一种利用微通道反应装置连续制备五氟苯氧基酮类化合物的方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种利用微通道反应装置连续制备五氟苯氧基酮类化合物的方法。

背景技术：

在有机分子中加入氟原子对其化学、物理和生物性质有着深远的影响。由于氟原子独特的电子特性，有机分子的亲酯性、生物利用度和代谢稳定性可以得到提高。因此，在靶分子中掺入氟原子或者氟化基团已经成为临床前药物开发的每个阶段的常规实践，并且已经成功开发了许多带有含氟基团的候选物。因此，允许讲含氟官能团引入一些天然药物前体引起了化学家的极大兴趣。

烯烃所参与的反应在有机合成的发展中占有极为重要的地位。烯烃化合物价格便宜容易获得，且能进行较多的官能团转化，因此发展实现烯烃官能团化新的高效途径十分必要。从20世纪中期开始，一些金属催化的烯烃转化反应相继被应用到工业生产中。50多年前，瓦尔克研究中心科研人员发现，在水相中以氯化钯作为催化剂，氯化铜作为氧化剂可将烯烃转化为醛和酮类化合物；现在工业上已经把钯催化wacker反应应用到乙醛的生产上。此外，银盐催化乙烯的环氧化反应，也是重要的化工原料-环氧乙烷的常用工业合成途径。科研工作的潜心研究，使得各种各样的过渡金属催化的烯烃官能团化反应如雨后春笋般出现并被应用到工业生产中。

烯烃的双官能团化反应，可以一步获得多位点反应的产物，在合成各种实用化合物有明显的高效性。因此，该领域是近年来备受化学工作者青睐的一个研究方向。目前的研究中，该反应的催化体系是化学工作者所关注的一个热点。已有的文献报道主要集中在过渡金属催化已经一些过氧化物等氧化剂参与的反应。钯是此类反应使用最多的金属催化剂。但近年来其它的一些过渡金属如ru、rh、ir、fe等的应用也层出不穷；同时，不对称的烯烃的双官能团化的发展，各种新奇底物的应用，不同反应策略的提出，各种催化机理的解释不断完善，都在推动该领域的发展。虽然过渡金属催化的烯烃双官能团化反应在有的方面获得了很大的成功，也被广泛应用于药物合成中，但是烯烃的双官能团化反应往往局限于常见官能团化底物的合成，再加上反应条件比较苛刻等问题限制了其在工业生产中的推广应用。因此，发展高效的烯烃双官能团化反应也十分重要。

在使用苯乙烯化合物为原料合成α-溴代苯乙酮的第一步反应中在反应瓶中需要高温搅拌反应12小时才能得到80％的收率，需要花费大量的时间和能量，不利于工业放大和生产。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新型的五氟苯氧基酮类化合物的制备方法，以克服传统氧化体系的反应流程周期长、需要昂贵催化剂的缺陷。

为了解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种利用微通道反应装置连续制备五氟苯氧基酮类化合物的方法，包括如下步骤：

(1)将苯乙稀类化合物i溶于水和丙酮的混合溶液中，得到均相溶液a；将1,3-二溴-5,5-二甲基海因ii(dbh)溶于水和丙酮的混合溶液中，得到均相溶液b；

(2)分别将步骤(1)得到的均相溶液a和均相溶液b，分别同时泵入微通道反应装置中的第一微混合器中混合，然后进入第一微反应器中进行反应，反应得到α-溴代苯乙酮iii；

(3)将二氮杂二环(dbu)与五氟苯酚(iv)溶于丙酮中，得到均相溶液c，然后与步骤(2)反应得到的流出液一起，分别同时泵入微通道反应装置中的第二微混合器中混合，然后进入第二微反应器中进行反应；

