相关申请
本申请要求2017年12月22日提交的美国临时专利申请号62/609,463的优先权权益，该申请通过引用以其全文特此并入。
背景技术：
核因子(红细胞衍生的蛋白2)样2(nrf2)是一种广泛表达的抗氧化转录因子，可结合并活化抗氧化反应元件(are)。(deshmukh，p.等人(2016).thekeap1-nrf2pathway：promisingtherapeutictargettocounteractros-mediateddamageincancersandneurodegenerativediseases[keap1-nrf2途径：有望在癌症和神经退行性疾病中抵抗ros介导的损伤的治疗靶标].biophysicalreviews[生物物理评论]，9(1)，41-56.)nrf2在细胞溶质中受到阻遏蛋白keap1(kelch样ech相关蛋白1)的严格调控，该阻遏蛋白是基于cullin3(cul3)的e3泛素连接酶复合物的组分。已知该复合物通过使nrf2泛素化从而导致被蛋白酶体降解来控制nrf2的稳定性和积聚。在应激条件下，nrf2从keap1上解离，这允许nrf2迁移到细胞核，在细胞核中它可以结合are并增加许多抗氧化性和细胞保护性基因(诸如血红素加氧酶-1、nad(p)h：醌还原酶、谷胱甘肽s-转移酶、谷氨酰半胱氨酸合成酶和udp-葡萄糖醛酸基转移酶)的转录。(sussante等人targetingnrf2withthetriterpenoidcddo-imidazolideattenuatescigarettesmoke-inducedemphysemaandcardiacdysfunctioninmice[用三萜类化合物cddo-鎓类咪唑靶向nrf2减轻小鼠中由香烟烟雾引起的肺气肿和心脏功能障碍].procnatlacadsciusa[美国国家科学院院刊]2009；106：250-5.)
nrf2信号传导途径在各种病理生理状况(诸如慢性阻塞性肺病(copd)和癌症)中、以及在神经退行性疾病(诸如阿尔茨海默氏病(alzheimer’sdisease)、帕金森氏病(parkinson’sdisease)、亨廷顿病(huntington’sdisease)、局部贫血和中风)中在保护细胞免受氧化应激方面起到关键作用。nrf2的活化诱导许多细胞预防性酶和解毒酶的表达，这些酶提供了保护免于受各种病理生理状况的影响。因此，靶向nrf2信号传导途径的疗法(包括keap1抑制剂)可以为包含氧化应激组分的疾病提供治疗。
技术实现要素：
本申请提供了具有式(i’)
在某些实施例中，x是-c(o)-。在某些实施例中，x是-s(o)2-。
在某些实施例中，其中x是-s(o)2-，r1和r2各自为h。
本申请提供了具有式(i)
在某些实施例中，r4选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的异喹啉基、任选取代的吡嗪基、任选取代的噻吩基和任选取代的噻唑基，诸如任选取代的吡啶基。
在某些实施例中，r4任选地被一个或多个r5取代；并且r5每次出现时独立地选自卤素、cn、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些此类实施例中，r4被一个或两个r5取代。在某些此类实施例中，r4被两个r5取代。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的异噁唑基、任选取代的异噻唑基和任选取代的三唑并吡啶基，诸如卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基和任选取代的噻唑基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素和任选取代的烷基。
在某些实施例中，r5每次出现时独立地任选地被一个或多个r6取代；并且r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。在某些此类实施例中，r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烷氧基、烷基磺酰基和环烷基，诸如卤素、烷基和烷基磺酰基。
本申请还提供了具有式(ia)
在某些实施例中，p选自1和2。在某些实施例中，p是2。
在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的异噁唑基、任选取代的异噻唑基和任选取代的三唑并吡啶基，诸如卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基和任选取代的噻唑基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素和任选取代的烷基。
在某些实施例中，p是2并且r5每次出现时独立地选自卤素和任选取代的烷基。在某些实施例中，p是2并且一个出现的r5是卤素而另一个出现的r5是任选取代的烷基。在某些此类实施例中，一个出现的r5是-f而另一个出现的r5是-ch(f)2。
在某些实施例中，r5每次出现时独立地任选地被一个或多个r6取代；并且r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。在某些此类实施例中，r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烷氧基、烷基磺酰基和环烷基，诸如卤素、烷基和烷基磺酰基。
在某些实施例中，r1和r2各自独立地选自c1-4烷基。在某些此类实施例中，r1和r2各自独立地选自甲基和乙基。在某些实施例中，r1和r2均为甲基。
在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环、螺环丁基环或螺环戊基环。在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环或螺环戊基环。在某些此类实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环。
在某些实施例中，r3是任选取代的烷氧基。在某些此类实施例中，r3是甲氧基。在其他实施例中，r3是三氟甲氧基。在其他实施例中，r3是甲氧基-d3。
本申请还提供了一种化合物，该化合物选自化合物1-57、59-94、96、98-120、122-137、139-158、160-212和214-240及其药学上可接受的盐中的任何一种。
本申请提供了药物组合物，这些药物组合物包含(a)如本文所披露的化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
本申请提供了如本文所披露的化合物或如本文所披露的药物组合物(例如，具有式(i’)、(i)或(ia)的化合物，或具有式(i’)、(i)或(ia)的化合物的药学上可接受的盐，或包含(a)具有式(i’)、(i)或(ia)的化合物或具有式(i’)、(i)或(ia)的化合物的药学上可接受的盐的药物组合物)用作药剂。
本申请还提供了治疗疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的nrf2转录活化剂，该活化剂包含至少一种如本文所披露的化合物或药物组合物(例如，具有式(i’)、(i)或(ia)的化合物，或具有式(i’)、(i)或(ia)的化合物的药学上可接受的盐，或包含(a)具有式(i’)、(i)或(ia)的化合物或具有式(i’)、(i)或(ia)的化合物的药学上可接受的盐的药物组合物)。
本申请还提供了抑制keap1蛋白的方法，这些方法包括使细胞与有效量的至少一种如本文所披露的化合物或药物组合物(例如，具有式(i’)、(i)或(ia)的化合物，或具有式(i)或(ia)的化合物的药学上可接受的盐，或包含(a)具有式(i’)、(i)或(ia)的化合物或具有式(i’)、(i)、(i’)、(i)或(ia)的化合物的药学上可接受的盐的药物组合物)接触。
本申请还提供了治疗受试者的神经退行性病症的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种如本文所披露的化合物或药物组合物(例如，具有式(i’)、(i)或(ia)的化合物，或具有式(i)或(ia)的化合物的药学上可接受的盐，或包含(a)具有式(i’)、(i)或(ia)的化合物或具有式(i’)、(i)、或(ia)的化合物的药学上可接受的盐的药物组合物)。在某些此类实施例中，该神经退行性病症选自阿尔茨海默氏病(ad)、帕金森氏病(pd)、亨廷顿病(hd)和其他cag三联体重复(或聚谷氨酰胺)疾病、肌萎缩性侧索硬化(als；卢伽雷氏病(lougehrig′sdisease))、弥漫性路易体病、舞蹈病-刺红细胞增多症、原发性侧索硬化、多发性硬化(ms)、额颞痴呆、弗里德希氏共济失调(friedreich′sataxia)、急性脑损伤和癫痫(小胶质细胞活化阻遏)。
具体实施方式
本申请提供了一种具有式(i’)
x选自-c(o)-和-s(o)2-；
r1和r2各自独立地选自h和c1-6烷基；或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环烷基环或螺杂环烷基环；
r3选自羟基和任选取代的烷氧基；
r4选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，x是-c(o)-。
在某些实施例中，x是-s(o)2-。
在某些实施例中，x是-s(o)2-，并且r1和r2各自独立地为h。
在某些实施例中，x是-c(o)-，并且r1和r2各自独立地选自c1-6烷基；或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环烷基环或螺杂环烷基环。在某些此类实施例中，r1和r2各自独立地选自c1-6烷基；或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环烷基环。
在某些实施例中，r1和r2各自独立地选自c1-4烷基。在某些实施例中，r1和r2各自独立地选自甲基和乙基。在某些实施例中，r1和r2均为甲基。
在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环烷基环。在某些此类实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环、螺环丁基环或螺环戊基环。在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环或螺环戊基环。在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环。
在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺杂环烷基环。在某些此类实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成氮杂环丁烷环或氧杂环丁烷环。
在某些实施例中，r3是任选取代的烷氧基。在某些实施例中，r3是甲氧基。在某些实施例中，r3是三氟甲氧基。在某些实施例中，r3是甲氧基-d3。
在某些实施例中，r4选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的异喹啉基、任选取代的吡嗪基、任选取代的噻吩基和任选取代的噻唑基。在某些实施例中，r4是任选取代的吡啶基。
在某些实施例中，r4任选地被一个或多个r5取代；并且r5每次出现时独立地选自卤素、cn、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施例中，r4被一个或两个r5取代。在某些实施例中，r4被两个r5取代。在某些实施例中，r4被一个r5取代。
在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的异噁唑基、任选取代的异噻唑基和任选取代的三唑并吡啶基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基和任选取代的噻唑基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选取代的烷基(诸如氟取代的烷基(例如，-chf2))。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的苯基和任选取代的吡啶基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选取代的吡啶基(诸如任选取代的烷基取代的吡啶基)。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选地取代的苯基(诸如氟取代的苯基)。
在某些实施例中，r4被两个r5取代，并且r5每次出现时独立地选自卤素(例如，-f)和任选取代的烷基(例如，卤素取代的烷基，诸如-ch(f)2)。
在某些实施例中，r4被一个r5取代，并且r5是卤素(例如，-br)
在某些实施例中，r5每次出现时独立地任选地被一个或多个r6取代；并且r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。在某些实施例中，r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烷氧基、烷基磺酰基和环烷基。在某些实施例中，r6每次出现时独立地选自卤素、烷基和烷基磺酰基。
本申请提供了一种具有式(i)
r1和r2各自独立地选自c1-6烷基；或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环烷基环或螺杂环烷基环；
r3选自羟基和任选取代的烷氧基；并且
r4选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，r1和r2各自独立地选自c1-4烷基。在某些实施例中，r1和r2各自独立地选自甲基和乙基。在某些实施例中，r1和r2均为甲基。
在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环烷基环。在某些此类实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环、螺环丁基环或螺环戊基环。在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环或螺环戊基环。在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环。
在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺杂环烷基环。在某些此类实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成氮杂环丁烷环或氧杂环丁烷环。
在某些实施例中，r3是任选取代的烷氧基。在某些实施例中，r3是甲氧基。在某些实施例中，r3是三氟甲氧基。在某些实施例中，r3是甲氧基-d3。
在某些实施例中，r4选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的异喹啉基、任选取代的吡嗪基、任选取代的噻吩基和任选取代的噻唑基。在某些实施例中，r4是任选取代的吡啶基。
在某些实施例中，r4任选地被一个或多个r5取代；并且r5每次出现时独立地选自卤素、cn、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施例中，r4被一个或两个r5取代。在某些实施例中，r4被两个r5取代。
在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的异噁唑基、任选取代的异噻唑基和任选取代的三唑并吡啶基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基和任选取代的噻唑基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选取代的烷基(诸如氟取代的烷基(例如，-chf2))。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的苯基和任选取代的吡啶基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选取代的吡啶基(诸如任选取代的烷基取代的吡啶基)。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选地取代的苯基(诸如氟取代的苯基)。
在某些实施例中，r4被两个r5取代，并且r5每次出现时独立地选自卤素(例如，-f)和任选取代的烷基(例如，卤素取代的烷基，诸如-ch(f)2)。
在某些实施例中，r5每次出现时独立地任选地被一个或多个r6取代；并且r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。在某些实施例中，r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烷氧基、烷基磺酰基和环烷基。在某些实施例中，r6每次出现时独立地选自卤素、烷基和烷基磺酰基。
本申请提供了一种具有式(i)
r1和r2各自独立地选自c1-6烷基；或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环烷基环；
r3选自羟基和任选取代的烷氧基；并且
r4选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，r1和r2各自独立地选自c1-4烷基。在某些实施例中，r1和r2各自独立地选自甲基和乙基。在某些实施例中，r1和r2均为甲基。
在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环烷基环。在某些此类实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环、螺环丁基环或螺环戊基环。在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环或螺环戊基环。在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环。
在某些实施例中，r3是任选取代的烷氧基。在某些实施例中，r3是甲氧基。在某些实施例中，r3是三氟甲氧基。在某些实施例中，r3是甲氧基-d3。
在某些实施例中，r4选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的异喹啉基、任选取代的吡嗪基、任选取代的噻吩基和任选取代的噻唑基。在某些实施例中，r4是任选取代的吡啶基。
在某些实施例中，r4任选地被一个或多个r5取代；并且r5每次出现时独立地选自卤素、cn、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施例中，r4被一个或两个r5取代。在某些实施例中，r4被两个r5取代。
在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的异噁唑基、任选取代的异噻唑基和任选取代的三唑并吡啶基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基和任选取代的噻唑基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选取代的烷基(诸如氟取代的烷基(例如，-chf2))。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的苯基和任选取代的吡啶基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选取代的吡啶基(诸如任选取代的烷基取代的吡啶基)。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选地取代的苯基(诸如氟取代的苯基)。
在某些实施例中，r4被两个r5取代，并且r5每次出现时独立地选自卤素(例如，-f)和任选取代的烷基(例如，卤素取代的烷基，诸如-ch(f)2)。
在某些实施例中，r5每次出现时独立地任选地被一个或多个r6取代；并且r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。在某些实施例中，r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烷氧基、烷基磺酰基和环烷基。在某些实施例中，r6每次出现时独立地选自卤素、烷基和烷基磺酰基。
本申请提供了一种具有式(ia)
r1和r2各自独立地选自c1-6烷基；或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环烷基环或螺杂环烷基环；
r3选自羟基和任选取代的烷氧基；
r5每次出现时独立地选自卤素、cn、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且
p选自0、1、2、3和4。
在某些实施例中，p选自1和2。在某些实施例中，p是2。
在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的异噁唑基、任选取代的异噻唑基和任选取代的三唑并吡啶基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基和任选取代的噻唑基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选取代的烷基(诸如氟取代的烷基(例如，-chf2))。在其中p是2的某些实施例中，一个出现的r5是卤素，诸如-f，而r5的另一个实施例是任选取代的烷基，诸如氟取代的烷基(例如，-chf2)。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的苯基和任选取代的吡啶基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选取代的吡啶基(诸如任选取代的烷基取代的吡啶基)。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选地取代的苯基(诸如氟取代的苯基)。
在某些实施例中，r5每次出现时独立地任选地被一个或多个r6取代；并且r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。在某些实施例中，r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烷氧基、烷基磺酰基和环烷基。在某些实施例中，r6每次出现时独立地选自卤素、烷基和烷基磺酰基。
在某些实施例中，r1和r2各自独立地选自c1-4烷基。在某些实施例中，r1和r2各自独立地选自甲基和乙基。在某些实施例中，r1和r2均为甲基。
在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环烷基环。在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环、螺环丁基环或螺环戊基环。在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环或螺环戊基环。在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环。
在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺杂环烷基环。在某些此类实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成氮杂环丁烷环或氧杂环丁烷环。
在某些实施例中，r3是任选取代的烷氧基。在某些实施例中，r3是甲氧基。在某些实施例中，r3是三氟甲氧基。在某些实施例中，r3是甲氧基-d3。
本申请提供了一种具有式(ia)
r1和r2各自独立地选自c1-6烷基；或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环烷基环；
r3选自羟基和任选取代的烷氧基；
r5每次出现时独立地选自卤素、cn、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且
p选自0、1、2、3和4。
在某些实施例中，p选自1和2。
在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的异噁唑基、任选取代的异噻唑基和任选取代的三唑并吡啶基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基和任选取代的噻唑基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选取代的烷基(诸如氟取代的烷基(例如，-chf2))。在其中p是2的某些实施例中，一个出现的r5是卤素，诸如-f，而r5的另一个实施例是任选取代的烷基，诸如氟取代的烷基(例如，-chf2)。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素、任选取代的苯基和任选取代的吡啶基。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选取代的吡啶基(诸如任选取代的烷基取代的吡啶基)。在某些实施例中，r5每次出现时独立地选自卤素(诸如-f)和任选地取代的苯基(诸如氟取代的苯基)。
在某些实施例中，r5每次出现时独立地任选地被一个或多个r6取代；并且r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。在某些实施例中，r6每次出现时独立地选自卤素、cn、氧代、烷基、烷氧基、烷基磺酰基和环烷基。在某些实施例中，r6每次出现时独立地选自卤素、烷基和烷基磺酰基。
在某些实施例中，r1和r2各自独立地选自c1-4烷基。在某些实施例中，r1和r2各自独立地选自甲基和乙基。在某些实施例中，r1和r2均为甲基。
在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环、螺环丁基环或螺环戊基环。在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环或螺环戊基环。在某些实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成螺环丙基环。
在某些实施例中，r3是任选取代的烷氧基。在某些实施例中，r3是甲氧基。在某些实施例中，r3是三氟甲氧基。在某些实施例中，r3是甲氧基-d3。
本申请还提供了化合物159
本申请提供了一种化合物，该化合物选自化合物1-57、59-94、96和98-108及其药学上可接受的盐中的任何一种。在某些实施例中，本申请提供了一种化合物，该化合物选自化合物1-57、59-94、96、98-120、122-137和139-196及其药学上可接受的盐中的任何一种。在某些实施例中，本申请提供了一种化合物，该化合物选自化合物1-57、59-94、96、98-120、122-137、139-158和160-196及其药学上可接受的盐中的任何一种。在某些实施例中，本申请提供了一种化合物，该化合物选自化合物1-57、59-94、96、98-120、122-137、139-212和213-240及其药学上可接受的盐中的任何一种。在某些实施例中，本申请提供了一种化合物，该化合物选自化合物1-57、59-94、96、98-120、122-137、139-158、160-212和213-240及其药学上可接受的盐中的任何一种。
在其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或肟被取代的某些实施例中，它们在化合价容许的情况下被一个或多个选自以下的取代基取代：取代或未取代的烷基(诸如全氟烷基(例如三氟甲基))、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羟基、卤代、烷氧基(诸如全氟烷氧基(例如三氟甲氧基))、烷氧基烷氧基、羟烷基、羟烷基氨基、羟基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基烷氧基、氨基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基(诸如全氟酰氨基烷基(例如三氟甲基酰氨基烷基))、酰氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂环基氨基烷基、杂环基氨基烷氧基、酰胺基、酰胺基烷基、脒、亚胺、氧代、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基，包括全氟酰基(例如c(o)cf3))、羰基烷基(诸如羧烷基、烷氧基羰基烷基、甲酰基烷基或酰基烷基，包括全氟酰基烷基(例如-烷基c(o)cf3))、氨基甲酸根、氨基甲酸根烷基、脲、脲烷基、硫酸根、磺酸根、氨磺酰基、砜、磺酰胺、磺酰胺烷基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸根或硫代甲酸根)、磷酰基、磷酸根、膦酸根或亚膦酸根。
当显示连接取代基的键跨过连接环中两个原子的键时，则此类取代基可以与环上的任何原子键合。当列出取代基而未指明此类取代基经由其与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则此类取代基可以经由此类取代基中的任何原子键合。仅当取代基、取代基的位置和/或变量的组合产生稳定的化合物时才是容许的。
如本申请中所用，术语“任选取代的”意指取代是任选的，因此指定的原子或部分可以是未取代的。
含有一个或多个不对称取代的原子的本申请化合物可以呈光学活性或外消旋形式分离。如何制备光学活性形式在本领域是熟知的，诸如通过外消旋形式的分解，通过由光学活性原材料合成，或通过使用光学活性试剂合成。
在某些实施例中，本申请的化合物可以是外消旋的。例如，在其中将化合物(例如具有式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物)在本文中披露为“对映体a”或“对映体b”的本申请的实施例中，本申请还考虑了其外消旋形式的化合物。在某些实施例中，本申请的化合物可以富含一种对映体。例如，本申请的化合物可具有大于30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee、或甚至95％或更高的ee。
在某些实施例中，治疗制剂可以富集以主要提供化合物(例如，式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物)的一种对映体。对映体富集的混合物可包含例如至少60摩尔％的一种对映体，或更优选至少75摩尔％、90摩尔％、95摩尔％或甚至99摩尔％。在某些实施例中，富含一种对映体的化合物基本上不含另一种对映体，其中基本上不含意指所讨论的物质与例如组合物或化合物混合物中另一种对映体的量相比占小于10％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映体和2克的第二对映体，则可以称其含有98摩尔％的第一对映体和仅2％的第二对映体。
在某些实施例中，本申请的化合物可具有一个以上的立构中心。在某些此类实施例中，本申请的化合物可以富含一种或多种非对映体。例如，本申请的化合物可具有大于30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％de、或甚至95％或更高的de。
在某些实施例中，治疗制剂可以富集以主要提供化合物(例如，式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物)的一种非对映体。非对映体富集的混合物可包含例如至少60摩尔％的一种非对映体，或更优选至少75摩尔％、90摩尔％、95摩尔％或甚至99摩尔％。
本申请中的多种化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本申请将包括互变异构体、顺式和反式异构体、r-和s-对映体、非对映体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物及其其他混合物的所有此类化合物考虑为覆盖在本申请的范围内。所有互变异构形式都涵盖在本申请中。另外的不对称碳原子可以存在于取代基诸如烷基基团中。除非明确地指出立体化学或异构形式，否则所有此类异构体及其混合物均旨在包括在本申请中。
本申请还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物(例如，式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物)。“同位素”或“放射性标记的”化合物是其中一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常发现(即，自然存在)的原子质量或质量数不同的原子置换或取代的化合物。例如，在某些实施例中，在化合物(例如，式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物)中，氢原子被一个或多个氘或氚置换或取代(例如，c1-6烷基或c1-6烷氧基上的氢原子被氘置换，诸如d3-甲氧基或1，1，2，2-d4-3-甲基丁基)。
在本申请中，某些同位素标记的化合物(例如，式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物)，例如那些掺入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(即3h)和碳14(即14c)，由于它们易于掺入和现成的检测手段，对于该目的特别有用。
用较重的同位素如氘(即2h)取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期和减少的剂量需求，并且因此可以在一些情况下优选。
用正电子发射同位素(诸如11c、18f、15o和13n)取代可用于正电子发射断层扫描(pet)研究中，以检查底物受体的占用率。
同位素标记的化合物(例如，式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或其药学上可接受的盐)通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例中描述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。可掺入本申请的化合物中的合适同位素包括但不限于2h(对于氘也写作d)、3h(对于氚也写作t)、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、18f、35s、36cl、82br、75br、76br、77br、123i、124i、125i和131i。
在某些实施例中，本申请提供了适合用于人类患者的药物制剂，该药物制剂包含以上所示的任何化合物(例如，本申请的化合物，诸如具有式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物)、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，药物制剂可以用于治疗或预防本文所述的病状或疾病。在某些实施例中，药物制剂具有足够低的热原活性以适合用于人类患者。
任何上述结构的化合物均可用于制造用于治疗本文披露的任何疾病或病状的药剂。
化合物的用途
本申请的化合物可以经口服、肠胃外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和通过注入关节内进行施用。
当确定个体方案和剂量水平最适合特定患者时，剂量将取决于施用途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其他因素。待施用的化合物的量将会因所治患者而异，并且将会从每天约100ng/kg体重至100mg/kg体重变化。例如，本领域技术人员可以从本披露内容和本领域知识中容易地确定剂量。这样，本领域技术人员可以容易地确定组合物中并且要在本申请的方法中施用的化合物和任选的添加剂、媒介物和/或载体的量。在某些实施例中，本申请涉及根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐，以用作药剂，例如用于治疗本文披露的任何病症。
在某些实施例中，本申请涉及根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐，以用作药剂。
在某些实施例中，本申请涉及一种用根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐抑制keap1蛋白的方法。
在某些实施例中，本申请涉及一种用根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐活化nrf2转录的方法。
在某些实施例中，本申请涉及根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的神经退行性病症的药剂中的用途。在某些此类实施例中，该神经退行性病症选自阿尔茨海默氏病(ad)、帕金森氏病(pd)、亨廷顿病(hd)和其他cag三联体重复(或聚谷氨酰胺)疾病、肌萎缩性侧索硬化(als；卢伽雷氏病)、弥漫性路易体病、舞蹈病-刺红细胞增多症、原发性侧索硬化、多发性硬化(ms)、额颞痴呆、弗里德希氏共济失调、急性脑损伤和癫痫(小胶质细胞活化阻遏)。在某些实施例中，本申请涉及根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的帕金森氏病的药剂中的用途。
在某些实施例中，本申请涉及根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的炎性病症的药剂中的用途。在某些此类实施例中，炎性病症选自：(i)呼吸系统疾病，诸如慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘(例如重度哮喘)、特发性肺纤维化和放射性肺炎；(ii)心血管疾病，诸如动脉粥样硬化疾病；(iii)代谢疾病，诸如急性肾损伤、慢性肾病、急性肝损伤和慢性肝衰竭；(iv)由于全身性脓毒症和/或重大创伤而引起的多器官衰竭；(v)炎症性关节炎，诸如痛风；(vi)炎症性肠病(ibd)，诸如克罗恩氏病(crohn′sdisease)或溃疡性结肠炎；和(vii)炎症性皮肤病，诸如特应性皮炎。在某些实施例中，呼吸系统疾病是特定的呼吸系统疾病。
在某些实施例中，本申请涉及根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的自身免疫性病症的药剂中的用途。在某些此类实施例中，自身免疫性病症选自全身性红斑狼疮(sle)、干燥综合征(systemiclupuserythematosus)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、银屑病和肌炎。
在某些实施例中，本申请涉及根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的癌症的药剂中的用途。在某些此类实施例中，癌症选自肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、结肠癌、前列腺癌、胆囊癌、卵巢癌、肝癌、食道癌、神经胶质瘤、食道鳞状细胞癌、胰腺癌、子宫内膜癌、乳头状癌、头颈癌、皮肤癌、肝细胞癌以及肾癌和膀胱癌。在某些实施例中，本申请涉及根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的由活性氧(ros)或氧化性损伤的产生引起的并发症或有害性后遗症的药剂中的用途。在某些此类实施例中，活性氧(ros)或氧化性损伤的产生是体外膜氧合(ecmo)、心肺分流术(cbp)、需要体外循环的肾脏替代疗法(例如，肾透析、血液滤过和血液透析滤过)或心脏、肾脏或肝脏移植的结果。
在某些实施例中，本申请涉及一种治疗或预防哺乳动物诸如人类的神经退行性病症的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐，以及至少一种认知增强剂、记忆增强剂或胆碱酯酶抑制剂。
在某些实施例中，本申请涉及一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的治疗有效量的根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐，联合至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在某些实施例中，本申请涉及一种药物组合物，该药物组合物包含(1)根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或具有式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐，(2)附加治疗剂或其药学上可接受的盐，以及3)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在某些实施例中，本申请涉及一种药物组合物，该药物组合物包含(1)根据式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或具有式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐，(2)至少一种选自由认知增强剂、记忆增强剂和胆碱酯酶抑制剂组成的组的药剂，以及(3)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在本文披露的任何病症的治疗中，可以将本申请的不同化合物与本申请的一种或多种其他化合物(例如联合)施用。此外，具有式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物、或具有式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐或其某些组合在治疗本文提到的一种或多种疾病状况时，可以与其他常规治疗剂联合施用。
在某些实施例中，本申请的化合物可以单独使用或与另一类型的治疗剂联合施用。如本文所用，短语“联合施用”是指两种或更多种不同治疗化合物的任何形式的施用，使得在先前施用的治疗化合物在体内仍然有效的同时施用第二化合物(例如，两种化合物在患者体内同时有效，这可以包括两种化合物的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以以相同配制剂或单独的配制剂形式，同时、依次或通过单独给药治疗的各个组分来施用。在某些实施例中，不同的治疗化合物可以在彼此相差一小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受此类治疗的个体可以受益于不同治疗化合物的组合作用。
