立体选择性合成(E)-三取代烯烃的方法与流程

本发明属于金属催化合成技术领域，尤其涉及一种立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法。

背景技术：

目前，最接近的现有技术：三取代烯烃广泛存在于天然产物中，同时也是重要的合成子，应用于不对称氢化反应、烯丙化反应以及共轭加成反应中。通过wittig反应、烯烃复分解和偶联反应等经典方法可以制备三取代烯烃。但是，这些方法合成的三取代烯烃通常e构型和z构型的混合物，无法得到单一立体构型的三取代烯烃。同一烯烃的e构型和z构型虽然具有相同的分子构成，相似的物理化学性质，但构型的不同使得它们在某些环境中表现出不同的性质。因此，立体选择性的合成(e)-或(z)-三取代烯烃是合成化学领域的热点和难点之一[nature2017,552,347.]。以1,1-二取代烯烃为原料，使用金属催化烯烃异构化得到三取代烯烃，具有100％的原子经济性，是合成三取代烯烃的较优策略。但这一方法需要解决2个难题：1.效率问题，金属催化剂与1,1-二取代烯烃作用需要克服较大的立体位阻；2.立体选择性控制问题，如何高立体选择性的得到(e)-或(z)-三取代烯烃。现有三例金属催化1,1-二取代烯烃合成(e)-三取代烯烃的报道；反应方程式如下：

综上所述，现有技术存在的问题是：

(1)催化剂昂贵，为钌、铑、钯等贵金属催化剂，有的还需要复杂的配体或者活性金属配合物；

(2)催化效率低，反应时间长(5-29小时)，催化剂的用量大(2-5mol％)；

(3)反应转化率低，立体选择性较差；

(4)底物局限性大，应用的例子少，只适用芳基取代的底物；

解决上述技术问题的难度：如何设计合成合适的配体，发展高效的钴等地球丰产过渡金属催化剂，实现高立体选择性的(e)-三取代烯烃的合成。

解决上述技术问题的意义：三取代烯烃广泛存在于天然产物中，同一烯烃的e构型和z构型虽然具有相同的分子构成，相似的物理化学性质，但构型的不同使得它们在某些环境中表现出不同的性质。尤其需要注意的是在，药物分子中，构型的不同可能会导致作用效果的差异甚至是相反。三取代烯烃同时也是重要的合成子，应用于不对称氢化反应、烯丙化反应以及共轭加成反应中，e/z烯烃混合物的原料可能给反应带来区域、立体、非对映体及对映体选择性方面的难题。

技术实现要素：

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法。

本发明是这样实现的，一种立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法，所述立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法以1,1-二取代烯烃为原料，以cox2和pao配体的组合为催化剂；在活化试剂的存在下，-30℃～80℃温度反应0.5分钟～48小时制得(e)-三取代烯烃；

所述1,1-二取代烯烃、cox2、pao配体、活化试剂的摩尔比为1：0.00001-0.10：0.00001-0.10：0.00003-0.30；

所述1,1-二取代烯烃的结构式为r¹，r²任选自取代的芳基、c1-c16的烷基、c1-c16的环烷基、c1-c16的烷氧基、f、cl、br、i中的一种；x为f、cl、br、i、oac、cf3so3中的任意一种。

进一步，所述立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法产物为(e)-三取代烯烃，其结构式为其中r¹，r²任选自取代的芳基、c1-c16的烷基、c1-c16的环烷基、c1-c16的烷氧基、f、cl、br、i中的一种。

进一步，所述立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法pao配体为光学纯的如下化合物或其对映体或消旋体，r³和r⁴任选自氢、c1-c16的烷基、环烷基或芳基中的一种，r⁵任选自c1-c16的烷基、环烷基或芳基中的一种。

进一步，所述立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法催化剂为coxn-pao络合物，为光学纯的如下络合物或其对映体或消旋体；其中，r³、r⁴任选自氢、c1-c16的烷基、环烷基或芳基，r⁵任选自c1-c16的烷基、环烷基或芳基；x选自h、烷基，芳基、卤素、拟卤化物、羧酸、磺酸、膦酸的阴离子中的任意一种；n1为x的个数，为1、2、3；n2为pao配体二苯胺上氢的个数，为0或1；

卤素为f、cl、br、i；拟卤化物为氰化物、氰酸、盐、异氰酸盐；膦酸的阴离子为碳酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、甲基磺酸根、三氯甲基磺酸根、苯基磺酸根、甲苯磺酸根。

进一步，所述立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法活化试剂任选自三乙基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、三异丁基硼氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、硅烷、硼烷中的任意一种。

进一步，所述立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法有机溶剂是二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、正己烷、苯、四氯化碳、乙腈、石油醚、环己烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、n,n-二甲酰胺中的任意一种。