(4)收集步骤(3)的反应流出液即得到五氟苯氧基酮类化合物v。

具体地，步骤(1)中，所述苯乙稀类化合物的结构式为：

其中，ar选自取代或非取代的苯环或芳杂环。

优选地，所述ar选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、萘基、茚基或反式β甲基苯乙稀基。

上述反应过程方程式为：

优选地，步骤(1)中，所述水和丙酮的混合溶液中水和丙酮的混合体积比为1:1。

均相溶液a中苯乙稀类化合物浓度为0.3mol/l～0.5mol/l；均相溶液b中1,3-二溴-5,5-二甲基海因的浓度为0.5mol/l～0.8mol/l。

步骤(2)中，均相溶液a和均相溶液b泵入微通道反应装置中的流速分别为0.3ml/min～0.6ml/min，在第一微反应器中反应的温度为50-80℃，优选60-80℃，最优选为70℃；反应停留时间为8-10min。

步骤(3)中，所述均相溶液c中二氮杂二环(dbu)的浓度为0.3mol/l～0.9mol/l，五氟苯酚的浓度为0.3mol/l～0.6mol/l。

均相溶液c泵入第二微混合器的流速为0.4ml/min-1ml/min，与步骤(2)反应得到的流出液在第二微反应器中反应的温度为50-70℃，优选60-70℃，最优选为70℃；反应停留时间为4-6min。

上述微通道反应装置包括泵a、泵b、泵c、第一微混合器、第一微反应器、第二微混合器、第二微反应器和接收器，其中泵a和泵b以并联方式连接到第一微混合器上，第一微混合器连接到第一微反应器上，第一微反应器和泵c以并联方式连接到第二微混合器上，第二微混合器、第二微反应器和接收器以串联方式连接，所述连接为通过管道连接。

其中，所述第一微反应器、第二微反应器的反应体积为5ml～10ml，内部的盘管内径为0.5mm～1mm。

所述泵a、泵b、泵c为注射泵。

微通道反应装置技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微通道反应装置是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微通道反应装置通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性、安全性，以及产品质量的关键。

本申请使用的微通道反应装置是一种通道直径小、传热效率高的一种微通道反应装置。利用微通道反应装置快速合成五氟苯氧基酮类化合物，大大提高产率，减少了副反应，有利于放大反应，并且反应过程安全、高效、简便。

有益效果：

本发明采用微通道反应装置，反应时间从传统的数小时缩短至几分钟，产物收率较高，显著的提高了反应效率；使用较为廉价易得的苯乙稀类化合物和五氟苯酚作为起始原料，原子经济性高，底物普适性好；反应无需添加昂贵的有机催化剂或金属催化剂，操作简便，成本低；通过注射泵及微通道反应装置两步连续反应，制备工艺易操作控制，安全性高，反应条件温和，具有更好的工业放大潜力。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。

图1为本发明微通道反应装置和反应流程示意图。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。

说明书附图所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容所能涵盖的范围内。同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“前”、“后”、“中间”等用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。

以下实施例采用的微通道反应装置如图1所示，包括：泵a、泵b、泵c、第一微混合器、第一微反应器1、第二微混合器、第二微反应器2和接收器，其中泵a和泵b以并联方式连接到第一微混合器上，第一微混合器连接到第一微反应器1上，第一微反应器和泵c以并联方式连接到第二微混合器上，第二微混合器、第二微反应器2和接收器以串联方式连接，所述连接为通过管道连接。第一微反应器、第二微反应器的反应体积为5ml，内部的盘管内径为0.5mm，微反应器的反应温度通过油浴锅控制，收集流出反应液，加入饱和的硫代硫酸钠淬灭，加入乙酸乙酯萃取分离，以hplc方法计算产物收率；通过高效液相测得产物收率，再经柱层析分离得到目标产物。

实施例1

将3mmol(0.31g)苯乙稀溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将5mmol(1.43g)dbh溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将6mmol(0.91g)dbu和3mmol(0.55g)五氟苯酚溶于10ml丙酮(丙酮)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.3ml/min，注射泵c的注射流速为0.5ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间8.33min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间4.55min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为70℃，第二微通道反应器温度为70℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为72％，柱层析分离后得到产物3a；2-(perfluorophenoxy)-1-phenylethan-1-one(3a)1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.91(dd,j＝8.3,1.2hz,2h),7.64(t,j＝7.4hz,1h),7.51(t,j＝7.7hz,2h),5.52(s,2h).19fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-156.42(dd,j＝21.4,3.8hz,2f),-163.13(t,j＝20.8hz,2f),-163.48(t,j＝21.8hz,1f).13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ191.71,140.11(dm,j＝262hz),137.78(dm,j＝87hz),135.38(dm,j＝68hz),133.24,132.74,131.96(m),127.99,126.74,73.72；hrms(tof)m/z[m+h]+calcdforc14h7f5o2302.0366found302.0357。