在某些实施例中，相对于每次单独施用本申请的化合物(例如，具有式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物，或具有式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物的药学上可接受的盐)或一种或多种附加治疗剂，本申请的化合物与一种或多种附加治疗剂的联合施用提供了改善的功效。在某些此类实施例中，联合施用提供加和效应，其中加和效应是指单独施用本申请的化合物和一种或多种附加治疗剂的每种效应的总和。
此类常规治疗剂可包括以下一种或多种类别的药剂：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知和/或记忆增强剂或非典型抗精神病剂。认知增强剂、记忆增强剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂包括但不限于多奈哌齐(donepezil)(aricept)、加兰他敏(galantamine)(reminyl或razadyne)、rivastigmine(卡巴拉汀)(exelon)、他克林(tacrine)(cognex)和美金刚(memantine)(namenda、axura或ebixa)。非典型抗精神病剂包括但不限于奥氮平(olanzapine)(作为zyprexa出售)、阿立哌唑(aripiprazole)(作为abilify出售)、利培酮(risperidone)(作为risperdal出售)、喹硫平(quetiapine)(作为seroquel出售)、氯氮平(clozapine)(作为clozaril出售)、齐拉西酮(ziprasidone)(作为geodon出售)和奥氮平(olanzapine)/氟西汀(fluoxetine)(作为symbyax出售)。
其他常规疗法可以包括以下一种或多种类别的药剂：
(1)抗抑郁药，诸如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平度洛西汀(doxepinduloxetine)、依杂松(elzasonan)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙咪嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、雷美替胺(ramelteon)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、强内心百乐明(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)及其等效物和一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物。
(2)非典型抗精神病药，包括：例如喹硫平及其一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物。
(3)抗精神病药，包括：例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、苯扎沙地尔(benzisoxidil)、联苯芦诺(bifeprunox)、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、脱苯扎平(debenzapine)、双丙戊酸(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、右旋佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶、匹莫齐特(pimozide)、普鲁氯嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟啦嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐、丙戊酸、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)及其等效物和一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物。
(4)抗焦虑药，包括：例如阿奈螺酮(alnespirone)、扎比隆类(zapirone)、苯二氮
(5)抗惊厥药，包括：例如卡马西平(carbamazepine)、氯硝西泮(clonazepam)、乙琥胺(ethosuximide)、非尔氨酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、加巴喷丁(gabapentin)、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrogine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabaline)、卢非酰胺(rufinamide)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸盐、氨己烯酸(vigabatrine)、唑尼沙胺(zonisamide)及其等效物和一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物。
(6)阿尔茨海默氏病疗法，包括：例如多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、美金刚胺(memantine)及其等效物和一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物。
(7)帕金森氏氏病疗法，包括：例如丙炔苯丙胺(deprenyl)、l-多巴、罗匹尼罗(requip)、普拉克索(mirapex)、maob抑制剂(诸如司来吉兰(selegine)和雷沙吉兰(rasagiline))、comp抑制剂(诸如tasmar)、a-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、nmda拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂及其等效物和一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物。
(8)偏头痛疗法，包括：例如阿莫曲普坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、双氢麦角胺(dihydroergotamine)、依立曲坦(eletriptan)、氟伐曲坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲普坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、吡唑替芬(pizotiphen)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马曲坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、佐米曲坦(zomitriptan)及其等效物和一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物。
(9)中风疗法，包括：例如用活化酶和去氨普酶(desmoteplase)、阿昔单抗(abciximab)、胞磷胆碱(citicoline)、氯吡格雷(clopidogrel)、依替巴肽(eptifibatide)、米诺环素(minocycline)及其等效物和一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物进行的溶栓疗法。
(10)尿失禁疗法，包括：例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)及其等效物和一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物。
(11)神经性疼痛疗法，包括：利多卡因(lidocain)、辣椒素(capsaicin)，和抗惊厥药(诸如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))，和抗抑郁药(诸如度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、阿米替林(amitriptyline)、克洛哌明(klomipramine))及其等效物和一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物。
(12)伤害性疼痛疗法，诸如对乙酰氨基酚(paracetamol)、nsaids和考昔布类(coxib)，诸如塞来昔布(celecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、萘丁美酮(nabumeton)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)和阿片类(opioid)，诸如吗啡(morphine)、氧可酮(oxycodone)、丁丙诺啡(buprenorfin)、曲马多(tramadol)及其等效物和一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物。
(13)失眠疗法，包括：例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、异辛酰脲(capuride)、三氯乙醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、代克拉莫(dexclamol)、乙氯戊炔醇(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯奎酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、氟咪胺(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、雷美替胺(ramelteon)、洛利米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)及其等效物和一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物。
(14)情绪稳定剂，包括：例如卡马西平(carbamazepine)、双丙戊酸(divalproex)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)及其等效物和一种或多种药物活性异构体和一种或多种代谢物。
此类组合产品采用在本文所述剂量范围内的本申请化合物以及在批准的剂量范围内和/或出版物参考文献中描述的剂量的一种或多种其他药物活性化合物。
定义
本申请中提出的定义旨在阐明本申请全篇使用的术语。
术语“本文”意指整个申请。
术语“酰基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基c(o)-表示的基团，优选烷基c(o)-表示的基团。
术语“酰氨基”是本领域公认的，并且是指被酰基取代的氨基，并且可以例如用式烃基c(o)nh-表示。
术语“酰氧基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基c(o)o-表示的基团，优选烷基c(o)o-表示的基团。
术语“烷氧基”是指其上附接有氧的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，并且可以用通式烷基-o-烷基表示。
如本文所用，术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并且旨在包括“未取代的烯基”和“经取代的烯基”，后者是指具有置换烯基的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。此类取代基可以出现在包含或不包含在一个或多个双键中的一个或多个碳上。而且，如以下所讨论的，除非在稳定性不允许的情况下，否则此类取代基包括针对烷基所考虑到的所有取代基。例如，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代烯基。
“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，除非另有定义，否则直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，优选1至约10个碳原子。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。c1-c6直链或支链烷基也称为“低级烷基”。
而且，如整个说明书、实例和权利要求书中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“经取代的烷基”，后者是指具有置换烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。如果没有另外指定，则此类取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸根或硫代甲酸根)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域的技术人员将理解，如果适当，则烃链上取代的部分本身可以被取代。例如，经取代的烷基的取代基可包括氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包括膦酸根和亚膦酸根)、磺酰基(包括硫酸根、磺酰胺基、氨磺酰基和磺酸根)和甲硅烷基，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-cf3、-cn等的经取代和未取代形式。下面描述了示例性的经取代的烷基。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-cf3、-cn等取代。
术语“cx-y”当与化学部分诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，意在包括在链中含x至y个碳的基团。例如，术语“cx-y烷基”是指经取代或未取代的饱和烃基，包括在链中含x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基，诸如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等。c0烷基在该基团位于末端位置的情况下表示氢，如果在内部则表示键。术语“c2-y烯基”和“c2-y炔基”是指在长度和可能的取代方面与上述烷基相似，但是分别含有至少一个双键或三键的经取代或未取代的不饱和脂族基团。
如本文所用，术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
如本文所用，术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基团，并且可以用通式烷基s-表示。
如本文所用，术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团，并且旨在包括“未取代的炔基”和“经取代的炔基”，后者是指具有置换炔基的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基部分。此类取代基可以出现在包含或不包含在一个或多个三键中的一个或多个碳上。而且，如以上所讨论的，除非在稳定性不允许的情况下，否则此类取代基包括针对烷基所考虑到的所有取代基。例如，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代炔基。
如本文所用，术语“酰胺”是指以下基团：
其中每个r30独立地表示氢或烃基，或两个r30与它们所附接的n原子一起完善在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未取代和经取代的胺及其盐，例如，可以用下式表示的部分
其中每个r30独立地表示氢或烃基，或两个r30与它们所附接的n原子一起完善在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
如本文所用，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
如本文所用，术语“芳基”包括经取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子均为碳。优选地，该环是5至7元环，更优选是6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳原子是两个相邻环共有的，其中至少一个环为芳族，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的，并且是指以下基团：
其中r29和r30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或r29和r30与一个或多个中间原子一起完善在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“碳环”和“碳环状”是指饱和或不饱和的环，其中该环的每个原子均为碳。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环。非芳族碳环包括其中所有碳原子均饱和的环烷烃环，以及含有至少一个双键的环烯烃环。“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环和芳族环。碳环包括其中两个环之间共用一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中每个环与另一个环共用两个相邻原子。稠合碳环的每个环可选自饱和环、不饱环和和芳族环。在一个示例性的实施例中，芳族环例如苯基可以稠合至饱和或不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。在化合价容许时，饱和双环、不饱和双环和芳族双环的任何组合均包括在碳环的定义中。示例性的“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1，5-环辛二烯、1，2，3，4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合碳环包括萘烷、萘、1，2，3，4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4，5，6，7-四氢-1h-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够带有氢原子的任何一个或多个位置上被取代。
“环烷基”基团是完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和双环。除非另有定义，否则通常单环环烷基具有3至约10个碳原子，更通常具有3至8个碳原子。双环环烷基的第二个环可以选自饱和环、不饱和环和芳族环。环烷基包括其中两个环之间共用一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合环烷基”是指双环环烷基，其中每个环与另一个环共用两个相邻原子。稠合双环环烷基的第二个环可以选自饱和环、不饱和环和芳族环。“环烯基”基团是含有一个或多个双键的环烃。
如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基。
术语“碳酸酯”是本领域公认的，并且是指基团-oco2-r30，其中r30表示烃基。
如本文所用，术语“羧基”是指用式-co2h表示的基团。
如本文所用，术语“酯”是指基团-c(o)or30，其中r30表示烃基。
如本文所用，术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-o-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-o-杂环和芳基-o-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可以用通式烷基-o-烷基表示。
如本文所用的术语“卤代”和“卤素”意指卤素，并且包括氯、氟、溴和碘。
如本文所用，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”是指被杂芳基取代的烷基。
如本文所用，术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子相邻。
术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包括经取代或未取代的芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳原子是两个相邻环共有的，其中至少一个环为杂芳族，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用，术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。示例性的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环状”是指经取代或未取代的非芳族环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环状”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳原子是两个相邻环共有的，其中至少一个环是杂环状的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所用，术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基。
如本文所用，术语“烃基”是指通过不具有＝o或＝s取代基的碳原子键合，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要的碳主链，但是可以任选地包括杂原子的基团。因此，出于本申请的目的，如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基等基团被认为是烃基，但是诸如乙酰基(其在连接碳上具有＝o取代基)和乙氧基(其通过氧而不是碳连接)的取代基不是烃基。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。
如本文所用，术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
术语“低级”与化学部分(诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)结合使用时，意在包括其中取代基中有十个或更少的非氢原子，优选有六个或更少的非氢原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少的碳原子，优选六个或更少的碳原子的烷基。在某些实施例中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们是单独出现还是与其他取代基组合出现，诸如在叙述羟烷基和芳烷基中一样(在这种情况下，例如，当对烷基取代基中的碳原子计数时，不计算芳基内的原子)。
术语“多环基”、“多环”和“多环状”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个相邻环共有的，例如这些环是“稠合环”。多环的每个环可以是经取代的或未取代的。在某些实施例中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个原子。
术语“甲硅烷基”是指具有三个烃基部分附接至其上的硅部分。
术语“经取代的”是指具有置换主链的一个或多个碳原子上的氢的取代基的部分。将理解的是，“取代”或“被......取代的”包括隐含条件，即此类取代是符合被取代的原子和取代基的容许化合价的，并且取代产生稳定的化合物，例如不会诸如通过重排、环化、消除等自发地进行转化的化合物。如本文所用，术语“经取代的”预期包括有机化合物的所有容许的取代基。在广义上，容许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，容许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。为了本申请的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述有机化合物的满足杂原子化合价的任何容许的取代基。
取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸根或硫代甲酸根)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域的技术人员将理解，如果适当，则取代基本身可以被取代。除非明确表述为“未取代的”，否则本文中提及化学部分应理解为包括经取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含包括经取代和未取代的变体两者。
术语“硫酸根”是本领域公认的，并且是指基团-oso3h或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的，并且是指由以下通式表示的基团：
其中r29和r30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或r29和r30与中间原子一起完善在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“亚砜”是本领域公认的，并且是指基团-s(o)-r30，其中r30表示烃基。
术语“磺酸根”是本领域公认的，并且是指基团so3h或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的，并且是指基团-s(o)2-r30，其中r30表示烃基。
如本文所用，术语“硫代烷基”是指被硫醇基团取代的烷基。
如本文所用，术语“硫酯”是指基团-c(o)sr30或-sc(o)r30，其中r30表示烃基。
如本文所用，术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫置换。
术语“脲”是本领域公认的，并且可以用以下通式表示：
其中r29和r30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或任一个出现的r29与r30和一个或多个中间原子一起完善在环结构中具有4至8个原子的杂环。
“保护基”是指当附接至分子中的反应性官能团时掩蔽、降低或阻止该官能团的反应性的原子基团。通常，可以在合成过程中根据需要选择性地去除保护基。保护基的实例可以在greene和wuts，protectivegroupsinorganicchemistry[有机化学中的保护基]，第3版，1999，纽约约翰·威利父子公司(johnwiley&sons，ny)和harrison等人，compendiumofsyntheticorganicmethods[合成有机方法纲要]，第1-8卷，1971-1996，纽约约翰·威利父子公司(johnwiley&sons，ny)中找到。代表性的氮保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(“cbz”)、叔丁氧羰基(“boc”)、三甲基甲硅烷基(“tms”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“tes”)、三苯甲基和经取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“fmoc”)、硝基-藜芦氧基羰基(“nvoc”)等。代表性的羟基保护基包括但不限于羟基被酰化(酯化)或烷基化的那些，诸如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如，tms或tips基团)、二醇醚，诸如乙二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。
术语“保健提供者”是指为人、社区等提供保健服务的个人或组织。“保健提供者”的实例包括医生、医院、连续照护退休社区、专业护理机构、亚急性护理机构、诊所、多专科诊所、独立走动病人护理中心、家庭保健机构和hmo。
本申请包括式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物或其药学上可接受的盐的前药。术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化为本申请的治疗活性剂(例如，具有式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物)的化合物。制备前药的常用方法是包括一个或多个选定部分，该一个或多个选定部分在生理条件下水解以产生所需分子。在某些实施例中，前药通过宿主动物的酶促活性转化。例如，在芳族环上具有硝基的前药可以被还原酶还原以在体内产生相应活性化合物的所需氨基。在另一个实例中，母体化合物中的官能团诸如羟基、碳酸酯或羧酸以酯的形式存在，可以被酯酶切割。另外，母体化合物中的胺基以(但不限于)氨基甲酸酯、n-烷基化或n-酰化形式存在(simplicio等人，“prodrugsforamines[胺的前药]，”molecules[分子]，(2008)，13：519-547)。在某些实施例中，以上表示的配制剂中的一些或全部具有式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物可以用相应的合适前药代替。
本申请包括具有式(i’)或式(i)诸如(ia)的化合物或其药学上可接受的盐的代谢物。术语“代谢物”旨在涵盖母体化合物在生理条件下，通过代谢/生物化学修饰(例如通过某些酶促途径)而产生的化合物。例如，通过母体化合物在代谢期间的氧化形成氧化代谢物，诸如吡啶环氧化为吡啶-n-氧化物。在另一个实例中，通过甲氧基去甲基化产生羟基而形成氧化代谢物。
药物组合物
本申请的组合物和方法可以用于治疗有需要的个体。在某些实施例中，个体是哺乳动物，诸如人或非人哺乳动物。当施用于动物诸如人时，组合物或化合物优选作为药物组合物施用，该药物组合物包含例如本申请的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域熟知的，并且包括例如水溶液，诸如水或生理缓冲盐水或其他溶剂或媒介物，诸如乙二醇、甘油、油(诸如橄榄油)或可注射的有机酯。在一个优选的实施例中，当此类药物组合物用于人类施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，规避通过上皮屏障进行运输或扩散的途径，诸如注射或植入)时，水溶液是无热原的，或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如以实现药剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，诸如片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重构的亲液物、粉剂、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。该组合物也可以存在于透皮递送系统，例如皮肤贴剂中。该组合物也可以存在于适合局部施用的溶液，例如滴眼剂中。
药学上可接受的载体可以含有生理上可接受的试剂，所述生理上可接受的试剂例如起稳定化合物(诸如本申请化合物)、增加其溶解度或增加其吸收的作用。此类生理上可接受的试剂包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。包括生理上可接受的试剂在内的药学上可接受的载体的选择取决于例如组合物的施用途径。该制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其中可以掺入例如本申请的化合物。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒的、生理上可接受的且可代谢的载体，其相对容易制备和施用。
本文采用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围，适合用于与人类和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，同时具有相称的合理受益/风险比的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体必须在与配制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄芪粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(ringer′ssolution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物配制剂中采用的其他无毒相容性物质。
药物组合物(制剂)可以通过多种施用途径中的任何一种施用于受试者，包括例如口服(例如，如以水溶液或非水溶液或悬浮液形式的灌服剂、片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于向舌头施加的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，经舌下)；经肛门、直肠或阴道(例如，以阴道栓、乳膏或泡沫的形式)；经肠胃外(包括作为例如无菌溶液或悬浮液经肌肉内、静脉内、皮下或鞘内)；经鼻；腹膜内；透皮(例如作为施加于皮肤上的贴剂)；以及局部施用(例如作为施加于皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂或作为滴眼剂)。该化合物也可以配制成用于吸入。在某些实施例中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适于其的组合物的详情可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利中找到。
配制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主、特定的施用方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常为产生疗效的化合物的量。通常，该量的范围(以百分率计)将是活性成分的约1％至约99％，优选地为约5％至约70％，最优选地为约10％至约30％。
制备这些配制剂或组合物的方法包括使活性化合物(诸如本申请的化合物)与载体和任选一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，通过使本申请的化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，使产品成型来制备配制剂。
适于口服施用的本申请的配制剂形式可以呈胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、亲液物、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)，和/或作为漱口水等等，每种形式含有预定量的本申请的化合物作为活性成分。组合物或化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何物质混合：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇，和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖，和/或阿拉伯胶；(3)润湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季胺化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇以及单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土以及膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，诸如改性和未改性的环糊精；以及(11)着色剂。在胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖(lactose或milksugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模制，任选地用一种或多种辅助成分制成。可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制片剂。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。
片剂和药物组合物的其他固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂，可以任选地有刻痕或制备成具有包衣和壳，诸如肠溶衣和药物配制领域中熟知的其他包衣。也可以使用例如，提供所需释放特性的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体将它们配制成提供其中活性成分的缓释或控释。它们可以通过例如以下方式灭菌：通过细菌截留过滤器(bacterial-retainingfilter)过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，这些灭菌剂可在使用前立即溶解在无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有遮光剂并且可以是这样的组合物，以便它们仅仅或者优先在胃肠道的某一部分任选地以一种延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可以是微囊化形式，如果适当的话，可包含一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的亲液物、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂(诸如水或其他溶剂)、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂以及防腐剂。
除了含有活性化合物外，悬浮液还可以含有悬浮剂如，例如乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土(bentonite)、琼脂和黄芪胶及其混合物。
用于直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的配制剂可以作为栓剂形式存在，栓剂可以通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合而制备，这些赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。
用于向口腔施用的药物组合物的配制剂可以作为漱口水或口服喷雾或口服软膏的形式存在。
可替代地或另外，可以将组合物配制成经由导管、支架、金属丝或其他腔内装置递送。经由此类装置进行递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠道可能特别有用。
适于阴道施用的配制剂还包括含有本领域已知适当的此类载体的阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾配制剂。
用于局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可以含有赋形剂，诸如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了活性化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂另外还可以含有常规推进剂诸如氯氟烃和挥发性的未取代的烃诸如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有向身体提供本申请的化合物的受控递送的附加优点。此类剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。此通量的速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼科配制剂、眼药膏、粉剂、溶液等也被认为在本申请的范围内。示例性的眼科配制剂在美国公开号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美国专利号6,583，124中有描述，其内容通过引用并入本文。如果需要，液体眼科配制剂具有与泪液、房水或玻璃体液相似的性质，或与此类液体相容。优选的施用途径是局限性施用(例如，局部施用，诸如滴眼剂，或经由植入物施用)。
如本文所用的短语“肠胃外施用(parenteraladministration和administeredparenterally)”意指除了肠道和局部施用以外的施用模式，通常通过注射施用，并且包括但不限于静脉、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内以及胸骨内注射和输注。
适合肠胃外施用的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的以下试剂组合的一种或多种活性化合物：无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、或者可以就在使用之前重构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末，这些可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使配制剂与预期受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可以用于本申请的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)以及可注射有机酯，诸如油酸乙酯。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料、在分散液的情况下通过维持所要求的粒度、以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、山梨酸苯酚等)确保防止微生物的作用。还令人希望的是在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可以通过包含延迟吸收的试剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的吸收延长。
