化合物PaulownioneC和TomentodiplaconeO的合成方法与流程

本发明涉及化合物合成及药物研发领域，具体涉及天然产物tomentodiplaconeo和paulownionec的合成方法。

背景技术：

tomentodiplaconeo和paulownionec是从paulowniatomentosa果实中分离出来的两个新的天然产物小分子，这两个天然产物分子属于带有苯并吡喃环结构的黄酮类化合物，因此具有黄酮的抗癌、抗肿瘤、杀菌、消炎等通性，进而使其具有了潜在的药用价值，而且对未来的药物开发或药物改进具有一定参考意义。然而，这两种天然产物的合成方法目前尚未见公开披露。

在苯并吡喃环类化合物的合成中，文献报道了用2,4,6-三羟基苯乙酮一水化合物与柠檬醛环化制备，但是这种反应操作中，需要使用毒性较高的干燥吡啶溶剂与催化剂。并且，反应过程中需要加热回流，反应过程中副产物种类较多，造成苯并吡喃环类化合物产物收率和选择性较低。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供tomentodiplaconeo和paulownionec的合成方法，实现了对tomentodiplaconeo和paulownionec的首次绿色全合成。

本发明还在于解决了制备苯并吡喃化合物高毒低产的问题。

本发明采用相对低毒的甲醇做溶剂，避免使用高毒性的吡啶，廉价的无机碱如naoh做催化剂，在室温条件下制备出苯并吡喃底物，且在该合成过程中，反应产生的副产物仅有一种副产物，后续的分离简便，且产率较之前明显提高。

本发明中关键点主要包括（1）合成化合物6-乙酰基-5,7-二羟基-2-甲基-(4’-甲基-3’-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃；（2）6-乙酰基-5,7-二羟基-2-甲基-(4’-甲基-3’-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛中羟基的保护；（3）合成含保护基的苯并吡喃环查尔酮化合物；（4）合成含保护基的苯并吡喃环黄烷酮化合物。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案包括如下步骤：

（1）合成6-乙酰基-5,7-二羟基-2-甲基-(4’-甲基-3’-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃；将2,4,6-三羟基苯乙酮一水化合物加入至单口烧瓶，加入甲醇搅拌至溶质完全溶解，加入97%柠檬醛，再将naoh溶解在10ml甲醇后冰水浴滴加加入，1h后升至室温，搅拌反应24h，滴加3mol/l的盐酸溶液淬灭反应，调至溶液ph=3~4，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后处理，柱层析分离得到6-乙酰基-5，7-二羟基-2-甲基-(4’-甲基-3’-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃；

（2）6-乙酰基-5，7-二羟基-2-甲基-(4’-甲基-3’-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃、3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛中羟基的保护；将2，6-二羟基苯并吡喃环化合物、丁香醛、香草醛分别加入至单口圆底烧瓶，加入丙酮将底物溶解，再加入无水k2co3，回流半小时后冷却至室温，搅拌溶液并逐滴滴加氯甲基甲醚momcl，滴加完成后回流3h，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后处理，柱层析分离得到三组带有甲氧基甲基mom保护基的底物，分别记为化合物三、化合物五、化合物十；

（3）含保护基的苯并吡喃环查尔酮化合物的合成；

将步骤（2）分离出的化合物三、化合物五、化合物十加入至单口圆底烧瓶，加入乙醇作为溶剂，在冰水浴n2氛围下，剧烈搅拌并缓慢加入koh-h2o-etoh溶液，滴加完成后搅拌1h后撤去冰水浴，室温条件下反应24h，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后处理，柱层析分离得到两组含保护基的苯并吡喃环查尔酮化合物，分别记为化合物六、化合物十；

（4）含保护基的苯并吡喃环黄烷酮化合物的合成；

将步骤（3）分离出的化合物六、化合物十，加入到圆底单口烧瓶，加入无水etoh溶解，再加入naoac和一滴水，回流搅拌反应26h后，向反应体系中加入少量水，乙酸乙酯萃取，合并有机相用后处理，柱层析分离得到两组含保护基的苯并吡喃环黄烷酮化合物，分别记为化合物七、化合物十二；

（5）化合物paulownionec和tomentodiplaconeo的合成；

将步骤（4）合成的化合物七、化合物十二溶于5ml甲醇中，待完全溶解后加入3mol/l的盐酸1ml，加热回流，用薄层色谱监控反应，15min后撤去热源冷却至室温加水3ml，乙酸乙酯萃取，合并有机后处理，柱层析分离得到步骤（5）目标化合物。

