物326。lcms-esi+：c36h36clf8n11o3[m+h+]的计算值：858.3；实测值：858.8[m+h+]。1hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.13(s,1h),7.59(d,j＝8.5hz,1h),7.50(d,j＝8.5hz,1h),7.39-7.28(m,3h),7.04-6.93(m,2h),6.85-6.53(m,2h),5.39(dd,j＝9.6,4.5hz,1h),4.91(t,j＝10.6hz,1h),4.63(s,3h),4.25(t,j＝5.4hz,2h),3.77(t,j＝5.5hz,2h),2.30-2.05(m,2h),1.31-1.22(m,2h),1.07(s,2h),0.90(s,9h)。

实施例80：制备化合物327

以(r)-2-(3-溴喹啉-6-基)-2-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，根据用于制备化合物179的程序制备化合物327。lcms-esi+：c33h32brclf4n8o3的计算值：779.1(m+h+)；实测值：779.4(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.97(d,j＝2.3hz,1h),8.54(d,j＝2.2hz,1h),8.10-7.96(m,2h),7.94-7.79(m,2h),7.57(d,j＝1.2hz,2h),7.22(d,j＝25.0hz,1h),6.69(s,1h),6.14(s,1h),5.69(dd,j＝9.4,5.1hz,1h),5.17-4.98(m,1h),4.69(dd,j＝11.6,5.2hz,1h),2.55(d,j＝15.1hz,1h),2.28(d,j＝15.1hz,1h),1.32(s,6h),1.02(s,9h)。

实施例81：制备化合物328

制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(2-甲基烯丙基)-5-氧代-4-(4-(吡嗪-2-基)苯基)咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯：以(r)-2-(4-溴苯基)-2-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯开始，根据实施例75中描述的用于制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-氟-4-(吡嗪-2-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯的程序制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(2-甲基烯丙基)-5-氧代-4-(4-(吡嗪-2-基)苯基)咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯。

制备化合物328：将(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(2-甲基烯丙基)-5-氧代-4-(4-(吡嗪-2-基)苯基)咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯(126mg，0.146mmol)在dcm(0.6ml)中的溶液加入到含有70％hf-脲(3ml)的聚丙烯瓶中。在室温下搅拌反应混合物4h。然后，在0℃下，将混合物缓慢加入到dcm(100ml)、naoh水溶液(1m，100ml)和naoh颗粒(10g)的搅拌混合物中。用dcm萃取中和的混合物。有机相依次用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过反相hplc纯化残余物，用含有0.1％tfa的5-100％乙腈/水洗脱，得到产物。lcms-esi+m/zc33h30clf6n9o3[m+h+]的计算值：750.2；实测值：750.6[m+h+]。1hnmr(400mhz,cd3cn)δ9.11(s,1h),8.66(t,j＝1.9hz,1h),8.56(s,1h),8.16-8.01(m,3h),7.70-7.37(m,5h),6.72(t,j＝52.3hz,1h),6.50(s,1h),5.48(dd,j＝9.0,4.3hz,1h),4.97-4.82(m,1h),4.62(dd,j＝11.5,4.3hz,1h),2.90-2.43(m,2h),1.44-1.32(m,6h),1.29-1.20(m,2h),1.09-0.99(m,2h)。

实施例82：制备化合物329

然后，除了使用2-(三丁基锡烷基)嘧啶代替2-(三丁基锡烷基)吡嗪以外，根据用于制备化合物278的程序制备化合物329。lcms-esi+m/zc33h30clf6n9o3[m+h+]的计算值：750.2；实测值：750.6[m+h+]。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.88(d,j＝4.9hz,2h),8.41(d,j＝8.6hz,2h),8.07(s,1h),7.67-7.55(m,4h),7.40(t,j＝4.9hz,1h),7.32(d,j＝2.1hz,1h),6.78(t,j＝52.2hz,1h),5.68(dd,j＝9.2,5.2hz,1h),5.06(dd,j＝11.5,9.3hz,1h),4.71(dd,j＝11.6,5.1hz,1h),2.97(dd,j＝15.4,8.9hz,1h),2.61(dd,j＝25.7,15.4hz,1h),1.46(d,j＝22.2hz,3h),1.35(d,j＝21.6hz,3h),1.28-1.20(m,2h),1.05(s,2h)。

实施例83：制备化合物330和化合物331

除了在cbz保护阶段通过手性分离(chiralpakic，150×4.6nm，5微米，15ml/min，200巴，庚烷:异丙醇，70:30)获得两种单一非对映异构体和分别进行最后的脱保护步骤以外，根据用于制备化合物204的程序制备化合物330和化合物331。任意指定两种非对映异构体在环丙基处的立体化学。对于快速洗脱异构体化合物330：lcms-esi+：c34h33clf4n9o3的计算值：784.2(m+h+)；实测值：784.3(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.60(s,1h),8.21(d,j＝24.3hz,2h),7.85-7.30(m,8h),6.94(s,1h),5.79(s,1h),5.22(t,j＝10.5hz,1h),4.88(dd,j＝11.4,5.2hz,1h),3.03(s,1h),2.59(dd,j＝15.0,4.2hz,1h),2.28(d,j＝15.3hz,1h),1.88(s,1h),1.24(d,j＝37.4hz,2h),1.12(s,9h)。对于缓慢洗脱异构体化合物331：lcms-esi+：c34h33clf7n9o3的计算值：784.2(m+h+)；实测值：784.3(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.45(s,1h),8.10(s,1h),8.04(s,1h),7.71-7.16(m,8h),6.80(s,1h),5.65(dd,j＝9.4,5.0hz,1h),5.10(t,j＝10.4hz,1h),4.73(dd,j＝11.6,5.0hz,1h),2.87(s,1h),2.46(d,j＝15.2hz,1h),2.15(d,j＝15.2hz,1h),1.74(s,1h),1.18-1.10(m,1h),1.05(s,1h),0.99(s,9h)。

实施例84：制备化合物332和化合物333

除了使用反-2-(二氟甲基)环丙胺盐酸盐代替反-2-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐以外，根据用于制备一对单一非对映异构体化合物330和化合物331的程序制备化合物332和化合物333。随机指定产物的立体化学。对于化合物332，lcms-esi+：c34h34clf6n9o3的计算值：766.2(m+h+)；实测值：766.2(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.45(s,1h),8.10(s,1h),8.04(s,1h),7.71-7.17(m,8h),6.80(s,1h),5.92-5.53(m,2h),5.08(t,j＝10.5hz,1h),4.73(dd,j＝11.4,5.2hz,1h),2.72(s,1h),2.47(d,j＝15.2hz,1h),2.24-2.08(m,1h),1.43(s,1h),1.00(s,9h),0.86(d,j＝14.2hz,2h)。对于化合物333，lcms-esi+：c34h34clf6n9o3的计算值：766.2(m+h+)；实测值：766.3(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.49-8.37(m,1h),8.07(d,j＝22.4hz,2h),7.72-7.20(m,8h),6.80(s,1h),5.91-5.53(m,2h),5.09(t,j＝10.5hz,1h),4.74-4.60(m,1h),2.71(s,1h),2.46(d,j＝15.1hz,1h),2.15(d,j＝15.1hz,1h),1.42(s,1h),1.00(s,9h),0.87(s,1h)。

实施例85：制备化合物334和化合物335

除了使用2,2-二氟环丙-1-胺盐酸盐代替反-2-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐以外，以与用于制备单一非对映异构体化合物330和化合物331类似的方式获得两种单一立体异构体化合物334和化合物335中的每一个。随机指定两种化合物的立体化学。对于化合物334，lcms-esi+：c33h32clf6n9o3的计算值：752.2(m+h+)；实测值：752.7(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.44(s,1h),8.09(s,1h),8.04(s,1h),7.81-7.33(m,8h),7.25(s,1h),6.78(t,j＝52.2hz,1h),5.65(dd,j＝9.0,4.5hz,1h),5.14(t,j＝10.5hz,1h),4.73(dd,j＝11.6,4.9hz,1h),3.24-3.10(m,1h),2.44(d,j＝15.1hz,1h),2.15(d,j＝15.1hz,1h),1.88-1.66(m,1h),1.50-1.31(m,1h),0.98(s,9h)。对于化合物335，lcms-esi+：c33h32clf6n9o3的计算值：752.2(m+h+)；实测值：752.7(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.45(s,1h),8.10(s,1h),8.03(s,1h),7.69-7.35(m,7h),7.23(s,1h),6.79(t,j＝52.2hz,1h),5.69(dd,j＝9.6,4.9hz,1h),5.29-5.05(m,1h),4.74(dd,j＝11.6,5.0hz,1h),3.16-3.00(m,1h),2.45(d,j＝15.2hz,1h),2.14(d,j＝15.1hz,1h),1.84-1.66(m,1h),1.52-1.32(m,1h),0.99(s,9h)。

实施例86：制备化合物336

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-溴苯基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯：根据实施例65中描述的用于制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯的程序制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-溴苯基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯。

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-溴苯基)-4-氰基-4-甲基戊酸异丙酯：在室温下，在氩气下，将催化性co沙林(cosalen)催化剂(7mg，0.01mmol)溶解于etoh(5.0ml；无水)中。在2分钟之后，依次向红色溶液中加入(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-溴苯基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯(300mg，0.58mmol)和tscn(136mg，0.75mmol)。然后，加入苯基硅烷(0.08ml，0.58mmol)和另一份etoh(0.5ml)。在室温下搅拌所得溶液3h。通过蒸发移除溶剂并通过硅胶色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化粗残余物，得到产物。

制备((r)-4-(4-溴苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-氰基-2-甲基丙基)-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：根据实施例65中描述的用于制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸酯的程序制备((r)-4-(4-溴苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-氰基-2-甲基丙基)-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯。

然后，以((r)-4-(4-溴苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-氰基-2-甲基丙基)-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯开始，根据用于制备化合物272的程序制备化合物336。lcms-esi+：c34h30clf7n10o3的计算值：795.2(m+h+)；实测值：795.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.46(s,1h),8.10(s,1h),8.05(s,1h),8.02(s,1h),7.70-7.33(m,7h),7.28(s,1h),6.79(t,j＝52.2hz,1h),5.69(dd,j＝9.2,5.3hz,1h),5.06(dd,j＝11.6,9.3hz,1h),4.79(dd,j＝11.6,5.3hz,1h),2.80(d,j＝15.3hz,1h),2.52(d,j＝15.3hz,1h),1.48-1.39(m,6h),1.29-1.23(m,2h),1.16-1.04(m,2h)。