在某些情况下，为了延长药物的作用，希望的是减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过用水溶性低的晶体或非晶体物质的液体悬浮液实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小以及晶形。可替代地，通过将药物溶解或悬浮于油性媒介物中可以延迟肠胃外施用的药物形式的吸收。
通过在生物可降解的聚合物(诸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微胶囊基质来制得可注射的贮库形式。根据药物与聚合物的比率、以及所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库型可注射配制剂。
为了用于本申请的方法中，可以给予活性化合物本身或作为含有例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物的形式来给予活性化合物。
引入方法也可以通过可充电或可生物降解的装置提供。近年来，已经开发了各种缓释聚合物装置并在体内进行了测试，以控制药物(包括蛋白质生技药品)的递送。包括可生物降解和不可降解的聚合物在内的多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可用于形成植入物，以在特定靶部位持续释放化合物。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化以便于获得有效实现对于特定的患者、组合物、以及给予模式而言所需的治疗应答而对患者无毒的量的活性成分。
选择的剂量水平将取决于各种因素，包括所采用的特定化合物或化合物组合或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径、施用时间、所采用的一种或多种特定化合物的排泄率、治疗持续时间，与所采用的一种或多种特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和先前病史，以及在医学领域中熟知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出所需的药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医可以以低于获得所需治疗效果所需水平的剂量开始药物组合物或化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至实现所需效果。“治疗有效量”意指足以引起所需治疗效果的化合物的浓度。通常应理解，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可以包括但不限于患者状况的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性，以及(如果需要)与本申请的化合物一起施用的另一类型的治疗剂。通过多次施用药剂可以递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(isselbacher等人(1996)harrison’sprinciplesofinternalmedicine[哈里逊内科学]第13版，1814-1882，通过引用并入本文)。
一般而言，用于本申请的组合物和方法中的活性化合物的合适日剂量将是有效产生疗效的最低剂量的化合物的量。此类有效剂量通常将取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以在全天以适当的间隔，作为单独施用的1、2、3、4、5、6个或更多个亚剂量施用，任选地以单位剂型施用。在本申请的某些实施例中，活性化合物可以每天施用两次或三次。在优选的实施例中，活性化合物将每天施用一次。
接受这种治疗的患者是有需要的任何动物，包括灵长类动物(特别是人)，以及其他哺乳动物，诸如马、牛、猪和绵羊；以及一般的家禽和宠物。
本申请包括本申请的化合物的药学上可接受的盐在本申请的组合物和方法中的用途。术语“药学上可接受的盐”包括根据本文所述化合物上存在的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足够量的纯净的或在合适的惰性溶剂中的所需碱接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团(诸如胺)时，可以通过使此类化合物的中性形式与足够量的纯净的或在合适的惰性溶剂中的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些酸加成盐，这些无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，这些相对无毒的有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸、樟脑磺酸等。在某些实施例中，药学上可接受的盐是盐酸盐。在某些实施例中，药学上可接受的盐是樟脑磺酸盐。在某些实施例中，考虑到的化合物的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施例中，考虑到的化合物的盐包括但不限于，l-精氨酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星(benzathine)、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1h-咪唑、锂、l-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施例中，考虑到的化合物的盐包括但不限于li、na、ca、k、mg、zn或其他金属盐。还包括氨基酸的盐(诸如精氨酸盐等)和有机酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如，berge等人，“pharmaceuticalsalts[药用盐]”，journalofpharmaceuticalscience[药物科学杂志]，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物可以含有允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同，但是对于本发明的目的而言，这些盐与化合物的母体形式等效。
本申请的化合物(包括其药学上可接受的盐)也可以作为各种溶剂化物存在，诸如与水(也称为水合物)、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二乙醚、乙酰胺等的溶剂化物。也可以制备此类溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可以来自结晶溶剂，是制备或结晶溶剂中固有的或是此类溶剂外来的。
本申请的化合物(包括其药学上可接受的盐)也可以作为各种多晶型物、假多晶型物或以无定形状态存在。如本文所用，术语“多晶型物”是指相同化合物的不同晶形和其他固态分子形式，包括假多晶型物，诸如相同化合物的水合物、溶剂化物或盐。由于温度、压力的变化或结晶过程中的改变，不同的晶体多晶型物由于晶格中分子的不同堆积而具有不同的晶体结构。多晶型物在其物理性质诸如x射线衍射特征、稳定性、熔点、溶解度或在某些溶剂中的溶解速率方面彼此不同。因此，晶体多晶型形式是制药业中开发合适剂型中的重要方面。
在组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
在某些实施例中，本申请包括实施制药业务的方法，该方法通过确定用于治疗或预防本文所述的任何疾病或病症的本申请化合物的适当配制剂和剂量，对所鉴定的配制剂在动物中的功效和毒性进行治疗分析，并且提供配销网络以销售经鉴定具有可接受的治疗效果的制剂。在某些实施例中，该方法还包括提供销售小组以将制剂销售给保健提供者。
在某些实施例中，本申请涉及实施制药业务的方法，该方法通过确定用于治疗或预防本文所述的任何疾病或病症的本申请化合物的适当配制剂和剂量，并授权第三方进一步开发和销售该配制剂。
实例
实例1：合成方案
以下是本申请化合物的许多非限制性实例。
通用方法
所有温度均为摄氏度(℃)且未经校正。试剂级化学药品和无水溶剂购自商业来源，除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。产品名称是使用dotmatics电子实验室笔记本中包含的命名软件确定的。在teledyneisco仪器上，使用洗脱剂流速范围为15至200ml/min的预先填充的一次性sio2固定相色谱柱、uv检测(254和280nm)进行硅胶色谱法。使用c18色谱柱、uv检测(214和254nm)，用mecn的h2o溶液(0.03％(nh4)2co3/0.375％nh4oh)或mecn的h2o溶液(0.1％hcooh)的梯度洗脱，进行反相制备型hplc。
使用具有dad检测器(190nm至300nm)的agilent1100系列仪器进行分析型hplc色谱法。用watersmicromasszq检测器在130℃下记录质谱。质谱仪配备有以正离子模式工作的电喷雾离子源(esi)并且被设置为在m/z150-750之间扫描，扫描时间为0.3秒。在gemini-nx(5μm，2.0x30mm)上使用在2.5分钟内为5％至100％的mecn的h2o溶液(0.03％(nh4)2co3/0.375％nh4oh)的高ph缓冲液梯度以1.8ml/min运行3.5分钟(b05)并且在evoc18(5μm，3.0x50mm)上使用在2.5分钟内为5％至100％的mecn的h2o溶液(0.1％hcooh)的低ph缓冲液梯度以2.2ml/min运行3.5分钟(a05)，通过hplc/ms分析产物和中间体。
另一种分析型hplc方法(c05)适用于某些化合物：分析型hplc分析是使用具有pda检测器(190nm至400nm)的shimadzulc20ad和lc30ad系列仪器进行的。用shimadzulcms2020检测器记录质谱。质谱仪配备有以正离子模式工作的电喷雾离子源(esi)并且被设置为在m/z90-900之间扫描，扫描时间为0.5秒。在evoc18(2.6mm，2.1x50mm)上使用在2.0分钟内为10％至95％的mecn的h2o溶液(6.5mmol碳酸氢铵(ph＝10))的高ph缓冲液梯度以1.0ml/min运行3.0分钟(lcms27)并且在xselectcshc18(2.5mm，3.0x50mm)上使用在2.0分钟内为10％至95％的mecn的h2o溶液(0.1％hcooh)的低ph缓冲液梯度以1.2ml/min运行3.0分钟，或在shim-packodsc18(2.2mm，3.0x50mm)上使用在2.0分钟内为5％至95％的mecn的h2o溶液(0.05％cf3cooh)的低ph缓冲液梯度以1.2ml/min运行3.0分钟，通过hplc/ms分析产物和中间体。
在brukerultrashield500mhz/54mm仪器(bzh43/500/70b，d221/54-3209)或ultrashieldtm(300mhz)或ascendtm(400mhz)仪器上记录1hnmr光谱。化学位移与溶剂峰有关，在1hnmr中，cdcl3的溶剂峰出现在7.26ppm处，dmso-d6的溶剂峰出现在2.50ppm处，而cd3od的溶剂峰出现在3.31ppm处。
对映体手性分离的通用程序a(手性hplc)：
通过正相或反相柱色谱法纯化的外消旋化合物(纯度＞95％)通过制备型手性hplc色谱柱进一步纯化。通常使用的手性柱为：(a)chiralpakic，2·25cm，5μm；(b)chiralpakad-h，2.0cmi.d.2·25cml，(r，r)whelk-o1，21.1·250mm，5μm；(c)chiralpakia，2·25cm，5μm；(d)chiralartcellulose-sb，2*25cm，5μm。流动相a：己烷，流动相b：ipa或etoh；流速：20ml/min；梯度：在10-45分钟内为5b至95b，取决于化合物极性和色谱柱条件；uv检测器：254/220nm。将含有每种对映体的级分蒸发至干，溶于ch3cn和水中，然后冻干，得到两种呈固体化合物的对映体。
对映体手性分离的通用程序b(手性hplc)：
通过正相或反相柱色谱法纯化的外消旋化合物(纯度＞95％)使用luxc4色谱柱(150x4.6mm)通过制备型手性hplc进一步纯化：流动相a(庚烷)，流动相b(etoh)，典型梯度＝10％b，uv检测器：230nm。
绝对构型的确定/指定：
确定了与keap1的btb结构域结合的几种化合物的晶体结构，从而指定了分子的绝对构型。有关示例性方案，请参见实例2。发现已确定其x射线的化合物为s-构型，并且构成了活性更高的对映体对。对于分离了对映体但未指定绝对构型的化合物，给出了所测试的单个对映体的数据。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体a”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更高的对映体。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更低的对映体。对于没有画出指定立体化学结构且未标记为“对映体a”或“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对外消旋物。
表1：术语和缩写
化合物1a-4a的合成
化合物1a：7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-酮
化合物1a，步骤1：7，7-二甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10.0g，64.0mmol)溶于叔丁醇(320ml)中。缓慢地添加新鲜研磨的kotbu(18.0g，160mmol)。将混合物在23℃下搅拌1小时，并滴加碘甲烷(8.50ml，137mmol)。将该混合物在23℃下搅拌2.5小时。添加水(400ml)，并将水相用etoac(3x400ml)萃取。将合并的有机相用水(400ml)、盐水(400ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(220g筒柱)(用己烷和etoac(0-20％)洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(5.18g，44％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ4.04-3.91(m，4h)，2.60-2.52(m，2h)，2.0-1.95(m，2h)，1.91-1.82(m，2h)，1.16(s，6h)。m/z(es+)，[m+h]+：185.3。hplc(b05)tr＝1.50分钟。
化合物1a，步骤2：(9z)-9-(羟亚甲基)-7，7-二甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]-癸-8-酮
在0℃下，将于矿物油中的60％nah(1.39g，34.7mmol)逐份添加到甲酸乙酯(4.60ml，56.9mmol)和etoh(10ml)在无水thf(40ml)中的溶液中。滴加7，7-二甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(5.12g，27.8mmol)在无水thf(20ml)中的溶液。添加完成后，将混合物温热至23℃，搅拌1小时，然后加热至70℃保持2小时。冷却至23℃后，添加et2o(200ml)，并用1nnaoh(3x100ml)萃取有机相。将合并的水相用et2o(200ml)洗涤，用浓hcl(约30ml)酸化至ph3。将水相用dcm(3×200ml)萃取。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩，得到呈油状物的标题化合物(4.05g，69％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ14.76(d，j＝3.7hz，1h)，8.54(d，j＝3.6hz，1h)，3.98(q，j＝0.9hz，4h)，2.56(s，2h)，1.78(s，2h)，1.28(s，6h)。m/z(es+)，[m+h]+：213.4。hplc(a05)tr＝1.87分钟。
化合物1a，步骤3：7′，7′-二甲基螺[1，3-二氧戊环-2，5′-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑]
将(9z)-9-(羟亚甲基)-7，7-二甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(3.91g，18.4mmol)在acoh(150ml)中的溶液滴加到ho-nh2.hcl(1.41g，20.3mmol)和naoac(2.17ml，40.5mmol)在水(10ml)中的溶液中。将该混合物在60℃下搅拌3小时。添加1nnaoh(300ml)和饱和nahco3(150ml)。将水相用etoac(3x200ml)萃取。将合并的有机相用饱和nahco3(3x200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于et2o(100ml)中，并将混合物用饱和nahco3(3x100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机相干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩，得到呈油状物的标题化合物(3.30g，86％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.06(s，1h)，4.05(s，4h)，2.75(s，2h)，1.97(s，2h)，1.45(s，6h)。m/z(es+)，[m+h]+：210.4。hplc(b05)tr＝1.73分钟。
化合物1a，步骤4：7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-酮
将7′，7′-二甲基螺[1，3-二氧戊环-2，5′-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑](3.26g，15.6mmol)溶于丙酮(75ml)中，并添加1mhcl水溶液(75ml，75.0mmol)。将该混合物加热至70℃持续1.5小时。将混合物冷却至23℃，并用1nnaoh(70ml)和饱和nahco3(50ml)稀释。将水相用et2o(3x100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(80g筒柱)(用己烷和etoac(0-30％)洗脱)纯化，然后从己烷中研磨，得到呈固体的标题化合物(1.64g，64％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.10(s，1h)，3.33(s，2h)，2.61(s，2h)，1.39(s，6h)。m/z(es+)，[m+h]+：166.3。hplc(a05)tr＝1.60分钟。
化合物2a：(7，7-二甲基-6h-1，2-苯并噁唑-5-基)硼酸
化合物2a，步骤1：(7，7-二甲基-6h-1，2-苯并噁唑-5-基)三氟甲磺酸酯
在-78℃下，将于thf中的lihmds(1.0m，222ml，222mmol)添加到7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-酮(35.0g，212mmol)在thf(2.10l)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，并且逐份添加n-(5-氯-2-吡啶基)-1，1，1-三氟-n-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(99.8g，254mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌2.5小时。将混合物温热至23℃，并用饱和nh4cl(400ml)稀释。将水相用dcm(2x400ml)萃取，并将合并的有机相用盐水(500ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶塞上过滤而纯化，用己烷和etoac(15％)洗脱，得到呈油状物的标题化合物(61.9g；98％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.14(s，1h)，6.32(t，j＝1.4hz，1h)，2.72(d，j＝1.4hz，2h)，1.40(s，6h)。m/z(es+)，[m+h]+：298.2。hplc(a05)tr＝2.41分钟。
化合物2a，步骤2：7-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-6h-1，2-苯并噁唑
将双(频哪醇)二硼(9.89g，39.0mmol)、koac(3.82g，39.0mmol)、pd(pph3)2cl2(684mg，0.97mmol)和pph3(510mg，1.95mmol)溶于甲苯(100ml)中。将溶液用n2气体吹扫20分钟，并添加(7，7-二甲基-6h-1，2-苯并噁唑-5-基)三氟甲磺酸酯(5.79g，19.48mmol)在甲苯(20ml)中的溶液。将该混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物冷却至23℃，并添加水(200ml)和dcm(200ml)。将水相用dcm(2x150ml)萃取，并将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于dcm(20ml)中，并且经硅胶垫过滤，用dcm(800ml)洗涤。减压浓缩滤液，得到呈固体的标题化合物(标题化合物和双(频哪醇)二硼的1∶2.8混合物)(9.09g)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.09(s，1h)，7.00(t，j＝1.8hz，1h)，2.49(d，j＝1.9hz，2h)，1.29(s，12h)，1.28(s，6h)。m/z(es+)，[m+h]+：276.3。hplc(b05)tr＝2.22分钟。
化合物2a，步骤3：(7，7-二甲基-6h-1，2-苯并噁唑-5-基)硼酸
将7-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-6h-1，2-苯并噁唑(4.20g，15.3mmol，26％纯度)、高碘酸钠(19.6g，91.6mmol)和乙酸铵(7.06g，91.6mmol)称取到烧瓶中。添加丙酮(180ml)和水(180ml)的混合物，并将混合物在23℃下搅拌16小时。过滤溶液，并减压部分浓缩滤液。将水相用etoac(3x200ml)萃取，并将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。将残余物从己烷(30ml)中研磨。将所得固体用己烷(30ml)洗涤，并在高真空下干燥，得到呈固体的标题化合物(620mg，33％，2步)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.22(s，1h)，7.43(t，j＝1.8hz，1h)，2.63(d，j＝1.8hz，2h)，1.35(s，6h)。m/z(es+)，[m+h]+：194.0hplc(b05)tr＝1.53分钟。
化合物3a：4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5(6h)-酮
化合物3a，步骤1：7，7-二甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮
在0℃下，将乙酰氯(649g，8269mmol)添加到n，n，n′，n′-四甲基甲二胺(650g，6361mmol)的ch3cn(5l)溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌20小时。在0℃下将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(994g，6361mmol)添加到上述混合物中，并在室温下搅拌5小时。添加et2o(3l)并搅拌2小时。通过过滤收集沉淀物，将其用et2o(1.5l)洗涤。将固体用盐水(3l)稀释，用na2co3(1011g)处理，并用dcm萃取(用1.5l萃取3次)。将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到呈淡黄色油状物的所需产物7-((二甲基氨基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1200g，88％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ1.64-1.70(m，1h)，1.92-2.06(m，2h)，2.18(s，6h)，2.21-2.29(m，1h)，2.32-2.44(m，1h)，2.54-2.71(m，2h)，2.74-2.87(m，1h)，3.91-4.10(m，4h)，1h缺失。m/z(es+)，[m+h]+：214。hplc(c05)tr＝0.98分钟。
化合物3a，步骤2：n，n，n-三甲基-1-(8-氧代-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)甲铵
将碘甲烷(958g，6751mmol)添加到7-((二甲基氨基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1200g，5626mmol)的et2o(2.5l)溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌16小时。通过过滤收集沉淀物，将其用et2o(1l)洗涤，并真空干燥，得到呈白色固体的n，n，n-三甲基-1-(8-氧代-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)甲铵(1800g，90％)，其无需进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ1.84-1.96(m，2h)，1.97-2.07(m，1h)，2.06-2.21(m，1h)，2.25-2.35(m，1h)，2.70-2.83(m，1h)，3.03(s，9h)，3.26-3.43(m，2h)，3.85-3.92(m，1h)，3.93-4.09(m，4h)。m/z(es+)，[m-i-]+：228。hplc(c05)tr＝0.28分钟。
化合物34，步骤3：7-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
将氧化铝(800g，7846mmol)添加到n，n，n-三甲基-1-(8-氧代-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基)碘化甲铵(1800g，5067mmol)的dcm(7l)溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌1.5小时，冷却至0℃，用meoh(700ml)处理，然后用nabh4(96g，2533mmol，分批)处理，并在0℃下搅拌30分钟。将混合物通过al2o3过滤并用etoac洗涤，并将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱梯度为在石油醚中0至20％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈无色油状物的7-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(750g，87％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ1.68-1.76(m，2h)，1.84-2.04(m，2h)，2.33(d，j＝13.7hz，1h)，2.60(d，j＝13.7hz，1h)，3.89-4.06(m，4h)，4.17-4.25(m，1h)，4.85-4.88(m，1h)，5.03-5.06(m，1h)，oh缺失。m/z(es+)，[m+h-h2o]+：153。hplc(c05)tr＝0.75分钟。
化合物3a，步骤4：6，9-二氧杂二螺[2.1.45.33]十二烷-12-醇
在0℃下，于氮气下将二乙基锌(己烷溶液)(1450ml，1450mmol)添加到7-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(143g，840mmol)的dcm(500ml)溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟，在0℃下用二碘甲烷(650g，2427mmol)逐滴处理，并在室温下搅拌20分钟，在50℃下搅拌15小时。将混合物用饱和nh4cl水溶液(500ml)淬灭并与另外3批合并(总共550g原材料)。分离有机层，并用nacl水溶液(1x3l)洗涤。用dcm和meoh(10∶1，5x3l)萃取合并的水层。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱梯度为在石油醚中0至20％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈浅黄色油状物的6，9-二氧杂二螺[2.1.45.33]十二烷-12-醇(490g，89％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ0.21-0.57(m，4h)，1.01-1.10(m，1h)，1.61-2.04(m，4h)，2.16(d，j＝13.5hz，1h)，3.10-3.19(m，1h)，3.83-4.03(m，4h)，oh缺失。m/z(es+)，[m+h-h2o]+：167。hplc(c05)tr＝0.82分钟。
化合物3a，步骤5：6，9-二氧杂二螺[2.1.45.33]十二烷-12-酮
将氯铬酸吡啶鎓(463g，2149mmol)分成小份添加到硅胶(560g，1791mmol)和6，9-二氧杂二螺[2.1.45.33]十二烷-12-醇(330g，1791mmol)在dcm(1700ml)中的混合物中。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。将这一批与其他两批合并(总计490g原材料)以进行进一步后处理(workup)。将合并的混合物通过硅藻土过滤并用dcm洗涤。减压去除溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱梯度为在石油醚中0至10％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈浅黄色油状物的6，9-二氧杂二螺[2.1.45.33]十二烷-12-酮(360g，73.5％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ0.68-0.75(m，2h)，1.24-1.34(m，2h)，1.98(s，2h)，2.08-2.23(m，2h)，2.60(t，j＝7.4，6.7hz，2h)，3.93-4.15(m，4h)。m/z(es+)，[m+h]+：183hplc(c05)tr＝1.04分钟。
化合物3a，步骤6：(z)-11-(羟亚甲基)-6，9-二氧杂二螺[2.1.45.33]十二烷-12-酮
将于thf(600ml)中的6，9-二氧杂二螺[2.1.45.33]十二烷-12-酮(170g，932.94mmol)添加到于thf(1l)和etoh(400ml)中的乙醇钠(95g，1399mmol)和甲酸乙酯(225ml，2799mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时并在70℃下搅拌2小时，与另外两批合并以进行进一步后处理(总共360g原材料)。减压去除溶剂并将残余物倒入1mnaoh水溶液(3l)中，并用et2o(2x1.5l)洗涤。用浓hcl将水层调节至ph3-4并用dcm(2x2l)萃取。将合并的有机层用盐水(1x2l)洗涤，经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到呈褐色油状物的所需产物(380g，91％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ0.84(q，j＝3.9，3.9，3.9hz，2h)，1.48(q，j＝3.8，3.8，3.7hz，2h)，1.88(s，2h)，2.66(s，2h)，3.96-4.13(m，4h)，7.85(d，j＝5.6hz，1h)，14.90(d，j＝7.0hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝211；hplc(c05)tr＝1.13分钟。
化合物3a，步骤7：4′h，6′h-二螺[环丙烷-1，7′-苯并[d]异噁唑-5′，2″-[1，3]二氧戊环]
将(z)-11-(羟亚甲基)-6，9-二氧杂二螺[2.1.45.33]十二烷-12-酮(160g，761mmol)在acoh(1.4l)中的溶液添加到盐酸羟胺(58.2g，837mmol)和乙酸钾(164g，1674mmol)在水(280ml)中的搅拌混合物中。将混合物在80℃下搅拌1小时，并与其他批次一起后处理(总共375g原材料)。减压去除溶剂，并将残余物用1mnaoh水溶液和饱和nahco3水溶液碱化。将混合物用dcm(3x1.2l)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至25％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈黄色油状物的4′h，6′h-二螺[环丙烷-1，7′-苯并[d]异噁唑-5′，2″-[1，3]二氧戊环](300g，80％)。1hnmr(cdcl3，400mhz)δ0.88-0.94(m，2h)，1.32-1.38(m，2h)，1.97(s，2h)，2.79(s，2h)，3.98-4.09(m，4h)，8.02(s，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝208；hplc(c05)tr＝1.68分钟。
化合物3a，步骤8：4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5(6h)-酮
将4′h，6′h-二螺[环丙烷-1，7′-苯并[d]异噁唑-5′，2″-[1，3]二氧戊环](300g，203mmol)添加到1mhcl水溶液(1.2l)和丙酮(600ml)中，在75℃下搅拌5小时，浓缩，并用饱和na2co3水溶液碱化。将混合物用etoac(3x600ml)萃取，并用盐水(500ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至25％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈浅黄色固体的4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5(6h)-酮(175g，75％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ0.93-1.01(m，2h)，1.34-1.44(m，2h)，2.68(s，2h)，3.45(s，2h)，8.10(s，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝164；hplc(c05)tr＝1.47分钟。
化合物4a：4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5(6h)-酮
化合物4a，步骤1：1，4-二氧杂二螺[4.1.47.35]十四烷-12-酮
将叔丁醇钾(21.55g，192mmol)添加到1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(15g，96mmol)和1，4-二溴丁烷(20.74g，96.04mmol)中。将混合物在100℃下搅拌2小时，冷却至室温，倒入水(300ml)中，并用etoac(3x200ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱梯度为在石油醚中0至10％etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈浅黄色油状物的1，4-二氧杂二螺[4.1.47.35]十四烷-12-酮(9.00g，44.6％)。m/z(es+)，[m+h]+＝211；hplc(c05)tr＝1.30分钟。
化合物4a，步骤2：(z)-13-(羟亚甲基)-1，4-二氧杂二螺[4.1.47.35]十四烷-12-酮
将于thf(20ml)中的1，4-二氧杂二螺[4.1.47.35]十四烷-12-酮(9.00g，42.8mmol)添加到于thf(50ml)和etoh(20ml)中的乙醇钠(4.37g，64.2mmol)和甲酸乙酯(10.34ml，128.40mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时并在70℃下搅拌2小时，用1mnaoh水溶液(500ml)淬灭并用et2o(2x200ml)洗涤。将混合物用hcl酸化并用dcm(3x200ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到呈淡黄色油状物的粗产物(z)-13-(羟亚甲基)-1，4-二氧杂二螺[4.1.47.35]十四烷-12-酮(3.00g，29.4％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δppm1.68-1.72(m，2h)，1.72-1.78(m，2h)，1.80-1.87(m，4h)，2.12(s，2h)，2.59(d，j＝1.1hz，2h)，4.01(s，4h)，8.46(d，j＝2.9hz，1h)，14.80(d，j＝4.0hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝239；hplc(c05)tr＝1.39分钟(90％)。
化合物4a，步骤3：4′h，6′h-二螺[环丙烷-1，7′-苯并[d]异噁唑-5′，2″-[1，3]二氧戊环]
将(z)-11-(羟亚甲基)-6，9-二氧杂二螺[2.1.45.33]十二烷-12-酮(3.00g，14.3mmol)在acoh(50ml)中的溶液添加到盐酸羟胺(1.09g，15.7mmol)和乙酸钾(3.08g，31.39mmol)在水(10ml)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌1小时。减压去除溶剂。将混合物用饱和nahco3水溶液碱化并用etoac(200ml)稀释，并用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至15％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈浅黄色油状物的4′h，6′h-二螺[环丙烷-1，7′-苯并[d]异噁唑-5′，2″-[1，3]二氧戊环](1.30g，44％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δppm1.72-1.86(m，4h)，1.89-1.98(m，2h)，2.00(s，2h)，2.04-2.14(m，2h)，2.72(s，2h)，4.02(s，4h)，8.02(s，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝236；hplc(c05)tr＝1.036分钟(100％)。
化合物4a，步骤4：4′h，6′h-二螺[环丙烷-1，7′-苯并[d]异噁唑-5′，2″-[1，3]二氧戊环]
将4′h，6′h-二螺[环戊烷-1，7′-苯并[d]异噁唑-5′，2″-[1，3]二氧戊环](1.3g，5.53mmol)添加到1mhcl水溶液(50ml)和丙酮(10ml)中。将所得混合物在80℃下搅拌16小时，用饱和nahco3水溶液碱化并用etoac(150ml)稀释，并用盐水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至10％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈黄色固体的4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环戊烷]-5(6h)-酮(0.70g，66％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.66-1.74(m，2h)，1.75-1.87(m，2h)，1.88-1.99(m，2h)，2.06-2.16(m，2h)，2.68(s，2h)，3.35(s，2h)，8.11(s，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝192；hplc(c05)tr＝1.270分钟(100％)。
以下方案中给出了适用于制备本申请化合物的通用合成方法的概述。
方法a
方法b
方法c
方法d
方法e
方法f
方法g
方法h
化合物1：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烯-1-腈
化合物1，步骤1：7，7-二甲基-5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇
在-78℃下，于氮气下将2.50mn-buli的己烷溶液(4.00ml，9.99mmol)滴加到2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2.26g，9.99mmol)在无水dcm(6ml)中的溶液中，并且将混合物搅拌30分钟。滴加7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-酮(化合物a1，600mg，3.63mmol)在无水dcm(9.00ml)中的溶液。将溶液在-78℃下搅拌2小时。将混合物在-78℃下用meoh(5.00ml)稀释，并温热至23℃。将混合物用饱和nh4cl水溶液(50ml)稀释并用etoac(3x50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g筒柱)(用己烷和etoac(050％)洗脱)，以及反相色谱法(25g，c-18筒柱)(用mecn(10％-100％)和含0.1％(nh4)2co3和0.4％nh4oh的水洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(422mg，37％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.76(d，j＝5.1hz，1h)，8.07(s，1h)，7.75-7.72(m，1h)，7.49(ddd，j＝5.1，1.5，0.6hz，1h)，4.32(s，1h)，3.13(d，j＝15.9hz，1h)，2.70(dd，j＝15.9，2.1hz，1h)，2.26(d，j＝14.0hz，1h)，1.94(dd，j＝13.9，2.1hz，1h)，1.57(s，3h)，1.37(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：313.2hplc(b05)tr＝2.16分钟。
