本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1，2，3-三取代4-喹诺酮衍生物的制备方法。
背景技术：
4-喹诺酮类化合物具有重要的生物活性，可作为一种高效广泛的抗生素，被用作治疗疟疾，肿瘤，hiv抑制剂等。其极佳的药用效果并与其他抗生素不会产生交叉耐药性，但现有技术中4-喹诺酮类化合物的合成仍然较为复杂，且环保性仍然不尽如人意。因此通过更加简洁绿色的方法合成4-喹诺酮类药物更具挑战性和研究价值。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种1，2，3-三取代4-喹诺酮衍生物的制备方法。
本发明的反应方程式如下：
本发明的技术方案如下：
一种1，2，3-三取代4-喹诺酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将取代炔酮、取代苯磺酰胺、碱和有机溶剂在空气气氛中于90-110℃反应12-36h；上述取代炔酮的结构式为
(2)将步骤(1)所得的物料经乙酸乙酯稀释后，再经水洗，分离得到有机相；
(3)将步骤(2)所得的有机相经干燥、过滤、浓缩后纯化，得到所述1，2，3-三取代4-喹诺酮衍生物，其结构式为
上述所述r为氢、烷基、苄氧基、甲氧基、卤素或硝基；上述r1为卤素或甲氧基；上述r2为烷基或取代芳基，该取代芳基中的取代基为氢、烷基、甲氧基或卤素；上述r3为硝基、三氟甲基、甲氧基、氰基、乙酰基或卤素；上述r4为烷基或取代芳基，该取代芳基中的取代基为氢、烷基、甲氧基或卤素。
在本发明的一个优选实施方案中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的至少一种。
进一步优选的，所述碱为碳酸铯。
在本发明的一个优选实施方案中，所述有机溶剂为二甲基亚砜、n，n-二甲基乙酰胺、n，n-二甲基丙烯基脲、n-甲基吡咯烷酮和n，n-二甲基甲酰胺中的至少一种。
进一步优选的，所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺。
在本发明的一个优选实施方案中，所述碱为碳酸铯，所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺。
在本发明的一个优选实施方案中，所述取代炔酮、取代苯磺酰胺和碱的摩尔比为0.8-1.2∶1.5-2.5∶2.5-3.5，且每摩尔取代炔酮所对应的有机溶剂为4.5-5.5l。
进一步优选的，所述取代炔酮、取代苯磺酰胺和碱的摩尔比为1∶2∶3。
在本发明的一个优选实施方案中，所述反应的温度为100℃。
在本发明的一个优选实施方案中，所述取代炔酮、取代苯磺酰胺和碱的摩尔比为1∶2∶3，所述反应的温度为100℃。
本发明的有益效果是：
1、本发明可以通过普通取代炔酮和取代磺酰胺一步反应得到1，2，3-三取代4-喹诺酮衍生物，其反应过程经过分子间迈克尔加成，分子内smiles重排，然后分子内n芳基化，“一锅法”获得1，2，3-三取代4-喹诺酮衍生物。
2、本发明的方法所得原料易得，收率高，反应条件温和，反应时间适中，底物范围广，反应专一性强，后处理简便并且绿色环保。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-苯基喹啉-4(1h)-酮
将1-(2-氟苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.1mmol，n-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺0.2mmol，碳酸铯0.3mmol，二甲基亚砜0.5ml加入到15ml的反应管中，置于100℃的油浴中，空气气氛下反应12h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到44mg目标产物，收率为95％。该目标产物的核磁和高分辨质谱表征如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.50(m，1h)，7.90(d，j＝8.8hz，2h)，7.53(m，1h)，7.36(t，j＝8.2hz，2h)，7.18(d，j＝7.9hz，3h)，7.10(t，j＝7.4hz，2h)，7.01(d，j＝7.2hz，2h)，6.84(d，j＝8.7hz，2h)，6.76(d，j＝8.7hz，2h)，5.14(s，2h)，3.71(s，3h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ175.7，159.0，152.8，146.0，143.4，140.7，133.7，132.7，132.3，129.5，129.1，128.5，127.8，127.3，126.8，126.6，124.2，122.6，122.4，117.4，114.4，55.3，52.2.