实施例87：制备化合物337和化合物338

除了以反-2-氟环丙烷甲酸代替反-2-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐开始以外，以与获得化合物331和化合物332类似的方式获得两种单一非对映异构体化合物337和化合物338中的每一个。随机指定最终立体化学。对于化合物337：lcms-esi+：c33h33clf5n9o3的计算值：734.2(m+h+)；实测值：734.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.45(s,1h),8.10(s,1h),8.04(s,1h),7.73-7.19(m,8h),6.79(s,1h),5.64(s,1h),5.08(t,j＝10.5hz,1h),4.72(dd,j＝11.7,4.9hz,1h),4.59(s,1h),2.84(s,1h),2.45(d,j＝15.1hz,1h),2.15(d,j＝15.2hz,1h),1.36-1.14(m,1h),0.99(s,9h),0.90(dt,j＝12.6,6.5hz,1h)。对于化合物338：lcms-esi+：c33h33clf5n9o3的计算值：734.2(m+h+)；实测值：734.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.45(s,1h),8.07(d,j＝20.8hz,2h),7.73-7.20(m,8h),6.79(t,j＝50hz,1h),5.66-5.64(m,1h),5.18-5.01(m,1h),4.72(dd,j＝10.8,4.7hz,1h),4.51(d,j＝60.6hz,1h),2.86-2.81(m,1h),2.45(d,j＝15.1hz,1h),2.14(d,j＝15.1hz,1h),1.24(dd,j＝21.3,10.0hz,1h),0.99(s,9h),0.89(dq,j＝12.9,7.0hz,1h)。

实施例88：制备化合物339和化合物340

除了使用2,2-二氟环丙烷-1-甲酸代替反-2-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐以外，根据用于制备化合物330和化合物331的程序获得两种单一非对映异构体化合物339和化合物340中的每一个。对于化合物339：lcms-esi+：c33h31clf7n9o3的计算值：770.2(m+h+)；实测值：770.0(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.42(d,j＝1.6hz,1h),8.13(s,1h),8.03(s,1h),7.75-7.16(m,6h),6.76(t,j＝52.2hz,1h),5.44(s,1h),5.07(t,j＝10.0hz,1h),4.70(dd,j＝11.1,5.8hz,1h),3.10(s,1h),2.25(d,j＝14.6hz,1h),1.92(d,j＝14.6hz,1h),1.80-1.67(m,1h),1.43-1.30(m,1h),0.95(s,9h)。对于化合物340：lcms-esi+：c33h31clf7n9o3的计算值：770.2(m+h+)；实测值：770.0(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.50-8.26(m,1h),8.14(d,j＝1.2hz,1h),8.02(s,1h),7.78-7.15(m,7h),6.76(t,j＝52.2hz,1h),5.60-5.40(m,1h),5.22-5.03(m,1h),4.66(dd,j＝11.1,5.6hz,1h),3.20-2.99(m,1h),2.25(d,j＝14.6hz,1h),1.99-1.83(m,1h),1.78-1.67(m,1h),1.46-1.27(m,1h),0.95(s,9h)。

实施例89：制备化合物341和化合物342

除了使用螺[2.2]戊烷-1-甲酸代替反-2-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐以外，根据用于制备化合物330和化合物331的程序获得两种非对映异构体化合物341和化合物342中的每一个。随机指定最终立体化学。对于化合物341：lcms-esi+：c35h36clf4n9o3的计算值：742.3(m+h+)；实测值：742.4(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.45(s,1h),8.10(s,1h),8.03(s,1h),7.72-7.10(m,8h),6.80(t,j＝52hz,1h),5.65(dd,j＝9.3,5.1hz,1h),5.17-4.95(m,1h),4.70(dd,j＝11.5,5.0hz,1h),2.80(d,j＝5.8hz,1h),2.46(d,j＝15.2hz,1h),2.15(d,j＝15.1hz,1h),1.18(q,j＝7.0,6.5hz,2h),1.00(s,9h),0.95-0.84(m,2h),0.78(q,j＝9.0hz,2h)。对于化合物342：lcms-esi+：c35h36clf4n9o3的计算值：742.3(m+h+)；实测值：742.4(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.45(s,1h),8.10(s,1h),8.03(s,1h),7.77-7.14(m,8h),6.80(t,j＝52hz,1h),5.66(dd,j＝9.4,5.1hz,1h),5.06(q,j＝16.3,13.5hz,1h),4.67(dd,j＝11.6,5.2hz,1h),2.80(d,j＝4.1hz,1h),2.47(d,j＝15.2hz,1h),2.15(d,j＝15.1hz,1h),1.17(t,j＝6.1hz,2h),1.00(s,9h),0.90(d,j＝14.6hz,2h),0.78(d,j＝17.1hz,2h)。

实施例90：制备化合物343和化合物344

除了使用1,1-二氟丙-2-胺代替(r)-1,1,1-三氟-2-丙胺以外，以与用于化合物312类似的方式获得两种立体异构体化合物343和化合物344中的每一个。通过手性hplc分离两种异构中间体(1,1-二氟丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯且随机指定立体化学。对于化合物343，lcms-esi+：c33h34clf6n9o3的计算值：754.2(m+h)；实测值：754.3(m+h)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.60-7.90(m,3h),7.73-7.15(m,9h),6.79(t,j＝52.2hz,1h),5.77(d,j＝3.1hz,1h),5.64(t,j＝7.2hz,1h),5.29-5.00(m,1h),4.71(dd,j＝11.6,5.1hz,1h),2.46(d,j＝15.2hz,1h),2.15(d,j＝15.1hz,1h),1.17(d,j＝7.0hz,3h),1.00(s,9h)。对于化合物344，lcms-esi+：c33h34clf6n9o3的计算值：754.2(m+h)；实测值：754.3(m+h)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.60-7.92(m,3h),7.83-7.14(m,8h),6.79(t,j＝52.2hz,1h),5.85-5.58(m,2h),5.09(dd,j＝11.6,9.5hz,1h),4.73(dd,j＝11.7,5.1hz,1h),3.93(s,1h),2.46(d,j＝15.2hz,1h),2.16(d,j＝15.1hz,1h),1.18(d,j＝6.9hz,3h),1.00(s,9h)。

实施例91：制备化合物345

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯：根据实施例65中描述的用于制备(r)-2-氨基-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基戊酸异丙酯的程序制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯。

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代戊酸异丙酯：向(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯(0.50克，1mmol)在thf(18ml)和水(0.5ml)中的溶液中依次加入四氧化锇(3.15ml，0.25mmol)和高碘酸钠(2.15g，0.01mol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后，将混合物倒入氯化铵溶液和乙酸乙酯中，并用乙酸乙酯进一步萃取水层。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用0-100％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱经由硅胶柱色谱纯化残余物，得到所需产物。

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基-5-(甲基磺酰基)戊-4-烯酸异丙酯：在0℃下，向二乙基(甲基磺酰基甲基)膦酸酯(0.14g，0.60mmol)在thf(2ml)中的溶液中加入正丁基锂在己烷中的溶液(2.5m，0.23ml)。在0℃下搅拌反应30分钟。然后，加入(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代戊酸异丙酯(0.1g，0.2mmol)在thf(1ml)中的溶液。在室温下搅拌反应过夜。将粗混合物浓缩并分配于水和etoac之间。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经由硅胶柱色谱纯化残余物，用0-100％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱以提供所需产物。

制备(2r)-2-氨基-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基-5-(甲基磺酰基)丙酸异丙酯：向(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基-5-(甲基磺酰基)戊-4-烯酸异丙酯(0.05g，0.087mmol)在etoh(1.5ml)中的溶液中加入钯/碳(10％，0.046g，0.043mmol)并连接氢气球。在室温下搅拌反应混合物2h。然后，经celite过滤反应混合物。浓缩滤液。在甲醇中稀释残余物并经由反相hplc纯化，用30-100％乙腈/水(两种溶剂均含有0.1％tfa)的梯度洗脱，得到产物。

然后，根据用于制备化合物178和化合物179的程序制备化合物345。lcms-esi+：c34h33clf7n9o5s的计算值：848.2(m+h+)；实测值：848.2(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.46(s,1h),8.11(d,j＝6.7hz,2h),7.85-7.37(m,8h),6.83(t,j＝52.0hz1h),5.66(s,1h),5.10-4.97(m,1h),4.80-4.78(m,1h),3.15(s,1h),2.97(d,j＝11.0hz,3h),2.89(s,1h),2.30(dd,j＝14.3,8.0hz,2h),1.27(d,j＝10.9hz,2h),1.21-1.01(m,4h),0.88(d,j＝15.8hz,2h)。

实施例92：制备化合物346和化合物347

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-溴苯基)-5-氰基-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯：在-20℃下，向(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-溴苯基)-4-氧代戊酸异丙酯(172mg，0.37mmol)在thf(3.8ml)中的溶液中加入氰基甲基磷酸二乙酯(0.24ml，1.49mmol)。使反应经2h缓慢升温至室温。通过加入饱和氯化铵淬灭反应并用etoac萃取混合物。乙酸乙酯萃取物经mgso4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱纯化，用0-100％梯度etoac/己烷洗脱，得到所需产物。

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-氰基-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯：根据实施例65中描述的用于制备(r)-2-氨基-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基戊酸异丙酯的程序制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-氰基-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基戊-4-烯酸异丙酯。

制备(2r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-5-氰基-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基戊酸异丙酯：根据实施例91中描述的用于制备(2r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基-5-(甲基磺酰基)丙酸异丙酯的程序制备(2r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-5-氰基-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基戊酸异丙酯。分别通过硅胶柱色谱分离两种异构体并继续使用。

制备((4r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(3-氰基-2-甲基丙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：向(2r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-5-氰基-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基戊酸异丙酯(30mg，0.05mmol)在dmf(0.5ml)中的溶液中加入(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯(34mg，0.08mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(30mg，0.15mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.04ml，0.26mmol)。在65℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵溶液处理并通过etoac萃取。有机相通过盐水洗涤，干燥(经硫酸钠)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

然后，以((4r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(3-氰基-2-甲基丙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯开始，以与制备化合物177类似的方式获得两种异构体化合物346和化合物347中的每一个。任意指定两种化合物的立体化学。对于化合物346：lcms-esi+：c34h30clf7n10o3的计算值：795.2(m+h+)；实测值：795.3(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.47(d,j＝4.6hz,1h),8.30(s,0.2h),8.17(s,0.8h),8.11(d,j＝2.3hz,1.6h),8.01(s,0.4h),7.98-7.33(m,9h),7.20-6.61(m,1h),5.70-5.59(m,1h),5.22-5.11(m,0.8h),4.99(t,j＝10.6hz,0.2h),4.74(dd,j＝11.8,4.7hz,0.8h),4.69(dd,j＝11.6,5.1hz,0.2h),2.57-2.12(m,4h),2.12-1.97(m,0.8h),1.85-1.66(m,0.2h),1.35-1.21(m,2h),1.12(m,2h),1.00(d,j＝6.7hz,2.4h),0.93(d,j＝6.8hz,0.6h)。对于化合物347：lcms-esi+：c34h30clf7n10o3的计算值：795.2(m+h+)；实测值：795.3(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.47(d,j＝4.5hz,1h),8.28(s,0.2h),8.24(s,0.8h),8.15-7.96(m,2h),7.89-7.30(m,9h),7.24-6.40(m,1h),5.65(dd,j＝9.7,4.6hz,1h),5.18(t,j＝10.7hz,0.8h),5.00(t,j＝10.7hz,0.2h),4.71(dd,j＝11.7,4.7hz,0.8h),4.65(dd,j＝11.5,5.0hz,0.2h),2.53-2.18(m,4h),2.06(m,0.8h),1.86(m,0.2h),1.35-1.20(m,2h),1.14(m,2h),1.08(d,j＝6.7hz,2.4h),0.81(d,j＝6.7hz,0.6h)。