化合物1，步骤2：5-甲氧基-7，7-二甲基-5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑
在-78℃下，将7，7-二甲基-5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇(422mg，1.35mmol)在thf(14ml)中的溶液添加到六甲基磷酰胺(0.470ml，2.70mmol)和nahmds(1.62ml，1.62mmol，1m的thf溶液)在thf(14ml)中的溶液中。搅拌5分钟后，添加三氟甲磺酸甲酯(0.310ml，2.70mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌5分钟。将混合物温热至23℃保持5分钟，并用水(2.00ml)稀释。添加饱和nh4cl水溶液(10ml)和etoac(10ml)，并用etoac(2x10ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，并通过二氧化硅塞过滤，用etoac(40ml)洗涤。减压浓缩滤液，得到呈油状物的标题化合物(440mg，99％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.74(d，j＝5.1hz，1h)，8.12(s，1h)，7.86-7.81(m，1h)，7.44(dd，j＝5.1，1.0hz，1h)，3.44(d，j＝16.4hz，1h)，3.03(s，3h)，2.97(dd，j＝16.5，1.8hz，1h)，2.13(d，j＝2.0hz，1h)，2.11(s，1h)，1.52(s，3h)，1.24(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：327.2hplc(b05)tr＝2.41分钟。
化合物1，步骤3：5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧-5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烷腈
将5-甲氧基-7，7-二甲基-5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑(440mg，1.35mmol)和naome(25wt.％于meoh中，1.67ml，30.1mmol)溶于meoh(15ml)和et2o(25ml)中，并将混合物在23℃下搅拌2小时。添加饱和nh4cl水溶液(50ml)，并用etoac(3x50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(303mg，69％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.77(d，j＝5.1hz，1h)，7.80-7.77(m，1h)，7.50(ddd，j＝5.1，1.6，0.6hz，1h)，4.34-4.29(m，1h)，3.21(s，3h)，2.88-2.84(m，2h)，2.27-2.17(m，2h)，1.49(s，3h)，1.19(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：327.2hplc(b05)tr＝1.55分钟。
化合物1，步骤4：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-环己烯-1-腈
在0℃下，将吡啶(150μl，1.86mmol)在dcm(1.00ml)中的溶液添加到苯硒酰氯(356mg，1.86mmol)在dcm(3.00ml)中的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。滴加5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烷腈(303mg，0.930mmol)在dcm(8.70ml)中的溶液，并将该溶液在0℃下搅拌2.5小时。添加1mhcl(2.00ml)，然后添加水(5.00ml)，并分离各相。在0℃下将过氧化氢(4.56ml，18.6mmol，35％)滴加到有机相中。将该混合物在0℃下剧烈搅拌30分钟。将混合物用dcm(50ml)和饱和nahco3水溶液(20ml)稀释。将水相用dcm(3x50ml)萃取，并将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(25g筒柱)(用己烷和etoac(0-30％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(210mg，70％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.76(d，j＝5.1hz，1h)，8.00(d，j＝1.7hz，1h)，7.81-7.77(m，1h)，7.53(dd，j＝5.1，1.0hz，1h)，3.25(s，3h)，2.28(dd，j＝14.6，1.7hz，1h)，2.19(d，j＝14.6hz，1h)，1.40(s，3h)，1.06(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：325.3hplc(a05)tr＝2.33分钟。
化合物2：3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
化合物2，步骤1：8-(6-溴-2-吡啶基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在-78℃下将2.50mn-buli的己烷溶液(29.6ml，74.1mmol)滴加到2，6-二溴吡啶(16.1g，67.9mmol)在dcm(80ml)中的溶液中，并将该混合物在-78℃下搅拌2小时。在30分钟内滴加1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(9.65g，61.8mmol)在dcm(20ml)中的溶液。在-78℃下继续搅拌2小时，并将混合物缓慢温热至23℃并搅拌18小时。添加饱和nahco3水溶液(150ml)，并用dcm(3x100ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物从己烷(400ml)中研磨，得到呈固体的标题化合物(14.7g，76％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.55(t，j＝7.8hz，1h)，7.43-7.32(m，2h)，4.18(s，1h)，4.08-3.87(m，4h)，2.24-1.98(m，4h)，1.81-1.64(m，4h)。m/z(es+)，[m+h]+：314.1。hplc(b05)tr＝1.77分钟。
化合物2，步骤2：2-溴-6-(8-甲氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶
在0℃下将于矿物油中的60wt％nah(3.82g，95.5mmol)逐份添加到8-(6-溴-2-吡啶基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(10.0g，31.8mmol)在thf(75ml)中的溶液中。将混合物温热至23℃并搅拌30分钟。添加碘甲烷(6.34ml，102mmol)，并将混合物在23℃下搅拌2小时。添加饱和nahco3水溶液(100ml)，并用etoac(3x100ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(120g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(9.80mg，94％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.53(t，j＝7.7hz，1h)，7.46(dd，j＝7.7，1.0hz，1h)，7.35(dd，j＝7.7，1.0hz，1h)，4.05-3.86(m，4h)，3.07(s，3h)，2.33-2.05(m，2h)，2.10-1.83(m，4h)，1.77-1.60(m，2h)。m/z(es+)，[m-ome+h]+：296.3。hplc(b05)tr＝2.02分钟。
化合物2，步骤3：4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-环己酮
将2-溴-6-(8-甲氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶(9.79g，29.8mmol)溶于1，4-二噁烷(100ml)中，并添加3mhcl(49.7ml，149mmol)。将该混合物在23℃下搅拌3小时。添加1nnaoh(150ml)和饱和nahco3水溶液(50ml)，并用etoac(3x100ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(120g筒柱)(用己烷和etoac(0-30％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(7.49g，89％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.59(t，j＝7.7hz，1h)，7.53(dd，j＝7.7，1.0hz，1h)，7.40(dd，j＝7.7，1.0hz，1h)，3.20(s，3h)，2.76-2.61(m，2h)，2.45-2.33(m，4h)，2.33-2.22(m，2h)。m/z(es+)，[m+h]+：284.2。hplc(b05)tr＝1.82分钟。
化合物2，步骤4：4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-2，2-二甲基-环己酮
将叔丁醇(20ml)添加到4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-环己酮(1.42g，5.00mmol)和kotbu(1.18g，10.5mmol)的混合物中。将混合物在23℃下搅拌1小时，并添加碘甲烷(0.654ml，10.5mmol)。在23℃下继续搅拌20小时。添加水(50ml)，并用etoac(3x50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(40g筒柱)(用己烷和etoac(0-30％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(0.591g，38％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.57(t，j＝7.7hz，1h)，7.52(dd，j＝7.7，1.0hz，1h)，7.38(dd，j＝7.7，1.0hz，1h)，3.14(s，3h)，2.96-2.79(m，1h)，2.61-2.42(m，1h)，2.42-2.25(m，2h)，2.10(d，j＝1.7hz，2h)，1.37(s，3h)，1.06(s，3h)。m/z(es+)，[m-ome+h]+：280.1。hplc(a05)tr＝2.38分钟。
化合物2，步骤5：(6z)-4-(6-溴-2-吡啶基)-6-(羟亚甲基)-4-甲氧基-2，2-二甲基-环己酮
将甲酸乙酯(5.00ml，61.9mmol)和4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-2，2-二甲基-环己酮(312mg，1.00mmol)的混合物冷却至0℃。滴加25wt％naome在meoh中的溶液(2.50ml，11.6mmol)。将混合物温热至23℃并搅拌3.5小时。添加饱和nh4cl水溶液(15ml)，并用etoac(3x20ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(25ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-20％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(245mg，72％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ14.87(d，j＝5.0hz，1h)，8.39(d，j＝4.7hz，1h)，7.58(t，j＝7.6hz，1h)，7.54(dd，j＝7.7，1.1hz，1h)，7.39(dd，j＝7.5，1.1hz，1h)，3.25-3.14(m，1h)，3.02(s，3h)，2.78(dt，j＝15.8，1.8hz，1h)，1.95(d，j＝1.7hz，2h)，1.40(s，3h)，1.19(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：340.5。hplc(b05)tr＝1.34分钟。
化合物2，步骤6：5-(6-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑
将etoh(27ml)和水(3.00ml)添加到(6z)-4-(6-溴-2-吡啶基)-6-(羟亚甲基)-4-甲氧基-2，2-二甲基-环己酮(2.25g，6.61mmol)中。添加盐酸羟胺(4.60g，66.1mmol)，并将混合物在85℃下加热1小时。添加水(50ml)，并且用et2o/dcm的2∶1混合物(3x50ml)萃取水相。将合并的有机相用饱和nahco3(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩，得到呈油状物的标题化合物(2.18g，98％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.10(s，1h)，7.62-7.53(m，2h)，7.40(dd，j＝7.3，1.3hz，1h)，3.38(d，j＝16.6hz，1h)，3.01(s，3h)，2.94(dd，j＝16.6，1.9hz，1h)，2.13-2.03(m，2h)，1.49(s，3h)，1.27(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：337.5。hplc(b05)tr＝2.39分钟。
化合物2，步骤7：5-(6-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈
将5-(6-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑(2.18g，6.46mmol)在et2o(30ml)中的溶液添加到25wt％naome在meoh中的溶液(14ml，64.8mmol)中。将该混合物在23℃下搅拌1.5小时。将该混合物用et2o∶dcm的2∶1混合物(50ml)稀释，并用1nhcl(67ml)酸化至ph4。用et2o∶dcm的2∶1混合物(2x50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(40g筒柱)(用己烷和etoac(0-30％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(1.52g，72％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.61(t，j＝5.5hz，1h)，7.49(d，j＝7.6hz，1h)，7.43(d，j＝7.8hz，1h)，4.26(t，j＝9.8hz，1h)，3.18(d，j＝3.3hz，3h)，2.79(d，j＝9.6hz，2h)，2.17(d，j＝3.3hz，2h)，1.44(d，j＝3.2hz，3h)，1.16(d，j＝3.2hz，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：337.5。hplc(b05)tr＝1.46分钟。
化合物2，步骤8：3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
在0℃下，将苯硒酰氯(0.575g，3.00mmol)溶于dcm(2.50ml)中。滴加吡啶(0.243ml，3.00mmol)在dcm(1.50ml)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌20分钟。滴加5-(6-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈(0.506g，1.50mmol)在dcm(2.50ml)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌3小时。添加1nhcl(1.50ml)，并且分离各层。在0℃下将h2o2的水溶液(2.92ml，30.0mmol，35％)滴加到有机相中，并将混合物在0℃下剧烈搅拌40分钟。添加水(15ml)，并用dcm(3x15ml)萃取水相。将合并的有机相用饱和nahco3水溶液(15ml)、盐水(15ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物从己烷中研磨，得到呈固体的标题化合物(0.413g，82％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.99(d，j＝1.4hz，1h)，7.66(t，j＝7.8hz，1h)，7.52(dd，j＝7.7，0.9hz，1h)，7.48(dd，j＝7.9，0.9hz，1h)，3.21(s，3h)，2.26(d，j＝14.7hz，1h)，2.21(dd，j＝14.6，1.6hz，1h)，1.38(s，3h)，1.07(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：335.8。hplc(a05)tr＝2.31分钟。
化合物3：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烯-1-腈
化合物3，步骤1：7，7-二甲基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇
如实例1的步骤1所述，由7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-酮(600mg，3.63mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(2.26g，9.99mmol)和2.50mn-buli的己烷溶液(3.99ml，9.99mmol)在dcm(15ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(40g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)，以及反相色谱法(25g，c-18筒柱)(用mecn(10％-100％)和含0.1％(nh4)2co3和0.4％nh4oh的水洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(474mg，42％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.87-8.84(m，1h)，8.10(s，1h)，8.00(dd，j＝8.3，1.7hz，1h)，7.61(d，j＝8.3hz，1h)，4.40(s，1h)，3.09(d，j＝15.9hz，1h)，2.71(dd，j＝15.8，2.0hz，1h)，2.24(d，j＝13.9hz，1h)，1.94(dd，j＝13.9，2.0hz，1h)，1.57(s，3h)，1.36(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：313.2hplc(b05)tr＝2.18分钟。
化合物3，步骤2：5-甲氧基-7，7-二甲基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑
如实例1的步骤2所述，由在thf(1.00ml)中的7，7-二甲基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇(474mg，1.52mmol)、六甲基磷酰胺(0.53ml，3.04mmol)、nahmds(1.82ml，1.82mmol，1m的thf溶液)和三氟甲磺酸甲酯(0.34ml，3.04mmol)制备标题化合物，得到呈油状物的标题化合物(494mg，99％)。m/z：es+[m+h]+：327.1hplc(b05)tr＝2.42分钟。
化合物3，步骤3：5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烷腈
如实例1的步骤3所述，由5-甲氧基-7，7-二甲基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑(494mg，1.51mmol)和naome(25wt.％于meoh中，1.88ml，33.8mmol)在meoh(20ml)和et2o(30ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(40g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(304mg，62％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.82(d，j＝2.3hz，1h)，8.00(dd，j＝8.3，1.8hz，1h)，7.69(d，j＝8.3hz，1h)，4.32-4.27(m，1h)，3.19(s，3h)，2.84-2.78(m，2h)，2.22-2.17(m，2h)，1.46(s，3h)，1.17(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：327.2hplc(b05)tr＝1.54分钟。
化合物3，步骤4：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烯-1-腈
如实例1的步骤4所述，由5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烷腈(304mg，0.93mmol)、吡啶(0.15ml，1.86mmol)、苯硒酰氯(357mg，1.86mmol)和过氧化氢(4.58ml，18.6mmol，35％)在dcm(8.70ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(40g筒柱)(用己烷和etoac(0-30％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(237mg，79％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.85-8.82(m，1h)，8.05(dd，j＝8.3，1.7hz，1h)，8.00(d，j＝1.6hz，1h)，7.72(d，j＝8.3hz，1h)，3.24(s，3h)，2.26(dd，j＝14.6，1.7hz，1h)，2.20(d，j＝14.6hz，1h)，1.39(s，3h)，1.06(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：325.2hplc(a05)tr＝2.33分钟。
化合物4：3-(1-异喹啉基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
化合物4，步骤1：5-(1-异喹啉基)-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇
如实例1的步骤1所述，由7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-酮(500mg，2.76mmol)、1-溴异喹啉(1.27g，6.10mmol)和2.50mn-buli的己烷溶液(2.44ml，6.10mmol)在dcm(10ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(80g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)，以及反相色谱法(40g，c-18筒柱)(用mecn(10％-100％)和含0.1％(nh4)2co3和0.4％nh4oh的水洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(294mg，36％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.48(d，j＝5.6hz，1h)，8.21(d，j＝8.7hz，1h)，8.12(s，1h)，7.94(d，j＝8.2hz，1h)，7.72(ddd，j＝8.1，6.9，1.1hz，1h)，7.68(d，j＝5.4hz，1h)，7.62(ddd，j＝8.4，6.9，1.4hz，1h)，6.90(s，1h)，3.69(d，j＝16.5hz，1h)，2.79(dd，j＝16.6，1.6hz，1h)，2.73(d，j＝14.2hz，1h)，1.95(dd，j＝14.2，1.5hz，1h)，1.66(s，3h)，1.45(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：295.2hplc(b05)tr＝2.24分钟。
化合物4，步骤2：5-(1-异喹啉基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑
如实例1的步骤2所述，由在thf(6.00ml)中的5-(1-异喹啉基)-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇(147mg，0.50mmol)、六甲基磷酰胺(0.17ml，1.00mmol)、nahmds(0.60ml，0.60mmol，m的thf溶液)和三氟甲磺酸甲酯(0.11ml，1.00mmol)制备标题化合物，得到呈油状物的标题化合物(154mg，99％)。m/z：es+[m+h]+：309.2hplc(b05)tr＝2.45分钟。
化合物4，步骤3：5-(1-异喹啉基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷-腈
如实例1的步骤3所述，由5-(1-异喹啉基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑(154mg，0.50mmol)和naome(25wt.％于meoh中，0.29ml，4.99mmol)在meoh(5.00ml)和et2o(8.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(90.0mg，58％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)1hnmr(500mhz，cdcl3)δ9.00(dd，j＝8.7，0.9hz，1h)，8.43(d，j＝5.6hz，1h)，7.87(d，j＝7.5hz，1h)，7.71(ddd，j＝8.2，6.8，1.2hz，1h)，7.65(ddd，j＝8.4，6.8，1.4hz，1h)，7.62(d，j＝5.2hz，1h)，4.41(dd，j＝14.0，4.4hz，1h)，3.22(dt，j＝14.6，4.3hz，1h)，3.13(s，3h)，3.00(d，j＝11.9hz，1h)，2.71(dd，j＝15.0，4.1hz，1h)，2.12(d，j＝16.1hz，1h)，1.55(s，3h)，1.14(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：309.2hplc(b05)tr＝1.72分钟。
化合物4，步骤4：3-(1-异喹啉基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
如实例1的步骤4所述，由5-(1-异喹啉基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈(90.0mg，0.29mmol)、吡啶(47.2μl，0.58mmol)、苯硒酰氯(112mg，0.58mmol)和过氧化氢(1.43ml，5.84mmol，35％)在dcm(3.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(64.5mg，72％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.87-8.82(m，1h)，8.44(d，j＝5.6hz，1h)，8.41(s，1h)，7.93(d，j＝8.2hz，1h)，7.78(td，j＝6.9，3.4hz，1h)，7.73-7.67(m，2h)，3.25(s，3h)，2.74(dd，j＝14.6，1.3hz，1h)，2.48(d，j＝14.6hz，1h)，1.40(s，3h)，0.89(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：307.2hplc(a05)tr＝2.54分钟。
化合物5：3-(3-(二氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯腈(对映体a)
化合物5，步骤1：5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇
如实例1的步骤1所述，由7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-酮(225mg，1.24mmol)、2-溴-3-(二氟甲基)吡啶(571mg，2.74mmol)和n-buli(1.10ml，2.74mmol，2.50m的己烷溶液)在dcm(4.50ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(25g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)，以及反相色谱法(40g，c-18筒柱)(用mecn(10％-100％)和含0.1％(nh4)2co3和0.4％nh4oh的水洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(153mg，42％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.64-8.59(m，1h)，8.14(d，j＝6.6hz，1h)，8.11(s，1h)，7.64(t，j＝55.3hz，1h)，7.37(dd，j＝7.9，4.7hz，1h)，3.59(d，j＝16.3hz，1h)，2.88(s，1h)，2.71(dd，j＝16.3，2.1hz，1h)，2.36(d，j＝14.4hz，1h)，2.07(dd，j＝14.4，2.2hz，1h)，1.57(s，3h)，1.36(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：295.2hplc(b05)tr＝2.09分钟。
化合物5，步骤2：5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑
如实例1的步骤2所述，由在thf(3.00ml)中的5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇(70.0mg，0.24mmol)、六甲基磷酰胺(83.0μl，0.48mmol)、nahmds(0.29ml，0.29mmol，1m的thf溶液)和三氟甲磺酸甲酯(54.0μl，1.00mmol)制备标题化合物，得到呈油状物的标题化合物(73.0mg，99％)。m/z：es+[m+h]+：309.1hplc(b05)tr＝2.36分钟。
化合物5，步骤3：5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈
如实例1的步骤3所述，由5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑(73.0mg，0.24mmol)和naome(25wt.％于meoh中，0.14ml，2.37mmol)在meoh(2.50ml)和et2o(4.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(49.0mg，67％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.63(dd，j＝4.7，1.7hz，1h)，8.14(dd，j＝8.0，1.6hz，1h)，7.64(t，j＝55.0hz，2h)，7.42(dd，j＝7.9，4.7hz，1h)，4.22(dd，j＝14.1，4.5hz，1h)，3.17(s，3h)，3.06(dd，j＝14.4，14.8hz，1h)，2.96-2.90(m，1h)，2.23(dd，j＝15.1，4.0hz，1h)，2.06(d，j＝14.9hz，1h)，1.46(s，3h)，1.14(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：309.2hplc(b05)tr＝1.53分钟。
化合物5，步骤4：3-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
如实例1的步骤4所述，由5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈(49.0mg，0.16mmol)、吡啶(26.0μl，0.32mmol)、苯硒酰氯(60.8mg，0.32mmol)和过氧化氢(0.78ml，3.18mmol，35％)在dcm(1.66ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(31.0mg，64％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.65-8.62(m，1h)，8.18(d，j＝8.0hz，1h)，8.12(d，j＝1.7hz，1h)，7.50(t，j＝55.5hz，1h)，7.49-7.43(m，j＝4.7hz，1h)，3.26(d，j＝0.9hz，3h)，2.37(dd，j＝14.7，1.7hz，1h)，2.18(d，14.7hz，1h)，1.38(s，3h)，1.03(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：307.2hplc(a05)tr＝2.43分钟。
化合物5，步骤5：3-(3-(二氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯腈(对映体a)
使用用于对映体手性分离的通用程序b分离对映体(从20.8mg外消旋物开始)，得到异构体1(7mg，ee＝99％)和异构体2(5mg，ee＝92％，对映体a)。
化合物6：3-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-3-羟基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
化合物6，步骤1：5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-5-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烯腈
如实例1的步骤3所述，由5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇(75.0mg，0.25mmol)和naome(25重量％的meoh溶液，0.15ml，2.55mmol)在meoh(2.50ml)和et2o(4.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(27.0mg，36％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.63(d，j＝3.1hz，1h)，8.15-8.09(m，1h)，7.52(t，j＝54.9hz，1h)，7.41(dd，j＝7.7，5.2hz，1h)，4.56(dd，j＝13.8，4.9hz，1h)，3.14(t，j＝13.9hz，1h)，2.52(ddd，j＝14.0，4.9，3.9hz，1h)，2.35(d，j＝14.9hz，1h)，2.03(m，2h)，1.51(s，3h)，1.17(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：295.2hplc(b05)tr＝1.31分钟。
化合物6，步骤2：3-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-3-羟基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
如实例1的步骤4所述，由5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-5-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈(27.0mg，0.09mmol)、吡啶(14.8μl，0.18mmol)、苯硒酰氯(35.1mg，0.18mmol)和过氧化氢(0.45ml，1.83mmol，35％)在dcm(1.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(10.3mg，38％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.67(d，j＝4.0hz，1h)，8.16(d，j＝7.2hz，1h)，7.53-7.48(m，2h)，7.21(t，j＝54.4hz，1h)，4.68(s，1h)，2.34(d，j＝14.9hz，1h)，2.23(dd，j＝14.9，2.0hz，1h)，1.47(s，3h)，1.14(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：293.1hplc(a05)tr＝2.24分钟。
化合物7：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-(3-苯基-2-吡啶基)环己烯-1-腈
在氩气下将苯基溴化镁(1m的thf溶液，0.45ml，0.45mmol)添加到zncl2(1m的et2o溶液，0.52ml，0.52mmol)和pd(dppf)cl2(15.2mg，0.02mmol)在thf(0.75ml)中的溶液中。将混合物搅拌20分钟，并且添加nmp(0.60ml)和3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈(125mg，0.37mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。添加饱和nahco3水溶液(2.00ml)和etoac(2.00ml)，并用etoac(2x5.00ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(21.3mg，21％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.58(dd，j＝4.7，1.8hz，1h)，8.03(d，j＝1.0hz，1h)，7.58(dd，j＝7.7，1.8hz，1h)，7.47-7.43(m，3h)，7.35(dd，j＝7.7，4.7hz，1h)，7.32-7.28(m，2h)，3.15(s，3h)，2.29(dd，j＝14.5，1.1hz，1h)，2.13(dd，j＝14.5，0.9hz，1h)，1.09(s，3h)，0.80(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：333.3hplc(a05)tr＝2.50分钟。
化合物8：3-甲氧基-3-[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
将3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈(50.3mg，0.15mmol)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(92.7mg，0.75mmol)、pd(dppf)cl2.dcm(12.3mg，0.02mmol)和cs2co3(122mg，0.38mmol)称取到微波小瓶中。将混合物用n2气体吹扫5分钟，然后添加水(0.30ml)和乙二醇二甲醚(2.00ml)。将混合物用n2气体吹扫5分钟。将混合物在微波辐射下加热至125℃保持1.5小时，并减压浓缩。添加水(15ml)，并将水相用etoac(3x15ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2x10ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-30％)洗脱)和(4g筒柱)(用己烷和dcm(20％-100％)洗脱)纯化两次，得到呈固体的标题化合物(12.5mg，24％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.06(t，j＝0.8hz，1h)，7.51(dd，j＝8.2，7.5hz，1h)，6.81(dd，j＝7.4，0.7hz，1h)，6.23(dd，j＝8.3，0.7hz，1h)，4.34(tt，j＝6.2，4.3hz，1h)，4.17(dddd，j＝8.9，6.3，5.4，1.0hz，2h)，3.83(dddd，j＝13.1，8.9，4.3，1.0hz，2h)，3.35(s，3h)，3.19(s，3h)，2.35-2.13(m，2h)，1.33(s，3h)，1.00(s，3h)。m/z：es+[m+h]+：342.4hplc(a05)tr＝2.22分钟。
化合物9：3-甲氧基-5，5-二甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-6-氧代-环己烯-1-腈
