R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法与流程

文档序号:20359471发布日期:2020-04-10 23:34阅读:555来源:国知局
技术特征:

1.r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法,其特征在于,1)以吡咯烷酮为原料,在极性或非极性溶剂中,碱存在下与碳酸二叔丁酯反应得吡咯烷酮甲酸叔丁酯;2)在有机溶剂中,吡咯烷酮甲酸叔丁酯与2,5-二氟溴苯的格氏试剂反应得2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯;3)2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯在有机溶剂中,酸催化脱水、脱保护得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯;4)5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯在有机溶剂中用手性酸和氨硼烷还原,高对映选择性得到r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。

2.根据权利要求1所述的r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法,其特征在于:

步骤1)是在极性溶剂或非极性溶剂中,吡咯烷酮在碱催化下与碳酸二叔丁酯在-20-40℃反应1-10小时,反应完毕,将反应液倒入水中,分别用稀盐酸洗涤,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩至干,得到吡咯烷酮甲酸叔丁酯;

步骤2)是将步骤1)得到的吡咯烷酮甲酸叔丁酯,用有机溶剂溶解,在-30-50℃温度下加入到制备好的2,5-二氟-1-溴苯的格氏溶液中,反应3-12小时,加入饱和的氯化铵水溶液淬灭,静置分层,水层用萃取溶剂萃取,合并有机层,有机层用饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩至干得到2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯;

步骤3)是将步骤2)得到的2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基吡咯-1-甲酸叔丁酯(ⅲ)在有机溶剂中,加入酸催化在0-100℃反应1-10小时,浓缩至干,残留物加入萃取溶剂萃取,水层用碱调节溶液的ph至强碱性,析出液体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iv),加入萃取溶剂萃取三次,合并有机层,有机层用饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩至干直接用于下一步;

步骤4)是将步骤3)得到的5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iv)在有机溶剂中,20-80℃的温度下加入手性酸的硼烷氨络合物,搅拌反应8-48小时,浓缩至干,残留物用碱调节ph至碱性,用萃取溶剂萃取三次,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩至干得r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷;

手性酸是d-扁桃酸、d-酒石酸、d-苹果酸或r-手性膦酸;r-手性膦酸的结构如下:

3.根据权利要求2所述的r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法,其特征在于:步骤1)中吡咯烷酮与碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1-3,优选为1:1-1.5,吡咯烷酮与碱的摩尔比为1:0.05-1,优选为1:0.1-0.3;步骤2)中,2,5-二氟溴苯与吡咯烷酮甲酸叔丁酯的摩尔比1-1.5:1。

4.根据权利要求2所述的r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法,其特征在于:步骤1)中极性溶剂为乙腈、thf、dmf、丙酮或二氧六环,非极性溶剂为苯、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷,溶剂与吡咯烷酮的体积重量比为5-10ml:1g;步骤2)所用有机溶剂为thf、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚或mtbe,优选thf;步骤3)中所用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、thf、dmf、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、苯、二氯甲烷或氯仿;优选甲苯或甲醇;步骤4)所用有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚,二异丙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、苯、二氯甲烷或氯仿,优选苯或甲苯,有机溶剂与底物的体积重量比为3-8ml:1g。

5.根据权利要求2所述的r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法,其特征在于:步骤1)所用碱为tea、二异丙基乙基胺、dmap、dbu、dabco、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、丁基锂或叔丁醇钾,优选三乙胺或dmap。

6.根据权利要求2所述的r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法,其特征在于:步骤2)所用的格氏试剂为甲基氯化镁、乙基氯化镁或异丙基氯化镁,格氏试剂与吡咯烷酮甲酸叔丁酯的摩尔比1-1.5:1。

7.根据权利要求2所述的r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法,其特征在于:步骤3)所用的脱保护试剂为浓盐酸、tfa、醋酸、甲磺酸或对甲苯磺酸,优选浓盐酸、tfa;步骤3)中脱保护试剂与底物的摩尔比为0.1-3:1;步骤2)、步骤3)、步骤4)所用的萃取溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚,二异丙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、苯、二氯甲烷或氯仿,优选甲基叔丁基醚或甲苯。

8.根据权利要求2所述的r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法,其特征在于:步骤4)所用手性酸与底物的摩尔比为0.05-0.3:1;步骤4)所用氨硼烷与底物的摩尔比为1-3:1。

9.根据权利要求2所述的r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法,其特征在于:步骤4)的反应中需加入少量水,水的用量与底物的摩尔比为1-3:1。


技术总结
本发明涉及R‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法,1)以吡咯烷酮为原料,在极性或非极性溶剂中,碱存在下与碳酸二叔丁酯反应得吡咯烷酮甲酸叔丁酯;2)在有机溶剂中,吡咯烷酮甲酸叔丁酯与2,5‑二氟溴苯的格氏试剂反应得2‑(2,5‑二氟苯基)‑2‑羟基吡咯‑1‑甲酸叔丁酯;3)2‑(2,5‑二氟苯基)‑2‑羟基吡咯‑1‑甲酸叔丁酯在有机溶剂中,酸催化脱水、脱保护得到5‑(2,5‑二氟苯基)‑3,4‑二氢‑2H‑吡咯;4)5‑(2,5‑二氟苯基)‑3,4‑二氢‑2H‑吡咯在有机溶剂中用手性酸和氨硼烷还原,高对映选择性得到R‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷。本发明合成方法简单,条件温和,操作简单,生产成本低,可用于工业化生产。

技术研发人员:申永存;吴周平;梁夏瑜;施帅;向珊;何乐童;林增辉;甘梦琪;张世鑫
受保护的技术使用者:武汉理工大学
技术研发日:2019.11.23
技术公布日:2020.04.10
当前第2页1 2 
网友询问留言 留言:0条
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!