实施例93：制备化合物348

制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(1-甲酰基异喹啉-6-基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯：向(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(1-甲基异喹啉-6-基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯(100mg，0.12mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中加入氧化硒(iv)(13mg，0.12mmol)。在60℃下加热反应物2h。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(1-(二氟甲基)异喹啉-6-基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯：向(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(1-甲酰基异喹啉-6-基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯(80mg，0.09mmol)在dcm(2ml，含有2滴乙醇)中的溶液中加入deoxo-fluor(30mg，0.014mol)。在室温下搅拌反应混合物16h。将混合物倒入冰冷的碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取，有机相经mgso4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

然后，以(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(1-(二氟甲基)异喹啉-6-基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯开始，根据用于制备化合物177的程序制备化合物348。lcms-esi+：c34h32clf7n8o3的计算值：769.2(m+h+)；实测值：769.7(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.56(d,j＝5.7hz,1h),8.45(d,j＝9.1hz,1h),8.19(s,1h,可交换d2o),8.02(d,j＝2.0hz,1h),7.98-7.89(m,2h),7.86(dd,j＝9.1,2.1hz,1h),7.64-7.50(m,2h),7.23(d,j＝18.3hz,1h),7.05(d,j＝54.0hz,1h),6.64(t,j＝52.3hz,1h),5.70(dd,j＝9.7,4.8hz,1h),5.13(t,j＝10.6hz,1h),4.72(dd,j＝11.6,4.9hz,1h),2.57(d,j＝15.2hz,1h),2.26(d,j＝15.2hz,1h),1.29(dt,j＝12.8,6.7hz,2h),1.08(s,2h),1.01(s,9h)。

实施例94：制备化合物349

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)丙酸异丙酯：向(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)丙酸异丙酯盐酸盐(1.0g，2.72mmol)在etoac(50ml)中的悬浮液中加入饱和nahco3溶液(50ml)。在所有固体溶解之后，加入氯甲酸苄酯(0.97ml，6.81mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。分离有机相并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)丙酸异丙酯：向(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)丙酸异丙酯(60mg，0.129mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中加入碳酸铯(126mg，0.39mmol)和碘甲烷(16μl，0.26mmol)。在55℃下搅拌反应混合物90分钟。使混合物冷却至室温。通过加入水淬灭反应并用etoac萃取。分离有机相并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)丙酸异丙酯：在60℃下加热(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)丙酸异丙酯(55mg，0.11mmol)在tfa(1ml)中的溶液6h。然后，在50℃下搅拌反应混合物过夜。浓缩粗混合物并未经进一步纯化即用于下一反应中。

然后，根据用于制备化合物349的程序制备化合物351。lcms-esi+：c34h35clf5n8o3的计算值：749.2(m+h+)；实测值：749.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.19(s,1h),8.02(s,1h),7.83(d,j＝9.5hz,1h),7.75-7.45(m,5h),7.04(s,1h),6.89-6.44(m,1h),5.69(dd,j＝9.7,4.9hz,1h),5.10(dd,j＝11.5,9.8hz,1h),4.71(dd,j＝11.5,4.9hz,1h),3.72(d,j＝1.0hz,3h),2.51(d,j＝15.2hz,1h),2.17(d,j＝15.1hz,1h),1.35-1.16(m,2h),1.09(s,2h),1.00(s,9h)。

实施例95：制备化合物350

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)喹啉-6-基)丙酸异丙酯：在0℃下，向(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)丙酸异丙酯在吡啶(1.5ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.12ml，0.71mmol)。然后，使反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌1h。通过加入水淬灭反应并用etoac萃取。分离有机相并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在80℃下搅拌(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)喹啉-6-基)丙酸异丙酯(50mg，0.08mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡唑(102mg，0.42mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(9.7mg，0.01mmol)和碳酸钾(116mg，0.84mmol)在二噁烷(2ml)和水(0.5ml)中的溶液30分钟。将反应混合物冷却至室温。通过加入饱和氯化铵溶液淬灭反应并用etoac萃取混合物。分离有机相并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

以(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)喹啉-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，根据用于制备化合物349的程序制备化合物350。lcms-esi+：c39h36clf10n10o4的计算值：835.2(m+h+)；实测值：835.6(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.89(s,1h),8.49(s,1h),8.35(d,j＝8.6hz,1h),8.18(s,1h),8.11-7.41(m,7h),7.17(s,1h),6.68(t,j＝52.2hz,1h),5.70(dd,j＝9.7,4.9hz,1h),5.12(t,j＝10.6hz,1h),4.72(dd,j＝11.6,4.9hz,1h),2.58(d,j＝15.2hz,1h),2.26(d,j＝15.2hz,1h),1.28(s,2h),1.09(s,2h),1.02(s,9h)。

实施例96：制备化合物351

制备(r)-2-氨基-2-(4-叠氮基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：将(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(1000mg，2.92mmol)、叠氮化钠(380mg，5.84mmol)和抗坏血酸钠(+)(29mg，0.15mmol)在异丙醇(3.5ml)和水(1.5ml)中的溶液用氩气鼓泡5分钟。然后，加入碘化铜并再用氩气鼓泡3分钟。在密封管中，在80℃下加热反应混合物。在4.5h之后，加入叠氮化钠(596mg，9.17mmol)和抗坏血酸钠(+)(44mg，0.23mmol)并在80℃下搅拌反应混合物。所得混合物用饱和氯化铵溶液处理并用etoac萃取。分离有机相并浓缩，并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(4-(三甲基硅烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-叠氮基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(150mg，0.49mmol)在thf(1ml)中的溶液中加入乙炔基甲基硅烷(95％，66mg，0.64mmol)和含噻吩-2-甲酸铜(i)的thf(0.1m，0.74ml)。超声处理浆料30秒，然后在室温下搅拌30分钟。反应混合物用盐水处理并用etoac萃取。分离有机相，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代-4-(4-(4-(三甲基硅烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：以(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(4-(三甲基硅烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙酸异丙酯开始，根据实施例94中描述的用于制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯的程序制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代-4-(4-(4-(三甲基硅烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯。

制备化合物351：在室温下搅拌法尔康小瓶(falconvial)中的((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代-4-(4-(4-(三甲基硅烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(38mg，0.04mmol)在氟化氢-脲(1ml)中的溶液3h。然后，将反应混合物中和至ph＝8并用etoac萃取。浓缩有机相并用含有0.1％tfa的5-100％乙腈/水洗脱通过反相(reservephase)hplc纯化残余物，得到产物(4mg，13％)。lcms-esi+：c32h32clf5n10o3的计算值,735.2(m+h)；实测值735.3(m+h)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.56(d,j＝1.2hz,1h),8.01(s,1h),7.94(d,j＝1.2hz,1h),7.92-7.84(m,2h),7.63(d,j＝8.2hz,3h),7.58(dd,j＝8.5,2.2hz,1h),7.21(d,j＝3.5hz,1h),6.80(t,j＝52.2hz,1h),5.69(dd,j＝9.6,5.0hz,1h),5.16-5.06(m,1h),4.72(dd,j＝11.6,5.0hz,1h),2.52(d,j＝15.1hz,1h),2.19(d,j＝15.2hz,1h),1.30-1.26(m,2h),1.12-1.08(m,2h),1.02(s,9h)。

实施例97：制备化合物352

制备(r)-2-氨基-2-(3-氟-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在氩气下，向(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(1000mg，2.78mmol)在三乙胺(7ml)中的溶液中加入tms乙炔(1.78ml，12.5mmol)和cui(264mg，1.39mmol)。混合物用氩气鼓泡。然后，加入四(三苯基膦)钯(0)(1058mg，0.92mmol)并用氩气鼓泡。然后，在90℃下加热反应混合物1.5h。用etoac和水稀释反应混合物。经celite过滤所得混合物。分离两层并用etoac萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-乙炔基-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在室温下，向(r)-2-氨基-2-(3-氟-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(417mg，1.1mmol)在thf(8ml)中的溶液中滴加含四-正丁基氟化铵的thf(1.5m，0.74ml)。在氩气下，在室温下搅拌混合物10分钟。将反应混合物分配于水和etoac之间。有机相依次用饱和氯化铵溶液和水洗涤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在氩气下，向(r)-2-氨基-2-(4-乙炔基-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(400mg，1.39mmol)在thf(4ml)中的溶液中加入叠氮环丙烷(95％，158mg，1.81mmol)和含噻吩-2-甲酸铜(i)的thf(0.1m，2.09ml)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物分配于饱和nahco3溶液与etoac之间。有机相用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物。

然后，以(r)-2-氨基-2-(4-(1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，根据用于制备化合物350的程序制备化合物352。lcms-esi+：c35h35clf6n10o3的计算值：793.2(m+h+)；实测值：793.5(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.32(d,j＝3.5hz,1h),8.11-8.00(m,2h),7.68-7.55(m,2h),7.37-7.28(m,2h),7.21(s,1h),6.78(t,j＝52.2hz,1h),5.68(dd,j＝9.6,4.9hz,1h),5.10(dd,j＝11.5,9.7hz,1h),4.71(dd,j＝11.6,5.0hz,1h),4.01(tt,j＝7.5,3.9hz,1h),2.47(d,j＝15.1hz,1h),2.15(d,j＝15.2hz,1h),1.35-1.31(m,2h),1.31-1.20(m,4h),1.11-1.07(m,2h),1.00(s,9h)。

实施例98：制备化合物353

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-乙烯基喹啉-6-基)丙酸异丙酯：在80℃下搅拌(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)喹啉-6-基)丙酸异丙酯(100mg，0.17mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.14ml，0.84mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(19mg，0.02mmol)、碳酸钾(232mg，1.68mmol)和三甲基乙酸钯(ii)(10mg，0.03mmol)在thf(2ml)和水(0.3ml)中的混合物1h。将反应混合物冷却至室温，用饱和nahco3稀释并用etoac萃取。有机相用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(2-环丙基喹啉-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：通过以下程序制备重氮甲烷：在0℃下，向1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍在乙酯(1ml)中的悬浮液中加入50％氢氧化钾(1ml)。然后，所得有机层用于下一反应中。向(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-乙烯基喹啉-6-基)丙酸异丙酯(28mg，0.06mmol)的溶液中加入三甲基乙酸钯(ii)(3.6mg，0.01mmol)。然后，向混合物中滴加新鲜制备的含重氮甲烷溶液的乙酯。在0℃下搅拌反应混合物5分钟。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

然后，以(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(2-环丙基喹啉-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，根据用于制备化合物349的程序制备化合物353。lcms-esi+：c36h37clf5n8o3的计算值：759.3(m+h+)；实测值：759.6(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.50(d,j＝8.8hz,1h),8.19(s,1h),8.04(s,1h),7.99(d,j＝4.0hz,3h),7.57(d,j＝1.3hz,2h),7.47(d,j＝8.8hz,1h),7.15(s,1h),6.67(t,j＝52.2hz,1h),5.69(dd,j＝9.7,4.9hz,1h),5.12(t,j＝10.6hz,1h),4.71(dd,j＝11.5,4.9hz,1h),2.57(d,j＝15.1hz,1h),2.46(dt,j＝8.1,3.7hz,1h),2.24(d,j＝15.2hz,1h),1.53-1.41(m,2h),1.42-1.32(m,2h),1.27(d,j＝6.5hz,2h),1.09(s,2h),1.01(s,9h)。