将3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈(134mg，0.400mmol)、cs2co3(261mg，0.800mmol)、甲基三氟硼酸钾(97.6mg，0.800mmol)、水(0.75ml)和乙二醇二甲醚(5ml)在微波小瓶中混合，并用n2气体吹扫混合物5分钟。添加pd(dppf)cl2·dcm(32.7mg，0.040mmol)，并将混合物用n2气体吹扫5分钟。将混合物在120℃下用微波辐射加热1.5小时。将混合物减压浓缩。添加水(25ml)，并将水相用etoac(3x25ml)萃取。将合并的有机相用盐水(25ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-30％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(48.6mg，45％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.10(t，j＝1.0hz，1h)，7.66(t，j＝7.8hz，1h)，7.32(dt，j＝7.8，0.8hz，1h)，7.11(dt，j＝7.7，0.8hz，1h)，3.19(s，3h)，2.52(s，3h)，2.34-2.15(m，2h)，1.37(s，3h)，1.01(s，3h)。m/z(es+)，[m-ome+h]+：239.4。hplc(a05)tr＝2.24分钟。
化合物10：3-(6-乙基-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
将3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈(201mg，0.600mmol)、乙基三氟硼酸钾(163mg，1.20mmol)、
化合物11：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-(2-吡啶基)环己烯-1-腈
将3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈(100mg，0.300mmol)、xantphos(25.9mg，0.0400mmol)、pd(oac)2(3.35mg，0.0100mmol)、二甲基氯化铵(23.7ul，0.360mmol)和cs2co3(292mg，0.890mmol)称取到微波小瓶中。将1，4-二噁烷(1.50ml)用n2气体吹扫并添加。将该混合物在95℃下加热18小时。冷却至23℃后，将混合物通过硅藻土垫过滤，用etoac洗涤。将滤液减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-30％)洗脱)，然后通过hplc(用mecn和含0.1％(nh4)2co3和0.4％nh4oh的水洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(11.6mg，13％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.56(ddd，j＝4.8，1.8，0.9hz，1h)，8.07(t，j＝1.0hz，1h)，7.80(td，j＝7.7，1.8hz，1h)，7.55(dt，j＝8.0，1.1hz，1h)，7.29(ddd，j＝7.5，4.9，1.1hz，1h)，3.20(s，3h)，2.27(d，j＝1.0hz，2h)，1.37(s，3h)，1.00(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：257.3。hplc(b05)tr＝2.08分钟。
化合物12：3-甲氧基-5，5-二甲基-3-[6-(2-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-6-氧代-环己烯-1-腈
化合物12，步骤1：5-甲氧基-3，3-二甲基-5-[6-(2-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-氧代-环己烷腈
将5-(6-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈(52.7mg，0.160mmol)、2-甲基咪唑(25.7mg，0.310mmol)、cui(5.95mg，0.0300mmol)、1，10-菲咯啉(5.63mg，0.0300mmol)和cs2co3(153mg，0.470mmol)的混合物合并在微波小瓶中。将dmf(0.600ml)用n2气体吹扫并添加到小瓶中。将该小瓶抽真空并反填充n2气体(3次)。将混合物在23℃下搅拌30分钟，然后在90℃下加热18小时。添加盐水(25ml)，并用etoac(3x25ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(25ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(50％-100％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(18.7mg，35％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.93(t，j＝7.9hz，1h)，7.54(dd，j＝7.8，0.8hz，1h)，7.29-7.26(m，2h)，7.04(d，j＝3.0hz，1h)，4.32(dd，j＝13.9，4.7hz，1h)，3.21(s，3h)，2.85(ddd，j＝14.3，4.7，3.8hz，1h)，2.73(t，j＝14.1hz，1h)，2.60(s，3h)，2.27(dd，j＝15.0，3.8hz，1h)，2.21-2.13(m，1h)，1.46(s，3h)，1.17(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：339.6。hplc(b05)tr＝1.38分钟。
化合物12，步骤2：3-甲氧基-5，5-二甲基-3-[6-(2-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-6-氧代-环己烯-1-腈
将5-甲氧基-3，3-二甲基-5-[6-(2-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-氧代-环己烷-腈(28.5mg，0.0800mmol)溶于dmf(1.00ml)中，并将混合物冷却至0℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(14.5mg，0.0500mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。添加吡啶(100ul，1.24mmol)，并将混合物在55℃下加热18小时。添加饱和nahco3(15ml)，并用etoac(3x20ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(25ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过hplc(用mecn和含0.1％(nh4)2co3和0.4％nh4oh的水洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(3.30mg，12％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.98(d，j＝7.4hz，2h)，7.56(d，j＝7.8hz，1h)，7.33(d，j＝8.0hz，1h)，7.28(s，1h)，7.05(s，1h)，3.27(s，3h)，2.61(s，3h)，2.32(d，j＝15.2hz，1h)，2.27(d，j＝14.8hz，1h)，1.39(s，3h)，1.05(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：337.6。hplc(a05)tr＝1.50分钟。
化合物13：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-(6-苯基-2-吡啶基)环己烯-1-腈
将3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈(50.0mg，0.150mmol)、cs2co3(97.2mg，0.300mmol)、苯基硼酸(36.4mg，0.300mmol)、乙二醇二甲醚(1.75ml)和水(0.250ml)称取到微波小瓶中，并用n2气体吹扫混合物10分钟。添加pd(dppf)cl2.dcm(12.2mg，0.0100mmol)，并将混合物用n2气体吹扫10分钟。将该小瓶在100℃下用微波辐射加热30分钟。添加水(10ml)，并将水相用etoac(3x10ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-20％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(33.2mg，67％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.23(d，j＝1.0hz，1h)，8.00(d，j＝1.6hz，1h)，7.98(t，j＝1.4hz，1h)，7.87(t，j＝7.8hz，1h)，7.75(dd，j＝7.9，0.9hz，1h)，7.50(ddd，j＝7.7，6.8，1.1hz，3h)，7.47-7.42(m，1h)，3.25(s，3h)，2.33(d，j＝1.0hz，2h)，1.39(s，3h)，1.02(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：334.0。hplc(a05)tr＝2.52分钟。
化合物14：5，5-二甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6-氧代-3-(三氘-甲氧基)环己烯-1-腈(对映体a)
化合物14，步骤1：2-溴-6-[8-(三氘甲氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶
如化合物2的步骤2所述，由在thf(10ml)中的8-(6-溴-2-吡啶基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(1.00g，3.18mmol)、于矿物油中的60wt％nah(0.255g，6.37mmol)和碘甲烷-d3(0.426ml，6.84mmol)制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.53(t，j＝7.7hz，1h)，7.46(dd，j＝7.7，1.0hz，1h)，7.34(dd，j＝7.7，1.0hz，1h)，4.00-3.94(m，4h)，2.25-2.15(m，2h)，2.02-1.90(m，4h)，1.71-1.64(m，2h)。m/z(es+)，[m-ocd3+h]+：296.4。hplc(b05)tr＝2.13分钟。
化合物14，步骤2：4-(6-溴-2-吡啶基)-4-(三氘甲氧基)环己酮
如化合物2的步骤3所述，由2-溴-6-[8-(三氘甲氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]吡啶(1.05g，3.17mmol)和3mhcl(5.00ml)在1，4-二噁烷(10ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(25g筒柱)(用己烷和etoac(0-30％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(0.681g，75％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.58(dd，j＝7.8，3.1hz，1h)，7.53(d，j＝7.8hz，1h)，7.40(d，j＝7.9hz，1h)，2.76-2.61(m，2h)，2.36(d，j＝13.7hz，4h)，2.30(d，j＝8.7hz，2h)。m/z(es+)，[m+h]+：287.5。hplc(b05)tr＝1.89分钟。
化合物14，步骤3：4-(6-溴-2-吡啶基)-2，2-二甲基-4-(三氘甲氧基)环己酮
如化合物2的步骤4所述，由4-(6-溴-2-吡啶基)-4-(三氘甲氧基)环己酮(661mg，2.30mmol)、kotbu(646mg，5.75mmol)和碘甲烷(0.301ml，4.83mmol)在叔丁醇(10ml)中合成标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(25g筒柱)(用己烷和etoac(0-20％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(189mg，26％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.57(t，j＝7.7hz，1h)，7.52(dd，j＝7.7，1.1hz，1h)，7.38(dd，j＝7.6，1.0hz，1h)，2.94-2.81(m，1h)，2.59-2.47(m，1h)，2.40-2.31(m，2h)，2.09(d，j＝1.6hz，2h)，1.37(s，3h)，1.06(s，3h)。m/z(es+)，[m-ocd3+h]+：280.7。hplc(b05)tr＝2.26分钟。
化合物14，步骤4：(6z)-4-(6-溴-2-吡啶基)-6-(羟亚甲基)-2，2-二甲基-4-(三氘甲氧基)环己酮
如化合物2的步骤5所述，由4-(6-溴-2-吡啶基)-2，2-二甲基-4-(三氘甲氧基)环己酮(185mg，0.590mmol)和25wt％naome的meoh溶液(1.25ml，5.79mmol)在甲酸乙酯(2.50ml，31.0mmol)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-20％)洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(119mg，59％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ14.88(d，j＝5.0hz，1h)，8.39(d，j＝4.7hz，1h)，7.58(t，j＝7.6hz，1h)，7.54(dd，j＝7.7，1.2hz，1h)，7.39(dd，j＝7.6，1.1hz，1h)，3.20(dd，j＝15.8，0.8hz，1h)，2.77(ddd，j＝15.9，2.4，1.3hz，1h)，1.97-1.92(m，2h)，1.40(s，3h)，1.19(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：343.9。hplc(b05)tr＝1.28分钟。
化合物14，步骤5：5-(6-溴-2-吡啶基)-7，7-二甲基-5-(三氘甲氧基)-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑
如化合物2的步骤6所述，由(6z)-4-(6-溴-2-吡啶基)-6-(羟亚甲基)-2，2-二甲基-4-(三氘-甲氧基)环己酮(115mg，0.340mmol)和盐酸羟胺(233mg，3.35mmol)在etoh(1.60ml)和水(0.200ml)中制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.10(s，1h)，7.62-7.58(m，1h)，7.57(dd，j＝7.8，1.4hz，1h)，7.40(dd，j＝7.3，1.4hz，1h)，3.38(d，j＝16.5hz，1h)，2.94(dd，j＝16.6，2.0hz，1h)，2.11(d，j＝14.3hz，1h)，2.07(dd，j＝14.4，2.1hz，1h)，1.50(s，3h)，1.27(s，3h)。m/z(es+)，[m-ocd3+h]+：307.8。hplc(b05)tr＝2.38分钟。
化合物14，步骤6：5-(6-溴-2-吡啶基)-3，3-二甲基-2-氧代-5-(三氘甲氧基)环己烷-腈
如化合物2的步骤7所述，由5-(6-溴-2-吡啶基)-7，7-二甲基-5-(三氘甲氧基)-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑(100mg，0.290mmol)和25wt％naome的meoh溶液(0.640ml，2.95mmol)在et2o(1.50ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-20％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(61.1mg，61％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.61(t，j＝7.8hz，1h)，7.49(dd，j＝7.7，0.9hz，1h)，7.43(dd，j＝7.7，0.9hz，1h)，4.31-4.21(m，1h)，2.82-2.72(m，2h)，2.17(d，j＝1.5hz，2h)，1.43(s，3h)，1.16(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：340.8。hplc(b05)tr＝1.49分钟。
化合物14，步骤7：3-(6-溴-2-吡啶基)-5，5-二甲基-6-氧代-3-(三氘甲氧基)环己烯-1-腈
如化合物2的步骤8所述，由苯硒酰氯(67.6mg，0.350mmol)、吡啶(28.5μl，0.350mmol)、5-(6-溴-2-吡啶基)-3，3-二甲基-2-氧代-5-(三氘甲氧基)环己烷腈(60.0mg，0.180mmol)和35wt％h2o2的水溶液(0.340ml，3.53mmol)在dcm(2.50ml)中制备标题化合物。将产物从己烷中研磨，得到呈固体的标题化合物(40.9mg，69％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.98(d，j＝1.5hz，1h)，7.66(t，j＝7.8hz，1h)，7.52(dd，j＝7.7，0.9hz，1h)，7.48(dd，j＝7.9，0.9hz，1h)，2.26(d，j＝14.6hz，1h)，2.21(dd，j＝14.6，1.6hz，1h)，1.38(s，3h)，1.07(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：338.9。hplc(a05)tr＝2.31分钟。
化合物14，步骤8：5，5-二甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6-氧代-3-(三氘-甲氧基)环己烯-1-腈
如针对化合物13所述，由3-(6-溴-2-吡啶基)-5，5-二甲基-6-氧代-3-(三氘甲氧基)环己烯-1-腈(39.0mg，0.120mmol)、cs2co3(75.0mg，0.230mmol)、(1-甲基吡唑-4-基)硼酸(29.0mg，0.230mmol)和pd(dppf)cl2.dcm(9.40mg，0.0100mmol)在乙二醇二甲醚(1.75ml)和水(0.250ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-60％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(24.4mg，62％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.15(q，j＝0.6hz，1h)，7.91-7.87(m，2h)，7.75(t，j＝7.8hz，1h)，7.42(dd，j＝7.9，0.9hz，1h)，7.34(dd，j＝7.8，0.9hz，1h)，3.98(s，3h)，2.31-2.28(m，1h)，2.28-2.24(m，1h)，1.38(s，3h)，1.02(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：341.0。hplc(a05)tr＝2.14分钟。
化合物14，步骤9：5，5-二甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6-氧代-3-(三氘-甲氧基)环己烯-1-腈(对映体a)
使用用于对映体手性分离的通用程序b分离对映体(从23mg外消旋物开始)，得到异构体1(11mg，ee＝95％)和异构体2(11mg，ee＝99.7％；对映体a)。
化合物15：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)环己-1-烯腈(对映体a)
化合物15，步骤1：5-甲氧基-7，7-二甲基-5-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑
在-78℃下，将7，7-二甲基-5-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇(201mg，0.640mmol)在thf(6.50ml)中的混合物添加到hmpa(224ul，1.29mmol)和1.0mnahmds的thf溶液(772ul，0.770mmol)在thf(6.50ml)中的溶液中。搅拌5分钟后，添加meotf(146ul，1.29mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时。将混合物温热至23℃后，添加饱和nh4cl(20ml)，并用etoac(3x20ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(113mg，54％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.67(dd，j＝4.7，1.7hz，1h)，8.12(d，j＝9.2hz，2h)，7.39-7.34(m，1h)，3.73(d，j＝16.4hz，1h)，2.99(dd，j＝16.5，2.5hz，1h)，2.93(q，j＝0.9hz，3h)，2.43(dd，j＝14.2，2.5hz，1h)，1.95(d，j＝14.2hz，1h)，1.52(s，3h)，1.20(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：327.2。hplc(b05)tr＝2.47分钟。
化合物15，步骤2：5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-5-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烷-腈
如化合物24的步骤2所述，由25wt％naome的meoh溶液(0.360ml，1.67mmol)和5-甲氧基-7，7-二甲基-5-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑(109mg，0.330mmol)在et2o(1.50ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(65.6mg，60％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.69(dd，j＝4.6，1.6hz，1h)，8.13(dd，j＝8.2，1.7hz，1h)，7.43-7.38(m，1h)，4.17(dd，j＝14.1，4.3hz，1h)，3.21(t，j＝14.5hz，1h)，3.15(q，j＝1.1hz，3h)，2.93(dt，j＝14.8，4.2hz，1h)，2.52(dd，j＝14.8，4.1hz，1h)，1.89(d，j＝14.8hz，1h)，1.45(s，3h)，1.11(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：327.3。hplc(b05)tr＝1.71分钟。
化合物15，步骤3：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烯-1-腈
如化合物2的步骤8所述，由苯硒酰氯(114mg，0.600mmol)、吡啶(48.3ul，0.600mmol)、5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-5-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烷腈(97.5mg，0.300mmol)和35wt％h2o2的水溶液(0.580ml，5.98mmol)在dcm(2.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(69.0mg，71％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.71(dd，j＝4.8，1.6hz，1h)，8.15(dd，j＝8.1，1.6hz，1h)，8.03(d，j＝2.0hz，1h)，7.48-7.42(m，1h)，3.25(t，j＝0.9hz，3h)，2.58(dd，j＝14.8，2.1hz，1h)，2.09(d，j＝14.8hz，1h)，1.40(s，3h)，1.09(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：325.2。hplc(a05)tr＝2.33分钟。
化合物15，步骤4：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)环己-1-烯腈(对映体a)
使用用于对映体手性分离的通用程序b分离对映体(从40.6mg外消旋物开始)，得到异构体1(20mg，ee＝99.5％)和异构体2(20mg，ee＝98.6％，对映体a)。
化合物16：3-甲氧基-5，5-二甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)-6-氧代-环己烯-1-腈
化合物16，步骤1：7，7-二甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-6h-1，2-苯并噁唑
如化合物17的步骤1所述，由(7，7-二甲基-6h-1，2-苯并噁唑-5-基)三氟甲磺酸酯(0.500g，1.68mmol)、2-甲基吡啶-5-硼酸(0.280g，2.02mmol)、cs2co3(1.10g，3.36mmol)和pd(dppf)cl2(36.9mg，0.0500mmol)在乙二醇二甲醚(4.00ml)和水(1.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(40g筒柱)(用己烷和etoac(0-60％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(186mg；46％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.60(d，j＝2.0hz，1h)，8.17(s，1h)，7.61(dd，j＝8.1，2.4hz，1h)，7.15(d，j＝8.1hz，1h)，6.57(t，j＝1.5hz，1h)，2.78(d，j＝1.5hz，2h)，2.57(s，3h)，1.39(s，6h)。m/z(es+)，[m+h]+：241.2。hplc(a05)tr＝1.36分钟。
化合物16，步骤2：7，7-二甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-4，5-二醇
将4-甲基吗啉n-氧化物(24.4mg，0.210mmol)和4wt％oso4的水溶液(0.166ml，0.0300mmol)添加到7，7-二甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-6h-1，2-苯并噁唑(25.0mg，0.100mmol)在thf(5.50ml)和水(1.00ml)中的溶液中。将该混合物在23℃下搅拌1.5小时。添加盐水(20ml)，并用etoac(3x20ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-100％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(22.8mg；80％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.34(s，1h)，8.23(s，1h)，7.78(d，j＝6.3hz，1h)，6.91(d，j＝7.9hz，1h)，5.13(s，1h)，3.45(s，1h)，2.19(s，3h)，2.06(d，j＝14.7hz，1h)，2.01(d，j＝14.7hz，1h)，1.56(s，3h)，1.35(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：275.3。hplc(a05)tr＝1.08分钟。
化合物16，步骤3：3-甲氧基-5，5-二甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)-6-氧代-环己烯-1-腈
在-78℃下，将于thf中的1.0mnahmds(0.310ml，0.310mmol)添加到7，7-二甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-4，5-二醇(40.0mg，0.150mmol)在thf(2.00ml)中的溶液中。在-78℃下搅拌10分钟后，向溶液中添加meotf(34.7ul，0.310mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。添加饱和nh4cl(2.00ml)，并将混合物温热至23℃。添加盐水(10ml)，并用etoac(3x10ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于dcm(2.00ml)中，并添加25wt％naome的meoh溶液(34.6ul，0.160mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。添加饱和nh4cl(2.00ml)，并将混合物温热至23℃。添加盐水(10ml)，并用dcm(3x10ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-100％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(8.04mg；20％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.46(dd，j＝2.4，0.5hz，1h)，7.78(d，j＝1.3hz，1h)，7.52(dd，j＝8.1，2.5hz，1h)，7.23(d，j＝8.1hz，1h)，3.18(s，3h)，2.59(s，3h)，2.35(dd，j＝14.7，1.5hz，1h)，2.15(d，j＝14.7hz，1h)，1.35(s，3h)，1.01(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：270.9。hplc(a05)tr＝0.14分钟。
化合物17：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-(对甲苯基)环己烯-1-腈
化合物17，步骤1：7，7-二甲基-5-(对甲苯基)-6h-1，2-苯并噁唑
将(7，7-二甲基-6h-1，2-苯并噁唑-5-基)三氟甲磺酸酯(297mg，1.00mmol)、对甲苯硼酸(163mg，1.20mmol)和cs2co3(652mg，2.00mmol)在微波小瓶中混合。添加乙二醇二甲醚(4.00ml)和水(1.00ml)，并将混合物用n2气体吹扫20分钟。添加pd(dppf)cl2.dcm(40.8mg，0.0500mmol)。将混合物用n2气体吹扫10分钟。将该混合物在60℃下加热1小时。冷却至23℃后，添加饱和nh4cl(20ml)，并用etoac(3x30ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(25g筒柱)(用己烷和etoac(0-10％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(157mg，66％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.15(s，1h)，7.40-7.31(m，2h)，7.18(dd，j＝8.5，0.6hz，2h)，6.52(t，j＝1.4hz，1h)，2.79(d，j＝1.5hz，2h)，2.36(s，3h)，1.37(s，6h)。m/z(es+)，[m+h]+：240.2。hplc(a05)tr＝2.60分钟。
化合物17，步骤2：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-(对甲苯基)环己烯-1-腈
将甲醇(2.00ml)添加到7，7-二甲基-5-(对甲苯基)-6h-1，2-苯并噁唑(50.0mg，0.210mmol)、溴化铵(24.6mg，0.250mmol)和过硫酸氢钾(77.1mg，0.250mmol)的混合物中。将该混合物在23℃下搅拌3小时。添加饱和na2s2o3(20ml)，并用etoac(3x20ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于dcm(2.00ml)中。添加net3(0.150ml，1.04mmol)，并将混合物在23℃下搅拌18小时。添加盐水(20ml)，并用dcm(3x20ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过hplc(用mecn(10％-100％)和含0.1％(nh4)2co3和0.4％nh4oh的水洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(26.1mg，46％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.83(dd，j＝1.3，0.6hz，1h)，7.25-7.21(m，2h)，7.21-7.16(m，2h)，3.14(s，3h)，2.37(s，3h)，2.31(dd，j＝14.6，1.4hz，1h)，2.18(d，j＝14.6hz，1h)，1.33(s，3h)，0.96(s，3h)。m/z(es+)，[m+h-ome]+：238.1。hplc(a05)tr＝2.46分钟。
化合物18：3-(2-氯-3-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
化合物18，步骤1：5-(2-氯-3-吡啶基)-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇
如化合物1的步骤1所述，由2.50mn-buli的己烷溶液(1.60ml，4.00mmol)、3-溴-2-氯吡啶(0.720g，3.75mmol)和7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-酮(0.410g，2.50mmol)在dcm(10ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(25g筒柱)(用己烷和etoac(0-70％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(218mg；31％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.35(dd，j＝4.7，1.9hz，1h)，8.12(s，1h)，8.03(dd，j＝7.8，1.9hz，1h)，7.29(dd，j＝7.8，4.7hz，1h)，3.56(d，j＝16.3hz，1h)，2.87(d，j＝14.2hz，1h)，2.79(dd，j＝16.3，1.7hz，1h)，2.64(d，j＝0.5hz，1h)，2.03(dd，j＝14.2，1.7hz，1h)，1.52(s，3h)，1.27(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：279.2。hplc(a05)tr＝1.88分钟。
化合物18，步骤2：5-(2-氯-3-吡啶基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑
在-78℃下，将于thf中的1.0mnahmds(0.930ml，0.930mmol)添加到1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(0.170ml，1.55mmol)在thf(3.75ml)中的溶液中。添加5-(2-氯-3-吡啶基)-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇(216mg，0.770mmol)在thf(3.75ml)中的溶液。在-78℃下搅拌10分钟后，向溶液中添加meotf(0.180ml，1.55mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌20分钟。将溶液温热至23℃后，添加饱和nh4cl(20ml)，并用etoac(3x20ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(132mg；58％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.35(dd，j＝4.6，1.8hz，1h)，8.12(s，1h)，7.66(dd，j＝7.8，1.9hz，1h)，7.23(dd，j＝7.8，4.6hz，1h)，3.33(d，j＝16.0hz，1h)，3.13(dd，j＝16.0，1.5hz，1h)，3.03(s，3h)，2.58(dd，j＝14.1，0.7hz，1h)，2.31(dd，j＝14.1，1.6hz，1h)，1.47(s，3h)，1.10(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：293.1。hplc(a05)tr＝2.08分钟。
化合物18，步骤3：5-(2-氯-3-吡啶基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈
如化合物24的步骤2所述，由25wt％naome的meoh溶液(120ul，2.15mmol)和5-(2-氯-3-吡啶基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑(126mg，0.430mmol)在et2o(2.50ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-60％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(82.7mg；66％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.40(dd，j＝4.7，1.8hz，1h)，7.68(dd，j＝7.9，1.8hz，1h)，7.30(dd，j＝7.8，4.6hz，1h)，4.35(dd，j＝13.6，4.5hz，1h)，3.19-3.15(m，1h)，3.14(s，3h)，2.72(dd，j＝14.7，3.9hz，1h)，2.65(t，j＝13.6hz，1h)，1.93(d，j＝14.6hz，1h)，1.47(s，3h)，1.18(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：293.1。hplc(a05)tr＝2.06分钟。
化合物18，步骤4：3-(2-氯-3-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
如化合物2的步骤8所述，由苯硒酰氯(103mg，0.540mmol)、吡啶(43.7ul，0.540mmol)，5-(2-氯-3-吡啶基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈(79.0mg，0.270mmol)和35wt％h2o2的水溶液(0.520ml，5.40mmol)在dcm(2.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-60％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(53.4mg；68％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.43(dd，j＝4.7，1.9hz，1h)，7.95(dd，j＝7.8，1.9hz，1h)，7.84(d，j＝2.2hz，1h)，7.39(dd，j＝7.8，4.7hz，1h)，3.30(s，3h)，2.46(d，j＝14.8hz，1h)，2.08(dd，j＝14.8，2.2hz，1h)，1.41(s，3h)，1.18(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：291.1。hplc(a05)tr＝2.15分钟。
化合物19：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-[2-(三氟甲基)苯基]环己烯-1-腈
化合物19，步骤1：5-甲氧基-7，7-二甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑
如化合物15的步骤1所述，由7，7-二甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇(150mg，0.480mmol)、hmpa(168ul，0.960mmol)、于thf中的1.0mnahmds(578ul，0.580mmol)和于thf(10ml)中的meotf(109ul，0.960mmol)制备标题化合物。将产物溶于最少量的etoac中，并使混合物通过硅胶塞，用etoac洗涤。减压浓缩滤液，得到呈油状物的标题化合物(148mg，94％)。1hmr(500mhz，cdcl3)δ8.15(s，1h)，7.85(dd，j＝7.9，1.4hz，1h)，7.51-7.41(m，3h)，3.25(d，j＝15.4hz，1h)，3.06(dd，j＝15.6，2.0hz，1h)，2.92(d，j＝0.8hz，3h)，2.42(dd，j＝14.3，2.0hz，1h)，2.12(d，j＝14.3hz，1h)，1.48(s，3h)，1.09(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：326.3。hplc(b05)tr＝2.52分钟。