步骤（1）中柠檬醛是2,4,6-三羟基苯乙酮一水化合物的1.2倍。

步骤（2）中k2co3的量是6-乙酰基-5,7-二羟基-2-甲基-(4’-甲基-3’-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛总摩尔量的5倍，氯甲基甲醚momcl是6-乙酰基-5,7-二羟基-2-甲基-(4’-甲基-3’-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛总摩尔量的1.2倍。

为了更好的解释本发明方案，结合附图，说明化合物三、化合物六、化合物七、化合物十、化合物十二等，并用（1）~（13）进行进一步的解释。

具体步骤可以为：

s1、6-乙酰基-5,7-二羟基-2-甲基-(4’-甲基-3’-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃(2)的合成。

将2,4,6-三羟基苯乙酮一水化合物1(3.7232g，20mmol)加入至250ml的单口烧瓶，加入甲醇(80ml)搅拌至溶质完全溶解，加入97%柠檬醛（3.7665g，24mmol），再将koh(3.3600g，60mmol)溶解在10ml甲醇后冰水浴滴加加入，1h后升至室温，搅拌反应24h，薄层色谱板监控反应，滴加3mol/l的盐酸溶液淬灭反应，调至溶液ph=3~4，用乙酸乙酯萃取（3×40ml），合并有机相用水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（1×20ml），再将有机相用无水na2so4干燥之后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到目标化合物。

、6-乙酰基-5，7-二羟基-2-甲基-(4’-甲基-3’-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃(2)/3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛(4)/3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(9)中羟基的保护。

将2，6-二羟基苯并吡喃环化合物2/丁香醛4/香草醛9(10mmol)加入至50ml单口圆底烧瓶，加入丙酮(25ml)将底物溶解，再加入无水k2co3(1.6585g，12mmol)，回流半小时后冷却至室温，搅拌溶液并逐滴滴加momcl(0.9660g，12mmol)，滴加完成后回流3h，薄层色谱板监控反应，减压蒸馏除去溶剂，加少量水待固体全部溶解后转移分液漏斗，用乙酸乙酯萃取用乙酸乙酯萃取（3×30ml），合并有机相用水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（1×20ml），再将有机相用无水na2so4干燥之后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到目标化合物。

、含保护基的苯并吡喃环查尔酮化合物6和11的合成。

将分别带有羟基保护基的苯并吡喃环底物3与丁香醛5/香草醛10加入至50ml单口圆底烧瓶，加入5ml乙醇作为溶剂，在冰水浴n2氛围下，剧烈搅拌并缓慢加入koh-h2o-etoh溶液，滴加完成后搅拌1h后撤去冰水浴，室温条件下反应24h，薄层色谱板监控反应，减压蒸馏除去溶剂，加少量水待固体全部溶解后转移分液漏斗，用乙酸乙酯萃取用乙酸乙酯萃取（3×30ml），合并有机相用水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（1×20ml），再将有机相用无水na2so4干燥之后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到目标化合物。

、含保护基的苯并吡喃环黄烷酮化合物7和12的合成。

将带有保护基的苯并吡喃环查尔酮化合物6或11加入到25ml圆底单口烧瓶，加入无水etoh溶解，再加入naoac和一滴水，回流搅拌反应26h后，向反应体系中加入少量水，乙酸乙酯（3×30ml）萃取，合并有机相用水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（1×20ml），再将有机相用无水na2so4干燥之后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到目标化合物。

、苯并吡喃环黄烷酮（化合物paulownionec（8）和tomentodiplaconeo（13））的合成。

将上步合成的含保护基的苯并吡喃环黄烷酮化合物7或12（0.5mmol）溶于5ml甲醇中，待完全溶解后加入3mol/l的盐酸1ml，加热回流，用薄层色谱监控反应，15min后撤去热源冷却至室温加水3ml，乙酸乙酯（3×30ml）萃取，合并有机相用水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（1×20ml），再将有机相用无水na2so4干燥之后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到目标化合物。

附图说明

图1为本发明实施例中步骤s1的合成线路图。

图2为本发明实施例中步骤s2的合成线路图。

图3为本发明实施例中步骤s3的合成线路图。

图4为本发明实施例中步骤s4的合成线路图。

图5为本发明实施例中步骤s5的合成线路图。

图6为本发明实施例化合物paulownionec（8）的整体合成线路图。其中字母分别代表的化学操作及反应条件为：a)citral,naoh,meoh,rt;b)ch3och2cl,k2co3,acetone,reflux;c)koh-h2o-etoh,n2,rt;d)ch3coona,ch3ch2oh,reflux;e)hcl,meoh,50°c,rt,1h。

