本发明涉及一种制备4-氰基-1-茚酮的方法。
背景技术:
4-氰基-1-茚酮是合成ozanimod的关键中间体,该药由美国生物制药巨头新基提交新药申请(nda),用于复发型多发性硬化症(rms)成人患者的治疗。现阶段,关于4-氰基-1-茚酮的合成在专利中已经报道,大致方法有2种:1、利用剧毒的氰化锌为氰基来源,四三苯基膦钯为催化剂,该方法对无氧要求高,且试剂为剧毒,对环境不友好;2、利用同样剧毒的氰化亚铜为氰基来源,直接在溶剂中加热,但是氰化亚铜当量数要求多,产生的铜残留,使得产品很难分离纯化,同样对环境不友好。
技术实现要素:
本发明的目的在于提供一种制备4-氰基-1-茚酮的方法,该方法利用铁氰化钾为氰基来源,由于它的氰基多,需要的当量数很少,利用最简单的钯催化剂,即可高效制备4-氰基-1-茚酮,且后处理简单,总收率高,为新的工业化生产提供重要参考。
为了实现上述目的,本发明的技术方案是设计一种制备4-氰基-1-茚酮的方法,包括以下步骤:将4-溴-1-茚酮(化合物-i)加入反应溶剂中,反应浓度为0.5mol/l,加入铁氰化钾(化合物-ii),催化剂,碱性条件,氮气置换,反应温度为100-150oc,液相监控反应进程,反应完成后,冷却至室温,过滤,加水,乙酸乙酯萃取,旋干,过快速柱。
进一步的,所述反应溶剂为dmf、dnp、dmso、mecn中的一种或多种。
进一步的,所述催化剂为醋酸钯、氯化钯、pd/c、四三苯基膦钯中的一种或多种。
进一步的,所述碱性条件采用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种。
优选的,所述反应溶剂为dmf。
优选的,所述催化剂为醋酸钯。
优选的,所述碱性条件采用的碱为碳酸钠。
进一步的,所述4-溴-1-茚酮(化合物-i):铁氰化钾(化合物-ii):醋酸钯:碳酸钠的摩尔比为1:0.2~1:0.001~0.05:1~2。
优选的,所述4-溴-1-茚酮(化合物-i):铁氰化钾(化合物-ii):醋酸钯:碳酸钠的摩尔比为1:0.4:0.0015:1。
优选的,所述反应温度为120oc,反应时间为12小时。
本发明的优点和有益效果在于:本发明一种制备4-氰基-1-茚酮的方法,利用铁氰化钾为氰基来源,由于它的氰基多,需要的当量数很少,利用最简单的钯催化剂,即可高效制备4-氰基-1-茚酮,且后处理简单,总收率高,为新的工业化生产提供重要参考。
附图说明
图1为本发明的反应式。
具体实施方式
下面结合附图和实施例,对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例:
室温下,250ml圆底烧瓶中,加入4-溴-1-茚酮(10g,47.38mmol),dmf(100ml),加入醋酸钯(16mg,0.07mmol),铁氰化钾(6.24g,18.95mmol),碳酸钠(5.02g,47.38mmol),氮气置换3次。加热至120℃,搅拌12h,液相检测靛原料小于2%,降温至室温。抽滤,加入水(500ml),乙酸乙酯萃取2次,干燥过滤,旋干,过快速柱得到淡黄色固体,7.78g,收率为77%,液相检测纯度为98.3%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。