化合物19，步骤2：5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-5-[2-(三氟甲基)苯基]环己烷-腈
如化合物24的步骤2所述，由25wt％naome的meoh溶液(0.460ml，2.14mmol)和5-甲氧基-7，7-二甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑(139mg，0.430mmol)在et2o(2.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(98.4mg，71％)。1hmr(500mhz，cdcl3)δ7.86(dd，j＝8.2，1.5hz，1h)，7.57(td，j＝7.6，1.4hz，1h)，7.49-7.44(m，2h)，4.25(dd，j＝13.5，4.1hz，1h)，3.11(d，j＝0.8hz，3h)，2.97(dt，j＝13.7，4.2hz，1h)，2.81(t，j＝13.6hz，1h)，2.55(dd，j＝15.0，4.3hz，1h)，1.82(d，j＝14.9hz，1h)，1.45(s，3h)，1.12(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：326.3。hplc(b05)tr＝1.72分钟。
化合物19，步骤3：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-[2-(三氟甲基)苯基]环己烯-1-腈
如化合物2的步骤8所述，由苯硒酰氯(115mg，0.600mmol)、吡啶(48.7ul，0.600mmol)、5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-5-[2-(三氟甲基)苯基]环己烷腈(98.0mg，0.300mmol)和35wt％h2o2的水溶液(0.590ml，6.02mmol)在dcm(2.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(39.7mg，41％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.83-7.79(m，2h)，7.64(d，j＝4.3hz，2h)，7.50(dt，j＝8.4，4.1hz，1h)，3.25(s，3h)，2.32(dd，j＝15.2，2.2hz，1h)，2.21(d，j＝15.1hz，1h)，1.41(s，3h)，1.12(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：324.1。hplc(a05)tr＝2.45分钟。
化合物20：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烯-1-腈
化合物20，步骤1：5-甲氧基-7，7-二甲基-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑
如化合物15的步骤1所述，由7，7-二甲基-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇(165mg，0.530mmol)、hmpa(184ul，1.06mmol)、于thf中的1.0mnahmds(634ul，0.630mmol)和于thf(10ml)中的meotf(120ul，1.06mmol)制备标题化合物。将产物溶于最少量的etoac中，并使混合物通过硅胶塞，用etoac洗涤。减压浓缩滤液，得到呈油状物的标题化合物(150mg，87％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.12(s，1h)，7.94-7.89(m，1h)，7.82(d，j＝8.0hz，1h)，7.60(dd，j＝7.7，1.0hz，1h)，3.48(d，j＝16.6hz，1h)，3.01(s，3h)，2.97(dt，j＝16.6，1.3hz，1h)，2.10(d，j＝1.3hz，2h)，1.51(s，3h)，1.26(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：327.3。hplc(b05)tr＝2.45分钟。
化合物20，步骤2：5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烷-腈
如化合物24的步骤2所述，由25wt％naome的meoh溶液(0.500ml，2.30mmol)和5-甲氧基-7，7-二甲基-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑(150mg，0.460mmol)在et2o(2.50ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(104mg，69％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.95(td，j＝7.9，0.7hz，1h)，7.75(d，j＝8.0hz，1h)，7.63(dd，j＝7.7，0.9hz，1h)，4.31-4.26(m，1h)，3.17(s，3h)，2.85-2.83(m，1h)，2.82(d，j＝1.8hz，1h)，2.24-2.15(m，2h)，1.45(s，3h)，1.17(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：327.2。hplc(b05)tr＝1.65分钟。
化合物20，步骤3：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烯-1-腈
如化合物2的步骤8所述，由苯硒酰氯(113mg，0.590mmol)、吡啶(47.6ul，0.590mmol)、5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烷腈(96.0mg，0.290mmol)和35wt％h2o2的水溶液(0.570ml，5.88mmol)在dcm(2.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(43.7mg，46％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.04-7.98(m，2h)，7.78(d，j＝8.0hz，1h)，7.69(dd，j＝7.8，0.9hz，1h)，3.21(s，3h)，2.29(dd，j＝14.6，1.5hz，1h)，2.25(d，j＝14.5hz，1h)，1.39(s，3h)，1.05(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：325.2。hplc(a05)tr＝2.34分钟。
化合物21：3-(2-溴-3-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
化合物21，步骤1：5-(2-溴-3-吡啶基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑
如化合物15的步骤1所述，由5-(2-溴-3-吡啶基)-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇(200mg，0.620mmol)、hmpa(215ul，1.24mmol)、于thf中的1.0mnahmds(743ul，0.740mmol)和于thf(12ml)中的meotf(140ul，1.24mmol)制备标题化合物。将产物溶于最少量的etoac中，并使其通过硅胶塞，用etoac洗涤。减压浓缩滤液，得到呈固体的标题化合物(190mg，91％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.32(dd，j＝4.6，1.9hz，1h)，8.13(s，1h)，7.59(dd，j＝7.8，1.9hz，1h)，7.24(dd，j＝7.8，4.6hz，1h)，3.31(d，j＝15.9hz，1h)，3.16(dd，j＝15.9，1.4hz，1h)，3.03(s，3h)，2.62(d，j＝14.1hz，1h)，2.36(dd，j＝14.1，1.5hz，1h)，1.47(s，3h)，1.09(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：337.2。hplc(b05)tr＝2.00分钟。
化合物21，步骤2：5-(2-溴-3-吡啶基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈
如化合物24的步骤2所述，由25wt％naome的meoh溶液(0.590ml，2.71mmol)和5-(2-溴-3-吡啶基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑(183mg，0.540mmol)在et2o(3.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(121mg，66％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.37(dd，j＝4.6，1.8hz，1h)，7.61(dd，j＝7.9，1.9hz，1h)，7.31(dd，j＝7.8，4.6hz，1h)，4.36(dd，j＝13.6，4.4hz，1h)，3.22-3.15(m，1h)，3.13(s，3h)，2.84(d，j＝14.5hz，1h)，2.62(t，j＝13.6hz，1h)，1.89(d，j＝14.7hz，1h)，1.47(s，3h)，1.18(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：337.2。hplc(b05)tr＝1.18分钟。
化合物21，步骤3：3-(2-溴-3-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
如化合物2的步骤8所述，由苯硒酰氯(139mg，0.720mmol)、吡啶(58.5ul，0.720mmol)，5-(2-溴-3-吡啶基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈(122mg，0.360mmol)和35wt％h2o2的水溶液(703ul，7.24mmol)在dcm(4.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(91.3mg，75％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.40(dd，j＝4.6，1.9hz，1h)，7.93(dd，j＝7.8，1.9hz，1h)，7.88(d，j＝2.2hz，1h)，7.42(dd，j＝7.8，4.6hz，1h)，3.28(s，3h)，2.54(d，j＝14.8hz，1h)，2.09(dd，j＝14.8，2.2hz，1h)，1.42(s，3h)，1.19(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：335.1。hplc(a05)tr＝2.27分钟。
化合物22：3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
化合物22，步骤1：5-(3-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑
如化合物15的步骤1所述，由5-(3-溴-2-吡啶基)-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇(200mg，0.620mmol)、hmpa(215ul，1.24mmol)、于thf中的1.0mnahmds(743ul，0.740mmol)和于thf(12ml)中的meotf(140ul，1.24mmol)制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(125mg；60％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.45(dd，j＝4.5，1.5hz，1h)，8.11(s，1h)，7.94(dd，j＝8.0，1.5hz，1h)，7.09(dd，j＝8.0，4.5hz，1h)，3.42(d，j＝15.7hz，1h)，3.13(dd，j＝15.8，1.7hz，1h)，2.99(s，3h)，2.59(dd，j＝14.3，1.8hz，1h)，2.38(d，j＝14.3hz，1h)，1.49(s，3h)，1.09(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：337.2。hplc(b05)tr＝2.31分钟。
化合物22，步骤2：5-(3-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈
如化合物24的步骤2所述，由25wt％naome的meoh溶液(0.390ml，1.81mmol)和5-(3-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑(122mg，0.360mmol)在et2o(2.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(36.7mg，30％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.48(dd，j＝4.5，1.5hz，1h)，7.95(dd，j＝8.0，1.5hz，1h)，7.13(dd，j＝8.0，4.5hz，1h)，4.31(dd，j＝14.0，4.5hz，1h)，3.17(dt，j＝14.5，4.3hz，1h)，3.12(s，3h)，2.84-2.73(m，2h)，2.01(d，j＝14.8hz，1h)，1.45(s，3h)，1.15(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：337.2。hplc(b05)tr＝1.50分钟。
化合物22，步骤3：3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
如化合物2的步骤8所述，由苯硒酰氯(142mg，0.740mmol)、吡啶(60.0ul，0.740mmol)，5-(3-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-环己烷腈(125mg，0.370mmol)和35wt％h2o2的水溶液(720ul，7.41mmol)在dcm(4.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)和反相色谱法(25g，c-18筒柱)(用水(0.1％hcooh)和mecn(10％-90％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(78.4mg，63％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.49(dd，j＝4.6，1.5hz，1h)，8.16(t，j＝1.0hz，1h)，7.99(dd，j＝8.0，1.5hz，1h)，7.20(dd，j＝8.0，4.6hz，1h)，3.21(s，3h)，2.62(dd，j＝14.6，1.2hz，1h)，2.52(dd，j＝14.6，0.8hz，1h)，1.33(s，3h)，0.91(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：335.1。hplc(a05)tr＝2.41分钟。
化合物23：3-甲氧基-5，5-二甲基-3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-6-氧代环己-1-烯腈(对映体a)
将3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈(500mg，1.49mmol)、(1-甲基吡唑-4-基)硼酸(282mg，2.24mmol)和cs2co3(972mg，2.98mmol)在微波小瓶中混合。添加乙二醇二甲醚(4.00ml)和水(1.00ml)，并将混合物脱气10分钟。添加pd(dppf)cl2(109mg，0.150mmol)。继续脱气10分钟。将该混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至23℃后，添加水(50ml)，并用etoac(3x50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(25g筒柱)(用己烷和etoac(0-100％)洗脱)和反相色谱法(25g筒柱)(用水(0.1％hcooh)和mecn(5％-100％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(0.187g；37％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.46(dd，j＝4.7，1.7hz，1h)，8.25(d，j＝1.4hz，1h)，7.71(dd，j＝7.8，1.7hz，1h)，7.67-7.65(m，2h)，7.32(dd，j＝7.8，4.7hz，1h)，4.00(s，3h)，3.23(s，3h)，2.40(dd，j＝14.4，1.6hz，1h)，2.15(d，j＝14.4hz，1h)，1.10(s，3h)，0.63(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：336.8。hplc(a05)tr＝1.62分钟。
使用用于对映体手性分离的通用程序b分离对映体(从51mg外消旋物开始)，得到异构体1(16mg，ee＝98.5％)和异构体2(13mg，ee＝96.1％，对映体a)。
化合物24：3-羟基-5，5-二甲基-6-氧代-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烯-1-腈
化合物24，步骤1：7，7-二甲基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇
如化合物2的步骤1所述，由2.50mnbuli的己烷溶液(2.52ml，6.30mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)-吡啶(1.36g，6.00mmol)和7，7-二甲基-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-酮(0.500g，3.00mmol)在dcm(7.50ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(25g筒柱)(用己烷和etoac(0-50％)洗脱)，以及反相色谱法(40g，c-18筒柱)(用mecn(20％-100％)和水(0.03％(nh4)2co3/0.375％nh4oh)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(296mg，32％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.76(dd，j＝4.8，1.6hz，1h)，8.14(dd，j＝8.1，1.6hz，1h)，7.47(ddd，j＝8.0，4.6，0.9hz，1h)，5.30(s，1h)，4.63(dd，j＝13.4，5.0hz，1h)，3.08(t，j＝13.4hz，1h)，2.44(ddd，j＝13.3，5.0，3.5hz，1h)，2.39(d，j＝14.5hz，1h)，1.92(dd，j＝14.5，3.6hz，1h)，1.50(s，3h)，1.15(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：313.1。hplc(b05)tr＝2.19分钟。
化合物24，步骤2：5-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烷-腈
在0℃下，将25wt％naome的meoh溶液(0.35ml，1.60mmol)滴加到7，7-二甲基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4，6-二氢-1，2-苯并噁唑-5-醇(100mg，0.320mmol)在et2o(1.50ml)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌45分钟。添加饱和nh4cl(20ml)，并用etoac(3x20ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(84.9mg，85％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.86(dq，j＝1.7，0.9hz，1h)，8.03(ddd，j＝8.3，2.2，0.7hz，1h)，7.51(dt，j＝8.4，0.8hz，1h)，5.31(s，1h)，4.62(dd，j＝13.4，4.9hz，1h)，2.61(t，j＝13.3hz，1h)，2.44(ddd，j＝13.2，5.0，3.7hz，1h)，2.15(d，j＝14.3hz，1h)，1.96(dd，j＝14.3，3.7hz，1h)，1.53(s，3h)，1.18(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：313.3。hplc(b05)tr＝1.45分钟。
化合物24，步骤3：3-羟基-5，5-二甲基-6-氧代-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烯-1-腈
如化合物2的步骤8所述，由苯硒酰氯(104mg，0.540mmol)、吡啶(44.0μl，0.260mmol)、35wt％h2o2的水溶液(0.530ml，5.44mmol)和5-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-环己烷腈(85.0mg，0.270mmol)在dcm(1.00ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈油状物的标题化合物(62.5mg，74％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.88(dt，j＝2.0，1.0hz，1h)，8.08(ddd，j＝8.2，2.3，0.7hz，1h)，7.54(dt，j＝8.2，0.8hz，1h)，7.26(d，j＝2.1hz，1h)，5.32(s，1h)，2.34(d，j＝14.7hz，1h)，2.16(dd，j＝14.7，2.1hz，1h)，1.49(s，3h)，1.19(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：311.1。hplc(a05)tr＝2.13分钟。
化合物25：3-甲氧基-5，5-二甲基-3-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-6-氧代-环己烯-1-腈
如针对化合物13所述，由3-(2-溴-3-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈(63.0mg，0.190mmol)、cs2co3(122mg，0.380mmol)、(1-甲基吡唑-4-基)硼酸(47.3mg，0.380mmol)和pd(dppf)cl2.dcm(15.4mg，0.0200mmol)在乙二醇二甲醚(1.75ml)和水(0.250ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-60％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(5mg，8％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.40(dd，j＝4.6，1.9hz，1h)，7.93(dd，j＝7.8，1.9hz，1h)，7.88(d，j＝2.2hz，1h)，7.42(dd，j＝7.8，4.6hz，1h)，3.28(s，3h)，2.54(d，j＝14.8hz，1h)，2.09(dd，j＝14.8，2.2hz，1h)，1.42(s，3h)，1.19(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：337.2。hplc(a05)tr＝1.71。
化合物42：(3s)-3-[3-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈
化合物42，步骤1：5-(3-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑-5-醇
在-78℃下，于n2下将正丁基锂在己烷(67.8ml，169.5mmol)中的溶液添加到2-溴-3-(二氟甲基)-5-氟吡啶(35.6g，157mmol)在dcm(300ml)中的混合物中。将所得溶液在-78℃下搅拌5分钟，并用7，7-二甲基-6，7-二氢苯并[d]异噁唑-5(4h)-酮(20g，121.07mmol)在dcm(60ml)中的溶液逐滴处理。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，用饱和nh4cl水溶液(100ml)和水(400ml)淬灭并用dcm(2x400ml)萃取。将100mlmeoh和3.8gnabh4添加到合并的有机层中，并在室温下搅拌30分钟。用水(300ml)和盐水(300ml)洗涤混合物，经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到黄色残余物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在石油醚中的0至10％etoac)进行纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(14.80g，39.1％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ1.36(s，3h)，1.60(s，3h)，2.03-2.12(m，1h)，2.37(d，j＝14.5hz，1h)，2.71(dd，j＝16.3，2.2hz，1h)，3.62(d，j＝16.3hz，1h)，7.54-7.72(m，1h)，7.85(dd，j＝9.1，2.5hz，1h)，8.13(s，1h)，8.48(d，j＝2.8hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝313。
化合物42，步骤2：5-(3-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑
在-78℃下，于n2下将nahmds(52.1ml，52.13mmol)滴加到于thf(300ml)中的5-(3-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑-5-醇(14.8g，47.39mmol)和hmpa(16.49ml，94.78mmol)中。在-78℃下，将反应物搅拌5分钟后，滴加三氟甲磺酸甲酯(15.55g，94.78mmol)。将所得混合物温热至室温，搅拌20分钟，并用饱和nh4cl水溶液(100ml)和水(400ml)淬灭并用etoac(2x500ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且蒸发得到黄色残余物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在石油醚中的0至10％etoac)进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(11.0g，71.1％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ1.14(s，3h)，1.53(s，3h)，2.09(d，j＝14.5hz，1h)，2.26(dd，j＝14.5，2.1hz，1h)，2.95(dd，j＝16.3，2.1hz，1h)，2.99(s，3h)，3.58(d，j＝16.3hz，1h)，7.5-7.74(m，1h)，7.82-7.89(m，1h)，8.14(s，1h)，8.47(d，j＝2.8hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝327。
化合物42，步骤3：5-(3-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代环己烷腈
在0℃下，将naome在meoh中的溶液(31.3ml，168.6mmol)添加到5-(3-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑(11g，33.7mmol)的et2o(200ml)溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，用饱和nh4cl水溶液(50ml)和水(50ml)淬灭并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到呈黄色油状物的标题化合物(10.80g，98％)，其无需进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ1.16(s，3h)，1.50(s，3h)，2.00-2.10(m，1h)，2.18-2.27(m，1h)，2.92(dt，j＝14.9，4.4hz，1h)，3.02(d，j＝13.9hz，1h)，3.18(s，3h)，4.17-4.26(m，1h)，7.48-7.79(m，1h)，7.86(dd，j＝8.6，2.8hz，1h)，8.50(d，j＝2.8hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝327。
化合物42，步骤4：3-(3-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯腈
在0℃下将吡啶(5.35ml，66.19mmol)在dcm(10ml)中的溶液滴加到苯硒酰氯(12.68g，66.19mmol)的dcm(100ml)溶液中。将混合物搅拌20分钟，并用外消旋-(5r)-5-(3-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代环己烷-1-腈(10.8g，33.10mmol)在dcm(100ml)中的溶液逐滴处理。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，用1mhcl水溶液(80ml)和水(160ml)处理，并分离各相。在0℃下将过氧化氢(67.6ml，661.93mmol)滴加到dcm层中，并将混合物在0℃下剧烈搅拌40分钟。添加水(200ml)，并用dcm(2x200ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(2x150ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩，得到浅黄色残余物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在石油醚中的0至10％etoac)进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(10.2g，95％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ1.05(s，3h)，1.39(s，3h)，2.17(d，j＝14.7hz，1h)，2.39(dd，j＝14.7，1.8hz，1h)，3.28(d，j＝0.9hz，3h)，7.37-7.65(m，1h)，7.91(dd，j＝8.5，2.8hz，1h)，8.07(d，j＝1.7hz，1h)，8.50-8.55(m，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝325。
化合物42，步骤5：(3s)-3-[3-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈
在以下条件下，通过制备型手性hplc纯化10.2g外消旋物：chiralart纤维素-sbs-5um色谱柱，2·25cm，5um(流动相a：己烷(hplc)，流动相b：ipa(hplc)，流速：20ml/min，梯度：在15分钟内为20b至20b；254/220nm检测；异构体1(保留时间8.9分钟)，异构体2(保留时间11.5分钟)。将含有所需化合物(异构体2)的级分蒸发至干，得到呈白色固体的标题化合物(3.1g，30％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ1.05(s，3h)，1.39(s，3h)，2.17(d，j＝14.7hz，1h)，2.39(dd，j＝14.7，1.8hz，1h)，3.28(d，j＝0.9hz，3h)，7.52(ddd，j＝55.4，53.8，1.7hz，1h)，7.91(dd，j＝8.5，2.8hz，1h)，8.07(d，j＝1.7hz，1h)，8.52(d，j＝2.7hz，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝325；ee＝97.3％。下面实例2中提供了化合物42的绝对构型的确定。
表2中提供的化合物已通过与针对化合物1描述的合成类似的方法，从化合物a1开始制备(方法a：加成、烷基化、异噁唑开环、氧化)。下表中的所有纯对映体均按照用于对映体手性分离的通用程序a(手性hplc)中所述进行分离。根据与keap1的btb结构域结合的化合物的晶体结构，指定化合物38和40的绝对构型。对于分离了对映体但未指定绝对构型的化合物，给出了所测试的单个对映体的数据。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体a”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更高的对映体。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更低的对映体。对于没有画出指定立体化学结构且未标记为“对映体a”或“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对外消旋物。
表2：化合物26-41和43-48
化合物49：7-甲氧基-7-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈(对映体a)
化合物49，步骤1：5-(6-溴吡啶-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5-醇
在-78℃下，于氮气下将2.5m正丁基锂在己烷中的溶液(4.90ml，12.3mmol)滴加到2，6-二溴吡啶(2.90g，12.3mmol)的dcm(40ml)溶液中。将反应物搅拌30分钟后，滴加4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5(6h)-酮(1g，6.13mmol)的dcm(8ml)溶液。在-78℃下，将所得混合物于n2下搅拌1.5小时，用饱和nahco3水溶液(70ml)淬灭，并用dcm(3x60ml)萃取。将有机层合并，并用盐水(1x75ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至25％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈黄色固体的5-(6-溴吡啶-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5-醇(1.45g，74％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δppm0.70-0.78(m，1h)，0.99-1.07(m，1h)，1.34-1.40(m，2h)，1.74(dd，j＝13.7，1.5hz，1h)，2.62(d，j＝13.6hz，1h)，2.82(dd，j＝16.0，1.5hz，1h)，3.22(d，j＝16.0hz，1h)，7.45(ddd，j＝7.7，5.8，0.9hz，2h)，7.59(t，j＝7.7hz，1h)，8.11(s，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝321；hplc(c05)tr＝1.304分钟(97％)。
化合物49，步骤2：5-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲氧基-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]
在-78℃下，于氮气下将于thf(5ml)中的hmpa(1.14ml，6.54mmol)和1mnahmds(3.27ml，3.27mmol)添加到于thf(10ml)中的5-(6-溴吡啶-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5-醇(1.05g，3.27mmol)中。在-78℃下，将反应物搅拌5分钟后，添加于thf(5ml)中的三氟甲磺酸甲酯(1.07g，6.54mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌5分钟，并温热至室温保持15分钟。将混合物用水(10ml)、饱和nh4cl水溶液(30ml)和etoac(40ml)稀释，并用etoac(2x40ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至20％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈浅黄色固体的5-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲氧基-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷](0.500g，45.6％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.83(ddd，j＝10.3，6.3，4.1hz，1h)，0.98(ddd，j＝9.5，6.1，4.0hz，1h)，1.32(ddd，j＝9.9，6.1，4.1hz，1h)，1.39(ddd，j＝10.1，6.1，3.9hz，1h)，1.94(dd，j＝14.2，1.9hz，1h)，2.72(d，j＝14.3hz，1h)，2.93(dd，j＝16.1，1.9hz，1h)，3.13(s，3h)，3.29(d，j＝16.1hz，1h)，7.43(dd，j＝7.6，1.1hz，1h)，7.55(dd，j＝7.7，1.0hz，1h)，7.61(t，j＝7.7hz，1h)，8.09(s，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝335；hplc(c05)tr＝1.40分钟(97％)。
化合物49，步骤3：5-甲氧基-5-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]
将第2代xphos预催化剂(73.9mg，0.09mmol)添加到cs2co3(612mg，1.88mmol)、5-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲氧基-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷](210mg，0.63mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑(391mg，1.88mmol)在1，4-二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物中。在80℃下，将所得混合物于n2下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，倒入水(30ml)中，用etoac(3x40ml)萃取，将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至45％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈黄色泡沫的5-甲氧基-5-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷](145mg，69％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.71(ddd，j＝9.4，6.8，4.5hz，1h)，0.97(ddd，j＝9.5，6.7，4.5hz，1h)，1.22(ddd，j＝9.8，6.7，4.5hz，1h)，1.38(ddd，j＝11.1，6.8，4.5hz，1h)，2.10(dd，j＝14.1，1.5hz，1h)，2.66(d，j＝14.1hz，1h)，2.95(dd，j＝16.0，1.5hz，1h)，3.17(s，3h)，3.45(d，j＝15.9hz，1h)，3.97(s，3h)，7.39(ddd，j＝7.7，4.8，0.9hz，2h)，7.72(t，j＝7.8hz，1h)，7.89(s，1h)，7.93(s，1h)，8.13(s，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝337；hplc(c05)tr＝0.85分钟(82％)。
化合物49，步骤4：7-甲氧基-7-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛烷-5-腈
