本发明涉及一种新的比拉斯汀中间体的制备方法。
背景技术：
比拉斯汀(bilastine)，是西班牙faes公司研发的一种第2代组胺h1受体拮抗剂，于2010年在欧盟获得批准。比拉斯汀主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹以及慢性哮喘。比拉斯汀的中文化学名为：2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸，其结构式如下所示：
原研专利在制备中间体的过程中使用到对甲苯磺酰氯，该步骤虽然反应条件温和但操作繁琐。
技术实现要素：
本发明提供了一种比拉斯汀中间体2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2h-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1h-苯并咪唑的制备方法，其以市购的4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）为起始原料，经过两步反应合成目标化合物：
本发明制备方法，包括以下步骤：
(1)4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）和氯化亚砜发生取代反应得到2-{2-[4-（2-氯乙基）苯基]丙基}-4,5-二氢-4,4-二甲基恶唑（化合物2）；
(2)化合物2与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1h-苯并咪唑在碱性条件下发生对接，得到目标化合物3。
本发明方法中，步骤1所用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、吡啶的一种或者多种，优选二氯甲烷。
步骤1所述的反应温度优选10~20℃。
其步骤1反应时间为0.5~2.5小时，优选1小时。
本发明方法中，步骤2化合物2与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1h-苯并咪唑的摩尔比为1:1~1:1.5，优选1:1.1。
步骤2采用的碱选自碳酸钠、碳酸钾。
步骤2采用的溶剂优选dmf、水。
步骤2反应温度为80~90℃。
步骤2反应时间为2~4小时，优选3小时。
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的制备方法步骤短、后处理简便、成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不作为对本发明的限制。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：化合物2的合成
将4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）5.00g（19.1mmol）和二氯甲烷50ml加入到250ml单口瓶中，开启搅拌，滴加氯化亚砜2.50g（21.0mmol），搅拌45分钟。加水50ml洗涤，分液，有机相浓缩。得到化合物2，4.02g，收率75.2%。
实施例2：化合物2的合成
将4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）10.00g（38.2mmol）和氯仿100ml加入到250ml单口瓶中，开启搅拌，滴加氯化亚砜5.00g（42.0mmol），搅拌60分钟。加水100ml洗涤，分液，有机相浓缩。得到化合物2，8.57g，收率80.1%。
实施例3：化合物3的合成
称取2-{2-[4-（2-氯乙基）苯基]丙基}-4,5-二氢-4,4-二甲基恶唑（化合物2）5.00g（17.9mmol）、1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1h-苯并咪唑5.37g（19.6mmol）、k2co33.7g、dmf50ml加入到250ml三口瓶中，加热至90℃，搅拌反应3h。降至室温，加水80ml，抽滤，收集滤饼放入鼓风烘箱干燥，得目标化合物37.70g，收率为83.4%。
实施例4：化合物3的合成
将2-{2-[4-（2-氯乙基）苯基]丙基}-4,5-二氢-4,4-二甲基恶唑（化合物2）5.00g（17.9mmol）、1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1h-苯并咪唑5.85g（21.5mmol）、na2co32.9g、水50ml加入到250ml三口瓶中，加热至90℃，搅拌反应2.5h。降至室温，加水80ml，抽滤，滤饼放入鼓风烘箱干燥，得化合物37.43g，收率为80.5%。
1.一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）和氯化亚砜在一定溶剂中发生取代反应得到2-{2-[4-（2-氯乙基）苯基]丙基}-4,5-二氢-4,4-二甲基恶唑（化合物2）；
(2)2-{2-[4-（2-氯乙基）苯基]丙基}-4,5-二氢-4,4-二甲基恶唑与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1h-苯并咪唑在碱性条件下发生对接，得到目标化合物3
2.根据权利要求1的方法，其步骤1所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、吡啶的一种或者多种，优选二氯甲烷。
3.根据权利要求1的方法，其步骤1所述的温度优选10~20℃。
4.根据权利要求1的方法，其步骤1反应时间为0.5~1小时，优选0.75小时。
5.根据权利要求1的方法，其步骤2化合物2与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1h-苯并咪唑的摩尔比为1:1~1:1.5，优选1:1.1。
6.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的碱选自碳酸钠、碳酸钾。
7.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的溶剂优选dmf、水。