酮肟类化合物及其合成方法与流程

本发明属于有机合成化学领域，涉及一种酮肟类化合物及其合成方法。

背景技术：

肟类化合物(肟醚和肟酯)具有杀菌(med.chem.2008,16,4075)、抗炎、抗病毒、抗痉挛、杀虫(pest.manage.sci.2009,65,229)等生物活性。该类化合物还有高效、低毒、低残留等特点，作为一类农药和医药活性物质得到较广泛的应用，其中从海绵体cinachyrellasp.中分离得到肟基与烯酮共轭的天然甾体肟类化合物对p-388(白血病)、a-549(人肺癌)、ht-29(人结肠癌)细胞有较强的细胞毒活性(chin.j.org.chem.2005,25,1606～1609)。目前农药市场中，肟类农药主要是含肟醚结构的化合物，如杀菌剂啶斑肟、肟菌酯、肟醚菌胺，除草剂肟草酮，杀虫剂肟醚菊酯等，但鲜有肟酯类农药品种。为发现高活性的肟酯类杀菌剂(chin.j.org.chem.2017,37,2767～2771)，许多化学工作者开展了很有价值的研究，但是反应过程复杂，采用的催化剂经济性不高，导致产率低下。

近年来，许多化学研究人员运用不对称n-选择性的aldol亚硝基反应来构建碳氮键，其产物为光学活性的β-羟氨基羰基化合物，这类化合物经衍生处理后得到的多种化合物在手性医药和功能化学品的合成中具有非常重要的地位。如1,2-二胺，二醇类化合物等，同时也是构建含氮原子的手性季碳的重要途径。而有机催化的非修饰的醛。

专一性的n-选择性的亚硝基aldol反应近年来有gong(chem.commun.2006,429)和maruoka(j.am.chem.soc.2006,128,6046)，palomo(angew.chem.int.ed.2007,46,8054)的报道，且上述反应的催化剂都是基于脯氨酸或其类似物等仲胺。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种酮肟类化合物及其合成方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：一种酮肟类化合物，命名2-[n-甲基-n-(4-取代苯基)]氨基-2-环烯酮肟，其化学结构式为：

其中，x为氢、硝基、氰基、三氟甲基、氯中任一基团；r为氢、甲基、叔丁基中任一基团；n为0、1。

上述化合物的合成方法，包括将n-甲基-n-(4-取代苯基)亚硝胺与环酮在n-烷氧羰基缬氨酸催化剂的作用下发生反应，得到目标产物的步骤，

其中，x为氢、硝基、氰基、三氟甲基、氯中任一基团；r为氢、甲基、叔丁基中任一基团；n为0、1。

进一步的，n-烷氧羰基缬氨酸催化剂为n-fmoc-l-缬氨酸、n-boc-l-缬氨酸和n-cbz-l-缬氨酸中任意一种。

进一步的，反应体系的溶剂采用氯仿。

进一步的，以摩尔比计，n-甲基-n-(4-取代苯基)亚硝胺:环酮:n-烷氧羰基缬氨酸＝1:10:0.2。

进一步的，反应温度为50～120℃；反应时间为12～24h。

与现有技术相比，本发明的优点是：本发明采用的催化剂是n-烷氧羰基缬氨酸易得，采用一步法合成目标产物，反应过程简单，生成的酮肟类化合物产率高，并且实现一种新的c-n单键和c＝n双键的同时构建方法。

附图说明

图1是实施例1目标产物2-[n-甲基-n-(4-氰基苯基)]氨基-2-环己烯酮肟的单分子晶体不对称单元图。

图2是实施例1目标产物2-[n-甲基-n-(4-氰基苯基)]氨基-2-环己烯酮肟的¹h-nmr图。

图3是实施例1目标产物2-[n-甲基-n-(4-氰基苯基)]氨基-2-环己烯酮肟的¹³c-nmr图。

图4是实施例1目标产物2-[n-甲基-n-(4-氰基苯基)]氨基-2-环己烯酮肟的esi-ms图。

图5是目标产物2-[n-甲基-n-(4-氰基苯基)]氨基-2-环己烯酮肟的红外光谱图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明

本发明采用的催化剂是n-烷氧羰基缬氨酸，在生成的化合物2-[n-甲基-n-(4-取代苯基)]氨基-2-环烯酮肟的反应中同时构建了新的c-n单键和c＝n双键。

2-[n-甲基-n-(4-取代苯基))]氨基-2-环烯酮肟的合成路线如下：

合成路线所述方法的具体步骤如下：

将化合物n-甲基-n-(4-取代苯基)亚硝胺与环酮在氯仿中混合搅拌溶解，加入n-烷氧羰基缬氨酸催化剂，升温至50～120℃，反应回流12～24h。反应结束后，去除溶剂，粗产物用层析色谱柱分离，得到橙黄色或者黄色固体化合物2-[n-甲基-n-(4-取代苯基)]氨基-2-环烯酮肟。

实施例1

2-[n-甲基-n-(4-氰基苯基)]氨基-2-环己烯酮肟的合成

在25ml三口烧瓶中，加入环己酮(1.34ml，10mmol)、n-甲基-n-(4-氰基苯基)亚硝胺(162.0mg，1mmol)、n-fmoc-l-缬氨酸(68mg，20mol％)和氯仿5ml，升温至85℃，搅拌回流12h。反应结束冷却至室温，用旋转蒸发仪去除溶剂，层析色谱柱分离，得淡黄色固体产物，转化率为72.3％，产率37.2％。单晶衍射结果如附图1。其氢谱、碳谱、esi-ms谱和红外光谱图依次见图2-图5。