实施例2

将3mmol(0.37g)4-氟苯乙稀溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将8mmol(2.29g)dbh溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将6mmol(0.91g)dbu和6mmol(1.10g)五氟苯酚溶于10ml丙酮(丙酮)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.3ml/min，注射泵c的注射流速为0.5ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间8.33min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间4.55min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为70℃，第二微通道反应器温度为70℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为73％，柱层析分离后得到产物3b；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90–7.83(m,2h),7.09(t,j＝8.6hz,2h),5.38(s,2h).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-102.67,-156.54(dd,j＝21.0,4.0hz,2f),-163.11–-163.31(m,2f),-163.43(t,j＝21.3hz,1f).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ190.26,165.34(d,j＝255hz),140.12(dm,j＝255hz),137.96(dm,j＝65hz),135.42(dm,j＝68hz),131.89(m),129.60(d,j＝10hz),129.26(d,j＝3hz),115.25(d,j＝22hz),73.70；hrms(tof)m/z[m+h]⁺calcdforc14h6f6o2321.0306found321.0312.

实施例3

将4mmol(0.55g)4-氯苯乙稀溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将5mmol(1.43g)dbh溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将6mmol(0.91g)dbu和6mmol(1.10g)五氟苯酚溶于10ml丙酮(丙酮)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.3ml/min，注射泵c的注射流速为0.5ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间8.33min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间4.55min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为70℃，第二微通道反应器温度为70℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为73％，柱层析分离后得到产物3c；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.79–7.74(m,2h),7.41–7.37(m,2h),5.38(s,2h).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-155.87–-157.41(m,2f),-162.97–-163.15(m,2f),-163.15–-163.30(m,1f).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ190.69,140.08(dm,j＝251hz),139.82,137.95(dm,j＝62hz),135.43(dm,j＝63hz),131.80(m),131.07,128.36,128.23,73.75；hrms(tof)m/z[m+h]⁺calcdforc14h6clf5o2335.9976found335.9927.

实施例4

将5mmol(0.69g)3-氯苯乙稀溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将8mmol(2.29g)dbh溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将6mmol(0.91g)dbu和6mmol(1.10g)五氟苯酚溶于10ml丙酮(丙酮)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.3ml/min，注射泵c的注射流速为0.5ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间8.33min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间4.55min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为70℃，第二微通道反应器温度为70℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为80％，柱层析分离后得到产物3d；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.78(s,1h),7.69(d,j＝7.8hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.37(t,j＝7.9hz,1h),5.38(s,2h).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-156.30–-156.53(m,2f),-162.93–-163.05(m,1f),-163.05–-163.24(m,2f).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ190.63,140.10(dm,j＝259hz),137.95(dm,j＝59hz),135.43(dm,j＝63hz),134.38,134.20,133.16,131.77,129.34,126.91,124.85,73.78；hrms(tof)m/z[m+h]⁺calcdforc14h6clf5o2335.9976found335.9941.

实施例5

将5mmol(0.69g)2-氯苯乙稀溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将8mmol(2.29g)dbh溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将6mmol(0.91g)dbu和6mmol(1.10g)五氟苯酚溶于10ml丙酮(丙酮)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.3ml/min，注射泵c的注射流速为0.5ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间8.33min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间4.55min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为50℃，第二微通道反应器温度为70℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为72％，柱层析分离后得到产物3e；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.58–7.54(m,1h),7.40(dd,j＝6.6,1.5hz,2h),7.31(ddd,j＝8.5,6.6,2.1hz,1h),5.34(s,2h).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-156.56(d,j＝21.8hz,2f),-163.10(t,j＝22.4hz,2f),-163.41(d,j＝21.7hz,1f).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ194.57,139.93(dm,j＝243hz),137.81(dm,j＝84hz),135.40(dm,j＝69hz),134.19,132.21,131.85(m),130.74,129.72,129.07,126.25,75.96；hrms(tof)m/z[m+h]⁺calcdforc14h6clf5o2335.9976found335.9937.

