一种烟酸酯的合成方法与流程

本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的合成方法。

背景技术：

(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯被用作治疗急性或慢性肌消耗、肌肉消瘦、肌肉萎缩，还可以预防骨相关病症，治疗由癌症、爱滋病、肾病、烧伤疾病引起的肌消耗、肌肉消瘦、肌肉萎缩，预防贫血、肥胖、糖尿病、等用途，现有的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯合成工艺如cn103772238a，公开了一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途，其制备方法是采用烟酸酐在吡啶溶液中进行酯化，烟酸利用率低，烟酸和吡啶需要二次回收；同时，目标化合物的纯化是通过柱层析分离，合成成本较高，加工工艺复杂。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的合成方法。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

一种(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯合成方法，包括以下步骤：

(1)向反应釜加入(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、n,n-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，在50-60℃下反应至4–氰基-3-三氟甲基苯胺的质量浓度/(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤12-18％，再加入水和甲苯，分层后，收集有机相，浓缩、结晶得(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺，该化学反应式如下：

(2)向反应釜中加入异丙醇、步骤(1)中所得(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、na2co3，搅拌升温至回流，反应至(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤0.5-2％，再加入甲基叔丁基醚和水搅拌分层，取有机相，收集有机相，浓缩、结晶得(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，该化学反应式如下：

(3)在氮气保护下，向反应釜中加入烟酸和甲苯升温至回流，蒸出加入甲苯总质量的10-15％，降温至40-60℃，滴加草酰氯、升温至100-120℃，搅拌2-3h，再加入步骤(2)所得(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，继而滴加三乙胺，升温回流反应至(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的质量浓度≤0.5-2％后，降温，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，收集上层有机相，浓缩、精制得(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，

该化学反应式如下：

进一步的，所述步骤(1)中向反应釜加入(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，该(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的质量比为1-5kg∶10-15kg∶6-10kg；搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、n,n-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，该二氯亚砜、n,n-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃的质量比为1-4kg∶1-4kg∶1-4kg∶6-10kg；所述的(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸∶二氯亚砜∶水∶甲苯的质量比为1-5kg∶1-4kg∶2-8kg∶5-9kg。

进一步的，所述步骤(2)中异丙醇、(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、na2co3、甲基叔丁基醚和水的质量比为：5-9kg∶1-4kg∶0.5-3kg∶0.5-3kg∶15-19kg∶14-18kg。

进一步的，所述步骤(3)中烟酸、甲苯、草酰氯、(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺、三乙胺、水和乙酸乙酯的质量比为：1-4kg∶25-30kg∶0.5-3kg∶1-4kg∶2-6kg∶10-15kg∶9-12kg。

进一步的，所述步骤(1)浓缩是将有机相先水洗、有机相合并后通过减压蒸馏浓缩至无馏出物，得(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，该水洗中水与二氯亚砜质量比为2-8kg∶1-4kg，所述的结晶是向浓缩后的(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，加入甲苯，该甲苯与四氢呋喃的质量比为10-20kg∶6-10kg，降温搅拌2-3h，过滤后得滤饼，滤饼用甲苯洗涤，该甲苯与四氢呋喃的质量比为1-5kg∶6-10kg，干燥滤饼得结晶的r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

进一步的，所述步骤(2)中浓缩是将有机相、加水分层并通过减压蒸馏浓缩至无馏出物，得(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，该加入水与异丙醇的质量比为12-20kg∶5-10kg，所述的结晶是加入甲苯和甲基叔丁基醚，该甲苯、甲基叔丁基醚与异丙醇的质量比为6-10kg∶0.5-2kg∶5-9kg，升温搅拌，降温析晶，搅拌2-3h，抽滤，滤饼用甲苯洗涤，该甲苯与异丙醇的质量比为1-4kg∶5-9kg，在40-50℃下，干燥3-4h，得到结晶后的(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

进一步的，所述步骤(3)中浓缩是将有机相加入硅胶，该硅胶与三乙胺的质量比为1-4kg∶2-6kg，搅拌均匀，过滤并洗涤，再向滤液中加入硅胶，该硅胶与三乙胺的质量比为1-4kg∶2-6kg，搅拌，过滤，洗涤，减压浓缩，所述的精制是将浓缩后的浓缩物加入异丙醇，该异丙醇与三乙胺的质量比为4-8kg∶2-6kg，搅拌升温至40-50℃，加入活性炭，该活性炭与三乙胺的质量比为0.1-4kg∶2-6kg，搅拌均匀，过滤，洗涤，滤液中滴加水，该水与三乙胺的质量比为8-12kg∶2-6kg，降温至20-30℃，搅拌2-3h，再滴加水，该水与三乙胺的质量比为2-6kg∶2-6kg，降温至0-10℃，搅拌2-3h，过滤，滤饼用水洗涤，该水与三乙胺的质量比为1-4kg∶2-6kg，收集滤饼，在40-70℃下干燥，得精制的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯。

