本发明属于药物合成领域，具体涉及一种卤代苯异噁唑衍生物及其制备方法与应用。
背景技术：
：糖尿病是一种代谢性疾病，患者体内通常会出现高血糖，对人体的眼、心脏、肾脏、神经等组织和器官产生功能性障碍。蛋白酪氨酸磯酸酶1b(ptp1b)通过与蛋白酪氨酸磷酸激酶的共同作用来调节细胞内底物酪氨酸的磷酸化水平，来完成细胞内信号的转导。ptp1b过表达会使胰岛素及其受体过度去磷酸化，进而使胰岛素与胰岛素受体的结合过程受阻，进而使生物体内发生胰岛素抵抗。因此，开发一种新型ptp1b抑制剂有望用于治疗糖尿病。技术实现要素：本发明提供一种式i结构的卤代苯异噁唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于式i结构如下：本发明的另一实施方案提供上述式i结构的卤代苯异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)有机溶剂中，式ii化合物与式iii化合物在氧化银作用下反应得到式iv化合物；(2)式iv化合物于碱性条件下脱除甲基后，调ph至5-6即可得到式i化合物。步骤(1)中有机溶剂优选乙腈、甲苯、二氧六环中的一种或几种。式ii化合物：式iii化合物：氧化银＝1:1.5-2.0:3.0-4.0(摩尔比)，反应温度优选为70℃至回流温度；反应中优选加入式iii化合物摩尔量5％-6％的agotf。步骤(2)中碱性条件优选naoh/meoh或koh/meoh，ph为9-10。本发明的另一实施方案提供一种制备式i化合物的式v中间体，其特征在于式v结构如下：r选自c1-c6烷基、苄基，优选甲基、乙基等。本发明的另一实施方案提供上述式v中间体(优选式iv)在制备式i化合物中的应用。本发明的另一实施方案提供一种式iv中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：有机溶剂中，式ii化合物与式iii化合物在氧化银作用下反应得到式iv化合物。步骤(1)中有机溶剂优选乙腈、甲苯、二氧六环中的一种或几种。式ii化合物：式iii化合物：氧化银＝1:1.5-2.0:3.0-4.0(摩尔比)，反应温度优选为70℃至回流温度；反应中优选加入式iii化合物摩尔量5％-6％的agotf。本发明的另一实施方案提供上述式i结构的卤代苯异噁唑衍生物或其药学上可接受的盐在制备ptp1b抑制剂中的应用。本发明的另一实施方案提供上述式i结构的卤代苯异噁唑衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的应用。本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于该药物组合物以上述式i结构的卤代苯异噁唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。该药物组合物还可包括其他治疗糖尿病的药物。该药物组合物还可包括药学上可接受的辅料。该药物组合物的剂型选自固体制剂、液体制剂或半固体制剂。优选片剂、胶囊或注射剂。具体实施方式为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。本发明使用的式ii化合物、式iii化合物均通过商业购买获得(本领域的技术人员也可根据现有技术自行制备)。实施例1取式ii化合物(1.0mmol)、式iii化合物(2.0mmol)，溶于15ml甲苯中，加入ag2o(4.0mmol)，升温至回流温度反应10小时后，tlc检测式ii化合物消失，停止加热恢复至室温后，过滤、滤液浓缩后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10-1/5)得到淡黄色固体36.7mg，即为式iv化合物，收率约为6.9％。结构确证数据：mp：126-128℃，esi-msm/z531.2[m+h]+。取式iv化合物(30mg)溶于naoh/meoh溶液(6ml，ph9-10)，室温下反应2小时后，加入稀盐酸(1mol/l)调ph至5-6，减压浓缩后，用乙酸乙酯萃取、水洗，有机相浓缩后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5-1/3)得白色固体25.0mg，即为式i化合物，收率约为85.6％，结构确证数据：mp：140-142℃，esi-msm/z515.2[m-h]-，1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:7.98(s,1h),7.78(d，1h),7.67-7.58(m，2h),7.57(d，1h),7.49(d,1h),7.38(t,1h),4.21(s,2h),3.78(s,2h),3.08-3.04(m,2h),1.85-1.82(m,2h),1.72-1.69(m,2h),1.33(d,6h),1.08-1.01(m,2h),0.88-0.82(m,4h).实施例2取式ii化合物(1.0mmol)、式iii化合物(1.5mmol)，溶于15ml乙腈中，加入ag2o(3.0mmol)和agotf(0.075mmol,约19.3mg)，升温至70℃反应12小时后，tlc检测式ii化合物消失，停止加热恢复至室温后，过滤、滤液浓缩后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10-1/5)得到淡黄色固体188.1mg，tlc比对与实施例1制备的式iv化合物相同，收率约为35.4％，esi-msm/z531.2[m+h]+，533.2[m+2+h]+。实施例3按照本领域的常规方法测试本发明化合物的酪氨酸磷酸酯酶1b(ptp1b)的抑制活性。反应体系的酶活缓冲液：甘油10％、hepes50mmph7.2、nacl10mm、bsa0.10％；反应在96孔板中进行，总反应体系为100μl，分为三组，实验组，阴性对照组和阳性对照组。实验组每孔依次加入48μl100nmptp1b(由人工提纯获得)，2μl50mm式i化合物(溶于dmso中)，振荡30s混匀，32℃条件下孵育10min，然后加入50μl50mmpnpp，振荡30s混匀后，405nm测od值，计算抑制率，抑制率＝[1-(od样品-od空白)/(od阴性-od空白)]×100％。利用软件并计算得出ic50，结果见下表。阴性对照组采用2μldmso替代实验组中的“2μl50mm式i化合物(溶于dmso中)”；阳性对照组采用2μl50mm的钒酸钠替代实验组中的“2μl50mm式i化合物(溶于dmso中)”。组别ic50(μm)实验组3.27±0.26阳性对照组7.92±0.65当前第1页1 2 3