实施例6

将5mmol(0.92g)4-溴苯乙稀溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将8mmol(2.29g)dbh溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将6mmol(0.91g)dbu和6mmol(1.10g)五氟苯酚溶于10ml丙酮(丙酮)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.3ml/min，注射泵c的注射流速为0.5ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间8.33min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间4.55min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为60℃，第二微通道反应器温度为70℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为75％，柱层析分离后得到产物3f；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.69(d,j＝8.6hz,2h),7.58–7.54(m,2h),5.37(s,2h).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-156.44(dd,j＝21.2,3.7hz,2f),-163.05(dd,j＝24.5,17.7hz,2f),-163.18(d,j＝20.7hz,1f).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ190.90,140.05(dm,j＝247hz),137.92(dm,j＝56hz),135.44(dm,j＝70hz),131.83(m),131.46,131.34,128.56,128.27,73.75,73.72,73.68；hrms(tof)m/z[m+h]⁺calcdforc14h6brf5o2379.9471found379.9429.

实施例7

将5mmol(0.67g)4-甲氧基苯乙稀溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将8mmol(2.29g)dbh溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将6mmol(0.91g)dbu和6mmol(1.10g)五氟苯酚溶于10ml丙酮(丙酮)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.3ml/min，注射泵c的注射流速为0.5ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间8.33min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间4.55min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为70℃，第二微通道反应器温度为70℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为79％，柱层析分离后得到产物3g；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.77(dd,j＝8.7,3.8hz,2h),6.85(dd,j＝8.7,4.0hz,2h),5.37(s,2h),3.78(d,j＝3.8hz,3h).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-156.61(t,j＝34.4hz,2f),-163.09–-163.66(m,2f),-164.02(d,j＝21.9hz,1f).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ191.36,164.39,141.11(dm,j＝235hz),138.78(dm,j＝78hz),136.38(dm,j＝89hz),133.05(m)130.10,126.64,114.14,74.50,55.48；hrms(tof)m/z[m+h]⁺calcdforc15h9f5o3332.0472found332.0452.

实施例8

将5mmol(0.59g)4-甲基苯乙稀溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将8mmol(2.29g)dbh溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将6mmol(0.91g)dbu和6mmol(1.10g)五氟苯酚溶于10ml丙酮(丙酮)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.3ml/min，注射泵c的注射流速为0.5ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间8.33min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间4.55min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为80℃，第二微通道反应器温度为70℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为75％，柱层析分离后得到产物3h；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.70(d,j＝8.2hz,2h),7.20(d,j＝8.1hz,2h),5.40(s,2h),2.34(s,3h).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-156.36–-156.69(m,2f),-163.38(t,j＝20.1hz,2f),-163.82(d,j＝21.8hz,1f).¹³cnmr(100mhz,chloroform-d)δ191.30,144.36,140.09(dm,j＝235hz),137.80(dm,j＝77hz),135.39(dm,j＝86hz),132.06(m),130.24,128.65,126.81,73.63,20.71；hrms(tof)m/z[m+h]⁺calcdforc15h9f5o2316.0523found316.0533.

实施例9

将5mmol(0.59g)3-甲基苯乙稀溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将8mmol(2.29g)dbh溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将6mmol(0.91g)dbu和6mmol(1.10g)五氟苯酚溶于10ml丙酮(丙酮)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.3ml/min，注射泵c的注射流速为0.5ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间8.33min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间4.55min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为70℃，第二微通道反应器温度为60℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为74％，柱层析分离后得到产物3i；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.61–7.56(m,2h),7.33(d,j＝7.6hz,1h),7.27(t,j＝7.6hz,1h),5.40(s,2h),2.31(s,3h).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-156.50–-156.66(m,2f),-163.34–-163.56(m,2f),-163.88(t,j＝21.8hz,1f).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ191.86,140.12(dm,j＝238hz),137.98,137.83(dm,j＝81hz),135.42(dm,j＝90hz),134.01,132.74,132.01(m)127.82,127.20,123.86,73.74,20.21；hrms(tof)m/z[m+h]⁺calcdforc15h9f5o2316.0523found316.0573.

