一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1H)-酮的合成方法与流程

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法。

背景技术：

肾素-血管紧张素系统（ras）在心血管调节和血压维持中起关键作用。血管紧张素ii(aii)是ras的活性激素，它通过刺激细胞表面上的受体来介导多种生理功能，而这些特异性受体可被受体拮抗剂选择性地阻断。杜邦公司首次报道了用于治疗高血压的at1选择性药物类aii受体拮抗剂dup753（losartan）。在此之后，许多的aii拮抗剂相继被报道。

emersonmeyer在2006年报道了作为血管紧张素ii受体拮抗剂的新的化合物1,3,4-恶二唑衍生物的合成，及其具体合成式如下：

在上述合成1,3,4-恶二唑衍生物的工艺中，喹喔啉-2(1h)-酮与苄基溴化物在碱的作用下通过液/液相转移催化实现两分子偶联，以76%的收率即得合成血管紧张素ii受体拮抗剂的中间体1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮和16%的副产物2-(苄氧基)-3-烷基喹喔啉，其产率较低，且有副产物生成，从而影响了血管紧张素ii受体拮抗剂1,3,4-恶二唑衍生物的合成和应用。因此，开发一种反应条件温和、操作简便、绿色高效的合成方法尤为必要。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简单、操作方便、绿色高效的1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法。

为解决上述问题，本发明所述的一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法，其特征在于：该方法是指将1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮与苯基碘(iii)二羧酸酯按1：2~1：2.5的摩尔比加入到有机溶剂中，再加入光敏催化剂，于可见光照射下室温反应，反应完全后即得反应混合物；所述反应混合物经乙酸乙酯-水混合溶液萃取，即得有机相，该有机相经洗涤、干燥、减压浓缩、石油醚-乙酸乙酯柱层析，即得1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮；所述光敏催化剂的加入量为所述1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮的摩尔量的0.8~1%。

所述1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮由喹喔啉-2(1h)-酮与苄基溴化物反应制得，其制备方法如下：

⑴喹喔啉-2(1h)-酮的合成：

将邻苯二胺和乙醛酸乙酯按1：1~1：1.1的摩尔比加入到有机溶剂中，于65~80℃回流反应1~2小时后冷却至室温，并搅拌过夜；经过滤、洗涤、干燥，即得喹喔啉-2(1h)-酮；所述有机溶剂为醇类溶剂、芳烃溶剂或醚类溶剂；其中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；所述芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的任意一种；所述醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚中的任意一种；

其合成线路如下：

；

⑵1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮的合成：

在dmf或thf中，碱作用下，所述喹喔啉-2(1h)-酮与苄基溴化物以1：1.2~1：1.6的摩尔比室温搅拌过夜，经乙酸乙酯-水混合溶液萃取，即得有机相，该有机相经干燥、减压浓缩、石油醚-乙酸乙酯柱层析，即得1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的任意一种；所述碱的用量为所述喹喔啉-2(1h)-酮的摩尔量的1~1.2倍。

其合成线路如下：

。

所述苯基碘(iii)二羧酸酯是指醋酸碘苯或苯基碘(iii)二正戊酸酯。

醋酸碘苯（cas：3240-34-4）为市售药品，其结构式为：

。

所述苯基碘(iii)二正戊酸酯的合成方法如下：将醋酸碘苯与正戊酸按1：2~1：2.5的摩尔比加入到氯代烷烃溶剂中，室温搅拌0.5~1小时，经减压浓缩即得；所述氯代烷烃溶剂是指二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种。其合成线路如下：

。

所述有机溶剂为乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜（dmso）中的任意一种。

所述光敏催化剂为曙红b、曙红y、六水合三联吡啶氯化钌（ru(bpy)3cl2·6h2o）、三(2-苯基吡啶)合铱中的任意一种。

所述可见光源为24w的绿光、蓝光或白光中的一种。

所述乙酸乙酯-水混合溶液是指乙酸乙酯与水按1：0.8~1：1的体积比混合均匀的溶液。

所述石油醚-乙酸乙酯是指石油醚与乙酸乙酯按3：1~5：1的体积比混合均匀的溶液。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明通过可见光来促进反应的发生，反应溶剂不需要特殊处理，反应后处理简单，绿色环保，环境污染小。

