本发明涉及雷米普利中间体制备技术领域，特别涉及一种l-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法。
背景技术：
雷米普利，化学名称为(s)-2-[n-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸。雷米普利是一种降压药物，对严重的高血压患者具有很好的疗效。
l-丝氨酸甲酯盐酸盐是合成雷米普利的一种非常重要的中间体。现有技术中关于l-丝氨酸甲酯盐酸盐的制备方法是将l-丝氨酸加入甲醇中，并滴加氯化亚砜，随后在60℃下进行回流反应，反应结束后，将反应液蒸干，加乙醇冷却结晶，离心干燥得到产物。然而，上述方案中存在收率低，溶剂使用量大、固废产生量大等问题，将会造成大量的资源浪费、环境污染以及生产成本的增加。
因此，寻找一种绿色、高效的合成方法以得到高收率、溶剂使用量小的l-丝氨酸甲酯盐酸盐对于雷米普利的合成极为重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种l-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，解决现有技术中反应产率低、溶剂使用量大、固废产生量大的技术问题。
为达到上述技术目的，本发明采用的技术方案为：一种l-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
初始反应：
将l-丝氨酸加入溶剂中，降温至0～10℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕后升温至35～40℃，反应24～48h，得到反应混合物；其中，溶剂为甲醇a；
将上述反应混合物冷却结晶，离心脱溶剂，干燥，得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐；
离心脱溶剂过程中脱出的回收甲醇直接作为下一步循环的母液；
套用反应：
将初始反应中的溶剂改为甲醇b和所述回收甲醇的混合物，且套用反应中甲醇b和回收甲醇的总体积为初始反应中溶剂的体积的1.05～1.1倍；
套用反应中氯化亚砜的滴加量为初始反应中氯化亚砜滴加量的80～85％；
其余条件与初始反应中一致。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
本发明的方法中，通过使用上一步的母液作为原料，溶剂使用量小，且便于提高最终产物的产率。
本发明的方法中，溶剂可无限套用，无固废产生，降低了能耗及生产成本，提高了效率。
本发明的方法中，无需对产物进行重结晶，便于缩短生产周期，提高产率。
具体实施方式
本实施例提供了一种l-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
初始反应：
(1)将l-丝氨酸加入溶剂中，降温至0～10℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕后升温至35～40℃，反应24～48h，得到反应混合物；其中，上述溶剂为甲醇a。该过程中，将反应体系的温度控制在35～40℃，便于控制反应速率，减少副产物的发生，提高产物的收率和纯度；同时，通过将反应体系的时间控制为24～48h，优选为48h，便于进一步提高产率。
(2)将上述反应混合物冷却结晶，离心脱溶剂，干燥，得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。
上述离心脱溶剂过程中脱出的回收甲醇由氯化亚砜、氯化亚硫酸甲酯和l-丝氨酸甲酯盐酸盐溶解在上述甲醇a中所形成的。
上述离心脱溶剂过程中脱出的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。将回收甲醇和甲醇配合使用，可减少甲醇和氯化亚砜的用量，有利于降低生产成本，减少固废产生。
套用反应：
将初始反应步骤(1)中的溶剂改为甲醇b和上述回收甲醇的混合物，且套用反应中甲醇b和回收甲醇的总体积为初始反应中溶剂的体积的1.05～1.1倍；
套用反应中氯化亚砜的滴加量为初始反应中氯化亚砜滴加量的80～85％；在该用量比范围内，可使套用反应的反应体系内的氯化亚砜的含量保持在一定的范围内，避免氯化亚砜的含量过多或过少，对反应体系造成不利影响。
其余条件与初始反应中一致。
在一些实施方式中，所述溶剂和所述l-丝氨酸的液固比为(3～5)：1，优选的为3.5:1；其中，液固比的单位为l:kg。在此用量比范围内，能保证酯化反应的充分进行，且避免了溶剂使用量过大而导致后续离心过程操作复杂。
在一些实施方式中，初始反应中，所述氯化亚砜和l-丝氨酸的质量比为(1.35～1.7)：1，优选为(1.35～1.65):1，在此用量比范围内，能保证酯化反应的充分进行，避免原料浪费。
在一些实施方式中，所述滴加过程中，控制反应体系的温度为8～15℃，优选为10～15℃。
在一些实施方式中，所述氯化亚砜的滴加速率为30～40kg/h，该反应为放热反应，需通过调控氯化亚砜的滴加速率控制反应体系的温度。
在一些实施方式中，所述离心机的转速为85r/min。
在一些实施方式中，所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的温度为60℃，所述真空干燥的时间为10h，真空干燥过程中真空度指示值<-0.09mpa。
在一些实施方式中，所述反应过程中产生的尾气通过碱溶液吸收，所述碱溶液可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或至少两种的混合液。
本发明的l-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成反应方程式如下：
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本发明的实施例1提供了一种l-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
初始反应：
将200kgl-丝氨酸和700l甲醇加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加330kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为15℃，滴加速率为40kg/h；滴加完毕后升温至38℃，反应48h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过naoh水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体279.8kg，收率94.5％，纯度99.6％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。
第一次套用：
将200kgl-丝氨酸、300甲醇和460l回收甲醇加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加280kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为15℃，滴加速率为40kg/h；滴加完毕后升温至38℃，反应48h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过naoh水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体290.1kg，收率98％，纯度99.5％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。
第二次套用：
将200kgl-丝氨酸、300l甲醇和450l回收甲醇加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加270kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为15℃，滴加速率为40kg/h；滴加完毕后升温至38℃，反应48h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过naoh水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体294kg，收率99.3％，纯度99.3％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液，随后执行与上述步骤相同的两次套用操作。
第五次套用
将200kgl-丝氨酸、300l甲醇和450l回收甲醇加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加270kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为15℃，滴加速率为40kg/h；滴加完毕后升温至38℃，反应48h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过naoh水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体294.6kg，收率99.5％，纯度99.1％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液，随后执行与上述步骤相同的四次套用操作。
第十次套用
将200kgl-丝氨酸、300l甲醇和450l回收甲醇加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加270kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为15℃，滴加速率为40kg/h；滴加完毕后升温至38℃，反应48h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过naoh水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体294.9kg，收率99.6％，纯度99.1％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。