实施例99：制备化合物354

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(2-甲酰基喹啉-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-乙烯基喹啉-6-基)丙酸异丙酯(30mg，0.063mmol)在thf(1.5ml)和水(1.2ml)中的溶液中加入含四氧化锇的t-buoh(2.5wt.％，12.86μl，0.001mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后，加入高碘酸钠(41mg，0.19mmol)。在室温下搅拌反应混合物3h。反应混合物用etoac稀释并依次用h2o和盐水洗涤。浓缩有机萃取物并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(2-(二氟甲基)喹啉-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(2-甲酰基喹啉-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(15mg，31μmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入deoxo-fluor(209mg，0.094mmol)。在室温下搅拌反应。将粗混合物滴加至冰冷的饱和碳酸钠溶液中。用etoac萃取该水性混合物。浓缩有机相并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

然后，以(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(2-(二氟甲基)喹啉-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，根据用于制备化合物349的程序制备化合物354。lcms-esi+：c34h33clf7n8o3的计算值：769.2(m+h+)；实测值：769.5(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.47(d,j＝8.6hz,1h),8.19(s,1h),8.09(d,j＝9.0hz,1h),8.03-7.87(m,2h),7.83(d,j＝8.5hz,1h),7.56(d,j＝1.3hz,2h),7.15(s,1h),7.06-6.45(m,2h),5.70(dd,j＝9.6,4.9hz,1h),5.12(dd,j＝11.5,9.7hz,1h),4.72(dd,j＝11.6,4.9hz,1h),2.59(d,j＝15.2hz,1h),2.26(d,j＝15.2hz,1h),1.36-1.22(m,2h),1.08(s,2h),1.02(s,9h)。

实施例100：制备化合物355

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-溴-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-溴-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(1.0g，2.78mmol)在etoac(50ml)和饱和nahco3水溶液(50ml)中的两相溶液中加入氯甲酸苄酯(0.99ml，6.94mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩有机相并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-((二苯基亚甲基)氨基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-溴-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(400mg，0.81mmol)在甲苯(6ml)中的溶液中加入2-(二-叔丁基膦)联苯(56mg，0.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(89mg，0.1mmol)和叔丁醇钠(194mg，2.02mmol)。混合物用氩气吹扫，然后在63℃下加热2h。使混合物冷却至室温并经celite过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(4-氨基-3-氟苯基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-((二苯基亚甲基)氨基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(481mg，0.81mmol)在thf(5ml)中的溶液中滴加浓盐酸(2ml)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。混合物用盐水稀释并用etoac萃取。有机相用饱和nahco3水溶液洗涤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(3-氟-4-(1h-四唑-1-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-(4-氨基-3-氟苯基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(169mg，392μmol)在acoh(4ml)中的溶液中加入叠氮化钠(0.08g，1.18mmol)。然后，加入原甲酸三甲酯(0.13ml，1.21mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。混合物用甲苯稀释，然后浓缩以移除acoh。残余物用饱和nahco3稀释并用etoac萃取。浓缩有机相并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

以(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(3-氟-4-(1h-四唑-1-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，根据用于制备化合物349的程序制备化合物355。lcms-esi+：c31h31clf6n11o3的计算值：754.2(m+h+)；实测值：754.3(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.63(d,j＝2.1hz,1h),8.20(s,1h),8.13(s,1h),7.91(t,j＝8.1hz,1h),7.63(dt,j＝12.0,5.2hz,2h),7.53(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),7.36(d,j＝2.0hz,1h),6.84(t,j＝52.2hz,1h),5.69(dd,j＝9.7,4.7hz,1h),5.12(dd,j＝11.5,9.8hz,1h),4.71(dd,j＝11.6,4.8hz,1h),2.46(d,j＝15.1hz,1h),2.19(d,j＝15.1hz,1h),1.28(d,j＝2.3hz,2h),1.09(s,2h),1.00(s,9h)。

实施例101：制备化合物356

制备(r)-2-氨基-2-(4-氰基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(100mg，0.29mmol)在dmf(1.0ml)和水(0.01ml)中的溶液中加入氰化锌(34mg，0.29mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(ii)(最小98％)[sphos钯环](40.1mg，0.06mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(27mg，0.03mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(32mg，0.06mmol)。在95℃下搅拌反应混合物16h。反应混合物用饱和氯化铵溶液处理并用etoac萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-(4-(2h-四唑-5-基)苯基)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在110℃下加热(r)-2-氨基-2-(4-氰基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(450mg，1.56mmol)和叠氮化钠(182mg，2.81mmol)在dmf(1.5ml)中的混合物10h。在冷却之后，将混合物分配于乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层依次用10％licl和盐水洗涤并浓缩。用二氯甲烷处理粗物质。通过过滤收集所得沉淀物，得到产物(180mg)。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化滤液，获得产物。

制备(r)-2-氨基-2-(4-(2-环丙基-2h-四唑-5-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在70℃下搅拌乙酸铜(无水，164mg，0.91mmol)和2,2’-联吡啶(141mg，0.91mmol)在dce(1ml)中的混合物30分钟。然后，向混合物中加入环丙基硼酸(97mg，1.13mmol)、碳酸钠(120mg，1.13mmol)和(r)-2-(4-(2h-四唑-5-基)苯基)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸异丙酯(150mg，0.45mmol)在dce和2-methf(1ml，1:1)中的溶液。在70℃下搅拌反应混合物3h。通过加入饱和氯化铵溶液淬灭反应并用etoac萃取混合物。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

然后，以(r)-2-氨基-2-(4-(2-环丙基-2h-四唑-5-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，以与用于制备化合物349类似的方式制备化合物356。lcms-esi+：c34h35clf5n11o3的计算值：776.2(m+h+)；实测值：776.6(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.21(s,1h),8.11-7.94(m,3h),7.66-7.51(m,4h),7.31-7.18(m,1h),6.75(t,j＝52.2hz,1h),5.70(dd,j＝9.8,4.8hz,1h),5.11(dd,j＝11.4,9.8hz,1h),4.70(dd,j＝11.4,4.8hz,1h),4.40(tt,j＝7.5,3.8hz,1h),2.46(d,j＝15.1hz,1h),2.18(d,j＝15.1hz,1h),1.49(ddt,j＝5.7,4.4,2.9hz,2h),1.35-1.24(m,4h),1.09(s,2h),1.03-0.92(m,9h)。

实施例102：制备化合物357和化合物358

制备(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(2-甲基-2h-四唑-5-基)苯基)丙酸异丙酯和(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)丙酸异丙酯：向(r)-2-(4-(2h-四唑-5-基)苯基)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸异丙酯(100mg，0.30mmol)在甲苯(3.0ml)和甲醇(1.5ml)中的溶液中加入含(三甲基硅烷基)重氮甲烷在己烷中的溶液(2m，0.18ml)。反应混合物在室温下保持0.5h。在真空中浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化，得到产物。首先洗脱的异构体为主要产物且暂命名为n2-异构体。还收集次要异构体。

然后，以(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(2-甲基-2h-四唑-5-基)苯基)丙酸异丙酯开始，根据用于制备化合物356的程序制备化合物357和化合物358。对于化合物357：lcms-esi+：c32h33clf5n11o3的计算值：750.2(m+h+)；实测值：750.6(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.22(s,1h),8.10-8.02(m,3h),7.65-7.52(m,4h),7.20(d,j＝2.1hz,1h),6.76(t,j＝52.2hz,1h),5.70(dd,j＝9.8,4.8hz,1h),5.10(dd,j＝11.4,9.8hz,1h),4.71(dd,j＝11.5,4.8hz,1h),4.44(s,3h),2.48(d,j＝15.1hz,1h),2.18(d,j＝15.1hz,1h),1.34-1.24(m,2h),1.11-1.01(m,2h),1.00(s,9h)。对于化合物358：lcms-esi+：c32h33clf5n11o3的计算值：750.2(m+h+)；实测值：750.6(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.24(s,1h),8.11(s,1h),7.90-7.81(m,2h),7.69(d,j＝8.6hz,2h),7.67-7.52(m,2h),7.38(s,1h),6.84(t,j＝52.1hz,1h),5.68(dd,j＝9.8,4.8hz,1h),5.13(t,j＝10.6hz,1h),4.71(dd,j＝11.5,4.8hz,1h),4.19(s,3h),2.48(d,j＝15.2hz,1h),2.20(d,j＝15.2hz,1h),1.33-1.22(m,2h),1.14-1.05(m,2h),1.00(s,9h)。

实施例103：制备化合物359

制备(r)-2-氨基-2-(4-氨基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：以(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，根据实施例100中描述的用于制备(r)-2-(4-氨基-3-氟苯基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯的程序制备(r)-2-氨基-2-(4-氨基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯。

制备(r)-2-(4-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-((二苯基亚甲基)氨基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(100mg，0.23mmol)在thf(2ml)中的溶液中滴加浓盐酸(0.35ml)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。将混合物分配于etoac与盐水之间。有机层用饱和nahco3水溶液进一步洗涤，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

然后，以(r)-2-(4-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，根据用于制备化合物349的程序制备化合物359。lcms-esi+：c32h32clf5n10o3的计算值,735.2(m+h+)；实测值：735.3(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.05(s,1h),8.09(s,1h),7.65-7.55(m,7h),7.25(s,1h),6.82(t,j＝52.2hz,1h),5.68(dd,j＝9.7,4.8hz,1h),5.11(dd,j＝11.5,9.7hz,1h),4.71(dd,j＝11.5,4.9hz,1h),2.48(d,j＝15.2hz,1h),2.17(d,j＝15.1hz,1h),1.34-1.23(m,2h),1.11-1.08(m,2h),1.00(s,9h)。

实施例104：制备化合物360

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-(苯基乙炔基)喹啉-6-基)丙酸异丙酯：向氩气吹扫的(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)喹啉-6-基)丙酸异丙酯(140mg，0.23mmol)在苯乙炔(36mg，0.35mmol)、三乙胺(1ml)和乙酸乙酯(1ml)中的混合物中加入碘化铜(i)(3mg，0.016mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(21mg，0.03mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。然后，将混合物分配于水与etoac之间。浓缩有机相并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(2-(苯基乙炔基)喹啉-6-基)丙酸异丙酯：在60℃下加热(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-(苯基乙炔基)喹啉-6-基)丙酸异丙酯(120mg，0.219mmol)在tfa(2.0ml)中的混合物16h。然后，冷却反应混合物，浓缩并未经进一步纯化即用于下一反应中。