在0℃下，将甲醇钠的甲醇溶液(0.40ml，2.16mmol)滴加到5-甲氧基-5-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷](145mg，0.43mmol)的et2o(4ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时，用饱和nh4cl水溶液(25ml)淬灭，用etoac(3x25ml)萃取，并将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至50％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈浅黄色泡沫的7-甲氧基-7-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛烷-5-腈(115mg，79％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.57(ddd，j＝8.8，7.1，4.0hz，1h)，1.01(ddd，j＝8.8，7.1，4.0hz，1h)，1.18(ddd，j＝10.4，7.2，3.8hz，1h)，1.63(ddd，j＝10.0，7.2，4.1hz，1h)，2.02(d，j＝14.7hz，1h)，2.62(d，j＝14.7hz，1h)，2.88(ddd，j＝14.1，6.4，2.8hz，1h)，3.03(dd，j＝14.1，12.7hz，1h)，3.20(d，j＝11.7hz，3h)，4.02(d，j＝0.9hz，3h)，4.05(dd，j＝12.6，6.4hz，1h)，7.36(ddd，j＝8.9，7.8，0.9hz，1h)，7.43(ddd，j＝14.5，7.8，0.9hz，1h)，7.71-7.79(m，1h)，7.94-7.97(m，1h)，8.01(s，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝337；hplc(c05)tr＝0.558分钟(93％)。
化合物49，步骤5：7-甲氧基-7-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈
在0℃下，将吡啶(0.055ml，0.68mmol)的dcm(1ml)溶液滴加到苯硒酰氯(131mg，0.68mmol)的dcm(1.5ml)溶液中。在将反应物搅拌20分钟后，滴加7-甲氧基-7-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛烷-5-腈(115mg，0.34mmol)的dcm(2ml)溶液，并将所得混合物在0℃下搅拌2小时。添加1hcl水溶液(1.5ml)和水(4ml)，并分离各相。在0℃下将h2o2(0.698ml，6.84mmol)滴加到dcm层，并将混合物在0℃下剧烈搅拌40分钟。添加水(20ml)，并用dcm(3x20ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(2x20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。使用标准条件，通过制备型hplc纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到呈白色固体的7-甲氧基-7-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈(36mg，32％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ0.46ppm(ddd，j＝9.2，7.3，4.0hz，1h)，0.94(ddd，j＝9.1，7.3，4.0hz，1h)，1.25(ddd，j＝9.9，7.3，4.0hz，1h)，1.51(ddd，j＝9.9，7.3，4.0hz，1h)，2.29(d，j＝13.9hz，1h)，2.41(d，j＝13.9hz，1h)，3.34(s，3h)，4.00(s，3h)，7.34(dd，j＝7.8，0.9hz，1h)，7.44(dd，j＝7.8，0.9hz，1h)，7.76(t，j＝7.8hz，1h)，7.87(s，1h)，7.92(d，j＝0.7hz，1h)，8.14(d，j＝1.0hz，1h).m/z(es+)，[m+h]+＝335；hplc(c05)tr＝1.73分钟(98％)。
化合物49，步骤6：7-甲氧基-7-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈(对映体a)
使用用于对映体手性分离的通用程序b分离对映体(从27mg外消旋物开始)，得到异构体1(11mg，ee＝99.7％)和异构体2(12mg，ee＝96.5％，对映体a)。
表3中提供的化合物已通过与针对化合物49描述的合成类似的方法，从化合物a3开始制备(加成、烷基化、铃木反应(suzukireaction)、异噁唑开环、氧化)。下表中的所有纯对映体均按照用于对映体手性分离的通用程序a(手性hplc)中所述进行分离。对于分离了对映体但未指定绝对构型的化合物，给出了所测试的单个对映体的数据。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体a”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更高的对映体。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更低的对映体。对于没有画出指定立体化学结构且未标记为“对映体a”或“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对外消旋物。
表3：化合物50-53
化合物54：7-甲氧基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈(对映体a)
化合物54，步骤1：3-羟基-5，5-二甲基-6-氧代-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环己烯-1-腈
在-78℃下，于氮气下将正丁基锂(2.5m的己烷溶液，2.57ml，6.43mmol)滴加到2-溴-6-甲基吡嗪(1060mg，6.13mmol)的dcm(6ml)溶液中。将混合物搅拌30分钟后，滴加4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5(6h)-酮(500mg，3.06mmol)的dcm(1.5ml)溶液。在-78℃下，将混合物于n2下搅拌1.5小时，用饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭，并用dcm(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1x25ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法(在石油醚中45％至50％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈黄色泡沫的5-(6-甲基吡嗪-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5-醇(200mg，25.4％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.58(ddd，j＝9.2，7.3，4.0hz，1h)，1.01(ddd，j＝9.1，7.3，4.0hz，1h)，1.35(ddd，j＝9.8，7.3，3.9hz，1h)，1.76(ddd，j＝9.9，7.3，3.9hz，1h)，2.58(d，j＝7.5hz，1h)，2.61(s，3h)，2.63(d，j＝4.4hz，1h)，2.85(dd，j＝16.0，1.5hz，1h)，3.22(d，j＝16.0hz，1h)，4.14(s，1h)，8.13(s，1h)，8.45(s，1h)，8.61(s，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝258；hplc(c05)tr＝0.663分钟(92.3％)。
化合物54，步骤2：5-甲氧基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]
在-78℃下，于氮气下将hmpa(0.27ml，1.55mmol)和nahmds(0.777ml，0.78mmol)添加到于thf(3ml)中的5-(6-甲基吡嗪-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5-醇(200mg，0.78mmol)中。在-78℃下，将混合物搅拌5分钟后，添加三氟甲磺酸甲酯(255mg，1.55mmol)。将混合物在-78℃下搅拌5分钟，温热至室温保持10分钟，用水(6ml)、饱和nh4cl(30ml)和etoac(30ml)稀释。分离各层，并且用etoac(2x30ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中25％至30％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈黄色油状物的5-甲氧基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷](51mg，24％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.77(ddd，j＝9.6，6.8，4.5hz，1h)，0.99(ddd，j＝9.5，6.6，4.5hz，1h)，1.26(ddd，j＝9.5，6.6，4.5hz，1h)，1.40(ddd，j＝9.6，6.8，4.5hz，1h)，2.06(dd，j＝14.1，1.7hz，1h)，2.57(s，3h)，2.62(d，j＝14.1hz，1h)，2.97(dd，j＝16.0，1.6hz，1h)，3.16(s，3h)，3.34(d，j＝16.0hz，1h)，8.11(s，1h)，8.39(s，1h)，8.65(s，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝272；hplc(c05)tr＝0.721分钟(93.3％)。
化合物54，步骤3：5-甲氧基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]
在0℃下，将甲醇钠的甲醇溶液(0.175ml，0.94mmo)添加到5-甲氧基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷](51mg，0.19mmol)的et2o(1.5ml)溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌45分钟，倒入饱和nh4cl(20ml)中，并用etoac(3x25ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中35％至45％的etoac)纯化，得到呈黄色油状物的7-甲氧基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛烷-5-腈(32mg，63％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.70(ddd，j＝9.1，7.2，4.2hz，1h)，1.01(ddd，j＝9.1，7.2，4.2hz，1h)，1.19(ddd，j＝10.0，7.2，4.2hz，1h)，1.74(ddd，j＝10.0，7.2，4.2hz，1h)，2.59(s，3h)，2.59(s，1h)，2.73(d，j＝14.8hz，1h)，2.84(d，j＝1.8hz，1h)，2.87(d，j＝1.0hz，1h)，3.20(s，1h)，3.23(s，3h)，8.44(s，1h)，8.64(s，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝272；hplc(c05)tr＝1.175分钟(95％)。
化合物54，步骤4：7-甲氧基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈(对映体a)
在0℃下，将吡啶(0.019ml，0.24mmol)的dcm(0.25ml)溶液滴加到苯硒酰氯(45.2mg，0.24mmol)的dcm(0.5ml)溶液中。将混合物搅拌20分钟后，滴加7-甲氧基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛烷-5-腈(32mg，0.12mmol)的dcm(0.25ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，用1mhcl水溶液(0.6ml)和水(1ml)处理，并分离各相。在0℃下将h2o2(0.241ml，2.36mmol)滴加到dcm层，并将混合物在0℃下剧烈搅拌40分钟。添加水(20ml)，并用dcm(3x20ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(2x20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将粗产物在标准条件下通过制备型hplc纯化，得到7-甲氧基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈(23mg，72％)，然后按照通用程序a中所述进行手性分离，得到呈灰色固体的标题化合物(8mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.58(ddd，j＝9.2，7.3，4.0hz，1h)，1.01(ddd，j＝9.1，7.3，4.0hz，1h)，1.35(ddd，j＝9.8，7.3，3.9hz，1h)，1.54(ddd，j＝9.9，7.3，3.9hz，1h)，2.38(d，j＝3.2hz，2h)，2.59(s，3h)，3.33(s，3h)，8.02(s，1h)，8.48(s，1h)，8.65(s，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝270；hplc(c05)tr＝1.24分钟(95.0％)。ee＝97.0％。
表4中提供的化合物已通过与针对化合物54描述的合成类似的方法，从化合物a3开始制备(加成、烷基化、异噁唑开环、氧化)。下表中的所有纯对映体均按照用于对映体手性分离的通用程序a(手性hplc)中所述进行分离。根据与keap1的btb结构域结合的化合物的晶体结构，指定化合物55的绝对构型。对于分离了对映体但未指定绝对构型的化合物，给出了所测试的单个对映体的数据。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体a”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更高的对映体。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更低的对映体。对于没有画出指定立体化学结构且未标记为“对映体a”或“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对外消旋物。
表4：化合物55-57和59-65
化合物66：9-甲氧基-6-氧代-9-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]螺[4.5]癸-7-烯-7-腈(对映体a)
化合物66，步骤1：5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环戊]-5-醇
在-78℃下，于n2下将正丁基锂(2.20ml，5.49mmol)滴加到2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(1182mg，5.23mmol)的dcm(6ml)溶液中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟后，向混合物中滴加4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5(6h)-酮(500mg，2.61mmol)的dcm(5ml)溶液。在-78℃下，将所得混合物搅拌1小时，用饱和nahco3水溶液(40ml)淬灭，并用dcm(3x50ml)萃取。将有机层合并，并用饱和nacl水溶液(1x80ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至12％的etoac)纯化，得到呈黄色油状物的5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环戊]-5-醇(600mg，68％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.43-1.55(m，1h)，1.66-1.84(m，2h)，1.83-2.04(m，2h)，2.00-2.19(m，4h)，2.34(d，j＝13.7hz，1h)，2.74(dd，j＝15.9，1.8hz，1h)，3.08(d，j＝15.9hz，1h)，7.42-7.55(m，2h)，8.10(s，1h)，8.43-8.49(m，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝339；hplc(c05)tr＝1.50分钟(87％)。
化合物66，步骤2：5-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]
在-78℃下，于氮气下将于thf(5ml)中的hmpa(0.617ml，3.55mmol)和nahmds(1.773ml，1.77mmol)添加到于thf(12ml)中的5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5-醇(600mg，1.77mmol)中。在-78℃下搅拌5分钟后，添加三氟甲磺酸甲酯(582mg，3.55mmol)。将混合物在-78℃下搅拌5分钟并温热至室温保持15分钟，用水(10ml)、饱和nh4cl水溶液(30ml)和etoac(40ml)稀释，并用etoac(2x40ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(70ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱梯度为在石油醚中0至8％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈黄色油状物的5-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷](190mg，30.4％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δppm1.20-1.38(m，1h)，1.62-1.85(m，4h)，1.86-2.03(m，3h)，2.16-2.30(m，2h)，2.92(dd，j＝16.2，1.5hz，1h)，3.01(s，3h)，3.42(d，j＝16.2hz，1h)，7.45(td，j＝8.6，2.9hz，1h)，7.60(dd，j＝8.8，4.4hz，1h)，8.11(s，1h)，8.41(d，j＝2.9hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝353，hplc(c05)，tr＝1.45分钟。
化合物66，步骤3：9-甲氧基-6-氧代-9-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)螺[4.5]癸烷-7-腈
在0℃下，将甲醇钠的甲醇溶液(0.501ml，2.70mmol)滴加到5-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环戊烷](190mg，0.54mmol)的et2o(7ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌45分钟，用饱和nh4cl水溶液(30ml)淬灭，并用etoac(3x30ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至13％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈黄色油状物的9-甲氧基-6-氧代-9-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)螺[4.5]癸烷-7-腈(170mg，89％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δppm0.94(dt，j＝17.1，6.0hz，1h)，1.02-1.14(m，1h)，1.71(dt，j＝16.2，7.6hz，3h)，1.94(d，j＝14.5hz，2h)，2.20(dd，j＝13.6，7.1hz，1h)，2.43(dd，j＝13.2，5.3hz，1h)，2.57(dd，j＝14.6，4.1hz，1h)，2.91(dt，j＝14.7，4.2hz，1h)，3.15(d，j＝1.1hz，3h)，3.28(t，j＝14.5hz，1h)，4.11-4.18(m，1h)，7.42(dd，j＝8.1，4.6hz，1h)，8.14(d，j＝8.4hz，1h)，8.71(d，j＝4.7hz，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝353；hplc(c05)tr＝1.55分钟(94％)。
化合物66，步骤4：9-甲氧基-6-氧代-9-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]螺[4.5]癸-7-烯-7-腈(对映体a)
在0℃下，将吡啶(0.073ml，0.91mmol)的dcm(2ml)溶液滴加到苯硒酰氯(174mg，0.91mmol)的dcm(4ml)溶液中。搅拌20分钟后，滴加9-甲氧基-6-氧代-9-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)螺[4.5]癸烷-7-腈(160mg，0.45mmol)的dcm(8ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，用1mhcl水溶液(3ml)和水(5ml)处理，并分离各相。在0℃下将h2o2(0.928ml，9.08mmol)滴加到dcm层，并将混合物在0℃下剧烈搅拌40分钟。添加水(20ml)，并用dcm(3x20ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(2x20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。在标准条件下，通过制备型hplc纯化粗产物，得到呈浅黄色固体的9-甲氧基-6-氧代-9-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]螺[4.5]癸-7-烯-7-腈(85mg，53.4％)，然后按照通用程序a所述进行手性分离，得到标题化合物(26mg)及其对映体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.02-1.11(m，1h)，1.47-1.68(m，4h)，1.84-2.02(m，3h)，2.24(d，j＝14.5hz，1h)，2.56(d，j＝1.8hz，1h)，3.21(s，3h)，7.69(dd，j＝8.1，4.7hz，1h)，8.36(dd，j＝8.1，1.5hz，1h)，8.48(s，1h)，8.87(dd，j＝4.8，1.5hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝351；hplc(c05)tr＝2.41分钟(98％)。ee＝100％。
表5中提供的化合物已通过与针对化合物66描述的合成类似的方法，从化合物a4开始制备(加成、烷基化、异噁唑开环、氧化)。下表中的所有纯对映体均按照用于对映体手性分离的通用程序a(手性hplc)中所述进行分离。对于分离了对映体但未指定绝对构型的化合物，给出了所测试的单个对映体的数据。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体a”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更高的对映体。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更低的对映体。对于没有画出指定立体化学结构且未标记为“对映体a”或“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对外消旋物。
表5：化合物67-68
化合物69：3-[5-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基]-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(对映体a)
化合物69，步骤1：5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑-5-醇
在-78℃下，于n2下将正丁基锂(4.84ml，12.11mmol)滴加到2，3-二溴-5-氟吡啶(2.78g，10.9mmol)的dcm(20ml)溶液中。在-78℃下搅拌10分钟后，向混合物中滴加7，7-二甲基-6，7-二氢苯并[d]异噁唑-5(4h)-酮(1.00g，6.05mmol)的dcm(10ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，用饱和nh4cl水溶液(15ml)淬灭，并用dcm(2x75ml)萃取。将有机层合并并经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(在石油醚中0至20％的etoac)纯化，得到呈黄色油状物的5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑-5-醇(1.05g，51％)，将其静置固化。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ1.07(s，3h)，1.44(s，3h)，2.26-2.42(m，2h)，2.82(d，j＝15.7hz，1h)，3.37(d，j＝5.9hz，1h)，5.48(s，1h)，8.23(dd，j＝8.4，2.6hz，1h)，8.41(s，1h)，8.55(d，j＝2.6hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝341/343；hplc(c05)tr＝1.179分钟。
化合物69，步骤2：5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑
在-78℃下，于氮气下将于thf(3ml)中的hmpa(1.07ml，6.16mmol)和nahmds(4.00ml，4.00mmol)添加到于thf(15.00ml)中的5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑-5-醇(1.05g，3.08mmol)中。在-78℃下搅拌5分钟后，滴加三氟甲磺酸甲酯(1.010g，6.16mmol)。将混合物在-78℃下搅拌5分钟，温热至室温保持20分钟，用饱和nh4cl水溶液(15ml)淬灭，并用etoac(2x50ml)萃取。将该有机层经na2so4干燥，过滤并且蒸发，得到黄色残余物。将粗产物通过硅胶色谱法(在石油醚中0％至20％的etoac)纯化，得到呈黄色油状物的5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑(0.59g，54％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.02(s，3h)，1.40(s，3h)，2.30(d，j＝14.3hz，1h)，2.56(d，j＝1.7hz，1h)，2.88(s，3h)，3.08(dd，j＝15.9，1.6hz，1h)，3.30(dd，j＝15.9，1.6hz，1h)，8.28(dd，j＝8.4，2.6hz，1h)，8.43(s，1h)，8.61(dd，j＝2.6，0.7hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝356；hplc(c05)tr＝1.50分钟。
化合物69，步骤3：5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代环己烷-1-腈
在0℃下，将甲醇钠的甲醇溶液(1.54ml，8.31mmol)滴加到5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑(590mg，1.66mmol)的et2o(15ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌45分钟，用饱和nh4cl水溶液(25ml)淬灭，并用etoac(3x25ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到呈黄色油状物的5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代环己烷-1-腈(580mg，98％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ0.82(s，3h)，1.24(s，3h)，2.11-2.44(m，2h)，2.62-2.75(m，2h)，2.87(s，3h)，3.15-3.20(m，1h)，8.71(s，1h)，9.91(s，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝355；hplc(c05)tr＝0.685分钟。
化合物69，步骤4：3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈
在0℃下，将吡啶(0.273ml，3.38mmol)的dcm(2ml)溶液滴加到苯硒酰氯(647mg，3.38mmol)的dcm(7ml)溶液中。搅拌20分钟后，滴加5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代环己烷-1-腈(600mg，1.69mmol)的dcm(7ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，用1mhcl水溶液(3ml)和水(5ml)处理，并分离各相。在0℃下，将h2o2(3.45ml，33.78mmol)滴加到dcm层，并将混合物在0℃下剧烈搅拌40分钟。添加水(20ml)，并用dcm(3x20ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(2x20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(590mg，99％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ0.73(s，3h)，1.19(s，3h)，2.53-2.66(m，2h)，3.15(s，3h)，8.40(dd，j＝8.4，2.5hz，1h)，8.59(s，1h)，8.71(d，j＝2.6hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝353；hplc(c05)tr＝1.458分钟。
化合物69，步骤5：3-[5-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基]-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(对映体a)
在25℃下，于氮气下将pd(ph3p)4(65.4mg，0.06mmol)添加到na2co3(150mg，1.42mmol)、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸(214mg，1.70mmol)和3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(200mg，0.57mmol)的1，4-二噁烷(18ml)/水(3ml)溶液中。将该混合物在80℃下搅拌2小时。减压去除溶剂，并通过硅胶色谱法(在石油醚中0至50％的etoac)纯化粗产物，然后使用标准条件进行制备型hplc纯化，得到呈白色固体的3-(5-氟-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(102mg，51％)，然后按照通用程序a中所述进行手性分离得到标题化合物(30mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ0.48(s，3h)，1.00(s，3h)，2.22(d，j＝14.2hz，1h)，2.33(dd，j＝14.2，1.8hz，1h)，3.20(s，3h)，3.92(s，3h)，7.80(s，1h)，7.86(dd，j＝10.0，2.8hz，1h)，8.07(s，1h)，8.55(d，j＝2.8hz，1h)，8.62(d，j＝1.5hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝355；hplc(c05)tr＝1.67分钟。ee＝100％。
表6中提供的化合物已通过与针对化合物69描述的合成类似的方法，从化合物a1开始制备(加成、烷基化、异噁唑开环、氧化、铃木反应)。下表中的所有纯对映体均按照用于对映体手性分离的通用程序a(手性hplc)中所述进行分离。根据与keap1的btb结构域结合的化合物的晶体结构，指定化合物74和80的绝对构型。对于分离了对映体但未指定绝对构型的化合物，给出了所测试的单个对映体的数据。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体a”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更高的对映体。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更低的对映体。对于没有画出指定立体化学结构且未标记为“对映体a”或“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对外消旋物。
表6：化合物70-94和96
化合物98：3-(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(对映体a)
化合物98，步骤1：5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噁唑
在25℃下，于n2下将nbs(0.783g，4.40mmol)添加到5-甲氧基-7，7-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噁唑(1.02g，3.66mmol)的dmf(6ml)溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌2小时。将该混合物用水(75ml)淬灭，用etoac(3x50ml)萃取，将该有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发得到黄色残余物。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱梯度为在石油醚中0至7％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈黄色固体的5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噁唑(1.260g，96％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δppm1.28(s，3h)，1.48(s，3h)，2.10(d，j＝14.3hz，1h)，2.23(dd，j＝14.3，2.1hz，1h)，2.37(s，3h)，3.05(dd，j＝16.6，2.1hz，1h)，3.12(s，3h)，3.24(d，j＝16.5hz，1h)，8.10(s，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝357；hplc(c05)tr＝1.11分钟(97％)。
化合物98，步骤2：5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代环己烷-1-腈
在0℃下，将甲醇钠的甲醇溶液(0.702ml，3.15mmol)滴加到5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑(225mg，0.63mmol)的et2o(5ml)溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌45分钟，用饱和nh4cl水溶液(25ml)淬灭，并用etoac(3x25ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至15％的etoac)纯化，得到呈黄色油状物的5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代环己烷-1-腈(215mg，96％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.19(s，3h)，1.43(s，3h)，2.19(d，j＝15.1hz，1h)，2.38(s，3h)，2.63(t，j＝14.1，14.1hz，1h)，2.90(dt，j＝14.3，4.4hz，1h)，3.18(d，j＝9.4hz，1h)，3.30(s，3h)，4.27(dd，j＝13.9，4.7hz，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝357；hplc(c05)tr＝1.48分钟(99％)。
化合物98，步骤3：3-(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(对映体a)
在0℃下，将吡啶(0.100ml，1.23mmol)的dcm(1ml)溶液滴加到苯硒酰氯(236mg，1.23mmol)的dcm(2ml)溶液中。搅拌20分钟后，滴加5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代环己烷-1-腈(220mg，0.62mmol)的dcm(4ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，用1mhcl水溶液(3ml)和水(5ml)处理，并分离各相。在0℃下，将h2o2(1.258ml，12.32mmol)滴加到dcm层，并将混合物在0℃下剧烈搅拌40分钟。添加水(20ml)，并用dcm(3x20ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(2x20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。使用标准条件，通过制备型hplc纯化粗产物，得到呈淡黄色固体的3-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(120mg，55％)，然后按照通用程序a中所述进行手性分离，得到呈白色固体的标题化合物(40mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.96(s，3h)，1.24(s，3h)，2.34(s，3h)，2.39-2.44(m，2h)，3.26(s，3h)，8.36(d，j＝1.0hz，1h).m/z(es+)，[m+h]+＝357；hplc(c05)tr＝1.93min(92％)。ee＝99％。
化合物99：3-甲氧基-5，5-二甲基-3-[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-6-氧代环己-1-烯-1-腈(对映体a)
在25℃下，于氮气下将pd(ph3p)4(140mg，0.12mmol)添加到在甲苯(1ml)中的2-(三丁基锡烷基)吡啶(1337mg，3.63mmol)和3-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(430mg，1.21mmol)中。将所得混合物在95℃下搅拌18小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在石油醚中0至25％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干得到粗产物。使用标准条件，通过制备型hplc纯化粗产物，得到呈黄色胶状物的3-甲氧基-5，5-二甲基-3-(4-甲基-5-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)-6-氧代环己-1-烯-1-腈(250mg，58.4％)，然后按照通用程序a中所述进行手性分离，得到呈白色固体的标题化合物(93mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.97(s，3h)，1.25(s，3h)，2.47-2.49(m，2h)，2.65(s，3h)，3.29(s，3h)，7.39(ddd，j＝7.6，4.8，1.1hz，1h)，7.79(dt，j＝8.2，1.1hz，1h)，7.94(td，j＝7.8，1.8hz，1h)，8.47(d，j＝0.9hz，1h)，8.64(ddd，j＝4.9，1.8，1.0hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝354；hplc(c05)tr＝1.72分钟(97％)。ee＝99％。
化合物100：3-[5-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基]-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(对映体a)
在25℃下，于氮气下将pdcl2(pph3)2(23.9mg，0.03mmol)添加到在tea(3ml)中的3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(120mg，0.34mmol)、3-甲基丁-1-炔(69.4mg，1.02mmol)和碘化亚铜(i)(6.47mg，0.03mmol)中。将混合物在50℃下搅拌3小时，并减压去除溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法(在石油醚中0至20％的etoac)纯化，得到褐色油状物，使用标准条件将其通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的3-(5-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(46mg，39.8％)，然后按照通用程序a中所述进行手性分离，得到呈无色油状物的标题化合物(15mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.92(s，3h)，1.31(d，j＝6.9，6h)，1.33(s，3h)，2.51-2.66(m，2h)，2.85(h，j＝7.0hz，1h)，3.21(s，3h)，7.51(dd，j＝8.7，2.8hz，1h)，8.17(s，1h)，8.31(d，j＝2.8hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝341；hplc(c05)tr＝2.01分钟(99.7％)。ee＝99.9％。