进一步的，还包括步骤(4)，是将步骤(3)中得到的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯和异丙醇加入反应釜中搅拌均匀并过滤，再使用纯化水洗涤，干燥，得纯化后的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，其化学反应式为：

本发明极大地降低了烟酸的消耗，同时用价格便宜易得的三乙胺代替了吡啶；在纯化工艺上，采取了重结晶纯化的方法。制作简单，成本低，有利于工业化生产。

附图说明

图1为(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的核磁共振氢谱图；

图2为(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的核磁共振碳谱图；

图3和图4为(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的红外光谱图；

图5为(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的紫外光谱图；

具体实施方式

实施例1：

一种(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，其结构式为：

一种所述的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯合成方法，包括以下步骤：

(1)向反应釜加入(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、n,n-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，在50℃下反应至4–氰基-3-三氟甲基苯胺的质量浓度/(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤12％，再加入水和甲苯，分层后，收集有机相，浓缩、结晶得(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺，该化学反应式如下：

所述步骤(1)中向反应釜加入(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，该(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的质量比为1kg∶10kg∶6kg；搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、n,n-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，该二氯亚砜、n,n-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃的质量比为1kg∶1kg∶1kg∶6kg；所述的(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸∶二氯亚砜∶水∶甲苯的质量比为1kg∶1kg∶2kg∶5kg。

所述步骤(1)浓缩是将有机相先水洗、有机相合并后通过减压蒸馏浓缩至无馏出物，得(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，该水洗中水与二氯亚砜质量比为2kg∶1kg，所述的结晶是向浓缩后的(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，加入甲苯，该甲苯与四氢呋喃的质量比为10kg∶6kg，降温搅拌2h，过滤后得滤饼，滤饼用甲苯洗涤，该甲苯与四氢呋喃的质量比为1kg∶6kg，干燥滤饼得结晶的r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

(2)向反应釜中加入异丙醇、步骤(1)中所得(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、na2co3，搅拌升温至回流，反应至(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤0.5％，再加入甲基叔丁基醚和水搅拌分层，取有机相，收集有机相，浓缩、结晶得(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，

该化学反应式如下：

所述步骤(2)中异丙醇、(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、na2co3、甲基叔丁基醚和水的质量比为：5-9kg∶1-4kg∶0.5-3kg∶0.5-3kg∶15kg∶14kg。

所述步骤(2)中浓缩是将有机相、加水分层并通过减压蒸馏浓缩至无馏出物，得(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，该加入水与异丙醇的质量比为12kg∶5kg，所述的结晶是加入甲苯和甲基叔丁基醚，该甲苯、甲基叔丁基醚与异丙醇的质量比为6kg∶0.5kg∶5kg，升温搅拌，降温析晶，搅拌2h，抽滤，滤饼用甲苯洗涤，该甲苯与异丙醇的质量比为1kg∶5kg，在40℃下，干燥3h，得到结晶后的(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

(3)在氮气保护下，向反应釜中加入烟酸和甲苯升温至回流，蒸出加入甲苯总质量的10-15％，降温至40℃，滴加草酰氯、升温至100℃，搅拌2h，再加入步骤(2)所得(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，继而滴加三乙胺，升温回流反应至(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的质量浓度≤0.5％后，降温，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，收集上层有机相，浓缩、精制得(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，

该化学反应式如下：

所述步骤(3)中烟酸、甲苯、草酰氯、(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺、三乙胺、水和乙酸乙酯的质量比为：1kg∶25kg∶0.5kg∶1kg∶2kg∶10kg∶9kg。

所述步骤(3)中浓缩是将有机相加入硅胶，该硅胶与三乙胺的质量比为1kg∶2kg，搅拌均匀，过滤并洗涤，再向滤液中加入硅胶，该硅胶与三乙胺的质量比为1kg∶2kg，搅拌，过滤，洗涤，减压浓缩，所述的精制是将浓缩后的浓缩物加入异丙醇，该异丙醇与三乙胺的质量比为4kg∶2kg，搅拌升温至40-50℃，加入活性炭，该活性炭与三乙胺的质量比为0.1kg∶2kg，搅拌均匀，过滤，洗涤，滤液中滴加水，该水与三乙胺的质量比为8kg∶2kg，降温至20℃，搅拌2h，再滴加水，该水与三乙胺的质量比为2kg∶2kg，降温至0℃，搅拌2h，过滤，滤饼用水洗涤，该水与三乙胺的质量比为1kg∶2kg，收集滤饼，在40℃下干燥，得精制的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯。