其中，色谱条件如下：色谱柱类型为依利特ods2c18，色谱柱参数为250mm×4.6mm×5μm，以缓冲液(在1000ml纯化水中加入4ml三乙胺，用磷酸调节ph值至2.5±0.1)为流动相a，乙腈为流动相b进行梯度洗脱，流速为1.0ml/min，进样量为20μl，柱温为25℃，检测波长为210nm。
实施例2：
本发明的实施例2提供了一种l-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
初始反应：
将200kgl-丝氨酸和600l甲醇加入反应釜中，降温至5℃，缓慢滴加340kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为8℃，滴加速率为35kg/h；滴加完毕后升温至35℃，反应36h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过koh水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体276.5kg，收率93.4％，纯度99.3％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。
第一次套用：
将200kgl-丝氨酸、290l甲醇和360l回收甲醇加入反应釜中，降温至5℃，缓慢滴加285kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为8℃，滴加速率为35kg/h；滴加完毕后升温至35℃，反应36h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过koh水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体284.5kg，收率96.1％，纯度99.1％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。
第二次套用：
将200kgl-丝氨酸、300l甲醇和350l回收甲醇加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加275kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为8℃，滴加速率为35kg/h；滴加完毕后升温至35℃，反应36h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过koh水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体291.9kg，收率98.6％，纯度98.7％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液，随后执行与上述步骤相同的两次套用操作。
第五次套用：
将200kgl-丝氨酸、300l甲醇和350l回收甲醇加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加275kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为8℃，滴加速率为35kg/h；滴加完毕后升温至35℃，反应36h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过koh水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体294kg，收率99.3％，纯度98.6％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液，随后执行与上述步骤相同的四次套用操作。
第十次套用：
将200kgl-丝氨酸、300l甲醇和350l回收甲醇加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加275kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为8℃，滴加速率为35kg/h；滴加完毕后升温至35℃，反应36h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过koh水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体294.6kg，收率99.5％，纯度98.5％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。
实施例3：
本发明的实施例2提供了一种l-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
初始反应：
将200kgl-丝氨酸和1000l甲醇加入反应釜中，降温至8℃，缓慢滴加270kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为10℃，滴加速率为30kg/h；滴加完毕后升温至40℃，反应24h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过碳酸钠水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体273.6kg，收率92.4％，纯度98.7％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。
第一次套用：
将200kgl-丝氨酸、300l甲醇和760l回收甲醇加入反应釜中，降温至8℃，缓慢滴加240kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为10℃，滴加速率为30kg/h；滴加完毕后升温至40℃，反应24h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过碳酸钠水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体281.6kg，收率95.1％，纯度98.5％。
上述述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。
第二次套用：
将200kgl-丝氨酸、300l甲醇和750l回收甲醇加入反应釜中，降温至8℃，缓慢滴加225kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为10℃，滴加速率为30kg/h；滴加完毕后升温至40℃，反应24h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过碳酸钠水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体291.9kg，收率98.6％，纯度98.2％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液，随后执行与上述步骤相同的两次套用操作。
第五次套用：
将200kgl-丝氨酸、300l甲醇和750l回收甲醇加入反应釜中，降温至8℃，缓慢滴加225kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为10℃，滴加速率为30kg/h；滴加完毕后升温至40℃，反应24h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过碳酸钠水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体294kg，收率99.3％，纯度97.8％。
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液，随后执行与上述步骤相同的四次套用操作。
第十次套用：
将200kgl-丝氨酸、300l甲醇和750l回收甲醇加入反应釜中，降温至8℃，缓慢滴加225kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为10℃，滴加速率为30kg/h；滴加完毕后升温至40℃，反应24h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐。该反应过程中产生的尾气通过碳酸钠水溶液吸收。
采用本方法，得到白色固体294.9kg，收率99.6％，纯度97.7％.
上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。
由以上可知，经离心过程脱除的反应液可直接作为下一步循环的母液使用，通过使用上述母液，不仅有利于提高产物的收率，且能有效的减少固废的产生；同时，经十次溶剂套用过程后，得到产物的纯度较为稳定，说明本发明提供的方法能实现溶剂的无限套用，无固废产生。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
本发明的方法中，通过使用上一步的母液作为原料，溶剂使用量小，且便于提高最终产物的产率。
本发明的方法中，溶剂可无限套用，无固废产生，降低了能耗及生产成本，提高了效率。
本发明的方法中，无需对产物进行重结晶，便于缩短生产周期，提高产率。
本发明的方法中，通过严格控制套用过程中各原料的添加量，无需纯化操作也能得到具有较高纯度的产物。
本发明的方法中，能对反应后的尾气进行吸收，并通过一定的后处理工艺、回收利用，绿色环保。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围。