一种手性二苯并[b,e]硫杂*-11-醇的制备方法与流程

本发明属于医药原料药合成
技术领域：
，具体涉及一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法。
背景技术：
：巴洛沙韦酯(baloxavirmarboxil)，商品名为是由日本shionogi(盐野义)公司研发，是首个单剂量口服抗病毒药物，分别于2018年2月23日在日本获批上市和2018年10月25日经fda批准上市。巴洛沙韦酯作为病毒帽依赖性核酸内切酶抑制剂，通过抑制流感病毒mrna的合成而抑制病毒蛋白质的合成，最终抑制病毒增殖。巴洛沙韦酯用于甲型和乙型流感的治疗，仅需单剂量给药，较现有药物磷酸奥司他韦起效更快，24小时即可产生明显的治疗效果，因此具有广阔的市场前景。巴洛沙韦酯的结构如下图所示，可分为解为两个片段即中间体1与中间体2。在原研公司的专利文献cn201080036154.6中披露合成方法是采用消旋体的中间体1与中间体2进行缩合对接，然后进行脱保护后再与氯甲酸碳酸甲酯进行反应制得巴洛沙韦酯。消旋体的中间体1(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂-11-醇)的制备方法为：向硼氢化钠中加入0.5％氢氧化钠水溶液，得到硼氢化钠悬浊液；于40℃下，向化合物3的异丙醇水溶液中，缓慢加入至之前调配的硼氢化钠悬浊液中；经过后处理得到消旋中间体1(反应式如下所示)。在现有的专利文献中均采用消旋体的化合物1制备巴洛沙韦酯。但这一步反应只需要得到单一构型的产物，一般来说，采用手性原料进行反应的效果会更好。而制备具有高手性纯度的(r)-1或(s)-1的方法却未见文献报道。现有技术中，有报道类似结构的底物使用过渡金属配体催化还原制得手性醇，但该催化剂目前无法商业化。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题在于，提供一种高光学纯度的手性二苯并[b,e]硫杂-11-醇(中间体1)的合成方法，所制得的中间体具有高手性纯度的特征，构型可为r-构型或s-构型，以用于巴洛沙韦酯的手性合成。该合成方法操作简便，易于工业化生产。为解决上述技术问题，本发明的一方面提供一种高光学纯度的手性二苯并[b,e]硫杂-11-醇(中间体1)的合成方法，将化合物3在催化剂(s)-2-r1-cbs-噁唑硼烷或(r)-2-r1-cbs-噁唑硼烷作用下，以bh3为还原剂，将羰基还原为手性醇，得到中间体1的r构型化合物(r)-1或中间体1的s构型化合物(s)-1；其中，r1选自ch3，ch3ch2，ch3ch2ch2，i-pr，(ch3)3c，n-bu，ch3o，ch3ch2o，ch3ch2ch2o，i-pro，或t-buo；化合物(r)-1或化合物(s)-1的手性纯度ee值≥85％。优选的，r1选自ch3，ch3ch2，ch3ch2ch2，n-bu，ch3o，ch3ch2o，或i-pro；更优选的，r1选自ch3o或ch3ch2o。具体的，化合物3与催化剂的摩尔比为1：(0.1～1)。具体的，所述bh3的存在形式为硼烷与有机溶剂的络合物，例如硼烷四氢呋喃，硼烷二甲硫醚以及其他不同络合形式。优选为硼烷四氢呋喃，硼烷二甲硫醚；更优选为硼烷四氢呋喃。具体的，化合物3与硼烷的摩尔比为1：(1～2)；优选的，化合物3与硼烷的摩尔比为1：(1.1-1.5)。具体的，上述方法中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁醚、甲苯、二甲苯中的至少一种；优选的，反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯中的至少一种。具体的，上述方法中的反应温度为10～50℃。上述方法制备的还原产物(r)-1或(s)-1具有高的手性纯度，手性纯度ee值≥85％；进一步优选为ee值≥90％；更进一步优选为ee值≥95％。