进一步，所述立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法溶剂为二氧六环。

本发明的另一目的在于提供一种由所述立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法合成的(e)-三取代烯烃。

综上所述，本发明的优点及积极效果为：本发明使用廉价的钴催化剂，以简单易得的1,1-二取代烯烃为原料，经由双键异构化反应高效地立体选择性合成(e)-三取代烯烃。本发明使用的催化剂和原料廉价易得，操作简便，反应过程无需其他外加试剂的参与，原子经济性100％，具有非常高的工业化应用前景。本发明提供一种有效的立体选择性地合成(e)-三取代烯烃的方法，是以钴金属盐和pao配体的组合为催化剂，催化1,1-二取代烯烃发生双键异构化转化，高效率、高立体选择性的得到相应的(e)-烯烃。

钴催化1,1-二取代烯烃发生双键异构化，通过溶剂效应调控，高效地合成相应(e)-三取代烯烃的方法。与现有方法相比，本发明的方法所使用的原料更为廉价易得，官能团容忍性好，反应条件温和，操作简便，反应过程无需外加试剂的参与，原子经济性100％。另外，反应无需其他任何的有毒过渡金属(如钌、铑、钯等)盐类的加入，在药物和食品化学工业上具有较大的实际应用价值。

附图说明

图1是本发明实施例提供的立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法流程图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法，下面结合附图对本发明作详细的描述。

如图1所示，本发明实施例提供的立体选择性合成(e)-三取代烯烃的方法包括以下步骤：

s101：以cox2和pao配体的组合为催化剂；

s102：在活化试剂的存在下，-30℃～80℃温度反应0.5分钟～48小时制得(e)-或(z)-三取代烯烃。

本发明是以1,1-二取代烯烃为原料，在三乙基硼氢化钠存在下，在有机溶剂中，以cox2和pao配体的组合或cox2-pao络合物尤其作为催化剂反应进行的，立体选择性地得到(e)-三取代烯烃，可用下式表示：

1,1-二取代烯烃的结构式为其中，r¹和r²如前所述；pao配体和cox2-pao的结构通式分别如下所示(为任意光学纯的结构、或其对映体或消旋体，不受图示所限)

r³、r⁴任选自氢、c1-c16的烷基、环烷基或芳基，r⁵任选自c1-c16的烷基、环烷基或芳基；x选自h、烷基，芳基、卤素(f、cl、br、i)、拟卤化物(氰化物、氰酸、盐、异氰酸盐)、羧酸、磺酸、膦酸的阴离子(碳酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、甲基磺酸根、三氯甲基磺酸根、苯基磺酸根、甲苯磺酸根)中的任意一种；n为x的个数，为1、2、3。

所述的1,1-二取代烯烃、cox2、pao配体、三乙基硼氢化钠的摩尔比为1：0.00001-0.10：0.00001-0.10：0.00003-0.30，进一步1：0.005-0.05：0.005-0.05：0.015-0.15，尤其推荐(z)-烯烃、cox2、pao配体、三乙基硼氢化钠的摩尔比为1：0.001：0.001：0.003。

反应温度推荐为-30℃～80℃，进一步推荐0℃～60℃，尤其推荐25℃。

反应时间推荐为0.5分钟-48小时，进一步推荐1分钟-3小时，尤其推荐10分钟。

本发明中提到的烷基，均推荐碳数为1～16的基团，进一步推荐碳数为1～10，尤其推荐碳数为1～6的。本发明提到的环烷基，均推荐碳数为3～16的基团，进一步推荐碳数为3～10，尤其推荐碳数为3～6的。本发明提到的芳基，均指苯基、萘基和含n，o，s的杂芳基。

本发明方法的反应可以在无溶剂下进行，也可以在在极性或非极性溶剂中进行，如二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、正己烷、苯、四氯化碳、乙腈、石油醚、环己烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、n,n-二甲酰胺中等。

本发明方法可以通过重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸馏加以分离得到产物。

下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述。

实施例1：催化异构化合成e-三取代烯烃

反应操作：25℃下，在一干燥的反应试管中加入cocl2(0.01mmol)，pao配体(0.01mmol)，烯烃(10mmol)，甲苯(1ml)，注射入三乙基硼氢化钠(0.03mmol)，然后在室温下搅拌10分钟后柱层析分离得到产物。

产物1：(e)-1-(but-2-en-2-yl)-4-methoxybenzene

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.33-7.28(m,2h),6.87-6.82(m,2h),5.83-5.73(m,1h),3.80(s,3h),2.03-1.98(m,3h),1.78(dq,j＝6.8,1.2hz,3h).