2、本发明采用的反应试剂廉低易得，合成成本低；性能稳定，使用安全性高。

3、本发明工艺简单、操作方便，收率高，产物纯度高（参见图1~4），无副产物生成。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。

图1为本发明实施例1合成产物1-苄基-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的核磁氢谱。

图2为本发明实施例1合成产物1-苄基-3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮的核磁碳谱。

图3为本发明实施例5合成产物1-苄基-3-丁基喹喔啉-2(1h)-酮的核磁氢谱。

图4为本发明实施例5合成产物1-苄基-3-丁基喹喔啉-2(1h)-酮的核磁碳谱。

具体实施方式

实施例1一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法，该方法是指将1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮（0.1mmol）与醋酸碘苯（cas：3240-34-4）（0.25mmol）加入到1mldmso中，再加入光敏催化剂六水合三联吡啶氯化钌（0.001mmol），于24w的白光照射下室温反应，tlc监测，待原料反应完全后，即得反应混合物；反应混合物采用乙酸乙酯-水混合溶液（乙酸乙酯：水=1：1v/v）萃取3次，即得有机相。该有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩、残余物通过石油醚-乙酸乙酯（石油醚：乙酸乙酯=3：1v/v）的柱层析纯化，即得白色固体1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮，收率88%，mp189~191℃。

其合成式如下：

。

其中：1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮由喹喔啉-2(1h)-酮与苄基溴化物反应制得，其制备方法如下：

⑴喹喔啉-2(1h)-酮的合成：

将5mmol邻苯二胺和5.5mmol乙醛酸乙酯加入到8ml有机溶剂中，于70℃回流反应1小时后冷却至室温，并搅拌过夜（8h）；经过滤、去离子水洗涤、100℃干燥，即得喹喔啉-2(1h)-酮。

⑵1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮的合成：

将3mmol喹喔啉-2(1h)-酮与3.6mmol碳酸钾加入到3mldmf或thf中，室温下搅拌15分钟，再加入4.8mmol苄基溴化物室温搅拌过夜（6小时），经等体积乙酸乙酯-水混合溶液（乙酸乙酯：水=1：1v/v）萃取3次，即得有机相。该有机相经100℃干燥、减压浓缩、石油醚-乙酸乙酯（石油醚：乙酸乙酯=3：1v/v）柱层析，即得1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮。

该1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的核磁数据如图1~2所示：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.02(d,j=8.4hz,2h),7.91–7.89(m,2h),7.83(dd,j=7.8,1.2hz,1h),7.66–7.60(m,2h),7.42–7.37(m,3h),7.32–7.29(m,1h),7.18(d,j=8.4hz,1h),5.55(s,2h),3.80(s,3h),2.66(s,3h);¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ167.1,164.5,163.9,158.4,155.2,139.3,132.9,132.3,131.7,131.6,131.4,130.4,130.0,129.8,129.7,127.6,127.5,123.9,123.6,123.3,114.1,52.7,45.7,21.6。

实施例2一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法，该方法是指将1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮（0.1mmol）与醋酸碘苯（cas：3240-34-4）（0.2mmol）加入到1mldmso中，再加入光敏催化剂六水合三联吡啶氯化钌（0.001mmol），于24w的白光照射下室温反应，tlc监测，待原料反应完全后，即得反应混合物；反应混合物采用乙酸乙酯-水混合溶液（乙酸乙酯：水=1：1v/v）萃取3次，即得有机相。将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩、残余物通过石油醚-乙酸乙酯（石油醚：乙酸乙酯=3：1v/v）的柱层析纯化，即得白色固体1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮，收率79%。

其中：1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮由喹喔啉-2(1h)-酮与苄基溴化物反应制得，其制备方法如下：