本发明的第二方面提供一种制备巴洛沙韦酯高手性纯度中间体化合物(r)-1的合成方法，将化合物3在催化剂(s)-2-r1-cbs-噁唑硼烷作用下，以bh3为还原剂，将羰基还原为手性醇，得到中间体1的r构型化合物(r)-1；其中，r1选自ch3，ch3ch2，ch3ch2ch2，i-pr，(ch3)3c，n-bu，ch3o，ch3ch2o，ch3ch2ch2o，i-pro，或t-buo；化合物(r)-1的手性纯度ee值≥85％。优选的，r1选自ch3，ch3ch2，ch3ch2ch2，n-bu，ch3o，ch3ch2o，或i-pro；更优选的，r1选自ch3o或ch3ch2o。具体的，化合物3与催化剂的摩尔比为1：(0.1～1)。具体的，所述bh3的存在形式为硼烷与有机溶剂的络合物，例如硼烷四氢呋喃，硼烷二甲硫醚以及其他不同络合形式。优选为硼烷四氢呋喃，硼烷二甲硫醚；更优选为硼烷四氢呋喃。具体的，化合物3与硼烷的摩尔比为1：(1～2)；优选的，化合物3与硼烷的摩尔比为1：(1.1-1.5)。具体的，上述方法中的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁醚、甲苯、二甲苯中的至少一种；优选的，反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯中的至少一种。具体的，上述方法中的反应温度为10～50℃。上述方法制备的还原产物(r)-1具有高的手性纯度，手性纯度ee值≥85％；进一步优选为ee值≥90％；更进一步优选为ee值≥95％。本发明的第三方面提供一种制备巴洛沙韦酯高手性纯度中间体化合物(s)-1的合成方法，将化合物3在催化剂(r)-2-r1-cbs-噁唑硼烷作用下，以bh3为还原剂，将羰基还原为手性醇，得到中间体1的s构型化合物(s)-1；其中，r1选自ch3，ch3ch2，ch3ch2ch2，i-pr，(ch3)3c，n-bu，ch3o，ch3ch2o，ch3ch2ch2o，i-pro，或t-buo；化合物(r)-1的手性纯度ee值≥85％。优选的，r1选自ch3，ch3ch2，ch3ch2ch2，n-bu，ch3o，ch3ch2o，或i-pro；更优选的，r1选自ch3o，或ch3ch2o。具体的，化合物3与催化剂的摩尔比为1：(0.1～1)。具体的，所述bh3的存在形式为硼烷与有机溶剂的络合物，例如硼烷四氢呋喃，硼烷二甲硫醚以及其他不同络合形式。优选为硼烷四氢呋喃，硼烷二甲硫醚；更优选为硼烷四氢呋喃。具体的，化合物3与硼烷的摩尔比为1：(1～2)；优选的，化合物3与硼烷的摩尔比为1：(1.1-1.5)。具体的，上述方法中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁醚、甲苯、二甲苯中的至少一种；优选的，反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯中的至少一种。具体的，上述方法中的反应温度为10～50℃。上述反应的实验条件可以在常规的反应釜内进行，也可以在管道或连续反应器内进行。上述方法制备的还原产物(s)-1具有高的手性纯度，手性纯度ee值≥85％；进一步优选为ee值≥90％；更进一步优选为ee值≥95％。术语解释：对映体过量(ee,enantiomericexcess)：通常用来表征手性分子中一个对映异构体相对于另一个对映异构体的过量值。通常ee值达85％以上，此时主要对映异构体含量达92.5％以上，被认为是具有高手性纯度。cbs催化剂：该催化剂由corey-bakshi-shibata三人姓名的首字母的缩写而成，为一类噁唑硼烷手性催化剂，与硼烷组合用于制备手性化合物。本发明提供的方法能够制备得到高光学纯度的单一构型巴洛沙韦酯中间体化合物(r)-1或(s)-1，收率达92％以上，ee值≥85％。在优选的条件下，ee值进一步提高至90％以上。在更加优选的条件下，ee值进一步提高至95％以上。