磺胺类化合物的新晶型以及制备方法和应用与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种磺胺类化合物的新晶型及其制备方法和应用。
背景技术：
：目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素类、磺酰脲类、二甲双胍类及近来上市的α-葡糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物等。这些药物具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用而导致的不能维持长期疗效的缺点，并且容易引起低血糖、体重增加和产生肝毒性等诸多不良反应。因此，寻找新的降糖药物是国内外医药界研究的热点之一。中国发明专利201210575394.4(2015年3月11日授权)中公开了一类如下结构的磺胺类化合物：其中：x为s或o原子；n＝1、2、3或4；r1与r2同时或分别为氢或c1-c4烷基；r3、r4与r5同时或分别为氢、c1-c6烷基、c1-c4烷氧基、卤素、单或多卤素取代c1-c4烷基、氰基、苯基、单卤代苯基、c1-c4烷氧基苯基、c1-c4烷基磺酰基、溴甲基羰基中的任一种。当x为o原子；n＝2；r1与r2为甲基，r3、r4与r5分别为氢、氢、4-溴苯基时，化学名为n-(3-(4-(苯并恶唑-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)丙基)-4'-溴联二苯基-4-磺酰胺，即化合物ⅰ，化学结构式：化合物ⅰ，白色固体，熔点193.2℃—194.1℃；具有良好的降糖活性。本发明人在后续深入研究化合物ⅰ，即n-(3-(4-(苯并恶唑-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)丙基)-4'-溴联二苯基-4-磺酰胺的过程中，发现它存在一种新晶型，不同于上述专利中的报道，该新晶型活性强，稳定性好，具有一定的优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种磺胺类化合物的新晶型及其制备方法和应用。本发明为实现上述目的，采用以下技术方案：一种磺胺类化合物的新晶型，所述的磺胺类化合物的化学式如式(i)示出：其中，所述的磺胺类化合物用cuka射线作为特征x射线粉末测定中，其图谱具有以下2θ衍射角和d值，2θ衍射角的误差为0.2。序号2θd值i/i015.1523(18)17.138(6)49.03210.3417(18)8.5469(15)29.33312.8701(9)6.8729(5)34.97413.333(5)6.635(2)18.44515.646(3)5.6593(10)24.84618.6756(15)4.7475(4)83.13720.112(2)4.4115(5)100.00820.3934(12)4.3513(2)52.90920.703(3)4.2868(6)11.061023.357(3)3.8055(4)10.661125.9469(14)3.43117(18)29.221226.4547(17)3.3665(2)13.401326.926(3)3.3086(3)10.00新晶型为白色结晶性粉末，熔点162.5℃-163.1℃。本发明还包括一种制备所述的磺胺类化合物的新晶型的方法，采用下述步骤：将化合物(ⅰ)溶于到4-5质量倍的二甲基亚砜丁酮混合液中，加热至回流溶解，然后冷却至10℃-20℃，保温静置5-7小时，析出结晶，过滤，室温真空度0.04-0.07mpa干燥3-5小时，得到上述化合物ⅰ的新晶型。所述的二甲基亚砜丁酮混合液中二甲基亚砜与丁酮的质量比为：8:2。本发明还包括一种所述的磺胺类化合物的新晶型的应用，所述的磺胺类化合物的新晶型与载体、赋形剂或稀释剂组成组合物后应用于治疗糖尿病。与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的磺胺类化合物的新晶型活性强，降糖效果好；稳定性好；适合制剂工艺过程和长期储存。附图说明：图1示出本发明磺胺类化合物的新晶型的x-射线衍射图。具体实施方式：为了使本
技术领域：
的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。本发明为实现上述目的，采用以下技术方案：一种磺胺类化合物的新晶型，所述的磺胺类化合物的化学式如式(i)示出：具有降糖作用化合物(ⅰ)新晶型的制备方法:其过程包括：将化合物ⅰ溶于到4-5质量倍的8:2(质量比)的二甲基亚砜/丁酮中，加热至回流，溶解后，然后冷却至10℃-20℃，保温静置5-7小时，析出结晶，过滤，室温真空度0.04-0.07mpa干燥3—5小时，得到上述化合物ⅰ新晶型。这种操作是得到上述新晶型所必需的。所用的化合物ⅰ，即n-(3-(4-(苯并恶唑-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)丙基)-4'-溴联二苯基-4-磺酰胺，根据中国发明专利201210575394.4提供的方法合成，白色固体，熔点193.2℃—194.1℃；纯度98.5％(hplc归一化法)。化学结构质谱(ms)确证，证明化学结构是正确的。新晶型为白色结晶性粉末，熔点162.5℃-163.1℃；纯度(hplc法)99.6％。该结晶性粉末的x-射线衍射图见附图1。仪器型号和测定条件：日本理学d/max2500型衍射仪；cuka40kv100ma；2θ扫描范围：0－50°。其中，所述的磺胺类化合物新晶型用cuka射线作为特征x射线粉末测定中，其图谱具有以下2θ衍射角和d值，2θ衍射角的误差为0.2。如表1示出:表1序号2θd值i/i015.1523(18)17.138(6)49.03210.3417(18)8.5469(15)29.33312.8701(9)6.8729(5)34.97413.333(5)6.635(2)18.44515.646(3)5.6593(10)24.84618.6756(15)4.7475(4)83.13720.112(2)4.4115(5)100.00820.3934(12)4.3513(2)52.90920.703(3)4.2868(6)11.061023.357(3)3.8055(4)10.661125.9469(14)3.43117(18)29.221226.4547(17)3.3665(2)13.401326.926(3)3.3086(3)10.00新晶型为白色结晶性粉末，熔点162.5℃-163.1℃。所有特征峰如表2示出:表2本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。新晶型化合物ⅰ具有下列结构特征：本发明的又一个目的，提供了包含化合物ⅰ新晶型的药物组合物。本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体载体结合，制成固体剂型，包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～40％(重量)。下面给出其中一种制备片剂的组分及方法：用量/片将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料淀粉、羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀。将原料药化合物ⅰ-8以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2－3次，保证原料药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。本发明还提供了化合物ⅰ新晶型在制造治疗糖尿病药物中的应用。降糖作用测试：小鼠体内口服糖耐量模型(oralglucosetolerancetest，ogtt)测定，样品配置、给药量、实验过程与中国发明专利201210575394.4提供的方法一致。对小鼠血糖抑制作用的实验结果如表3示出：表3化合物抑制率/％空白对照组-新晶型的化合物ⅰ85未结晶的化合物i69盐酸二甲双胍20结果：新晶型的化合物ⅰ的降糖活性大大增强，抑制率由69％提高到85％。以上内容仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。当前第1页12