然后，以(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(2-(苯基乙炔基)喹啉-6-基)丙酸异丙酯开始，根据用于制备化合物178和化合物179的程序制备化合物362。lcms-esi+：c41h36clf5n8o3的计算值：819.2(m+h+)；实测值：820.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.36(d,j＝8.5hz,1h),8.19(s,1h),8.04-7.94(m,3h),7.90(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),7.78(d,j＝8.5hz,1h),7.73-7.65(m,2h),7.57(d,j＝1.3hz,2h),7.51-7.41(m,3h),7.21(s,1h),6.69(t,j＝52.1hz,1h),5.70(dd,j＝9.7,4.8hz,1h),5.12(t,j＝10.6hz,1h),4.72(dd,j＝11.5,4.9hz,1h),2.57(d,j＝15.2hz,1h),2.26(d,j＝15.2hz,1h),1.28(dt,j＝7.6,3.5hz,2h),1.09(s,2h),1.01(s,9h)。

实施例105：制备化合物361

制备(r)-2-氨基-2-(4-((1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：向(r)-2-氨基-2-(4-乙炔基-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(200mg，0.65mmol)在三乙胺(14ml)中的溶液中加入1-(二氟甲基)-4-碘-1h-吡唑(1.04ml，2.95mmol)、cui(62mg，0.33mmol)和pd(pph3)4(250mg，0.22mmol)。混合物用氩气鼓泡3分钟，然后在85℃下加热2h。浓缩反应混合物并通过硅胶色谱纯化，得到产物。

然后，根据用于制备化合物352的程序制备化合物361。lcms-esi+：c36h32clf8n9o3的计算值,826.2(m+h)；实测值,826.3(m+h)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.40(d,j＝0.6hz,1h),8.22(s,1h),7.92(s,1h),7.66-7.37(t,j＝60hz,1h),7.64-7.56(m,2h),7.50-7.46(m,1h),7.33-7.23(m,3h),6.98-6.72(t,j＝52hz,1h),5.67(dd,j＝9.7,4.8hz,1h),5.09(dd,j＝11.5,9.8hz,1h),4.70(dd,j＝11.5,4.8hz,1h),2.40(d,j＝15.1hz,1h),2.13(d,j＝15.2hz,1h),1.33-1.24(m,2h),1.11-1.07(m,2h),0.99(s,9h)。

实施例106：制备化合物362

制备5-氨基-3,3-二甲基-5-氧代戊酸乙酯：向5-乙氧基-3,3-二甲基-5-氧代戊酸(4.0g，21.3mmol)、氯化铵(3.13g，58.4mmol)、hatu(12.1g，31.9mmol)在dmf(30ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(14.8ml，85mmol)。反应混合物在室温下保持3h。然后，通过加入饱和nh4cl和etoac淬灭反应混合物。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机萃取物依次用10％licl(水溶液)和盐水洗涤，干燥(经硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(isco金，120g柱；0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备4-氰基-3,3-二甲基丁酸乙酯：以沿反应容器的侧面向下的稳定物料流形式，向5-氨基-3,3-二甲基-5-氧代戊酸乙酯(4.0g，21.4mmol)和三乙胺(6.0ml，42.7mmol)在ch2cl2(200ml)中的冰浴(0℃)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(4.03ml，24.6mmol)。混合物在0℃下保持30分钟，然后通过加入水和etoac淬灭。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(isco金，120g柱；0-100％梯度etoac/己烷)纯化粗混合物，得到产物。

制备4-氰基-3,3-二甲基丁酸：向4-氰基-3,3-二甲基丁酸乙酯(2.6g，15.4mmol)在thf/甲醇(50ml和15ml)中的溶液中加入2m氢氧化钠溶液(9.6ml)。在室温下搅拌反应混合物直至起始物质耗尽(～7h)。反应混合物通过加入2nhcl中和并用etoac萃取。分离有机层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。立即在下一步骤中处理粗产物(2.23g)。

制备1-(氰基甲基)四氢-1h-噻吩-1-鎓溴化物：在室温下，向四氢噻吩(2.0g，23mmol)中加入溴乙腈(2.72g，23mmol)。在室温下搅拌混合物24h。所得固体用乙醚(3×20ml)洗涤并在真空中干燥，得到产物，其在使用之前在冰箱中，在氮气下储存。

制备5,5-二甲基-3-氧代-2-(四氢-1-λ⁴-噻吩-1-亚基)庚二腈：

向4-氰基-3,3-二甲基丁酸(2.2g，15.6mmol)和1-(氰基甲基)四氢-1h-噻吩-1-鎓溴化物(4.87g，23.4mmol)在dcm(40ml)和dmf(4ml)中的溶液中加入hatu(8.89g，23.4mmol)和diea(8.1ml，46.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物17h。随后，浓缩反应混合物并将残余物装载至80g硅胶滤筒中并经由柱色谱纯化，用0-50％梯度的dcm/(含20％meoh的dcm)洗脱。产物在含20％meoh的dcm中洗脱约25％(3.9g，99％)。

制备5-氰基-4,4-二甲基-2-氧代戊酸：将来自先前步骤的产物5,5-二甲基-3-氧代-2-(四氢-1-λ⁴-噻吩-1-亚基)庚二腈溶解于thf(100ml)中。向该混合物中以水溶液(100ml)形式加入oxone^(r)单过氧硫酸盐化合物(10.3g，33.4mmol)，同时在水浴中冷却。在室温下搅拌反应混合物1h，然后通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液和etoac淬灭。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物立即继续进行。

制备5-氰基-4,4-二甲基-2-氧代戊酸甲酯：向5-氰基-4,4-二甲基-2-氧代戊酸(2.6g，15.6mmol)在dcm(45ml)中的溶液中加入tea(2.17ml，15.6mmol)并使溶液冷却至0℃。然后，向该溶液中加入氯甲酸甲酯(1.2ml，15.6mmol)并搅拌30分钟。随后，用水和乙醚处理反应混合物。收集有机层并用乙醚进一步萃取水层。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗混合物装载至硅胶柱中并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备(s)-2-((叔丁氧基亚磺酰基)亚氨基)-5-氰基-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在室温下，向5-氰基-4,4-二甲基-2-氧代戊酸甲酯(0.37g，2.0mmol)和(s)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.27g，2.2mmol)的溶液中滴加异丙醇钛(iv)(0.66ml，2.24mmol)。在搅拌2h之后，加入饱和nh4cl水溶液。所得混合物用etoac稀释，经celite过滤，用etoac洗涤滤饼。分离各层并在真空中浓缩有机层。通过combiflash色谱(24g金柱，(0-100％梯度etoac/己烷))纯化残余物，得到产物。

制备2-((叔丁氧基亚磺酰基)氨基)-2-(4-氯苯基)-5-氰基-4,4-二甲基戊酸异丙酯：将(s)-2-((叔丁氧基亚磺酰基)亚氨基)-5-氰基-4,4-二甲基戊酸异丙酯(240mg，0.76mmol)溶解于thf(2ml)中并冷却至0℃，在相同温度下滴加4-氯苯基溴化镁(1m于thf中，0.99ml，0.99mmol)。在0℃下持续搅拌反应混合物1h，然后在0℃下用nh4cl/水处理。混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水洗涤，浓缩并用0-100％etoac/己烷洗脱在硅胶柱上纯化，得到产物。

然后，除了(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯2,2,2-三氟乙酸盐用于环化以制备(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(2s)-2-((e)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(3-氰基-2,2-二甲基丙基)-4-(4-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯以外，根据用于制备化合物234的类似程序制备化合物362。该环化产物为两种非对映异构体的混合物且其进一步经历手性sfc条件，得到所需非对映异构体(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(3-氰基-2,2-二甲基丙基)-4-(4-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)苯基)-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯，其为具有更长保留时间的异构体(ifsfc5μm，21×250mm，具有30％ipa作为共溶剂)。对于化合物362：lcms-esi+：c37h36clf5n10o3的计算值：799.3(m+h)；实测值：799.7(m+h)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.18(s,1h),8.09(s,1h),8.02(s,1h),7.84(d,j＝0.8hz,1h),7.62(d,j＝8.5hz,1h),7.59-7.50(m,3h),7.45-7.37(m,2h),7.23(s,1h),6.79(t,j＝52.2hz,1h),5.68(dd,j＝9.8,4.8hz,1h),5.11(q,j＝10.9hz,1h),4.74(dd,j＝11.6,4.8hz,1h),3.71(tt,j＝7.3,3.9hz,1h),2.55(d,j＝15.4hz,1h),2.50-2.27(m,3h),1.34-1.25(m,2h),1.19-1.06(m,12h)。

实施例107：制备化合物363

制备(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(1-(1-(三氟甲基)环丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)丙酸异丙酯：根据实施例97中描述的用于制备(r)-2-氨基-2-(4-乙炔基-3-氟苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯的程序制备(r)-2-氨基-2-(4-乙炔基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯。向(r)-2-氨基-2-(4-乙炔基苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(93mg，0.32mmol)在苯(1.5ml)中的溶液中加入噻吩-2-甲酸铜(i)(12mg，0.06mmol)和1-叠氮基-1-(三氟甲基)环丙烷(51mg，0.34mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。然后，反应混合物用盐水处理并通过etoac萃取。浓缩有机相并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物。

然后，根据用于制备化合物236的程序制备化合物363。lcms-esi+：c35h36clf8n10o3的计算值：831.2(m+h+)；实测值：831.7(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.68(s,1h),7.98(s,1h),7.90-7.76(m,2h),7.70-7.41(m,4h),7.14(d,j＝2.1hz,1h),6.77(t,j＝52.2hz,1h),5.76(dd,j＝9.6,5.0hz,1h),5.10(dd,j＝11.6,9.7hz,1h),4.75(dd,j＝11.7,5.1hz,1h),4.42-4.19(m,1h),2.49(d,j＝15.1hz,1h),2.17(d,j＝15.2hz,1h),1.81(s,4h),1.29(d,j＝7.1hz,3h),1.01(s,9h)。

实施例108：制备化合物364

根据用于制备化合物220的程序制备化合物364。lcms-esi+：c36h36clf8n10o3的计算值：843.2(m+h+)；实测值：843.3(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.68(s,1h),8.16(s,1h),7.99(s,1h),7.88-7.73(m,2h),7.69-7.38(m,4h),7.15(s,1h),6.76(t,j＝52.2hz,1h),5.69(dd,j＝9.7,4.9hz,1h),5.09(t,j＝10.6hz,1h),4.70(dd,j＝11.6,4.9hz,1h),2.48(d,j＝15.2hz,1h),2.17(d,j＝15.1hz,1h),1.81(s,4h),1.32-1.21(m,2h),1.08(s,2h),1.00(s,9h)。

实施例109：制备化合物365

制备(s)-(1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：将(s)-(1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)、2,4-二氟苯酚(33mg，0.26mmol)、三苯基膦(38mg，0.15mmol)在thf(1.3ml)中的混合物冷却至0℃并向混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.03ml，0.15mmol)。然后，使反应混合物升温至室温并在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)乙-1-胺：在室温下搅拌(s)-(1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)和tfa(0.5ml)的混合物30分钟。然后，浓缩反应混合物并未经纯化即直接用于下一反应中。