附图说明图1为消旋体1的手性分离图谱。图2为一实施例采用(s)-2-甲氧基-cbs-噁唑硼烷作为催化剂制得化合物(r)-1的手性图谱。图3为另一实施例采用(r)-2-甲氧基-cbs-噁唑硼烷作为催化剂制得化合物(s)-1的手性图谱。具体实施方式下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则按百分比和份数按重量计算。cbs催化剂购自上海麦克林试剂有限公司。对比例1参照原研公司专利文献cn201780038096制备所得化合物3和消旋体化合物1。检测所制得的消旋体化合物1的手性纯度，检测条件为：正相：hplc条件：daicelia，250×4.6mm，3μm；流速0.8ml/min；流动相：正己烷:异丙醇＝95:5；紫外检测波长224nm；柱温30℃；样品溶于甲醇，浓度10mg/ml；进样体积2μl。检测结果如图1所示，中间体1的r构型化合物(r)-1与s构型化合物(s)-1的比例接近1:1，(r)-1，rt为12.2min；(s)-1，rt为13.7min。实施例1化合物(r)-1的合成化合物3在硼烷-四氢呋喃的作用下，在s-构型的cbs催化剂作用下，在15℃下反应1h，生成化合物(r)-1。(1)在不同催化剂下的反应立体选择性的结果如表1所示：表1不同催化剂对反应的影响编号催化剂取代基r1(r)-1的ee值(％)1h70.52ch390.13i-pr85.24n-bu91.35ch3o95.86i-pro90.57t-buo86.18ch3ch2o95.6从表1可见，当取代基为ch3，i-pr，n-bu，ch3o，ch3ch2ch2o或t-buo时，产物(r)-1的立体选择性较高，均大于85％；较高的，ee值大于90％；更优的，ee值大于95％。烷氧基的立体选择性优于相应的烷基。(2)不同还原剂对反应的影响：采用(s)-2-甲氧基-cbs-噁唑硼烷为催化剂，不同的硼烷络合物作为还原剂，化合物3于15℃反应1h，生成(r)-1，结果如表2所示。表2不同还原剂对反应的影响从表2可见，以硼烷-二甲硫醚和硼烷-四氢呋喃为还原剂时，产物的ee值较高，而硼烷-四氢呋喃在后处理时无恶臭气体放出，故优选硼烷-四氢呋喃作为还原剂。(3)投料摩尔比、温度、反应时间及反应溶剂对反应的影响：对cbs还原反应的投料摩尔比、温度、反应时间及反应溶剂进行实验，以确定最佳的反应条件，结果如表3所示。表3投料摩尔比对反应的影响编号投料摩尔比(r)-1的ee值(％)11:0.02:1.07521:0.05:1.08131:0.1:1.09241:0.2:1.09551:0.3:1.09661:0.4:1.09671:0.2:0.4原料反应不完全81:0.2:0.59691:0.2:0.796101:0.2:1.096111:0.2:1.296注：投料摩尔比为：化合物3：(s)-2-甲氧基-cbs-噁唑硼烷：硼烷-四氢呋喃络合物。从表3可见，当投料摩尔比为1:0.05～0.3:0.5～1时产物的ee值较高。表4温度对反应的影响编号温度(℃)(r)-1的ee值(％)1-1078208131095420955309664087从表4可见，当反应温度为10～30℃时，产物的ee值较高。表5时间对反应的影响编号时间(min)(r)-1的ee值(％)15原料反应不完全21090320964309656096610096从表5可见，当反应时间达到10min以上，产物的ee值即在96％以上，故反应时间优选10～60min。表6溶剂对反应的影响编号溶剂(r)-1的ee值(％)1甲苯962四氢呋喃963二氯甲烷924乙酸乙酯705丙酮6862-丁酮69从表6可见，反应溶剂为甲苯、四氢呋喃时，产物的ee值较高。