实施例2
3-(4-硝基苯基)-2-苯基-1-(噻吩-2-基甲基)喹啉-4(1h)-酮
将1-(2-氟苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.1mmol，4-硝基-n-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺0.2mmol，碳酸铯0.3mmol，二甲基亚砜0.5ml加入到15ml的反应管中，置于100℃的油浴中，空气气氛下反应12h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到39.5mg目标产物，收率为90％。该目标产物的核磁和高分辨质谱表征如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.50(m，1h)，7.90(d，j＝8.7hz，2h)，7.61(m，1h)，7.56(d，j＝8.5hz，1h)，7.39(t，j＝7.4hz，1h)，7.23(t，j＝7.5hz，1h)，7.15(m，5h)，7.08(d，j＝7.1hz，2h)，6.85(m，1h)，6.67(m，1h)，5.32(s，2h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ175.7，152.2，146.0，143.3，140.5，138.7，133.4，132.8，132.3，129.6，129.3，128.6，127.4，127.0，126.8，125.6，125.2，124.4，122.8，122.7，116.9，48.6.
实施例3
1-丁基-3-(4-硝基苯基)-2-苯基喹啉-4(1h)-酮
将1-(2-氟苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.1mmol，n-丁基-4-硝基苯磺酰胺0.2mmol，碳酸铯0.3mmol，二甲基亚砜0.5ml加入到15ml的反应管中，置于100℃的油浴中，空气气氛下反应12h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到34.2mg目标产物，收率为82％。该目标产物的核磁和高分辨质谱表征如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.56(m，1h)，7.94(d，j＝8.6hz，2h)，7.74(m，1h)，7.59(d，j＝8.7hz，1h)，7.45(t，j＝7.5hz，1h)，7.31(m，3h)，7.19(m，4h)，3.98(m，2h)，1.70(t，j＝8.4hz，2h)，1.17(m，2h)，0.76(t，j＝7.4hz，3h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ175.33，152.11，145.89，143.54，140.07，133.98，132.60，132.27，129.28，129.18，128.55，127.44，126.90，123.98，122.55，122.22，116.27，48.58，30.72，19.65，13.30.
实施例4
1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-苯基喹啉-4(1h)-酮
将1-(2-氟苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.1mmol，n-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯磺酰胺0.2mmol，碳酸铯0.3mmol，二甲基亚砜0.5ml加入到15ml的反应管中，置于100℃的油浴中，空气气氛下反应12h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到41.4mg目标产物，收率为92％。该目标产物的核磁和高分辨质谱表征如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.49(m，1h)，7.91(d，j＝8.8hz，1h)，7.45(m，1h)，7.35(t，j＝7.5hz，1h)，7.22(m，2h)，7.00(m，2h)，6.94(m，6h)，6.84(m，5h)，6.75(m，3h)，3.71(s，3h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ175.9，159.4，152.2，146.0，143.3，142.5，134.0，132.4，132.2，131.8，130.9，130.2，128.3，127.7，126.7，125.9，124.2，122.7，121.9，118.3，114.6，55.4.
实施例5
1-(萘-1-基)-3-(4-硝基苯基)-2-苯基喹啉-4(1h)-酮
将1-(2-氟苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.1mmol，n-(萘-1-炔)-4-硝基苯基苯磺酰胺0.2mmol，碳酸铯0.3mmol，二甲基亚砜0.5ml加入到15ml的反应管中，置于100℃的油浴中，空气气氛下反应12h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到13mg目标产物，收率为28％。该目标产物的核磁和高分辨质谱表征如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.61(m，1h)，7.98(m，2h)，7.86(m，j＝6.5，2.6hz，1h)，7.82(d，j＝8.0hz，1h)，7.51(m，3h)，7.41(m，3h)，7.35(m，3h)，7.02(d，j＝7.7hz，1h)，6.94(t，j＝7.6hz，1h)，6.86(m，1h)，6.67(m，1h)，6.61(m，2h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ176.1，152.6，146.0，143.1，142.1，135.5，134.1，133.6，132.5，132.4，131.0，130.2，129.8，128.7，128.6，128.5，128.4，127.9，127.4，127.1，126.9，126.8，125.8，125.1，124.4，122.7，122.5，122.2，118.4.