还包括步骤(4)，是将步骤(3)中得到的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯和异丙醇加入反应釜中搅拌均匀并过滤，再使用纯化水洗涤六次，干燥，得纯化后的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，其化学反应式为：

所述的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯、异丙醇、第一次洗涤用纯化水、第二次洗涤用纯化水、第三次洗涤用纯化水、第四次洗涤用纯化水、第五次洗涤用纯化水、第六次洗涤用纯化水的质量比为0.5kg∶1kg∶0.5kg∶0.3kg∶0.5kg∶2kg∶2kg∶0.2kg，得(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，收率为88.7％

实施例2：

一种(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，

其结构式为：

一种所述的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯合成方法，包括以下步骤：

(1)向反应釜加入(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、n,n-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，在60℃下反应至4–氰基-3-三氟甲基苯胺的质量浓度/(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤18％，再加入水和甲苯，分层后，收集有机相，浓缩、结晶得(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺，该化学反应式如下：

所述步骤(1)中向反应釜加入(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，该(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的质量比为5kg∶15kg∶10kg；搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、n,n-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，该二氯亚砜、n,n-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃的质量比为4kg∶4kg∶4kg∶10kg；所述的(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸∶二氯亚砜∶水∶甲苯的质量比为5kg∶4kg∶8kg∶9kg。

所述步骤(1)浓缩是将有机相先水洗、有机相合并后通过减压蒸馏浓缩至无馏出物，得(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，该水洗中水与二氯亚砜质量比为8kg∶4kg，所述的结晶是向浓缩后的(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，加入甲苯，该甲苯与四氢呋喃的质量比为20kg∶10kg，降温搅拌3h，过滤后得滤饼，滤饼用甲苯洗涤，该甲苯与四氢呋喃的质量比为5kg∶10kg，干燥滤饼得结晶的r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

(2)向反应釜中加入异丙醇、步骤(1)中所得(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、na2co3，搅拌升温至回流，反应至(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤2％，再加入甲基叔丁基醚和水搅拌分层，取有机相，收集有机相，浓缩、结晶得(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，该化学反应式如下：

所述步骤(2)中异丙醇、(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、na2co3、甲基叔丁基醚和水的质量比为：9kg∶4kg∶3kg∶3kg∶19kg∶18kg。

所述步骤(2)中浓缩是将有机相、加水分层并通过减压蒸馏浓缩至无馏出物，得(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，该加入水与异丙醇的质量比为20kg∶10kg，所述的结晶是加入甲苯和甲基叔丁基醚，该甲苯、甲基叔丁基醚与异丙醇的质量比为10kg∶2kg∶9kg，升温搅拌，降温析晶，搅拌3h，抽滤，滤饼用甲苯洗涤，该甲苯与异丙醇的质量比为4kg∶9kg，在50℃下，干燥4h，得到结晶后的(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

(3)在氮气保护下，向反应釜中加入烟酸和甲苯升温至回流，蒸出加入甲苯总质量的10-15％，降温至50℃，滴加草酰氯、升温至110℃，搅拌3h，再加入步骤(2)所得(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，继而滴加三乙胺，升温回流反应至(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的质量浓度≤2％后，降温，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，收集上层有机相，浓缩、精制得(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，

该化学反应式如下：

所述步骤(3)中烟酸、甲苯、草酰氯、(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺、三乙胺、水和乙酸乙酯的质量比为：4kg∶30kg∶3kg∶4kg∶6kg∶15kg∶12kg。

所述步骤(3)中浓缩是将有机相加入硅胶，该硅胶与三乙胺的质量比为4kg∶6kg，搅拌均匀，过滤并洗涤，再向滤液中加入硅胶，该硅胶与三乙胺的质量比为4kg∶6kg，搅拌，过滤，洗涤，减压浓缩，所述的精制是将浓缩后的浓缩物加入异丙醇，该异丙醇与三乙胺的质量比为8kg∶6kg，搅拌升温至50℃，加入活性炭，该活性炭与三乙胺的质量比为4kg∶6kg，搅拌均匀，过滤，洗涤，滤液中滴加水，该水与三乙胺的质量比为12kg∶6kg，降温至30℃，搅拌3h，再滴加水，该水与三乙胺的质量比为6kg∶6kg，降温至10℃，搅拌3h，过滤，滤饼用水洗涤，该水与三乙胺的质量比为4kg∶6kg，收集滤饼，在70℃下干燥，得精制的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯。