实施例2化合物(r)-1的合成(表1的编号2)在100ml三口瓶中，加入25ml甲苯，氮气保护下将(s)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷(1mol/lintoluene)5.72ml加入反应瓶中，搅拌下加入硼烷四氢呋喃络合物，升温至30℃，室温下将化合物3(5g，19.06mmol)溶解到25ml甲苯中，然后将配好的溶液滴加入反应液中。滴加完毕后搅拌40min，tlc检测(pe：ea＝4：1)反应完全。将反应液缓慢加到20ml甲醇中淬灭。搅拌5min后，旋蒸浓缩溶剂，加入20ml乙酸乙酯，再加入1mol/l的稀盐酸30ml搅拌10min，抽滤除去少量固体，分液，有机层水洗一次，干燥后旋蒸，得4.75g黄色固体，收率94.2％，ee＝90.1％。1h-nmr(600mhz,cdcl3)：δ7.46(dd,j＝5.5,3.6hz,1h),7.22–7.11(m,4h),7.02(dd,j＝17.7,8.5hz,1h),6.09(s,1h),4.67(d,j＝14.5hz,1h),4.20(d,j＝14.5hz,1h),2.70(s,1h).实施例3化合物(r)-1的合成(表1的编号5)在100ml三口瓶中，加入25ml甲苯，氮气保护下将(s)-2-甲氧基-cbs-噁唑硼烷(1mol/lintoluene)5.72ml加入反应瓶中，搅拌下加入硼烷四氢呋喃络合物，升温至30℃，室温下将化合物3(5g，19.06mmol)溶解到25ml甲苯中，然后将配好的溶液滴加入反应液中。滴加完毕后搅拌90min，tlc检测(pe：ea＝4：1)反应完全。将反应液缓慢加到20ml甲醇中淬灭。搅拌5min后，旋蒸浓缩溶剂，加入20ml乙酸乙酯，，再加入1mol/l的稀盐酸30ml搅拌10min，抽滤除去少量固体，分液，有机层水洗一次，干燥后旋蒸，得4.72g黄色固体，收率93.7％，ee＝95.8％。实施例4化合物(s)-1的合成对于制备化合物(s)-1与制备化合物(r)-1的反应试剂与操作基本相同，区别在于选用r-构型的cbs催化剂，但得到构型相反的化合物(s)-1，反应立体选择性的情况一致。在100ml三口瓶中，加入25ml甲苯，氮气保护下将(r)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷(1mol/lintoluene)5.72ml加入反应瓶中，搅拌下加入硼烷四氢呋喃络合物，升温至30℃，室温下将化合物3(5g，19.06mmol)溶解到25ml甲苯中，然后将配好的溶液滴加入反应液中。滴加完毕后搅拌90min，tlc检测(pe：ea＝4：1)反应完全。将反应液缓慢加到20ml甲醇中淬灭。搅拌5min后，旋蒸浓缩溶剂，加入20ml乙酸乙酯，再加入1mol/l的稀盐酸30ml搅拌10min，抽滤除去少量固体，分液，有机层水洗一次，干燥后旋蒸，得4.65g黄色固体，收率92.3％，ee＝90.2％。实施例5化合物(s)-1的合成在100ml三口瓶中，加入25ml甲苯，氮气保护下将(r)-2-甲氧基-cbs-噁唑硼烷(1mol/lintoluene)5.72ml加入反应瓶中，搅拌下加入硼烷四氢呋喃络合物，升温至30℃，室温下将化合物3(5g，19.06mmol)溶解到25ml甲苯中，然后将配好的溶液滴加入反应液中。滴加完毕后搅拌90min，tlc检测(pe：ea＝4：1)反应完全。将反应液缓慢加到20ml甲醇中淬灭。搅拌5min后，旋蒸浓缩溶剂，加入20ml乙酸乙酯，再加入1mol/l的稀盐酸30ml搅拌10min，抽滤除去少量固体，分液，有机层水洗一次，干燥后旋蒸，得4.70g黄色固体，收率93.3％，ee＝95.6％。实施例6化合物(r)-1的连续流合成在管式连续流反应器中：反应温度t＝50℃，化合物3(1mol/l甲苯溶液)流速＝1ml/min硼烷四氢呋喃络合物(1mol/l四氢呋喃溶液)流速＝1ml/min保留时间＝30min结果：转化率99％；ee＝96.1％。综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。当前第1页12