图7为本发明实施例化合物tomentodiplaconeo（13）的整体合成线路图。其中字母分别代表的化学操作及反应条件为：a)citral,naoh,meoh,rt;b)ch3och2cl,k2co3,acetone,reflux;c)koh-h2o-etoh,n2,rt;d)ch3coona,ch3ch2oh,reflux;e)hcl,meoh,50°c,rt,1h。

图8为发明实施例化合物paulownionec（8）的分子结构式及部分碳原子编号。

图9为发明实施例化合物tomentodiplaconeo（13）的分子结构式及部分碳原子编号。

具体实施方式

为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

以下实施例中，nmr用bruker(400and100mhz)型核磁共振仪测定(cdcl3，cd3od，dmso作溶剂，tms为内标)；硅胶为200-300目及gf254(青岛海洋化工厂生产)；试剂均为分析纯。

如图1-5所示，本发明实施例提供了化合物paulownionec（8）和tomentodiplaconeo（13）的合成方法，包括如下步骤：

s1、6-乙酰基-5，7-二羟基-2-甲基-(4’-甲基-3’-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃(2)的合成

将2，4，6-三羟基苯乙酮一水化合物1(3.7232g，20mmol)加入至250ml的单口烧瓶，加入ch3oh(80ml)搅拌至溶质完全溶解，加入97%柠檬醛（3.7665g，24mmol），再将koh(3.3600g,60mmol)溶解在ch3oh(10ml)后冰水浴滴加加入，1h后升至室温，搅拌反应24h，薄层色谱板监控反应，滴加3mol/l的盐酸溶液淬灭反应，调至溶液ph=3~4，用乙酸乙酯萃取（3×40ml），合并有机相用水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（1×20ml），再将有机相用无水na2so4干燥之后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到淡黄色油状化合物2（1.9932g，6.6mmol），产率33%。

、6-乙酰基-5，7-二羟基-2-甲基-(4’-甲基-3’-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃(2)/3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛(4)/3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(9)中羟基的保护。

将2，6-二羟基苯并吡喃环化合物2(2.9596g,9.8mmol)/丁香醛4(1.8218g，10mmol)/香草醛9(1.5215g,10mmol)加入至100ml单口圆底烧瓶，加入ch3coch3(40ml)将底物溶解，再加入无水k2co3(1.6585g，12mmol)，回流半小时后冷却至室温，搅拌溶液并逐滴滴加momcl(0.9660g，12mmol)，滴加完成后回流3h，薄层色谱板监控反应，减压蒸馏除去溶剂，加少量水待固体全部溶解后转移分液漏斗，用乙酸乙酯萃取（3×30ml），合并有机相用水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（1×20ml），再将有机相用无水na2so4干燥之后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到淡黄色化合物3（2.577g,7.4mmol），产率76%/白色固体化合物5（1.8614g,8.2mmol）产率82%/白色固体化合物10（1.6464g,8.4mmol），产率84%。

、含保护基的苯并吡喃环查尔酮化合物(6)和(11)的合成。

将分别带有羟基保护基的苯并吡喃环底物3(0.6923g,2.0mmol)与化合物5(0.5445g,2.4mmol)/化合物10（0.4708,2.4mmol）加入至50ml单口圆底烧瓶，加入ch3ch2oh(20ml)作为溶剂，在冰水浴n2氛围下，剧烈搅拌并缓慢加入koh(5.6281g，100.5mmol)-h2o(5ml)-etoh(10ml)溶液，滴加完成后搅拌1h后撤去冰水浴，室温条件下反应24h，薄层色谱板监控反应，减压蒸馏除去溶剂，加少量水待固体全部溶解后转移分液漏斗，用乙酸乙酯萃取（3×30ml），合并有机相用水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（1×20ml），再将有机相用无水na2so4干燥之后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色油状化合物6(0.2386g，0.43mmol)，产率为22%，黄色油状化合物11（0.1991g，0.38mmol），产率分为19%。

