本发明涉及一种外消旋体(4as,7s,7as)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[b][1,4]噁嗪-4(4ah)-甲酸基酯的合成方法。
背景技术：
外消旋体(4as,7s,7as)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[b][1,4]噁嗪-4(4ah)-甲酸基酯（cas:1932117-26-4）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前还没有关于它可工业化的合成报道。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种外消旋体(4as,7s,7as)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[b][1,4]噁嗪-4(4ah)-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有可工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种外消旋体(4as,7s,7as)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[b][1,4]噁嗪-4(4ah)-甲酸基酯制法，包括以下步骤，本发明分七步，首先化合物1和氯化铈溶于四氢呋喃水溶液中与硼氢化钠还原反应得到化合物2，化合物2溶于四氢呋喃溶液与化合物3在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯的存在下，生成化合物4，化合物4用间氯过氧苯甲酸在二氯乙烷中氧化双键成环氧化合物5，化合物5溶于四氢呋喃溶液加入四丁基氟化铵脱掉氧上的保护基后得到化合物6和化合物6a，然后在叔丁醇，二氯甲烷和水的混合溶液中加入氢氧化钠，得到关键化合物7，化合物7溶于n,n-二甲基甲酰胺加入碳酸钾和苯硫酚脱掉对硝基苯磺酰基得到化合物8，化合物8溶于甲醇加入碳酸钾和二碳酸二叔丁酯上叔丁氧羰基得到最终产品9，反应式如下：
第一步0-10℃，反应时间为1小时；第二步室温搅拌过夜；第三步50-60℃，反应4个小时；第四步室温反应4小时；第五步60℃反应过夜；后两步均为室温过夜反应。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成外消旋体(4as,7s,7as)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[b][1,4]噁嗪-4(4ah)-甲酸基酯的方法，该方法没有文献报道，具有很高的应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a、将化合物1(100g,1.22mol)和氯化铈(454g,1.22mol)溶在1000ml四氢呋喃溶液和500ml水中，然后在0-10℃下分批加入硼氢化钠(32g,0.854mol)。加料完毕，继续搅拌1小时。tlc(二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示反应结束。向反应中加入100ml稀盐酸，用甲基叔丁基醚萃取得到粗品化合物2。
b、将粗品2(100g,1.19mol)溶在四氢呋喃溶液中(1200ml)，向反应中加入化合物3(152g,0.42mol)，三苯基膦(467g,1.79mol)和偶氮二甲酸二异丙酯(361g,1.79mol)，室温搅拌过夜。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=5:1)说明原料消耗完毕。然后浓缩得到粗品，柱分离，得到化合物4(112g,22%)。
c、化合物4(174g,0.408mol)溶解在1,2-二氯乙烷(1500ml)中，将间氯过氧苯甲酸(177g,1.02mol)加入该溶液，在50-60℃反应4小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应完毕。用硫代硫酸钠萃灭反应（375g）后用饱和的碳酸钾溶液调ph值到7-8，二氯甲烷萃取，盐洗，干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物5。
d、将粗品5(crudeg,0.816mol)溶解在thf(3500ml)中，加入四丁基氟化铵tbaf(318g,1.224mol)，室温反应4个小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=1:1)显示反应完毕，浓缩，柱分离，得到化合物6和6a(1700g,67%)。
e、化合物6and6a(200g,0.61mol)溶解在叔丁醇、二氯甲烷和水(1000ml/1000ml/500ml)中，然后向反应中加入氢氧化钠(98g,2.44mol)，60℃反应过夜。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=1:1)显示反应结束，浓缩得到粗品，加水，用二氯甲烷萃取得到粗品7。
f、粗品7溶解在n,n-二甲基甲酰胺(500ml)中，加入碳酸钾（31g,0.23mol）和苯硫酚(25g,0.18mol)，室温搅拌过夜。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=1:1)显示反应结束，浓缩得到粗品8。
j、粗品化合物8(0.15mol)溶解在甲醇(500ml)中，加入碳酸钾（41g,0.3mol）二碳酸二叔丁酯(49g,0.23mol)。反应在室温下搅拌过夜。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=1:1)显示反应结束。浓缩得到粗品，然后加入一定体积的水，用二氯甲烷萃取，有机相旋干，经过硅胶柱分离得到目标产物(1.1g,12%)。
δ(cdcl3)=4.525-4.105(m,4h),3.725-3.215(m,3h),2.376-2.167(m,2h),1.916-1.711(m,2h),1.463(s,9h)。
1.一种外消旋体(4as,7s,7as)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[b][1,4]噁嗪-4(4ah)-甲酸基酯制法，其特征是：包括以下步骤：第一步，化合物1和氯化铈溶于四氢呋喃水溶液中与硼氢化钠还原反应得到化合物2，第二步，化合物2溶于四氢呋喃溶液与化合物3在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯的存在下，生成化合物4，第三步，化合物4用间氯过氧苯甲酸在二氯乙烷中氧化双键成环氧化合物5，第四步，化合物5溶于四氢呋喃溶液加入四丁基氟化铵脱掉氧上的保护基后得到化合物6和化合物6a，第五步，化合物6和化合物6a在叔丁醇，二氯甲烷和水的混合溶液中加入氢氧化钠，得到关键化合物7，第六步，化合物7溶于n,n-二甲基甲酰胺加入碳酸钾和苯硫酚脱掉对硝基苯磺酰基得到化合物8，第七步，化合物8溶于甲醇加入碳酸钾和二碳酸二叔丁酯上叔丁氧羰基得到最终产品9，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的外消旋体(4as,7s,7as)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[b][1,4]噁嗪-4(4ah)-甲酸基酯制法，其特征是：第一步0-10℃，反应1小时。
3.根据权利要求1所述的外消旋体(4as,7s,7as)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[b][1,4]噁嗪-4(4ah)-甲酸基酯制法，其特征是：第二步室温过夜反应。
4.根据权利要求1所述的外消旋体(4as,7s,7as)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[b][1,4]噁嗪-4(4ah)-甲酸基酯制法，其特征是：第三步50-60℃，反应4个小时。
5.根据权利要求1所述的外消旋体(4as,7s,7as)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[b][1,4]噁嗪-4(4ah)-甲酸基酯制法，其特征是：第四步室温反应4小时。
6.根据权利要求1所述的外消旋体(4as,7s,7as)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[b][1,4]噁嗪-4(4ah)-甲酸基酯制法，其特征是第五步60℃反应过夜。
7.根据权利要求1所述的外消旋体(4as,7s,7as)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[b][1,4]噁嗪-4(4ah)-甲酸基酯制法，其特征是第六、七步室温过夜反应。