化合物101：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-(3-丙基吡啶-2-基)环己-1-烯-1-腈(对映体a)
化合物101，步骤1：(e)-5-甲氧基-7，7-二甲基-5-(3-(丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑
在室温下，于n2下将pd(ph3p)4(206mg，0.18mmol)添加到5-(3-溴吡啶-2-基)-5-甲氧基-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑(600mg，1.78mmol)、(e)-4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(448mg，2.67mmol)和碳酸铯(1.16g，3.56mmol)在1，4-二噁烷(4ml)和水(0.4ml)中的混合物中。将所得溶液在100℃下搅拌3小时并且蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(在石油醚中0至20％的etoac)，得到呈黄色固体的(e)-5-甲氧基-7，7-二甲基-5-(3-(丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑(280mg，52.7％)。m/z(es+)，[m+h]+＝299；hplc(c05)tr＝0.96分钟(97％)。
化合物101，步骤2：5-甲氧基-7，7-二甲基-5-(3-丙基吡啶-2-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑
在20℃下，将活性炭负载的5％pd(9.27mg，0.09mmol)滴加到(e)-5-甲氧基-7，7-二甲基-5-(3-(丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑(260mg，0.87mmol)的etoac(5ml)溶液中。在20℃下将该溶液于n2下搅拌12小时，并通过硅藻土过滤。将粗产物通过硅胶色谱法(在石油醚中0至30％的etoac)纯化，得到呈黄色油状物的5-甲氧基-7，7-二甲基-5-(3-丙基吡啶-2-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑(185mg，71％)。m/z(es+)，[m+h]+＝301；hplc(c05)tr＝0.97分钟(67％)。
化合物101，步骤3：5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-5-(3-丙基吡啶-2-基)环己烷-1-腈
在0℃下，将甲醇钠的甲醇溶液(0.495ml，2.66mmol)滴加到5-甲氧基-7，7-二甲基-5-(3-丙基吡啶-2-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑(180mg，0.53mmol)的et2o(5ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭，并用etoac(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到呈浅黄色胶状物的5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-5-(3-丙基吡啶-2-基)环己烷-1-腈(180mg，100％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δppm1.09(dd，j＝16.3，9.0hz，6h)，1.26(d，j＝2.2hz，1h)，1.45(s，3h)，1.64-1.73(m，2h)，2.05(s，1h)，2.42(dd，j＝14.9，3.8hz，1h)，2.91(d，j＝14.4hz，1h)，3.05(d，j＝25.2hz，5h)，4.28(dd，j＝13.6，4.8hz，1h)，7.15-7.26(m，1h)，7.61(d，j＝7.8hz，1h)，8.36(s，1h)，1h缺失。m/z(es+)，[m+h]+＝301；hplc(c05)tr＝0.98分钟(89％)。
化合物101，步骤4：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧-3-(3-丙基吡啶-2-基)环己-1-烯-1-腈(对映体a)
在0℃下，将吡啶(95mg，1.20mmol)的dcm(2ml)溶液滴加到苯基次氯酸硒(230mg，1.20mmol)的dcm(2ml)溶液中。搅拌20分钟后，滴加5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-5-(3-丙基吡啶-2-基)环己烷-1-腈(180mg，0.60mmol))的dcm(4ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，用1mhcl水溶液(3ml)和水(5ml)处理，并分离各相。在0℃下，将过氧化氢(1.22ml，11.9mmol)滴加到dcm层中，并将混合物在0℃下剧烈搅拌40分钟，用水(20ml)淬灭，并用dcm(3x25ml)萃取。将该有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发得到黄色油状物。使用标准条件，通过制备型hplc纯化粗产物，得到呈白色固体的3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-(3-丙基吡啶-2-基)环己-1-烯-1-腈(90mg，50.3％)，然后按照通用程序a中所述进行手性分离，得到呈白色固体的标题化合物(36mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.68(s，3h)，1.01(t，j＝7.3hz，3h)，1.19(s，3h)，1.62-1.77(m，2h)，2.32(d，j＝14.2hz，1h)，2.47(d，j＝14.2hz，1h)，2.80-2.99(m，2h)，3.15(s，3h)，7.39(dd，j＝7.8，4.6hz，1h)，7.84(dd，j＝7.9，1.6hz，1h)，8.39(dd，j＝4.7，1.6hz，1h)，8.59(s，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝299；hplc(c05)tr＝1.85分钟(97％)。ee＝99％。
化合物102：7-甲氧基-7-[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈(对映体a)
化合物102，步骤1：5-(4-甲基噻唑-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5-醇
在-78℃下，于n2下将正丁基锂(5.15ml，12.9mmol)滴加到4-甲基噻唑(1.215g，12.26mmol)的dcm(6ml)溶液中。在-78℃下搅拌30分钟后，向混合物中滴加4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5(6h)-酮(1g，6.13mmol)的dcm(5ml)溶液。在-78℃下，将混合物搅拌1小时，用饱和nahco3水溶液(40ml)淬灭，并用dcm(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至30％的etoac)纯化。将纯的级分蒸发至干，得到呈黄色固体的5-(4-甲基噻唑-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5-醇(1.10g，68.4％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.86(ddd，j＝9.4，6.6，4.5hz，1h)，1.07(ddd，j＝9.8，6.6，4.3hz，1h)，1.31-1.40(m，1h)，1.45(ddd，j＝10.0，6.6，4.6hz，1h)，1.87(dd，j＝13.9，1.6hz，1h)，2.45(d，j＝1.0hz，3h)，2.70(d，j＝13.8hz，1h)，2.95(dd，j＝16.1，1.6hz，1h)，3.30(d，j＝16.1hz，1h)，3.38(s，1h)，6.86(q，j＝1.0hz，1h)，8.10(s，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝263；tfa，hplc(c05)tr＝1.11分钟(99％)。
化合物102，步骤2：5-甲氧基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]
在-78℃下，于n2下将于thf(1.5ml)中的hmpa(1.459ml，8.39mmol)和nahmds(4.61ml，4.61mmol)添加到于thf(3ml)中的5-(4-甲基噻唑-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷]-5-醇(1.1g，4.19mmol)中。在-78℃下搅拌5分钟后，添加于thf(1.5ml)中的三氟甲磺酸甲酯(1.376g，8.39mmol)。将混合物在-78℃下搅拌5分钟，温热至室温保持10分钟，并用水(6ml)、饱和nh4cl水溶液(30ml)和etoac(30ml)稀释。用etoac(2x30ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至16％的etoac)纯化，得到呈黄色油状物的5-甲氧基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷](1.10g，95％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δppm0.82-0.96(m，1h)，0.96-1.09(m，1h)，1.35(tdd，j＝11.1，4.7，1.9hz，2h)，2.15(dd，j＝14.1，1.7hz，1h)，2.49(d，j＝1.0hz，3h)，2.71(d，j＝14.1hz，1h)，3.11(dd，j＝16.1，1.7hz，1h)，3.22(s，3h)，3.39(d，j＝16.0hz，1h)，6.96(q，j＝1.0hz，1h)，8.10(s，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝277；hplc(c05)tr＝1.27分钟(96％)。
化合物102，步骤3：5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]噁唑-7，1′-环丙烷]
在25℃下，于n2下将nbs(0.850g，4.78mmol)添加到5-甲氧基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]噁唑-7，1′-环丙烷](1.1g，3.98mmol)的dmf(8ml)溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌16小时，用水(20ml)淬灭并用etoac(3x50ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(在石油醚中0至20％的etoac)纯化，得到呈黄色油状物的5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]噁唑-7，1′-环丙烷](1.40g，99％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.87(ddd，j＝10.5，6.1，3.8hz，1h)，0.98-1.04(m，1h)，1.33(ddd，j＝13.7，6.7，3.5hz，1h)，1.39(ddd，j＝9.7，6.0，3.6hz，1h)，2.08-2.13(m，1h)，2.39(s，3h)，2.57(d，j＝14.1hz，1h)，3.03(dd，j＝16.0，1.7hz，1h)，3.22(s，3h)，3.27(d，j＝16.0hz，1h)，8.09(s，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝355；hplc(c05)tr＝1.06分钟(87％)。
化合物102，步骤4：7-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-4-氧代螺[2.5]辛烷-5-腈
在0℃下，将甲醇钠的甲醇溶液(4.39ml，19.7mmol)滴加到5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-5，6-二氢-4h-螺[苯并[d]异噁唑-7，1′-环丙烷](1.4g，3.94mmol)的et2o(5ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌45分钟，用饱和nh4cl水溶液(25ml)淬灭，并用etoac(3x25ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到呈黄色油状物的7-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-4-氧代螺[2.5]辛烷-5-腈(1.35g，96％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.66-0.81(m，1h)，1.03(ddd，j＝9.1，7.2，3.9hz，1h)，1.12-1.23(m，1h)，1.76(ddd，j＝10.0，7.1，4.2hz，1h)，2.01(dd，j＝15.0，3.3hz，1h)，2.40(s，3h)，2.68-2.79(m，1h)，2.89(ddd，j＝14.0，5.5，3.3hz，1h)，3.28(s，3h)，3.40(d，j＝7.4hz，1h)，4.03(dd，j＝13.4，5.5hz，1h)；m/z(es+)，[m+h]+＝355；hplc(c05)tr＝0.63分钟(92％)。
化合物102，步骤5：7-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈
在0℃下，将吡啶(0.63ml，7.77mmol)的dcm(4ml)溶液滴加到苯硒酰氯(1.49g，7.77mmol)的dcm(8ml)溶液中。搅拌20分钟后，滴加7-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-4-氧代螺[2.5]辛烷-5-腈(1.38g，3.88mmol)的dcm(8ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时并用1mhcl水溶液(3ml)和水(5ml)处理。分离各相，并在0℃将h2o2(7.94ml，77.7mmol)滴加到dcm层。将该混合物在0℃下剧烈搅拌40分钟。添加水(20ml)，并用dcm(3x20ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(2x20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(在石油醚中0至20％的etoac)纯化，得到呈黄色油状物的7-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈(1.35g，98％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.80(ddd，j＝9.2，7.3，4.0hz，1h)，0.98(ddd，j＝9.3，7.3，4.0hz，1h)，1.32-1.40(m，1h)，1.57(ddd，j＝9.9，7.3，3.9hz，1h)，2.40(s，3h)，2.44(d，j＝12.0hz，2h)，3.36(s，3h)，7.87(d，j＝1.1hz，1h)。m/z(es+)，[m+h]+＝353；hplc(c05)tr＝1.23分钟(91％)。
化合物102，步骤6：7-甲氧基-7-[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈(对映体a)
在25℃下，于n2下将pd(ph3p)4(164mg，0.14mmol)添加到在甲苯(10ml)中的2-(三丁基锡烷基)吡啶(1.56g，4.25mmol)和7-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈(500mg，1.42mmol)中。将混合物在100℃下搅拌18小时，并通过硅藻土过滤。通过硅胶色谱法(在石油醚中0至25％的etoac)纯化粗产物，并使用标准条件通过制备型hplc进一步纯化粗产物，得到呈米色固体的7-甲氧基-7-(4-甲基-5-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)-4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-5-腈(150mg，30％)。如通用程序a中所述进行手性分离，得到呈米色固体的标题化合物(53mg)及其对映体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.67-0.75(m，1h)，0.92-1.02(m，2h)，1.31-1.40(m，1h)，2.26(dd，j＝13.8，1.6，1h)，2.63(s，3h)，2.79(d，j＝13.8，1h)，3.34(s，3h)，7.38(ddd，j＝7.6，4.8，1.0，1h)，7.78(dd，j＝8.0，1.2，1h)，7.93(td，j＝7.8，1.8，1h)，8.47(d，j＝1.2，1h)，8.60-8.66(m，1h).m/z(es+)，[m+h]+＝352；hplc(c05)tr＝1.76分钟(99％)。ee＝96％。
化合物103：3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-3-(6-(丙-1-炔基)吡啶-2-基)环己-1-烯腈
在室温下，于氮气下将三甲基(丙-1-炔-1-基)硅烷(0.049ml，0.33mmol)添加到3-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代环己-1-烯-1-腈(0.08g，0.24mmol)、碘化铜(i)(10.91mg，0.06mmol)和三苯基膦氯化钯(0.017g，0.02mmol)在脱气甲苯(1ml)中的混合物中。将混合物用dipea(0.083ml，0.48mmol)和四正丁基氟化铵(1.0m于thf中)(0.334ml，0.33mmol)处理，并在室温下搅拌5天。添加更多的催化剂(0.1当量)和炔烃(1当量)，并将混合物再搅拌3天。将混合物用饱和nahco3水溶液(1ml)处理并用etoac(3x1ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。在标准条件下通过hplc纯化，得到标题化合物(11.8mg，12％)。1hnmr(600mhz，dmso)δ8.53(s，1h)，7.91(t，j＝7.8，7.8hz，1h)，7.58(dd，j＝8.0，0.8hz，1h)，7.46(dd，j＝7.7，0.8hz，1h)，3.11(s，3h)，2.28(s，2h)，2.08(s，3h)，1.23(s，3h)，0.82(s，3h)。
表7中提供的化合物已通过与针对化合物13描述的合成类似的方法，从3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈(化合物2，铃木反应)开始制备。下表中的所有纯对映体均按照用于对映体手性分离的通用程序b(手性hplc)中所述进行分离。对于分离了对映体但未指定绝对构型的化合物，给出了所测试的单个对映体的数据。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体a”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更高的对映体。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更低的对映体。对于没有画出指定立体化学结构且未标记为“对映体a”或“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对外消旋物。
表7：化合物104-107
化合物108：3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-2，5，5-三甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
化合物108，步骤1：3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-2，5，5-三甲基-6-氧代-环己烷腈
在-78℃下向cui(4.26mg，0.0200mmol)在thf(1.00ml)中的混合物中添加于et2o(0.160ml，0.490mmol)中的3.0mmemgbr。滴加3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-环己烯-1-腈(150mg，0.450mmol)在thf(2ml)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，并温热至0℃。在0℃下继续搅拌30分钟。添加饱和nh4cl水溶液(20ml)，并用etoac(3x20ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-40％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(39mg，25％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.51(dd，j＝4.5，1.5hz，1h)，7.97(dd，j＝8.0，1.5hz，1h)，7.14(dd，j＝8.0，4.5hz，1h)，4.89(d，j＝4.4hz，1h)，3.79-3.65(m，1h)，3.14(s，3h)，2.81(d，j＝16.0hz，1h)，2.44-2.29(m，1h)，1.42(s，3h)，1.24(s，3h)，0.69(d，j＝7.3hz，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：351.3。hplc(b05)tr＝1.21分钟。
化合物108，步骤2：3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-2，5，5-三甲基-6-氧代-环己烯-1-腈
如化合物11的步骤8所述，由苯硒酰氯(42.5mg，0.220mmol)、吡啶(18ul，0.220mmol)、3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-2，5，5-三甲基-6-氧代-环己烷腈(39.0mg，0.110mmol)和35wt％h2o2的水溶液(9.49ml，97.6mmol)在dcm(2.50ml)中制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-60％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(25.7mg，66％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.40(dd，j＝4.6，1.5hz，1h)，7.98(dd，j＝8.0，1.5hz，1h)，7.14(dd，j＝8.0，4.6hz，1h)，3.34(s，3h)，2.89(d，j＝14.3hz，1h)，2.48(t，j＝11.4hz，1h)，2.33(s，3h)，1.22(s，3h)，0.60(s，3h)。m/z(es+)，[m+h]+：349.2。hplc(a05)tr＝2.39分钟。
表8中提供的化合物是使用与以上那些相似的程序制备的。例如，化合物109-110、113-115、123-124、134、137、139、141-145、147、150-151、154、158、174、197-198、204、206、208、211、214、216、224-225和239已通过与针对化合物3描述的合成类似的方法制备。化合物111-112、116-120、122和125已通过与针对化合物13描述的合成类似的方法制备。化合物152已通过与针对化合物42描述的合成类似的方法制备。化合物126-130已通过与针对化合物49描述的合成类似的方法制备。化合物131-133、135-136、140、156-157、160、162、196和238已通过与针对化合物54描述的合成类似的方法制备。化合物146、148-149和153已通过与针对化合物66描述的合成类似的方法制备。化合物161、163-164、166-168、170-173、175、177-193、195、199-203、205、207、209-210、212-213、215、217-223和226-237已通过与针对化合物69描述的合成类似的方法制备。化合物155和194已通过与针对化合物99描述的合成类似的方法制备。对于分离了对映体但未指定绝对构型的化合物，给出了所测试的单个对映体的数据。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体a”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更高的对映体。对于没有画出指定立体化学结构并标记为“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对活性更低的对映体。对于没有画出指定立体化学结构且未标记为“对映体a”或“对映体b”的化合物，整个申请中提供的有关该化合物的所有数据均针对外消旋物。
表8：化合物109-120、122-137、139-158、160-212和214-240
化合物159：4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-1，1-二氧代-2，3-二氢噻喃-6-腈
化合物159，步骤1：4-(6-溴-2-吡啶基)-1，1-二氧代硫杂环己-4-醇
在-78℃下经由注射器泵在30分钟内将2.50mn-buli的己烷溶液(24.0ml，60.0mmol)滴加到2，6-二溴吡啶(13.0g，55.0mmol)在dcm(65.0ml)中的混合物中。添加完成后，将混合物在-78℃下搅拌1小时。逐份添加1，1-二氧代硫杂环己-4-酮(7.41g，50.0mmol)。添加完成后，将混合物在-78℃下搅拌2小时。将混合物温热至23℃并搅拌18小时。添加饱和nahco3(150ml)，并用dcm(3x100ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(220g筒柱)(用dcm和etoac(0-100％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(6.48g；42％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.64(t，j＝7.8hz，1h)，7.49(dd，j＝7.9，0.7hz，1h)，7.35(dd，j＝7.7，0.7hz，1h)，4.75(s，1h)，3.66(td，j＝13.8，3.7hz，2h)，3.04-2.95(m，2h)，2.61(td，j＝13.9，3.5hz，2h)，2.12-2.02(m，2h)。m/z(es+)，[m+h]+：306.0。
化合物159，步骤2：4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-硫杂环己烷1，1-二氧化物
在0℃下向4-(6-溴-2-吡啶基)-1，1-二氧代硫杂环己-4-醇(3.06g，10.0mmol)在thf(40.0ml)中的溶液中逐份添加于矿物油中的60wt％nah(0.48g，12.0mmol)。将混合物温热至23℃并搅拌30分钟。添加碘甲烷(0.750ml，12.0mmol)，并将所得混合物在23℃下搅拌1.5小时。冷却至0℃后，缓慢地加水(50.0ml)。用etoac(3x75.0ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(80g筒柱)(用dcm和etoac(0-20％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(2.89g；90％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.60(t，j＝7.8hz，1h)，7.48-7.39(m，2h)，3.45-3.33(m，2h)，3.11(s，3h)，3.02-2.91(m，2h)，2.83-2.66(m，2h)，2.47-2.31(m，2h)。m/z(es+)，[m+h]+：320.2。
化合物159，步骤3：4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-1，1-二氧代-硫杂环己-2-甲醛
在-78℃下，将于thf中的1.0mnahmds(2.00ml，2.00mmol)滴加到4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-硫杂环己烷1，1-二氧化物(500mg，1.56mmol)在thf(5.00ml)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，并添加甲酸乙酯(0.140ml，1.72mmol)在thf(1.00ml)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，并温热至23℃。添加饱和nh4cl(20.0ml)，并用etoac(3x20.0ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20.0ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(20％-80％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(152mg，28％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ10.11-9.87(m，1h)，7.68-7.54(m，1h)，7.52-7.38(m，2h)，4.38-4.29(m，1h)，3.56-3.42(m，1h)，3.14-3.00(m，4h)，2.87-2.76(m，1h)，2.74-2.65(m，1h)，2.59-2.52(m，1h)，2.51-2.43(m，1h)。m/z(es+)，[m+h]+：348.2。
化合物159，步骤4：(2e/2z)-4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-1，1-二氧代-硫杂环己-2-甲醛肟
向4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-1，1-二氧代-硫杂环己-2-甲醛(197mg，0.570mmol)在etoh(2.25ml)中的溶液中添加盐酸羟胺(78.7mg，1.13mmol)和乙酸钠(92.9mg，1.13mmol)。将该混合物在23℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩。添加水(20.0ml)，并用etoac(3x20.0ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20.0ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩，得到呈固体的标题化合物(157mg，76％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.64-7.54(m，2h)，7.49-7.36(m，2h)，4.28(ddd，j＝12.9，6.5，3.1hz，1h)，3.62-3.37(m，1h)，3.13(s，3h)，3.12-3.02(m，1h)，2.86-2.76(m，2h)，2.44(dt，j＝16.2，3.6hz，2h)，2.04(s，1h)。m/z(es+)，[m+h]+：363.2。
化合物159，步骤5：4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-1，1-二氧代-硫杂环己-2-腈
向冷却至0℃的(2e/2z)-4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-1，1-二氧代-硫杂环己-2-甲醛肟(153mg，0.420mmol)在thf(4.00ml)中的搅拌溶液中滴加net3(0.470ml，3.37mmol)和1.0msocl2在dcm中的溶液(1.68ml，1.68mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。添加水(20.0ml)，并用etoac(3x20.0ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20.0ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(12g筒柱)(用己烷和etoac(0-70％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(108mg；74％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.70-7.57(m，1h)，7.54-7.39(m，2h)，4.44(dd，j＝12.9，3.3hz，1h)，3.50-3.35(m，1h)，3.27-3.01(m，4h)，3.01-2.79(m，2h)，2.77-2.63(m，1h)，2.54-2.40(m，1h)。m/z(es+)，[m+h]+：345.2。
化合物159，步骤6：4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-1，1-二氧代-2，3-二氢噻喃-6-腈
将4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-1，1-二氧代-硫代环己-2-腈(33.0mg，0.100mmol)在thf(1.00ml)中的溶液冷却至-78℃，并滴加于thf中的1.0mkhmds(0.110ml，0.110mmol)。将混合物在-78℃下搅拌45分钟。滴加苯硒酰氯(23.8mg，0.120mmol)在thf(0.500ml)中的溶液。添加完成后，将混合物温热至0℃并搅拌2.5小时。添加饱和nh4cl(10ml)，并用etoac(3x10.0ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10.0ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于dcm(1.00ml)中，并冷却至0℃。滴加35wt％h2o2的水溶液(0.190ml，1.91mmol)，并将混合物在0℃下剧烈搅拌30分钟。添加水(20.0ml)，并用etoac(3x20.0ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20.0ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶色谱法(4g筒柱)(用己烷和etoac(0-60％)洗脱)纯化，得到呈固体的标题化合物(7.90mg，24％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.68(t，j＝7.8hz，1h)，7.53(dd，j＝7.9，0.8hz，1h)，7.50(dd，j＝7.7，0.8hz，1h)，7.34-7.31(m，1h)，3.68(ddd，j＝14.0，9.7，3.4hz，1h)，3.56(ddd，j＝14.0，8.1，3.1hz，1h)，3.29(s，3h)，2.80-2.63(m，2h)。m/z(es+)，[m+h]+：343.2。
实例2：化合物42的绝对构型的确认
将融合至n端六组氨酸标签和tev切割序列的keap1(g48-d180)[s172a](下文称为‘keap1n-btb’)质粒转化到大肠杆菌(escherichiacoli)(bl21goldde3感受态细胞)中并使其在37℃下于补充有100μg/ml卡那霉素(kanamycin)和50μg/ml四环素的50mlteriffic肉汤(tb)中生长过夜。使用该过夜培养物接种补充有50μg/ml卡那霉素和50μg/ml四环素的3ltb，并使其在37℃下生长，直至od600达到约0.6，然后用0.2mmiptg进行诱导。允许在18℃下继续表达过夜，并通过离心(4,400xg，10分钟，4℃)收获细胞。将所得细胞团块(50g细胞重量)重悬于200ml裂解缓冲液(40mmhepesph8.0、300mmnacl、20mm咪唑、1mmtcep)中，该缓冲液补充有2000u全能核酸酶(benzonase)(默克公司(merck))、四片完整的不含edta的蛋白酶抑制剂(罗氏应用科学公司(rocheappliedscience))和2.5mg/ml溶菌酶(西格玛奥德里奇(sigmaaldrich))。
以25kpsi单次通过恒定系统细胞破碎器，使细胞裂解。通过离心(69000xg，1小时，4℃)澄清裂解物，并在旋转的同时用10mlni-nta琼脂糖树脂(凯杰公司(qiagen))孵育1小时。然后使裂解物通过econocolumn(伯乐(biorad))，并用200ml裂解缓冲液洗涤。用洗脱缓冲液(40mmhepesph8.0、300mmnacl、500mm咪唑、1mmtcep)洗脱蛋白质。为了从keap1n-btb上切割六组氨酸标签，每10mg蛋白质添加0.1mgtev蛋白酶，并在5l透析缓冲液(40mmhepesph8.0、300mmnacl、10mm咪唑、1mmtcep)中透析过夜。透析后，使蛋白质通过含有5mlni-nta树脂(凯杰公司(qiagen))的econocolumn，以去除未切割的蛋白质和tev蛋白酶。收集含有脱标签的keap1n-btb的流出液，并使用离心10kmwco浓缩器(密理博(millipore))浓缩至4ml体积。将浓缩的蛋白质上样到在储存缓冲液(25mmhepesph7.4、150mmnacl、1mmtcep)中预先平衡的hiload26/60superdex75pg(通用电气医疗集团(gehealthcare))上。在sdspage上分析来自该尺寸排阻色谱步骤的含有keap1n-btb蛋白的级分，合并、快速冷冻并储存在-80℃下。
将储存缓冲液中11.5mg/ml的keap1n-btb蛋白与化合物储备液混合，以使化合物的最终浓度为1mm，并在277k下孵育24小时。然后，使用悬滴蒸汽扩散法在293k下，在由12％-20％(w/v)聚乙二醇3350和200mm醋酸锂组成的储层上，使蛋白质-化合物复合物结晶。储层中补充了20％(v/v)的乙二醇用于冷冻保护，并将晶体直接冷冻到液氮中。使用同步加速器辐射(光束线i03，钻石光源)收集x射线衍射数据。晶体属于空间群p6522
表9.晶体学数据收集和精细化统计信息。
数据收集
精细化
rwork/rfree0.22/0.25
rmsd(键)
rmsd(角)1.04°
检查与keap1n-btb的cys151共价结合的化合物42，确定了s-构型。
实例3：生物活性
测定目的
该测定的目的是鉴定keap1的小分子抑制剂，防止keap1与nrf2结合，从而激活hek-293are萤火虫荧光素酶瞬时转染的细胞中的nrf2信号传导途径。hek-293细胞表达野生型keap1蛋白，因此具有较低的nrf2蛋白和nrf2依赖性转录的组成型水平。该细胞系是内部通过瞬时转染产生的，并在萤火虫荧光素酶上游具有2x串联are转录反应元件重复序列。当keap1受抑制时，nrf2信号传导被激活，并且荧光素酶表达和发光增加。
测定工作流程
将冷冻保存的hekare荧光素酶细胞在37℃水浴中快速解冻，并重悬于测定培养基(dmem、10％fcs、2mml-谷氨酰胺)中。通过使用贺利氏(heraeus)台式离心机离心(5分钟；300g)使细胞悬浮液团块化。去除上清液，将团块轻轻重悬于每小瓶5ml的培养基中。使用invitrogencountess自动细胞计数器测量细胞活力和细胞数量(典型活力为80％)，并将细胞稀释至密度为5.0x105个细胞/ml。
然后使用multidropcombi以20μl/孔将细胞接种到白色384孔板(greiner781080)中，得到10,000个细胞/孔。视情况，在使用echo555声学分配器(labcyte)分配细胞之前，已将测试化合物添加到孔中。将板在室温下放置约10分钟，以促进细胞在板上均匀沉降，然后在37℃、95％湿度和5％co2下孵育18小时。
孵育18小时后，将板从培养箱中取出并使其冷却至室温保持30分钟，然后每孔添加10μlsteadyglo试剂检测试剂(按照制造商的说明，在需要之前10分钟，将10ml室温缓冲液添加到一小瓶冻干底物中并倒置数次使其完全溶解)。然后将板在黑暗中孵育30分钟，之后在envision酶标仪上读数。
用于筛选的化合物的制备
使用labcyteecho，使用最高浓度为100μm的10pt剂量曲线，对化合物进行声学分配。为测定孔反填充dmso至总量为60nl，以在整个测定中维持0.3％(v/v)的dmso。
数据分析软件和结果计算
使用30μm叔丁基对苯二酚(tbhq)定义刺激信号，通过dmso媒介物对照定义中性信号。所有计算均使用genedata进行。
在ibis列计算中，将测定类型设为“刺激”，并将活性阈值设为50。
生物学结果
表10中提供了在hek293荧光素酶测定中评估的化合物的ec50平均值。平均值是从1至20个独立测量值中的任意一个计算得出的。
表10：在hek293荧光素酶测定中评估的化合物的ec50值
通过引用并入
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等效物
虽然已经讨论了本申请的特定实施例，但上述说明书是说明性而非限制性的。通过回顾本说明书和以下权利要求，本申请主题的多种变型对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。应通过参考权利要求、连同它们的等效物的全部范围、以及说明书、连同此类变型，确定本申请的全部范围。