实施例6
1-(4-溴苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-苯基喹啉-4(1h)-酮
将1-(2-氟苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.1mmol，4-溴-n-苯基苯磺酰氯0.2mmol，碳酸铯0.3mmol，二甲基亚砜0.5ml加入到15ml的反应管中，置于100℃的油浴中，空气气氛下反应12h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到33.5mg目标产物，收率为75％。该目标产物的核磁和高分辨质谱表征如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.56(m，1h)，7.98(d，j＝8.7hz，2h)，7.53(m，1h)，7.43(t，j＝7.5hz，1h)，7.29(d，j＝8.7hz，2h)，7.24(d，j＝8.1hz，1h)，6.98(m，11h)，6.83(m，2h)，6.79(d，j＝7.8hz，1h)，6.68(t，j＝1.9hz，2h)，3.71(s，3h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ175.9，160.4，151.7，146.0，143.2，142.0，140.0，133.8，132.4，132.3，130.3，130.2，128.5，127.7，126.7，125.8，124.3，122.7，122.2，121.9，118.3，115.8，114.7，55.5.
实施例7
1-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)喹啉-4(1h)-酮
1-(2-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-酮0.1mmol，n-苄基-4-硝基苯磺酰胺0.2mmol，碳酸铯0.3mmol，二甲基亚砜0.5ml加入到15ml的反应管中，置于100℃的油浴中，空气气氛下反应12h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到34.3mg目标产物，收率为73％。该目标产物的核磁和高分辨质谱表征如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.49(m，1h)，7.91(d，j＝8.6hz，2h)，7.50(m，1h)，7.33(m，2h)，7.21(m，5h)，6.92(m，4h)，6.59(d，j＝8.1hz，2h)，5.22(s，2h)，3.64(s，3h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ175.7，160.0，152.8，145.9，143.7，140.7，136.1，132.7，132.3，130.4，129.0，127.6，127.2，126.7，125.8，125.4，124.2，122.7，122.7，117.4，113.8，55.1，52.6.
实施例8
1-苄基-2-丁基-3-(4-硝基苯基)喹啉-4(1h)-酮
1-(2-氟苯基)庚-2-炔-1-酮0.1mmol，n-苄基-4-硝基苯磺酰胺0.2mmol，碳酸铯0.3mmol，二甲基亚砜0.5ml加入到15ml的反应管中，置于100℃的油浴中，空气气氛下反应12h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到24.9mg目标产物，收率为60％。该目标产物的核磁和高分辨质谱表征如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.48(m，1h)，8.31(d，j＝8.8hz，2h)，7.55(m，1h)，7.50(d，j＝8.4hz，2h)，7.38(m，4h)，7.34(d，j＝8.5hz，1h)，7.10(d，j＝7.6hz，2h)，5.51(s，2h)，2.55(m，2h)，1.52(m，2h)，1.15(m，2h)，0.69(t，j＝7.3hz，3h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ175.9，152.5，147.0，144.4，141.1，135.5，132.5，132.1，129.3，128.0，127.1，126.3，125.2，123.9，123.6，122.3，116.4，50.5，31.2(d，j＝19.9hz)，22.5，13.3.