实施例2

2-[n-甲基-n-(4-氰基苯基)]氨基-2-环戊烯酮肟的合成

在25ml三口烧瓶中，加入环戊酮(0.89ml，10mmol、n-甲基-n-(4-氰基苯基)亚硝胺(162.0mg,1mmol)、n-fmoc-l-缬氨酸(68mg，20mol％)和氯仿5ml，升温至90℃，搅拌回流12h。反应结束冷却至室温，用旋转蒸发仪去除溶剂，层析色谱柱分离，得淡黄色固体产物，转化率为70.0％，产率为34.3％。

实施例3

2-[n-甲基-n-(4-硝基苯基)]氨基-2-环己烯酮肟的合成

反应步骤与实施例1完全相同，不同之处在于将反应物为n-甲基-n-(4-硝基苯基)亚硝胺，反应温度为80℃，搅拌回流24h，处理得橙黄色固体产物，转化率为71.3％，产率为38.9％。

实施例4

2-[n-甲基-n-(4-硝基苯基)]氨基-2-环戊烯酮肟的合成

反应步骤与实施例2完全相同，不同之处在于将反应物为n-甲基-n-(4-硝基苯基)亚硝胺，反应温度为80℃，搅拌回流24h，处理得橙黄色固体产物，转化率为69.8％，产率为36.3％。

实施例5

2-[n-甲基-n-(4-三氟甲基苯基)]氨基-2-环己烯酮肟的合成

反应步骤与实施例1完全相同，不同之处在于反应物为n-甲基-n-(4-三氟甲基苯基)亚硝胺，反应温度为90℃，处理得橙黄色固体产物，转化率为88.6％，产率42.0％。

实施例6

2-[n-甲基-n-(4-三氟甲基苯基)]氨基-2-环戊烯酮肟的合成

反应步骤与实施例2完全相同，不同之处在于反应物为n-甲基-n-(4-三氟甲基苯基)亚硝胺，反应温度为90℃，处理得橙黄色固体产物，转化率为86.7％，产率为40.3％。

实施例7

2-[n-甲基-n-(4-氯苯基)]氨基-2-环己烯酮肟的合成

反应步骤与实施例1完全相同，不同之处在于反应物为n-甲基-n-(4-氯苯基)亚硝胺，反应温度为85℃，搅拌回流24h，处理得淡黄色固体产物，转化率为62.5％，产率为27.8％。

实施例8

2-[n-甲基-n-(4-氯苯基)]氨基-2-环戊烯酮肟的合成

反应步骤与实施例2完全相同，不同之处在于反应物为n-甲基-n-(4-氯苯基)亚硝胺，反应温度为85℃，搅拌回流24h，处理得淡黄色固体产物，转化率为58.7％，产率26.4％。

实施例9

2-(n-甲基-n-苯基)氨基-2-环己烯酮肟的合成

反应步骤与实施例1完全相同，不同之处在于反应物为n-甲基-n-苯基亚硝胺，反应温度为90℃，搅拌回流24h，处理得淡黄色固体产物，转化率为46.3％，产率21.7％。

实施例10

2-(n-甲基-n-苯基)氨基-2-环戊烯酮肟的合成

反应步骤与实施例2完全相同，不同之处在于反应物为n-甲基-n-苯基亚硝胺，反应温度为90℃，搅拌回流24h，得淡黄色固体产物，转化率为43.4％，产率21.3％。

实施例11

4-甲基-2-[n-甲基-n-(4-三氟甲基苯基)]氨基-2-环己烯酮肟的合成

反应步骤与实施例5完全相同，不同之处在于反应物为4-甲基环己酮，处理得棕黄色固体产物，转化率为90.0％，产率为42.5％。

实施例12

4-叔丁基-2-[n-甲基-n-(4-三氟甲基苯基)]氨基-2-环己烯酮肟的合成

反应步骤与实施例5完全相同，不同之处在于反应物为4-叔丁基环己酮，处理得棕黄色固体产物，转化率为70.8％，产率为31.9％。

实施例13

反应步骤与实施例1完全相同，不同之处在于催化剂为n-boc-l-缬氨酸，处理得淡黄色固体产物，转化率为50.1％，产率为28.2％。

实施例14

反应步骤与实施例2完全相同，不同之处在于催化剂为n-boc-l-缬氨酸，处理得淡黄色固体产物，转化率为45.3％，产率为29.4％。

实施例15

反应步骤与实施例1完全相同，不同之处在于催化剂为n-cbz-l-缬氨酸，处理得淡黄色固体产物，转化率为40.4％，产率为23.8％。实施例16

反应步骤与实施例2完全相同，不同之处在于催化剂为n-cbz-l-缬氨酸，处理得淡黄色固体产物，转化率为38.7％，产率为20.7％。

实施例17

反应步骤与实施例1完全相同，不同之处在于n-fmoc-l-缬氨酸用量为(34mg，10mol％)，处理得淡黄色固体产物，转化率为60.3％，产率为26.5％。

实施例18

反应步骤与实施例1完全相同，不同之处在于n-fmoc-l-缬氨酸用量为(102mg，30mol％)，处理得淡黄色固体产物，转化率为55.7％，产率为33.0％。

实施例19

反应步骤与实施例1完全相同，不同之处在于反应温度为50℃，处理得淡黄色固体产物，转化率为48.9％，产率为14.3％。

实施例20

反应步骤与实施例1完全相同，不同之处在于反应温度为120℃，处理得淡黄色固体产物，转化率为70.2％，产率为35.6％。