产物2：(e)-1-(but-2-en-2-yl)-3-methoxybenzene.

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.22(t,j＝7.8hz,1h),6.97(d,j＝7.8hz,1h),6.93-6.89(m,1h),6.79-6.74(m,1h),5.91-5.83(m,1h),3.81(s,3h),2.01(s,3h),1.79(dq,j＝6.8,1.0hz,3h).13cnmr:(100.6mhz,cdcl3)delta159.4,145.6,135.4,129.0,122.6,118.1,111.6,111.4,55.1,15.5,14.2.

产物3：(e)-but-2-en-2-ylbenzene

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.39-7.34(m,2h),7.33-7.27(m,2h),7.23-7.18(m,1h),5.86(q,j＝6.8hz,1h),2.05-2.00(m,3h),1.80(dq,j＝6.8,1.2hz,3h).

产物4：(e)-1-(but-2-en-2-yl)-4-methylbenzene

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.27(d,j＝8.2hz,2h),7.11(d,j＝7.8hz,2h),5.83(q,j＝6.8hz,1h),2.33(s,3h),2.03-1.99(m,3h),1.78(dq,j＝6.8,1.0hz,3h).

产物5：(e)-1-(but-2-en-2-yl)-4-ethylbenzene

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.29(d,j＝8.4hz,2h),7.14(d,j＝8.4hz,2h),5.83(q,j＝7.0hz,1h),2.63(q,j＝7.6hz,2h),2.04-2.00(m,3h),1.78(dq,j＝7.0hz,3h),1.23(t,j＝7.6hz,3h).13cnmr:(100.6mhz,cdcl3)delta142.4,141.4,135.3,127.6,125.4,121.6,77.3,77.0,76.7,28.4,15.6,15.4,14.3.

产物6：(e)-4-(but-2-en-2-yl)-1,1'-biphenyl

白色固体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.63-7.57(m,2h),7.57-7.52(m,2h),7.47-7.39(m,4h),7.36-7.30(m,1h),5.94(q,j＝7.0hz,1h),2.06(s,3h),1.82(d,j＝7.0hz,3h).13cnmr:(100.6mhz,cdcl3)delta142.9,140.9,139.2,135.0,128.7,127.1,126.9,126.8,125.8,122.6,15.4,14.4.hrms:(esi)calculatedfor[c16h16]:209.1325[m+h]⁺,found209.1318.

产物7：(e)-4-(but-2-en-2-yl)-n,n-dimethylaniline

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.30-7.26(m,2h),6.72-6.67(m,2h),5.75(qq,j＝6.8,1.2hz,1h),2.93(s,6h),2.01-1.98(m,3h),1.77(dq,j＝6.8,1.2hz,3h).13cnmr:(125.8mhz,cdcl3)delta149.4,135.0,132.5,126.1,119.1,112.5,40.6,15.3,14.2.

产物8：(e)-(4-(but-2-en-2-yl)phenoxy)(tert-butyl)dimethylsilane

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.25-7.20(m,2h),6.80-6.74(m,2h),5.78(q,j＝6.8hz,1h),1.99(s,3h),1.77(d,j＝6.8hz,3h),0.98(s,9h),0.19(s,6h).13cnmr:(100.6mhz,cdcl3)delta154.3,137.1,134.9,126.3,120.8,119.6,18.2,15.4,14.2,-4.4.hrms:(esi)calculatedfor[c16h26osi]:263.1826[m+h]⁺,found263.1825.

产物9：(e)-(4-(but-2-en-2-yl)phenyl)(methyl)sulfane

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产物10：(e)-4-(but-2-en-2-yl)phenylacetate

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.40-7.32(m,2h),7.28-7.23(m,2h),5.89-5.78(m,1h),2.29(s,3h),2.01(s,3h),1.83-1.75(m,3h).13cnmr:(100.6mhz,cdcl3)delta169.5,149.1,141.7,134.6,126.4,122.6,121.0,21.0,15.4,14.2.hrms:(esi)calculatedfor[c12h14o2]:191.1067[m+h]⁺,found191.1060.

产物11：(e)-2-(but-2-en-2-yl)-6-methoxynaphthalene

白色固体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.73-7.69(m,2h),7.68-7.64(m,1h),7.57-7.52(m,1h),7.15-7.08(m,2h),5.99(q,j＝6.8hz,1h),3.91(s,3h),2.14-2.10(m,3h),1.85(dq,j＝6.8,1.0hz,3h).13cnmr:(100.6mhz,cdcl3)delta157.3,139.0,135.2,133.3,129.5,128.9,126.4,124.7,123.6,122.2,118.7,105.5,55.2,15.4,14.4.hrms:(esi)calculatedfor[c15h16o]:213.1274[m+h]⁺,found213.1292.