、含保护基的苯并吡喃环黄烷酮化合物（7）和（12）的合成。

将带有保护基的苯并吡喃环查尔酮化合物6(0.1128g，0.2mmol)化合物11（0.1048g，0.2mmol）加入到25ml圆底单口烧瓶，加入无水ch3ch2oh(5ml)溶解，再加入naoac(0.3286，4mmol)和一滴水，回流搅拌反应26h后，向反应体系中加入少量水，乙酸乙酯（3×30ml）萃取，合并有机相用水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（1×20ml），再将有机相用无水na2so4干燥之后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色油状化合物7（0.0577g，0.104mmol），产率为52%，黄色油状化合物12（0.0504g，0.096mmol），产率48%。

、苯并吡喃环黄烷酮（化合物paulownionec（8）和tomentodiplaconeo（13））的合成。

将上步合成的含保护基的苯并吡喃环黄烷酮化合物7(0.0376g，0.068mmol)或12（0.0397g，0.076mmol）溶于ch3oh(5ml)中，待完全溶解后加入3mol/l的盐酸(1ml)，加热回流，用薄层色谱监控反应，15min后撤去热源冷却至室温加h2o(3ml)，乙酸乙酯（3×30ml）萃取，合并有机相用水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（1×20ml），再将有机相用无水na2so4干燥之后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色油状化合物paulownionec（8）（0.0149g，0.032mmol），产率47%，黄色油状化合物tomentodiplaconeo（13）（0.0164g，0.037mmol），产率49%。

（8）:¹hnmr(cd3od，400mhz)δh:6.77(s，2h，h-2’，h-6’)，6.59(d，j=10.0hz，1h，h-1’’)，5.98(s，1h，h-8)，5.47(d，j=10.0hz，1h，h-2’’)，5.31(brd，j=12.4hz，1h，h-2)，5.11(t，1h，j=7.0hz，h-7’’)，3.86(s，6h，meo-3’，meo-5’)，3.03(dd，1h，j=12.8，17.0hz，h-3β)，2.65（brd，1h，j=17.0hz，h-3α），2.16（m，2h，h-6’’），1.75(m，2h，h-5’’)，1.66(s，3h，h-9’’)，1.50(s，3h，h-10’’)，1.41(s，3h，h-4’’);¹³cnmr(cd3od，400mhz)δc:192.6(c-4)，165.9(c-9)，162.1(c-7)，158.8(c-5)，150.1(c-3’，c-5’)，137.7(c-4’)，133.3(c-8’’)，132.1(c-1’)，126.9(c-2’’)，126.2(c-7’’)，118.5(c-1’’)，106.7(c-2’，c-6’)，106.2(c-6)，105.8(c-10)，97.2(c-8)，82.1(c-3’’)，81.5(c-2)，57.4(meo-3’，meo-5’)，47.7(c-3)，42.8(c-5’’)，27.5(c-4’’)，24.5(c-9’’)，18.5(c-6’’)，15.3(c-10’’)

tomentodiplaconeo(13):¹hnmr(cd3od，400mhz)δh:7.06(brs，1h，h-2’)，6.91(brd，j=8.0hz，h-6’)，6.81(d，1h，j=8.0hz，h-5’)，6.58(d，1h，j=10.0hz，h-1’’)，5.97(s，1h，h-8)，5.46(d，1h，j=10.0hz，h-2’’)，5.31(brd，1h，j=12.5hz，h-2)，5.12(t，1h，j=7.4hz，h-7’’)，3.87(s，3h，meo-3’)，3.02(dd，1h，j=12.5，17.0hz，h-3β)，2.64(brd，1h，j=17.0hz，h-3α)，2.16(q，2h，j=7.4hz，h-6’)，1.64(m，2h，h-5’’)，1.57(s，3h，h-9’’)，1.56(s，3h，h-10’’)，1.42(s，1h，h-4’’);¹³cnmr(cd3od，400mhz)δc:191.8(c-4)，165.1(c-9)，161.3(c-7)，157.9(c-5)，149.0(c-3’)，148.0(c-4’)，132.4(c-8’’)，132.0(c-1’)，126.0(c-2’’)，125.4(c-7’’)，120.4(c-6)，117.6(c-1’’)，116.1(c-5’’)，111.1(c-2’)，105.9(c-6)，105.3(c-10)，96.2(c-8)，81.2(c-3’’)，80.4(c-2)，56.4(meo-3’)，42.0(c-3)，41.8(c-5’’)，26.6(c-4’’)，25.8(c-9’’)，23.7(c-6’’)，17.7(c-10’’).

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。