⑴喹喔啉-2(1h)-酮的合成：

将5mmol邻苯二胺和5mmol乙醛酸乙酯加入到8ml有机溶剂中，于65℃回流反应2小时后冷却至室温，并搅拌过夜（8h）；经过滤、去离子水洗涤、100℃干燥，即得喹喔啉-2(1h)-酮。

⑵1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮的合成：

将3mmol喹喔啉-2(1h)-酮与3mmol碳酸钾加入到3mldmf或thf中，室温下搅拌15分钟，再加入3.6mmol苄基溴化物室温搅拌过夜（6小时），经等体积乙酸乙酯-水混合溶液（乙酸乙酯：水=1：0.8v/v）萃取3次，即得有机相。该有机相经100℃干燥、减压浓缩、石油醚-乙酸乙酯（石油醚：乙酸乙酯=4：1v/v）柱层析，即得1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮。

实施例3一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法，该方法是指将1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮（0.1mmol）与醋酸碘苯（cas：3240-34-4）（0.25mmol）加入到1ml乙腈中，再加入光敏催化剂六水合三联吡啶氯化钌（0.001mmol），于24w的绿光照射下室温反应，tlc监测，待原料反应完全后，即得反应混合物；反应混合物采用乙酸乙酯-水混合溶液（乙酸乙酯：水=1：0.8v/v）萃取3次，即得有机相。将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩、残余物通过石油醚-乙酸乙酯（石油醚：乙酸乙酯=3：1v/v）的柱层析纯化，即得白色固体1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮，收率82%。

其中：1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮由喹喔啉-2(1h)-酮与苄基溴化物反应制得，其制备方法如下：

⑴喹喔啉-2(1h)-酮的合成：

将5mmol邻苯二胺和5.25mmol乙醛酸乙酯加入到8ml有机溶剂中，于80℃回流反应1.5小时后冷却至室温，并搅拌过夜（8h）；经过滤、去离子水洗涤、100℃干燥，即得喹喔啉-2(1h)-酮。

⑵1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮的合成：

将3mmol喹喔啉-2(1h)-酮与3.3mmol碳酸钾加入到3mldmf或thf中，室温下搅拌15分钟，再加入4.2mmol苄基溴化物室温搅拌过夜（6小时），经等体积乙酸乙酯-水混合溶液（乙酸乙酯：水=1：0.9v/v）萃取3次，即得有机相。该有机相经100℃干燥、减压浓缩、石油醚-乙酸乙酯（石油醚：乙酸乙酯=5：1v/v）柱层析，即得1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮。

实施例4一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法，该方法是指将1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮（0.1mmol）与醋酸碘苯（cas：3240-34-4）（0.22mmol）加入到1mldmso中，再加入光敏催化剂六水合三联吡啶氯化钌（0.0008mmol），于24w的白光照射下室温反应，tlc监测，待原料反应完全后，即得反应混合物；反应混合物采用乙酸乙酯-水混合溶液（乙酸乙酯：水=1：0.9v/v）萃取3次，即得有机相。将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩、残余物通过石油醚-乙酸乙酯（石油醚：乙酸乙酯=4：1v/v）的柱层析纯化，即得白色固体1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮，收率86%。

其中：1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮的制备同实施例1。

实施例5一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法，该方法是指将1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮（0.1mmol）与苯基碘(iii)二正戊酸酯（0.25mmol）加入到1mldmso中，再加入光敏催化剂六水合三联吡啶氯化钌（0.001mmol），于24w的白光照射下室温反应，tlc监测，待原料反应完全后，即得反应混合物；反应混合物采用乙酸乙酯-水混合溶液（乙酸乙酯：水=1：1v/v）萃取3次，即得有机相。该有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩、残余物通过石油醚-乙酸乙酯（石油醚：乙酸乙酯=3：1v/v）的柱层析纯化，即得白色固体1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮，收率79%，mp123~125℃。

其合成式如下：

。

其中：苯基碘(iii)二正戊酸酯是由醋酸碘苯与正戊酸反应制得，其制备方法如下：将醋酸碘苯（0.5mmol）与正戊酸（1mmol）加入到三氯甲烷（2ml）中，室温搅拌1小时，经减压浓缩即得。

