本发明属于药物化学领域，具体涉及一种lcz696的精制方法。
背景技术：
lcz696的化学结构式如下：
lcz696是由诺华公司开发出的一种脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制剂，该药结合了缬沙坦和ahu-377等两种组份，其化学名称为：(s)-n-戊酰基-n-[[2'-(1h-四唑-5-基)-[1,1'-二苯基-4-基]甲基]-l缬氨酸与(αr,γs)-γ-[(3-羰基-1-氧代丙基)氨基]-α-甲基-[1,1'-二苯基]-4-戊酸乙酯，钠盐，水合物(2∶2∶6∶5)，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而ahu-377可阻断威胁降低血压的2中多肽。
lcz696合成工艺主要有两个降解杂质易超限度，为杂质a和杂质j。
杂质a的化学名称为：(2r,4s)-5-([1,1'-二苯基]-4-yl)-4-(3-琥珀酰胺基)-2-甲基戊酸，化学结构式如下：
杂质j的化学名称为：(3r,5s)-5-([1,1'-二苯基]-4-甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮，化学结构式如下：
现有技术中生产lcz696合成工艺，杂质a和杂质j为最主要的杂质。虽然专利申请cn105330609b中提供一种高收率、高纯度、胺解杂质和水解杂质能够得到有效控制的小试制备方法，但杂质a和杂质j仍为最主要的杂质，在放大生产时，随着反应后处理操作时间的延长，降解杂质a和杂质j超标的风险增加，导致成品率降低。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种能有效去除lcz696的降解杂质且收率高的精制方法。
本发明所述的一种lcz696的精制方法，包括以下步骤：
(1)lcz696成品中加入低级醇和水的混合溶剂，升温搅拌至反应液溶清；
(2)滴加低级酮，40-50℃保温搅拌1-3小时；
(3)反应液降温至15-25℃，保温搅拌0.5-1.5小时；
(4)反应液降温至5-15℃，保温搅拌2-4小时；
(5)过滤淋洗，干燥得lcz696精品。
优选的，步骤(1)中低级醇的加入量为lcz696成品重量的1.0-3.0倍，优选为2.0倍。
优选的，步骤(1)中的水优选为纯化水，在一种实施例中，水的加入量为lcz696成品重量的0.1-0.3倍,优选0.2倍。
优选的，步骤(1)中升温至40-50℃，优选43-47℃，搅拌至反应液完全溶清。
优选的，步骤(2)中低级酮加入量为lcz696成品重量的8.0-14.0倍,优选11.0倍。
优选的，步骤(2)中温度为43-47℃，搅拌时间优选为2小时。
优选的，步骤(3)中反应液降温至18-22℃，保温搅拌1小时。
优选的，步骤(4)中反应液降温至5-10℃，保温搅拌3小时。
步骤(5)中过滤后，湿品优选的用低级酮淋洗1-3次；在一种实施例中，湿品每次用lcz696成品重量0.5-1.5倍的低级酮淋洗，优选用lcz696成品重量1倍的低级酮淋洗2次。
步骤(5)中干燥方式可以为本领域的常规方法，在一种实施例中，本发明选用鼓风干燥，优选的，在40-50℃下鼓风，优选45℃；干燥时间12-24小时，优选16-20小时。
在一种实施例中，本发明中所述低级酮是丙酮或2-丁酮，优选丙酮。
在一种实施例中，本发明中所述低级醇是甲醇、乙醇或异丙醇，优选异丙醇。
为提高成品率，本发明开发了一种针对降低lcz696中两个主要杂质的精制方法，降低产品成本风险，适合工业化放大生产。本发明所述的方法能有效去除lcz696的降解杂质，特别是杂质a和杂质j，且收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
向3l三口烧瓶中加入成品(100g，1.0m)，异丙醇(200g，2.0m)和纯化水(20g,0.2m)。反应液升温至43-47℃，搅拌至反应液完全溶清。控制反应液温度43～47℃，滴加丙酮(1100g，11.0m)。滴加完毕，控制反应液温度43-47℃，保温搅拌2小时。反应液降温至18-22℃，保温搅拌1小时。反应液降温至5-10℃，保温搅拌2-3小时。抽滤反应液，所得湿品每次用的丙酮(10g，0.1m)淋洗，共两次。所得湿品在40-45℃下鼓风干燥12-24小时，得到类白色固体成品89g，收率89％。取样检测：hplc湿品纯度检测。
表1为实施例1lcz696精制前杂质的含量表
表2为实施例1lcz696精制后杂质的含量表
实施例2
向20l玻璃反应釜中加入成品(0.80kg，1.0m)，异丙醇(1.60kg，2.0m)和纯化水(0.16kg,0.2m)。反应液升温至43-47℃，搅拌至反应液完全溶清。控制反应液温度43-47℃，滴加丙酮(8.80kg，11.0m)。滴加完毕，控制反应液温度43-47℃，保温搅拌2小时。反应液降温至18-22℃，保温搅拌1小时。反应液降温至5-10℃，保温搅拌2-3小时。离心反应液，所得湿品每次用的丙酮(0.80kg，0.1m)淋洗，共两次。所得湿品在40-45℃下鼓风干燥12-24小时，得到类白色固体成品0.73kg，收率91％。取样检测：hplc湿品纯度检测。
表3为实施例2lcz696精制前杂质的含量表
表4为实施例2lcz696精制后杂质的含量表