还包括步骤(4)，是将步骤(3)中得到的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯和异丙醇加入反应釜中搅拌均匀并过滤，再使用纯化水洗涤六次，干燥，得纯化后的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，其化学反应式为：

所述的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯、异丙醇、第一次洗涤用纯化水、第二次洗涤用纯化水、第三次洗涤用纯化水、第四次洗涤用纯化水、第五次洗涤用纯化水、第六次洗涤用纯化水的质量比为1.2kg∶4kg∶4kg∶2kg∶3kg∶4kg∶5kg∶3kg。得(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，收率为87.2％

实施例3：

一种(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，其结构式为：

一种所述的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯合成方法，包括以下步骤：

(1)向反应釜加入(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、n,n-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，在55℃下反应至4–氰基-3-三氟甲基苯胺的质量浓度/(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤15％，再加入水和甲苯，分层后，收集有机相，浓缩、结晶得(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺，该化学反应式如下：

所述步骤(1)中向反应釜加入(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，该(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的质量比为3kg∶12kg∶8.01kg；搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、n,n-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，该二氯亚砜、n,n-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃的质量比为：2.34kg∶2.76kg∶2.76kg∶8.01kg；所述的(r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸∶二氯亚砜∶水∶甲苯的质量比为3kg∶2.34kg∶6kg∶7.8kg。

所述步骤(1)浓缩是将有机相先水洗、有机相合并后通过减压蒸馏浓缩至无馏出物，得(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，该水洗中水与二氯亚砜质量比为6kg∶2.34kg，所述的结晶是向浓缩后的(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，加入甲苯，该甲苯与四氢呋喃的质量比为15.6kg∶8.01kg，降温搅拌2-3h，过滤后得滤饼，滤饼用甲苯洗涤，该甲苯与四氢呋喃的质量比为3.9kg∶8.01kg，干燥滤饼得结晶的r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

(2)向反应釜中加入异丙醇、步骤(1)中所得(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、na2co3，搅拌升温至回流，反应至(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤1％，再加入甲基叔丁基醚和水搅拌分层，取有机相，收集有机相，浓缩、结晶得(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，该化学反应式如下：

所述步骤(2)中异丙醇、(r)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、na2co3、甲基叔丁基醚和水的质量比为：7.79kg∶3.3kg∶1.18kg∶1.98kg∶17.09kg∶16.5kg。

所述步骤(2)中浓缩是将有机相、加水分层并通过减压蒸馏浓缩至无馏出物，得(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，该加入水与异丙醇的质量比为16.5kg∶7.79kg，所述的结晶是加入甲苯和甲基叔丁基醚，该甲苯、甲基叔丁基醚与异丙醇的质量比为8.58kg∶0.73kg∶7.79kg，升温搅拌，降温析晶，搅拌2.5h，抽滤，滤饼用甲苯洗涤，该甲苯与异丙醇的质量比为2.87kg∶7.79kg，在45℃下，干燥3.5h，得到结晶后的(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

(3)在氮气保护下，向反应釜中加入烟酸和甲苯升温至回流，蒸出12％的甲苯，降温至60℃，滴加草酰氯、升温至120℃，搅拌2.5h，再加入步骤(2)所得(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，继而滴加三乙胺，升温回流反应至(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺/(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯≤1％后，降温，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，收集上层有机相，浓缩、精制得(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，

该化学反应式如下：

所述步骤(3)中烟酸、甲苯、草酰氯、(s)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺、三乙胺、水和乙酸乙酯的质量比为：2.53kg∶27.71kg∶1.37kg∶2kg∶4.16kg∶13kg∶11.72kg。

所述步骤(3)中浓缩是将有机相加入硅胶，该硅胶与三乙胺的质量比为2kg∶4.16kg，搅拌均匀，过滤并洗涤，再向滤液中加入硅胶，该硅胶与三乙胺的质量比为2kg∶4.16kg，搅拌，过滤，洗涤，减压浓缩，所述的精制是将浓缩后的浓缩物加入异丙醇，该异丙醇与三乙胺的质量比为6.28kg∶4.16kg，搅拌升温至45℃，加入活性炭，该活性炭与三乙胺的质量比为0.2kg∶4.16kg，搅拌均匀，过滤，洗涤，滤液中滴加水，该水与三乙胺的质量比为10kg∶4.16kg，降温至25℃，搅拌2.5h，再滴加水，该水与三乙胺的质量比为4kg∶4.16kg，降温至0-10℃，搅拌2.5h，过滤，滤饼用水洗涤，该水与三乙胺的质量比为2kg∶4.16kg，收集滤饼，在50℃下干燥，得精制的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯。