然后，除了使用(s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)乙-1-胺代替(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯以外，根据用于制备化合物220的程序制备化合物365。lcms-esi+：c35h31clf6n8o2的计算值：745.2(m+h+)；实测值：745.3(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.44(s,1h),8.07(d,j＝13.5hz,2h),7.71-7.32(m,8h),7.22(td,j＝9.3,5.1hz,1h),7.04(ddd,j＝11.3,8.5,3.0hz,1h),7.00-6.58(m,2h),5.84(dd,j＝10.3,4.2hz,1h),5.10(t,j＝10.1hz,1h),4.76(dd,j＝9.8,4.3hz,1h),2.39(d,j＝15.2hz,1h),2.07(d,j＝15.2hz,1h),0.89(s,9h)。

实施例110：制备化合物366

制备咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛：向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(110g，558mmol)在dmf(2.5l)中的溶液中加入双(三苯基膦)氯化钯(ii)(11.8g，16.8mmol)、甲酸钠(98g，1.4mol)和三苯基膦(7.3g，28mmol)。将反应混合物脱气并用co吹扫。然后，在co(120psi)下，在110℃下搅拌反应混合物12h并浓缩，并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((三甲基硅烷基)氧基)乙腈：在0℃下，向咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(35g，239mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.81g，7.18mmol)的溶液中加入tmscn(33g，335mmol)。然后，使反应混合物升温至室温并在室温下搅拌3h。向混合物中加入水并形成沉淀物，得到产物。

制备2-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸：在100℃下搅拌2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((三甲基硅烷基)氧基)乙腈(118g，481mmol)在12nhcl溶液(300ml)中的反应混合物2h。然后，使反应混合物浓缩至干燥并将残余物(92g，粗物质)未经纯化即使用。

制备2-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯：在15分钟内向2-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸(95g，479mmol)在无水meoh(800ml)中的溶液中加入socl2(228g，1.91mol)。然后，在80℃下搅拌反应混合物12h。浓缩反应混合物。残余物通过饱和nahco3溶液洗涤并用dcm/meoh(1:1)萃取。有机相经na2so4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物。

制备2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯：在0℃下，向2-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酸甲酯(30g，145mmol)在dcm(700ml)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(74g，174mmol)。然后，使反应物升温至室温并搅拌2h。通过饱和nahco3溶液和盐水洗涤反应混合物。有机相经na2so4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物(30g，定量)。

制备(r)-2-氨基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：以2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯开始，根据用于制备(r)-2-氨基-2-(4-溴苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯的程序制备(r)-2-氨基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯。

制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：以(r)-2-氨基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，根据用于制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯的程序制备(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯。

以(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，除了使用((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯代替(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯以外，根据用于制备化合物220的程序制备化合物366。lcms-esi+：c30h32clf5n9o3的计算值：696.2(m+h+)；实测值：696.9(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.88(s,1h),8.21-7.94(m,4h),7.88(d,j＝9.6hz,1h),7.70-7.51(m,2h),7.39(s,1h),6.77(t,j＝52.2hz,1h),5.71(dd,j＝9.6,5.0hz,1h),5.20-5.03(m,1h),4.79-4.75(m,1h),4.39-4.19(m,1h),2.47(d,j＝15.0hz,1h),2.21(d,j＝15.0hz,1h),1.30(d,j＝7.1hz,3h),1.02(s,9h)。

实施例111：制备化合物367

根据用于制备化合物366的程序制备化合物367。lcms-esi+：c30h32clf5n9o3的计算值：696.2(m+h+)；实测值：696.9(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.49(d,j＝7.5hz,1h),8.10-7.97(m,2h),7.68-7.52(m,3h),7.28(s,1h),7.04-6.49(m,3h),5.76(dd,j＝9.6,5.0hz,1h),5.19-5.04(m,1h),4.80-4.68(m,1h),4.36-4.12(m,1h),2.49(d,j＝15.1hz,1h),2.18(d,j＝15.2hz,1h),1.25(d,j＝7.1hz,3h),1.02(s,9h)。

实施例112：制备化合物368

制备(r)-2-(2-叠氮基喹啉-6-基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在120℃下搅拌(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(2-羟基喹啉-6-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(0.52g，1.12mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.37g，1.34mmol)在吡啶(3.0ml)中的混合物16h。将反应混合物分配于乙酸乙酯和饱和nahco3溶液之间。浓缩有机层并未经进一步纯化即直接用于下一反应中。

制备(r)-2-(2-氨基喹啉-6-基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在80℃下搅拌(r)-2-(2-叠氮基喹啉-6-基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(0.55g，1.12mmol)和三乙基膦(0.4g，3.39mmol)在thf(20ml)和水(2ml)中的混合物16h。将反应混合物分配于乙酸乙酯与饱和nahco3溶液之间。浓缩有机层并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备(r)-2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在130℃下加热(r)-2-(2-氨基喹啉-6-基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(0.46g，0.99mmol)、二甲氧基甲基二甲胺(1.18g，9.92mmol)在dmf(2ml)中的混合物1h。然后，浓缩反应混合物。将残余物溶解于甲醇(3ml)和吡啶(1ml)中。向溶液中加入羟胺-o-磺酸盐(0.22g，1.98mmol)。在45℃下搅拌混合物16h。浓缩反应混合物。将残余物分配于乙酸乙酯与水之间。浓缩有机相并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备(r)-2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在60℃下加热(r)-2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(0.24g，0.49mmol)在tfa(2.0ml)中的溶液8h。浓缩混合物并直接用于下一反应中。

然后，根据用于制备化合物220的程序制备化合物368。lcms-esi+：c34h33clf5n10o3的计算值：759.2(m+h+)；实测值：759.8(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.55(s,1h),8.48(d,j＝8.9hz,1h),8.19(s,1h),8.09(d,j＝2.1hz,1h),8.02(d,j＝9.4hz,1h),7.93(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),7.85-7.66(m,2h),7.58(d,j＝1.3hz,2h),7.03(s,1h),6.63(t,j＝52.1hz,1h),5.71(dd,j＝9.7,4.9hz,1h),5.11(t,j＝10.6hz,1h),4.72(dd,j＝11.5,4.9hz,1h),2.61(d,j＝15.2hz,1h),2.26(d,j＝15.2hz,1h),1.27(d,j＝6.4hz,2h),1.09(s,2h),1.03(s,9h)。

实施例113：制备化合物369

制备5-溴-1-环丙基-1h-吲唑：向5-溴-1h-吲唑(150g，761mmol)在dcm(4.0l)中的混合物中加入环丙基硼酸(131g，1.52mol)、联吡啶(119g，761mmol)、cu(oac)2(138g，761mmol)和na2co3(161g，1.52mol)。在60℃下搅拌反应混合物12h。反应混合物经celite过滤并用dcm洗涤滤饼。滤液和洗涤液依次用1nhcl和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

除了使用((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯代替((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯以外，根据用于制备化合物366的程序制备化合物369。lcms-esi+：c34h36clf5n9o3的计算值：748.2(m+h+)；实测值：748.4(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.17(s,1h),7.98(s,1h),7.94(d,j＝0.9hz,1h),7.73(dd,j＝1.9,0.8hz,1h),7.69-7.43(m,4h),7.02(s,1h),6.64(t,j＝52.2hz,1h),5.69(dd,j＝9.6,4.9hz,1h),5.10(t,j＝10.6hz,1h),4.70(dd,j＝11.5,5.0hz,1h),3.69(p,j＝5.4hz,1h),2.53(d,j＝15.2hz,1h),2.18(d,j＝15.1hz,1h),1.32-1.23(m,2h),1.24-1.15(m,4h),1.08(s,2h),1.00(s,9h)。

实施例114：制备化合物370

除了使用((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯代替((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯以外，根据用于制备化合物366的程序制备化合物370。lcms-esi+：c31h32clf5n9o3的计算值：708.2(m+h+)；实测值：708.2(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.04(s,1h),8.36(dd,j＝7.7,1.2hz,1h),8.19(s,1h),8.06(s,1h),7.77(s,1h),7.68(s,1h),7.63(d,j＝1.3hz,2h),7.32(s,1h),7.08(dd,j＝7.6,2.0hz,1h),6.77(t,j＝52.2hz,1h),5.67(dd,j＝9.7,4.8hz,1h),5.11(t,j＝10.7hz,1h),4.72(dd,j＝11.5,4.9hz,1h),2.44(d,j＝15.2hz,1h),2.15(d,j＝15.2hz,1h),1.36-1.20(m,2h),1.09(s,2h),1.01(s,9h)。

实施例115：制备化合物371和化合物372

制备4,5-二溴-2-(叔丁基)-2h-1,2,3-三唑：将4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑(100mg，0.44mmol)和硫酸(17.8m，0.025ml)在叔丁醇(2.5ml)中的反应混合物加热至80℃过夜。反应混合物用etoac稀释并小心地用饱和nahco3水溶液淬灭。分离两层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

除了使用4,4,5-二溴-2-(叔丁基)-2h-1,2,3-三唑代替4,5-二溴-2-(甲基-d3)-2h-1,2,3-三唑以外，根据用于制备化合物222的程序制备化合物371和化合物372。对于化合物371：lcms-esi+：c36h40clf5n10o3的计算值：791.3(m+h+)；实测值：791.2(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.16(s,1h),7.99(d,j＝3.7hz,2h),7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.55(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.47(d,j＝8.5hz,2h),7.23(s,1h),6.77(t,j＝52.2hz,1h),5.68(dd,j＝9.7,4.9hz,1h),5.10(t,j＝10.6hz,1h),4.70(dd,j＝11.5,4.9hz,1h),2.46(d,j＝15.2hz,1h),2.16(d,j＝15.1hz,1h),1.72(s,9h),1.26(t,j＝3.9hz,2h),1.08(m,2h),0.99(s,9h)。对于化合物372：lcms-esi+：c32h32clf5n10o3的计算值：735.2(m+h+)；实测值：735.2(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.19(d,j＝7.1hz,2h),8.01(s,1h),7.88-7.78(m,2h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.55(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.52-7.43(m,2h),7.22(s,1h),6.78(t,j＝52.2hz,1h),5.69(dd,j＝9.8,4.8hz,1h),5.10(t,j＝10.6hz,1h),4.71(dd,j＝11.5,4.9hz,1h),2.48(d,j＝15.1hz,1h),2.17(d,j＝15.0hz,1h),1.32-1.25(m,2h),1.13-1.05(m,2h),1.00(s,9h)。1.13-1.05(m,2h),1.00(s,9h)。

实施例116：制备化合物373

制备(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸异丙酯：在50℃下搅拌(r)-2-氨基-4,4-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙酸异丙酯(150mg，0.39mmol)、哈特维格试剂(hartwigreagent)(144mg，0.46mmol)和氟化钾(22mg，0.39mmol)在dmf(3.5ml)中的混合物过夜。冷却反应混合物并经celite垫过滤。滤液用10％氯化锂洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机相经mgso4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