实施例9
1-苄基-3-(4-硝基苯基)-2-(噻吩-3-基)喹啉-4(1h)-酮
1-(2-氟苯基)-3-(噻吩-3-基)丙-2-炔-1-酮0.1mmol，n-苄基-4-硝基苯磺酰胺0.2mmol，碳酸铯0.3mmol，二甲基亚砜0.5ml加入到15ml的反应管中，置于100℃的油浴中，空气气氛下反应12h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到35.1mg目标产物，收率为80％。该目标产物的核磁和高分辨质谱表征如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.48(m，1h)，7.93(d，j＝8.5hz，2h)，7.51(m，1h)，7.34(m，2h)，7.27(t，j＝7.2hz，2h)，7.21(m，3h)，7.10(m，1h)，6.98(d，j＝7.3hz，2h)，6.92(m，1h)，6.71(d，j＝4.8hz，2h)，5.24(d，j＝9.1hz，2h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ175.4，148.3，146.0，143.5，140.7，136.2，133.5，132.8，131.9，129.1，128.0，127.8，127.2，127.0，126.8，126.7，125.3，124.3，123.0，122.7，117.3，52.8.
实施例10
4-(1-苄基-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-基)苄腈
1-(2-氟苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.1mmol，n-苄基-4-氰基苯磺酰胺0.2mmol，碳酸铯0.3mmol，二甲基亚砜0.5ml加入到15ml的反应管中，置于100℃的油浴中，空气气氛下反应12h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到35mg目标产物，收率为85％。该目标产物的核磁和高分辨质谱表征如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.57(m，1h)，7.58(m，1h)，7.40(m，4h)，7.30(m，3h)，7.24(d，j＝7.5hz，1h)，7.20(d，j＝8.3hz，2h)，7.16(t，j＝7.4hz，2h)，7.06(d，j＝7.1hz，2h)，7.00(d，j＝7.0hz，2h)，5.26(s，2h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ175.7，152.7，141.2，140.7，136.1，133.7，132.7，132.2，131.2，129.4，129.1，129.0，128.4，127.7，127.3，126.8，125.4，124.2，122.9，119.1，117.3，109.8，52.7.
实施例11
3-(4-乙酰苯基)-1-苄基-2-苯基喹啉-4(1h)-酮
1-(2-氟苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.1mmol，4-乙酰基-n-苄基苯磺酰胺0.2mmol，碳酸铯0.3mmol，二甲基亚砜0.5ml加入到15ml的反应管中，置于100℃的油浴中，空气气氛下反应12h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到2mg目标产物，收率为64％。该目标产物的核磁和高分辨质谱表征如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.60(m，1h)，7.73(d，j＝8.4hz，1h)，7.58(m，1h)，7.42(t，j＝7.8hz，2h)，7.31(m，4h)，7.21(m，3h)，7.15(t，j＝7.4hz，2h)，7.10(d，j＝7.1hz，2h)，7.02(d，j＝6.9hz，2h)，5.28(s，1h)，2.52(s，2h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ198.1，176.0，152.5，141.3，140.7，136.2，134.8，134.0，132.5，131.6，129.1，129.1，128.9，128.3，127.6，127.5，127.3，126.8，125.4，123.9，123.5，117.2，52.6，26.5.
实施例12
1-苄基-2-苯基-3-(2，4，6-三氯苯基)喹啉-4(1h)-酮
1-(2-氟苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮0.1mmol，n-苄基-2，4，6-三氯苯磺酰胺0.2mmol，碳酸铯0.3mmol，二甲基亚砜0.5ml加入到15ml的反应管中，置于100℃的油浴中，空气气氛下反应12h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到35mg目标产物，收率为71％。该目标产物的核磁和高分辨质谱表征如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.57(m，1h)，7.55(m，1h)，7.39(d，j＝8.1hz，2h)，7.35(d，j＝7.4hz，2h)，7.26(m，4h)，7.19(d，j＝8.9hz，4h)，7.02(d，j＝7.2hz，2h)，5.24(s，2h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ174.7，152.8，140.7，136.7，136.0，133.8，133.6，133.4，132.5，129.7，128.9，128.1，127.5，127.5，127.2，126.8，126.5，125.3，123.9，118.9，117.3，52.4.
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。