1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮的制备同实施例1。

该1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的核磁数据如图3~4所示：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.04(d,j=8.4hz,2h),7.90–7.90(m,2h),7.86(dd,j=7.8,1.2hz,1h),7.67–7.62(m,2h),7.42–7.37(m,2h),7.32(t,j=7.8hz,1h),7.18(d,j=8.4hz,1h),5.56(s,2h),3.81(s,3h),3.01(t,j=7.8hz,2h),1.85–1.80(m,2h),1.53–1.47(m,2h),1.00(t,j=7.2hz,3h);¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ167.1,164.6,163.9,161.5,154.9,139.4,133.0,132.2,131.7,131.6,131.4,130.4,130.0,129.9,129.6,127.6,127.5,123.8,123.7,123.3,114.0,52.7,45.7,34.1,28.9,22.7,14.0。

实施例6一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法，该方法是指将1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮（0.1mmol）与苯基碘(iii)二正戊酸酯（0.2mmol）加入到1mldmso中，再加入光敏催化剂六水合三联吡啶氯化钌（0.0009mmol），于24w的白光照射下室温反应，tlc监测，待原料反应完全后，即得反应混合物；反应混合物采用乙酸乙酯-水混合溶液（乙酸乙酯：水=1：1v/v）萃取3次，即得有机相。将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩、残余物通过石油醚-乙酸乙酯（石油醚：乙酸乙酯=3：1v/v）的柱层析纯化，即得白色固体1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮，收率75%。

其中：苯基碘(iii)二正戊酸酯是由醋酸碘苯与正戊酸反应制得，其制备方法如下：将醋酸碘苯（0.5mmol）与正戊酸（1.25mmol）加入到氯仿（2ml）中，室温搅拌0.5小时，经减压浓缩即得。

1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮的制备同实施例1。

实施例7一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法，该方法是指将1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮（0.1mmol）与苯基碘(iii)二正戊酸酯（0.25mmol）加入到1mln,n-二甲基甲酰胺中，再加入光敏催化剂六水合三联吡啶氯化钌（0.001mmol），于24w的蓝光照射下室温反应，tlc监测，待原料反应完全后，即得反应混合物；反应混合物采用乙酸乙酯-水混合溶液（乙酸乙酯：水=1：1v/v）萃取3次，即得有机相。将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩、残余物通过石油醚-乙酸乙酯（石油醚：乙酸乙酯=5：1v/v）的柱层析纯化，即得白色固体1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮，收率84%。

其中：苯基碘(iii)二正戊酸酯是由醋酸碘苯与正戊酸反应制得，其制备方法如下：将醋酸碘苯（0.5mmol）与正戊酸（1.1mmol）加入到四氯化碳（2ml）中，室温搅拌0.8小时，经减压浓缩即得。

1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮的制备同实施例1。

实施例8一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法，该方法是指将1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮（0.1mmol）与苯基碘(iii)二正戊酸酯（0.25mmol）加入到1mldmso中，再加入光敏催化剂六水合三联吡啶氯化钌（0.001mmol），于24w的白光照射下室温反应，tlc监测，待原料反应完全后，即得反应混合物；反应混合物采用乙酸乙酯-水混合溶液（乙酸乙酯：水=1：0.8v/v）萃取3次，即得有机相。将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩、残余物通过石油醚-乙酸乙酯（石油醚：乙酸乙酯=5：1v/v）的柱层析纯化，即得白色固体1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮，收率78%。

其中：苯基碘(iii)二正戊酸酯的制备同实施例5。1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮的制备同实施例1。

上述实施例1~8中，六水合三联吡啶氯化钌可用曙红b、曙红y或三(2-苯基吡啶)合铱代替。

1-苄基喹喔啉-2(1h)-酮的制备中有机溶剂为醇类溶剂、芳烃溶剂或醚类溶剂。其中：醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的任意一种；醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚中的任意一种。碳酸钾可用碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠代替。