然后，根据用于制备化合物220的程序制备化合物373。lcms-esi+：c31h30clf8n7o3的计算值：736.20(m+h)；实测值：736.71(m+h)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.22-8.17(m,2h),7.71-7.53(m,6h),7.43-7.33(m,1h),6.80(t,j＝52.2hz,1h),5.66(dd,j＝9.8,4.8hz,1h),5.11(dd,j＝11.5,9.9hz,1h),4.69(dd,j＝11.5,4.8hz,1h),2.43(d,j＝15.1hz,1h),2.16(d,j＝15.1hz,1h),1.29-1.24(m,2h),1.11-1.03(m,2h),0.97(s,9h)。

实施例117：制备化合物374

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(喹啉-6-基)丙酸异丙酯：在80℃下加热(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)喹啉-6-基)丙酸异丙酯(0.35g，0.59mmol)、pd(pph3)4(100mg，0.086mmol)、三乙基硅烷(2ml，12.5mmol)、tea(0.5ml，3.58mmol)在thf(20ml)中的混合物16h。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备磷酸二苯酯，(r)-1-氨基-6-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-1-异丙氧基-4,4-二甲基-1-氧代戊-2-基)喹啉-1-鎓盐：在60℃下加热(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,4-二甲基-2-(喹啉-6-基)丙酸异丙酯(0.22g，0.49mmol)、(氨基氧基)膦酸二苯酯(0.17g，0.64mmol)在1,2-二氯乙烷(5ml)中的混合物16h。浓缩反应混合物并直接用于下一反应中。

制备(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(3-氰基吡唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：将磷酸二苯酯，(r)-1-氨基-6-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-1-异丙氧基-4,4-二甲基-1-氧代戊-2-基)喹啉-1-鎓盐(0.18g，0.245mmol)的混合物溶解于乙醇(5ml)中。向该混合物中加入三乙胺(0.07g，0.73mmol)和3-甲氧基丙烯腈(0.06g，0.73mmol)。在60℃下搅拌混合物16h。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备(r)-2-氨基-2-(3-氰基吡唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯：在60℃下加热(r)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(3-氰基吡唑并[1,5-a]喹啉-7-基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(0.096g，0.19mmol)和tfa(1ml)的混合物4h。浓缩反应混合物并直接用于下一步骤中。

然后，根据用于制备化合物220的程序制备化合物374。lcms-esi+：c36h32clf5n10o3的计算值：783.(m+h+)；实测值：783.3(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.55(d,j＝9.0hz,1h),8.50(s,1h),8.22(s,1h),8.04(d,j＝2.2hz,1h),7.94-7.83(m,2h),7.79(d,j＝9.2hz,2h),7.58(d,j＝1.3hz,2h),7.01(s,1h),6.64(t,j＝52.3hz,1h),5.72(dd,j＝9.7,4.8hz,1h),5.16-5.04(m,1h),4.72(dd,j＝11.5,4.9hz,1h),2.61(d,j＝15.2hz,1h),2.24(d,j＝15.2hz,1h),1.27(d,j＝6.1hz,2h),1.09(s,2h),1.03(s,9h)。

实施例118：制备化合物375

制备化合物375：在氩气氛下，向化合物178(9mg，0.01mmol)在乙醇(1.0ml)中的溶液中加入氧化铂(iv)(4.9mg，0.02mmol)。经由若干个吹扫-泵循环用氢气(氢气球)置换氩气并在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物经celite垫过滤并通过反相hplc(mecn/h2o+0.1％tfa)纯化，其通过硅胶柱色谱(meoh/(ch2cl2/己烷，3:1))再纯化，得到产物。lcms-esi+：c34h37f4n9o3的计算值：696.3(m+h+)；实测值：696.4(m+h+)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.38(s,1h),8.05(s,1h),8.00(s,1h),7.71-7.23(m,9h),6.81(t,j＝52.1hz,1h),5.60-5.41(m,1h),5.01(t,j＝10.1hz,1h),4.65(dd,j＝11.1,5.7hz,1h),2.31(d,j＝14.6hz,1h),1.96(d,j＝14.6hz,1h),1.28(s,3h),0.96(s,9h),0.65(s,2h),0.53(s,2h)。

实施例119：制备化合物376

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：依次向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(130mg，0.18mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(54.8mg，0.27mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.22ml，1.27mmol)。在室温下搅拌反应混合物24h。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备环丙基(2,2-二氟乙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯：向((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(22mg，0.02mmol)在dcm(1ml)中的溶液中加入n-(2,2-二氟乙基)环丙胺盐酸盐(39.3mg，0.25mmol)和n-乙基二异丙胺(0.22ml，1.25mmol)。在40℃下搅拌反应混合物24h。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物。

然后，以环丙基(2,2-二氟乙基)氨基甲酸(s)-2-((r)-2-(((苄基氧基)羰基)亚氨基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯开始，根据用于制备化合物244的程序制备化合物376。lcms-esi+：c34h36clf4n9o3的计算值：730.3(m+h+)；实测值：730.0(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.70(s,1h),8.47(s,1h),8.08(d,j＝22.2hz,2h),7.80-7.23(m,7h),7.37-7.32(m,1h),5.99(s,1h),5.28-5.05(m,1h),4.84(s,1h),3.84-3.37(m,2h),3.17-2.77(m,2h),2.99(t,j＝56hz,1h),2.47(d,j＝15.3hz,1h),j＝1.00(s,9h),0.71(d,j＝40.3hz,4h)。

实施例120：制备化合物377

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：在80℃下搅拌((r)-4-(4-溴苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(30mg，0.04mmol)、3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔(45mg，0.31mmol)、碘化亚铜(8.4mg，0.04mmol)、四(三苯基膦)钯(13mg，0.088mmol)和三乙胺(1.5ml)的混合物17h。反应混合物用水处理并用etoac萃取。有机相用水和盐水洗涤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

然后，除了使用3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸代替1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸以外，根据用于制备化合物177的程序制备化合物377。lcms-esi+：c35h42clf2n7o5s的计算值：746.3(m+h+)；实测值：747.9(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.71(s,1h),8.18(s,1h),7.62(d,j＝8.5hz,1h),7.45(s,5h),7.21(d,j＝2.3hz,1h),6.13(t,j＝57.3hz,1h),5.65(dd,j＝9.4,5.1hz,1h),5.02(dd,j＝11.5,9.4hz,1h),4.67(dd,j＝11.6,5.2hz,1h),3.15(s,3h),2.43(d,j＝15.1hz,1h),2.16(d,j＝15.1hz,1h),1.74(s,6h),1.42-1.21(m,6h),0.98(s,9h)。

实施例121：制备化合物378

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-氰基苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：将((r)-4-(4-溴苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(200mg，0.32mmol)、氰化锌(152mg，1.29mmol)和四(三苯基膦)钯(56mg，0.05mmol)在dmf(1.6ml)中的混合物用n2鼓泡5分钟，然后在100℃下加热混合物2h。冷却反应混合物并浓缩。通过硅胶柱色谱(etoac/己烷)纯化残余物，得到产物(200mg，98％)。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(n-羟基甲脒基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：在100℃下加热((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-氰基苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(200mg，0.32mmol)、羟胺盐酸盐(67mg，0.96mmol)和三乙胺(0.45ml，3mmol)在etoh(4.0ml)中的混合物4h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。残余物用盐水洗涤并用etoac萃取。有机相经na2so4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

制备((r)-4-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸乙酯：在150℃下加热((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(n-羟基甲脒基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(200mg，0.3mmol)和原甲酸三乙酯(45mg，0.30mmol)的混合物20h。然后，冷却反应混合物并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化残余物，得到产物。

制备((r)-4-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸乙酯：以((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(4-(n-羟基甲脒基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯开始，根据实施例65中描述的用于制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸酯的程序制备((r)-4-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸乙酯。

制备化合物378：使用微波反应器，在120℃下加热((r)-4-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1-((s)-1-(4-氯-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸乙酯(120mg，0.16mmol)和溴三甲基硅烷(300μl，2.25mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的混合物30分钟。将反应混合物冷却至室温，用etoac稀释，依次用3％氯化锂溶液和盐水洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤，浓缩并采用含有0.1％tfa的10-90％mecn/水通过反相hplc纯化，得到产物。lcms-esi+：c31h31clf3n9o4的计算值：686.2(m+h+)；实测值：686.2(m+h+)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.96(s,1h),8.81(s,1h),8.30(d,j＝19.3hz,1h),8.12(d,j＝8.1hz,2h),7.60(dd,j＝27.6,15.2hz,4h),7.40(d,j＝8.6hz,1h),6.13(d,j＝41.1hz,1h),5.65(s,1h),5.13(t,j＝10.2hz,1h),4.55(d,j＝12.7hz,1h),2.37(t,j＝7.5hz,1h),2.33-2.13(m,1h),1.68-1.57(m,2h),1.07(t,j＝13.6hz,2h),0.91(s,9h)。

制备(s)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯和(s)-4-(4-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的混合物

制备(s)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯和(s)-4-(4-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的混合物：根据在制备(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇中描述的程序制备(s)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯和(s)-4-(4-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的混合物。

实施例122：制备化合物379和化合物380

除了使用(s)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯和(s)-4-(4-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟苯基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的混合物代替(s)-2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1-醇以外，以(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯开始，以与用于制备化合物177类似的方式制备化合物379和化合物380。在cbz基团脱保护之前，分离两种异构体。对于化合物379：lcms-esi+：c34h33f8n9o3的计算值：768.3(m+h+)；实测值：768.4(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.37(s,1h),8.20(s,1h),8.04(s,1h),7.63-7.39(m,6h),7.34-7.22(m,2h),6.89(t,j＝52.2hz,1h),5.61-5.37(m,1h),5.11-4.99(m,1h),4.70(dd,j＝11.1,5.9hz,1h),2.31(d,j＝14.7hz,1h),1.99(d,j＝14.8hz,1h),1.14-1.11(m,2h)1.06-1.02(m,2h),0.96(s,j＝9h)。对于化合物380：lcms-esi+：c34h33f8n9o3的计算值：768.3(m+h+)；实测值：768.4(m+h+)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.38(s,1h),8.06(s,1h),8.03(s,1h),7.67-7.33(m,6h),7.29(t,j＝9.0hz,2h),6.80(t,j＝52.2hz,1h),5.50(dd,j＝8.9,5.8hz,1h),5.05(dd,j＝11.0,9.0hz,1h),4.65(dd,j＝11.1,5.7hz,1h),2.30(d,j＝14.7hz,1h),1.95(d,j＝14.7hz,1h),1.04(s,2h),0.99-0.88(m,11h)。

实施例123：制备化合物381

制备甲烷磺酸(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯：在0℃下，向(s)-(1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g，11.6mmol)、et3n(1.75ml，12.7mmol)在dcm(35ml)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.90ml，11.6mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温，然后在40℃下加热。在16h之后，将反应混合物冷却至室温并用饱和nh4cl和etoac处理。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩，得到产物。

制备(s)-(2-叠氮基-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：在dmf(30ml)中组合甲烷磺酸(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酯(5.2g，11.1mmol)和nan3(2.17g，33.4mmol)。在60℃下搅拌反应混合物4h(注意：使用防爆屏蔽以覆盖反应混合物并使用充分排气以确保最小压力积聚)。将反应混合物冷却至室温并通过加入饱和nh4cl和etoac淬灭。分离各层并用etoac进一步萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(经硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(isco金，120g柱；0-100％etoac/己烷)纯化粗残余物，得到产物(4.0g，87％)。