产物12：(e)-1-(but-2-en-2-yl)-4-fluorobenzene

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产物13：(e)-1-(but-2-en-2-yl)-2-fluorobenzene

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产物14：(e)-1-(but-2-en-2-yl)-4-(trifluoromethyl)benzene

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.2hz,2h),7.45(d,j＝8.2hz,2h),5.94(q,j＝7.0hz,1h),2.06-2.00(m,3h),1.82(dq,j＝7.0,1.0hz,3h).13cnmr:(125.8mhz,cdcl3)delta147.6,134.6,128.5(q,j＝31.6),125.8,125.1(q,j＝3.6),124.7,124.4(q,j＝270.0),15.3,14.3.¹⁹fnmr:(470mhz,cdcl3)δ-115.7.

产物15：(e)-4-(4-fluorophenyl)pent-3-enoate.

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.35-7.28(m,2h),7.02-6.94(m,2h),5.67(t,j＝7.2hz,1h),4.14(q,j＝7.2hz,2h),2.56-2.40(m,4h),2.03(s,3h),1.26(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr:(125.8mhz,cdcl3)delta173.1,161.8(d,j＝304.8),139.6(d,j＝4.0),135.1,127.1(d,j＝10.1),125.9,114.8(d,j＝26.6),60.3,34.1,24.2,15.9,14.2.¹⁹fnmr:(470mhz,cdcl3)δ-116.4.hrms:(esi)calculatedfor[c14h17fo2]:237.1285[m+h]⁺,found237.1288.

产物16：(e)-1-(but-2-en-2-yl)-4-chlorobenzene

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产物17：(e)-1-(but-2-en-2-yl)-3-chlorobenzene

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产物18：(e)-1-bromo-4-(but-2-en-2-yl)benzene

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产物19：(e)-pent-2-en-2-ylbenzene

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产物20：(e)-hex-2-en-2-ylbenzene

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.41-7.35(m,2h),7.33-7.26(m,2h),7.23-7.17(m,1h),5.79(tq,j＝7.2,1.2hz,1h),2.18(q,j＝7.2hz,2h),2.03(s,3h),1.48(sext,j＝7.4hz,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h).

产物21：(e)-hept-2-en-2-ylbenzene

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.41-7.35(m,2h),7.30(t,j＝7.2hz,2h),7.21(t,j＝7.2hz,1h),5.78(tq,j＝7.4,1.4hz,1h),2.20(q,j＝7.4hz,2h),2.03(s,3h),1.49-1.30(m,4h),0.93(t,j＝7.2hz,3h).

产物22：(e)-5-(pent-2-en-2-yl)benzo[d][1,3]dioxole

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ6.91-6.88(m,1h),6.87-6.82(m,1h),6.77-6.72](m,1h),5.93(s,2h),5.67(tq,j＝7.2,1.2hz,2h),2.18(quint,j＝7.6hz,2h),2.00-1.96(m,3h),1.04(t,j＝7.6hz,3h).13cnmr:(100.6mhz,cdcl3)delta147.5,146.1,138.4,133.5,129.2,118.8,107.8,106.2,100.8,21.9,15.8,14.0.hrms:(esi)calculatedfor[c12h14o2]:191.1067[m+h]⁺,found191.1070.

产物23：(e)-2-(but-2-en-2-yl)thiophene

无色油状液体，产率>99％，e/z>99/1。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.10-7.05(m,1h),6.97-6.90(m,2h),6.01(q,j＝7.0hz,1h),2.03(s,3h),1.78(d,j＝7.0hz,3h).13cnmr:(125.8mhz,cdcl3)delta148.1,129.7,127.1,122.6,121.7,121.5,76.7,15.4,13.9.

实施例2：三取代烯烃的不对称环氧化反应对比

反应操作：室温下，在一干燥的反应试管中加入salen-mn催化剂(0.05mmol)，烯烃(1mmol)，二氯甲烷(dcm)(2ml)，次氯酸钠(naocl)(1.5mmol)，然后在0℃下搅拌3小时后柱层析分离得到产物。

以e/z-三取代烯烃混合物(e/z＝20/80)为原料的反应得到环氧化反应混合产物，比例为1：4。以e-三取代烯烃(e/z>99/1)为原料的反应得到产物24。

产物24：(2s,3s)-2,3-dimethyl-2-phenyloxirane

无色油状液体，产率82％，93％ee。¹hnmr:(400.0mhz,cdcl3)δ7.20-7.37(m,5h),2.97(q,j＝5.6hz,1h),1.69(s,3h),1.45(d,j＝5.4hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:143.5,128.7,127.6,125.4,62.9,60.6,17.8,14.9.

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。