实施例10

将4mmol(0.51g)萘溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将8mmol(2.29g)dbh溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将6mmol(0.91g)dbu和6mmol(1.10g)五氟苯酚溶于10ml丙酮(丙酮)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.3ml/min，注射泵c的注射流速为0.5ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间8.33min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间4.55min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为70℃，第二微通道反应器温度为70℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为77％，柱层析分离后得到产物3j；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.42(s,1h),7.98–7.93(m,3h),7.92–7.88(m,1h),7.67–7.56(m,2h),5.64(s,2h).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-156.21–-156.35(m,2f),-162.96–-163.20(m,2f),-163.39(t,j＝21.9hz,1f).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ191.62,140.15(dm,j＝256hz),138.22(dm,j＝24hz),136.53(dm,j＝169hz),134.99,132.01(m),131.30,130.03,128.66,128.56,128.10,127.99,126.89,126.18,122.05,73.86；hrms(tof)m/z[m+h]⁺calcdforc18h9f5o2352.0523found352.0511.

实施例11

将4mmol(0.46g)茚溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将8mmol(2.29g)dbh溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将6mmol(0.91g)dbu和6mmol(1.10g)五氟苯酚溶于10ml丙酮(丙酮)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.3ml/min，注射泵c的注射流速为0.5ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间8.33min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间4.55min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为70℃，第二微通道反应器温度为70℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为75％，柱层析分离后得到产物3k；¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.70–7.56(m,2h),7.42–7.31(m,2h),4.93(dd,j＝7.7,4.2hz,1h),3.61(dd,j＝17.2,7.7hz,1h),3.24(dd,j＝17.2,4.0hz,1h).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-155.29(d,j＝20.3hz,2f),-162.55(t,j＝21.8hz,1f),-163.10–-163.48(m,2f).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ199.20,149.22,140.89(dm,j＝247hz),137.03(dm,j＝230hz),135.31,132.99,129.71(dm,j＝349hz),127.38,125.67,124.98(m),123.73,81.05,32.70；hrms(tof)m/z[m+h]⁺calcdforc15h7f5o2314.0366found314.0321.

实施例12

将5mmol(0.59g)反式β甲基苯乙烯溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将8mmol(2.29g)dbh溶于10ml1：1的水/丙酮溶液(5ml水加5ml丙酮混合均匀)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将6mmol(0.91g)dbu和6mmol(1.10g)五氟苯酚溶于10ml丙酮(丙酮)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.3ml/min，注射泵c的注射流速为0.5ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间8.33min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间4.55min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为70℃，第二微通道反应器温度为70℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为77％，柱层析分离后得到产物3l¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.88(dd,j＝8.3,1.1hz,2h),7.53(t,j＝7.4hz,1h),7.41(t,j＝7.7hz,2h),5.70(q,j＝6.9hz,1h),1.60(d,j＝6.9hz,3h).¹⁹fnmr(376mhz,chloroform-d)δ-155.61(d,j＝20.5hz,2f),-163.21(t,j＝20.3hz,2f),-163.44(d,j＝21.4hz,1f).¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ195.15,140.33(dm,j＝263hz),137.87(dm,j＝73hz),135.32(dm,j＝78hz),132.96,132.92,131.05,127.87,127.62,79.85,17.75；hrms(tof)m/z[m+h]⁺calcdforc15h9f5o2316.0523found316.0588.

实施例1-12的主要参数见表1，其中，化合物i、化合物ii和化合物iv在均相溶液a、b和c的浓度分别以ma、mb和mc表示，泵a、泵b和泵c的流速分别以va、vb和vc，第一微反应器的反应时间以t1表示，反应的温度以c1表示，第二微反应器的流速以t2表示，反应的温度以c2表示。

表2所示为实施例1～12制备的五氟苯氧基酮类化合物产物，经过核磁表征确定结构式。

表1

表2

本发明提供了一种利用微通道反应装置连续制备五氟苯氧基酮类化合物的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。