还包括步骤(4)，是将步骤(3)中得到的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯和异丙醇加入反应釜中搅拌均匀并过滤，再使用纯化水洗涤六次，干燥，得纯化后的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，

其化学反应式为：

所述的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯、异丙醇、第一次洗涤用纯化水、第二次洗涤用纯化水、第三次洗涤用纯化水、第四次洗涤用纯化水、第五次洗涤用纯化水、第六次洗涤用纯化水的质量比为0.91kg∶2.86kg∶1.82kg∶0.91kg∶1.82kg∶3.64kg∶3.64kg∶0.91kg。得(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，收率为89.9％。

试验例1：

使用实施例2所制得的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，其分子式：c25h17f3n4o4，分子量：494.43。

使用varian400型核磁共振仪对其进行核磁共振氢谱测试，溶剂为氘代氯仿(cdcl3),结果如下表1和图1所示：

表1核磁共振¹h谱数据列

表：

由上表1和图1可知，¹h谱显示有12组17个氢；δ9.31处氢为一组单峰，质子数为1，归属为12位氢；δ8.78-8.80处氢为一组多重峰，质子数合计为1：归属为28位氢；δ8.55处氢为一组单峰，质子数为1，归属为26位氢；δ8.08处氢为一组单峰，质子数为1，归属为14位氢，δ8.32-8.33，7.94-7.95，7.81-7.83，7.50-7.59为多组峰，质子数为6，归属归属为2，6，17，18，29，30位氢；δ6.96-6.98处氢为一组双重峰，质子数为2，归属为3，5位氢；δ4.60-4.83处氢为一组多重峰，质子数为2，归属为9位氢；δ2.01处氢为一组单峰，质子数为3，归属为22位氢。因此，实施例1制得(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的核磁共振氢谱数据与化学结构相符。

试验例2：

使用brukerav-300型核磁共振仪对实施例1所制得的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯进行核磁共振碳谱测试，溶剂为氘代氯仿(cdcl3),结果如下表2和图2所示：

表2核磁共振¹³c谱数据列表

由上表2和图2可知，(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯分子结构中有25个碳，而本品的¹³c谱显示有25组碳峰，与其分子结构相符。

其中，δ168.90的碳峰，可归属为11位碳；δ163.67的碳峰，可归属为24位碳；δ161.01的碳峰，可归属为4位碳；δ153.92，150.69，141.60，137.61，135.75，134.12，134.00，133.74，133.48，125.42，123.71，123.09，122.63，118.70，117.99，117.96，115.44的碳，可归属为i，2，6，7，13，14，15，16，17，18，19，20，25，26，28，29，30位碳；δ105.10，14.72的碳，可归属为3，5位的碳；δ82.64的碳峰，可归属为10位碳；δ69.77的碳峰，可归属为9位碳；δ20.25的碳峰，可归属为22位碳；因此，本品的核磁共振碳谱数据与其化学结构相符。

试验例3：

使用watersacqultyqda质谱仪对实施例2所制得的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯进行质谱测试，离子源为esi，质谱测得测得其分子离子峰[m-h]⁺，其质荷比m/z为493，图谱为图3所示，由以上可得，其测得结果与(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的分子量(分子式c25h17f3n4o4，分子量为494)相对应，且(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯化学结构结构相符。

试验例4：

使用perkinelmerspectrum400对实施例2所制得的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯进行红外光谱测试，kbr压片，结果如表3和图4。

表3红外光谱数据列表

由表3和图4所示，3426cm-1为酰胺的nh伸缩振动吸收，说明结构中含有酰胺基；1605cm^-1、1507cm^-1、1428cm^-1为芳环c-h伸缩振动吸收，说明结构中含有芳环；2228cm^-1为氰基c≡n的变形振动吸收，说明结构中含有氰基；1731cm^-1为酯基中的c＝o的变形振动吸收，说明结构中含有酯基。以上说明实施例2所制得的产物与(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的化学结构相符合。

试验例5：

使用shimadzuuv-2450对实施例2所制得的(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯进行紫外光谱测试，溶剂为乙腈，结果如表4和图5。

表1紫外光谱数据列表

由上表4和图5所示，在乙腈溶液中：λmax＝270.00nm、248.50nm、195.50nm。λmin＝258.50nm、229.00nm紫外吸收光谱表明,本品中含有酯和酰胺结构。上述紫外光谱数据与(s)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯结构相符。