制备(s)-(2-氨基-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：在thf(10ml)和水(2ml)中混合(s)-(2-叠氮基-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.81mmol)和pph3(0.59g，2.27mmol)。在50℃下搅拌反应混合物17h。反应混合物用etoac稀释并用10％柠檬酸水溶液(30ml)处理。分离水层，然后用饱和nahco3溶液中和至ph＝8。然后，用mtbe(2×50ml)萃取混合物。分离有机层并经硫酸钠干燥。从有机层蒸发溶剂，得到产物(0.42g，60％)。

制备(s)-(1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：在室温下搅拌(s)-(2-氨基-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)、环丙烷甲酸(33.3mg，0.39mmol)、edci(74mg，0.39mmol)、dmap(47mg，0.39mmol)在dmf(1ml)和dcm(1ml)中的溶液。在3h之后，反应混合物用etoac和饱和nahco3水溶液稀释。收集有机层并用etoac萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤并浓缩。用etoac/己烷洗脱在硅胶柱上纯化残余物，得到产物(95mg，80％)。

制备(s)-n-(2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙基)环丙烷甲酰胺：向(s)-(1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(0.3ml)。在1h之后，将反应混合物浓缩至干燥。使粗物质与甲苯共沸，得到产物(78mg，定量产率)。

制备((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙基)-4-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯：向(s)-n-(2-氨基-2-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙基)环丙烷甲酰胺三氟乙酸盐(87.5mg，0.186mmol)和(r)-2-(3-((苄基氧基)羰基)硫脲基)-2-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4,4-二甲基戊酸异丙酯(70mg，0.124mmol)在dmf(1.5ml)中的混合物中加入diepa(0.11ml，0.62mmol)和edci(71mg，0.37mmol)，并在室温下搅拌2h，然后在50℃下加热17h。然后，混合物用etoac稀释并用饱和nahco3水溶液处理。收集有机层并用etoac萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤并浓缩。用0-100％梯度etoac/己烷洗脱，在硅胶柱上纯化残余物，得到产物。

制备化合物381：将((r)-1-((s)-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙基)-4-(4-(2-环丙基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4-新戊基-5-氧代咪唑烷-2-亚基)氨基甲酸苄酯(86mg，0.10mmol)溶解于tfa(1ml)中并在60℃下加热2h。浓缩混合物并与甲苯共沸。用含有0.1％tfa的10-90％mecn/水通过反相制备型hplc纯化残余物，得到产物。

类似地，制备以下实施例。

实施例124：制备化合物392

制备(1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1,2-二基)(s)-二氨基甲酸叔丁酯环丙酯：在室温下，将环丙基醇(29.7mg，0.511mmol)溶解于dcm(3ml)中。向该溶液中依次加入diea(0.16ml，0.93mmol)和cdi(75mg，0.46mmol)，并搅拌25分钟。加入(s)-(2-氨基-1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.46mmol)在dcm(2ml)中的溶液。在一小时之后，加入另一份diea(0.16ml，0.93mmol)、环丙基醇(60mg，1.0mmol)和cdi(75mg，0.46mmol)。在17h之后，浓缩反应混合物，并将残余物分配于饱和nahco3水溶液与etoac之间。分离有机相，浓缩，并通过硅胶柱色谱(0-100％梯度etoac/己烷)纯化，得到产物。

然后，根据与实施例123类似的程序制备化合物392。lcms-esi+：c34h34clf5n10o3的计算值,761.3(m+h)；实测值761.4(m+h)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.04(s,1h),8.00(s,1h),7.84-7.75(m,2h),7.65-7.48(m,4h),7.22(s,1h),6.79(t,j＝52.2hz,1h),5.54(dd,j＝9.1,5.7hz,1h),4.24-4.05(m,1h),3.89(dt,j＝14.3,6.8hz,1h),2.72(d,j＝15.4hz,1h),2.51(d,j＝15.4hz,1h),1.39-1.32(m,2h),1.17(s,3h),1.16-1.12(m,2h),1.10(s,3h),0.70-0.55(m,5h)。

实施例125：制备化合物393

除了使用cd3oh制备(甲基-d3)(1-(4-氯-3-(5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙-1,2-二基)(s)-二氨基甲酸叔丁酯以外，根据与用于制备化合物392相同的程序制备化合物393。lcms-esi+：c32h29d3clf5n10o3的计算值,738.3(m+h⁺)；实测值738.5(m+h⁺)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.04(s,1h),8.01(s,1h),7.82(d,j＝1.9hz,1h),7.81(d,j＝2.0hz,1h),7.64-7.47(m,4h),7.23(s,1h),6.80(t,j＝52.2hz,1h),5.61-5.50(m,1h),4.19-4.15(m,1h),4.15-4.09(m,1h),3.89(dd,j＝14.3,5.8hz,1h),2.75(d,j＝15.5hz,1h),2.54(d,j＝15.5hz,1h),1.38-1.33(m,2h),1.18(s,3h),1.19-1.12(m,2h),1.10(s,3h)。

2.生物测定

mt-4hiv测定.

以高通量384孔测定格式针对化合物抑制mt-4细胞中的hiv-1(iiib)复制的能力对所述化合物进行测试。使用biotekmicroflow和agilentecho声学分配器在384孔聚丙烯板上的dmso中连续稀释(1:3)化合物，并进一步在完全rpmi培养基(10％fbs，1％p/s)中稀释200倍。各板含有至多8种测试化合物以及阴性(无药物对照)和5μmazt阳性对照。用10μlrpmi(模拟感染)或新鲜的hiv-1(iiib)浓缩病毒原液的1:250稀释液预感染mt-4细胞。在完全rpmi培养基中进一步稀释经感染和未感染的mt-4细胞，并使用microflow分配器加入到各板中。在潮湿和温度控制的培育箱(37℃)中培育5天之后，将celltiterglo(promega)加入到测定板中以定量荧光素酶的量。ec50和cc50值定义为引起荧光信号减少50％的化合物浓度，并使用s形剂量反应模型计算以产生曲线拟合。某些化合物的数据报告于以下表1中。

mt-4hiv高分辨率抗病毒测定

测定方案与针对mt-4抗病毒测定所描述的测定方案相同，具有以下变化：各药物以2个系列，一式四份(各系列具有不同起始浓度)运行，并在板中进行19次1.5倍稀释。这产生各化合物的具有40个数据点的抑制曲线。分析数据并在graphpadprism(sandiego，ca)中测定希尔系数(hillcoefficients)。通过式ec95＝(19)^{1/希尔系数}×ec50测定ec95。测定某些化合物的hd值且作为说明性实例报告于以下表1中。

肝微粒体稳定性方案

在3种不同物种中以双份组形式测试测试化合物和一种对照化合物(维拉帕米(verapamil))。

一般条件：

测试化合物浓度：1μm；蛋白质浓度：0.5mg/ml(针对狗、大鼠和人肝微粒体)；辅因子：nadph再生系统(nrs)溶液；时间点：2、12、25、45和65分钟。

反应组合物(在各培育孔中)含有：

5μl化合物(50μm储备溶液，50:50acn:h2o)

25μlnrs溶液

6.25μl20mg/ml肝微粒体

213.75μl100mmkpo4，ph7.4

------------------------------------------------------------------

250μl总体积

在37℃的培育温度下，通过加入nadph再生系统开始反应，在各时间点时，移出25μl反应混合物并加入到具有225μl淬灭溶液(50％meoh、25％acn、25％h2o和200nm拉贝洛尔(labetalol)作为内标)的板中。涡旋各板之后，将其离心30分钟以移除蛋白质。将约100μl上清液移至新的板中并用150μl水稀释。将约20μl混合物注射至lc/ms/ms系统中以监测化合物的反应。使用体外测量的t1/2计算clint值。

使用人肝微粒体在该测定中测量的阿扎那韦和地瑞那韦的半衰期分别为26-107分钟和16-32分钟。以下化合物≥395分钟：化合物17、20、34、72、78、89、91、97、105、110、129、131、134、135、146、152、153、154、155、160、163、179、182、194、195、217、223、224、236、242、270、278、289、290、291、295、303、308、311、312、317、331、336、339、344、345、350、351、352、359、360、361、363、372、380、387、389、391和392。

hiv蛋白酶抑制(pi)活性

使用具有荧光读取器的酶促测定测量针对hiv蛋白酶的抑制剂效力。向含有100mm乙酸铵(ph5.3)、100mmnacl、1mmedta、1mmdtt、0.25mg/mlbsa和1％dmso的反应缓冲液中加入10nm重组hiv蛋白酶(基于蛋白质单体的浓度)和各种浓度中的一种的测试化合物。在10分钟预培育之后，通过加入荧光底物(2-氨基苯甲酰基)thr-ile-nle-(对硝基)phe-gln-arg(bachem)(seqidno:1)达到40μm的最终浓度来起始酶促反应。测定溶液的总体积为100μl。使用320nm的激发波长和420nm的检测波长在tecaninfinitem1000读板器上经10分钟测量反应。进展曲线的斜率为反应速率的量度。将反应速率绘制成抑制剂浓度的函数，并使用graphpadprism软件通过四参数对数拟合来拟合数据，得到ic50值。某些化合物的数据报告于以下表1中。

根据生物测定筛选化合物。活性列于表1中。

表1：

β-分泌酶(bace)抑制测定

使用具有荧光读取器的酶促测定测量针对β-分泌酶(bace)的抑制效力。将50nm重组型人bace-1(r&dsystems)和各种浓度中的一种的测试化合物加入到含有20mm乙酸钠(ph4.8，具有0.06％tritonx-100)和1％dmso的反应缓冲液中。在15分钟预培育之后，通过加入荧光底物mca-sevnldaefrk(dnp)rr-nh2(r&dsystems)(seqidno:2)达到1.0μm的最终浓度来起始酶促反应。测定溶液的总体积为100μl。使用320nm的激发波长和405nm的检测波长在tecaninfinitem1000读板器上经10分钟测量反应。进展曲线的斜率为反应速率的量度。将反应速率绘制为抑制剂浓度的函数，并使用graphpadprism软件通过四参数对数拟合来拟合数据，得到ic50值。该测定中使用的阳性对照化合物为β-分泌酶抑制剂iv(可商购，cas#797035-11-1)，其在jmedchem2004,47(26),6447-6450中描述为化合物3，其显示37nm的平均ic50。

对于本文公开的化合物的子集，测定bace抑制活性。对于化合物32、90、113、131、146、152、155、177、185、194、195、212、218、223、236、242、244、270、271、286、311、335、348、349和389，相应baceic50值均大于100,000nm。因此，化合物在bace中无活性并证明为hiv蛋白酶的选择性抑制剂。

抗性分析

通过monogrambiosciences使用其专有phenosensehiv测定进行抗性测试。该测定使用单复制周期重组型病毒评估药物敏感性，所述病毒含有来自患者血液样品的hiv-1的蛋白酶(氨基酸1-99加p7/p1/p6gag裂解位点)和逆转录酶(氨基酸1-304)编码区。ec50的倍数变化报告于表2中。

表2