抗CD70抗体药物结合物的制作方法

本申请是申请号为201380042979.2的中国发明专利申请(其申请日为2013年6月19日，发明名称为“抗cd70抗体药物结合物”)的分案申请，原申请为国际申请号为pct/us2013/046669的中国国家阶段申请，该国际申请要求2012年6月19日提交的美国临时申请第61/661,782号的优先权，所述临时申请的全部内容特此以引用的方式并入。本发明涉及包含至少一个非天然编码氨基酸的抗cd70抗体和抗体药物结合物。本文披露具有一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体并且披露还披露抗体药物结合物，其中本发明的αcd70抗体结合到一或多种毒素。还披露披露使用所述非天然氨基酸抗体药物结合物的方法，包括治疗、诊断和其它生物技术用途。
背景技术：
：cd70是由多种正常和恶性细胞类型表达的细胞膜结合和分泌分子的肿瘤坏死因子(tnf)家族的成员。cd70的一级氨基酸(aa)序列预测跨膜ii型蛋白质，其羧基末端暴露于细胞外部并且其氨基末端发现于质膜的胞质侧(鲍曼(bowman)等人，1994，免疫学杂志(jimmunol)152:1756-61；古德温(goodwin)等人，1993，细胞(cell)73:447-56)。人类cd70由20aa细胞质域、18aa跨膜域以及具有两个潜在n连接糖基化位点的155aa胞质外域构成(鲍曼等人，前述；古德温等人，前述)。放射性同位素标记的表达cd70的细胞由抗cd70抗体造成的特异性免疫沉淀产生29和50kda的多肽(古德温等人，前述；新镇(hintzen)等人，1994，免疫学杂志152:1762-73)。基于其与tnf-α和tnf-β的同源性，尤其在结构链c、d、h以及i中，预测cd70具有三聚结构(佩奇(petsch)等人，1995，分子免疫学(molimmunol)32:761-72)。初始免疫组织学研究披露表明，cd70在扁桃体、皮肤以及肠中的生发中心b细胞和罕见t细胞上表达(新镇等人，1994，国际免疫学(intimmunol)6:477-80)。随后，cd70据报导在最近经抗原活化的t和b淋巴细胞的细胞表面上表达，并且其表达在去除抗原刺激之后衰退(伦斯(lens)等人，1996，欧洲免疫学杂志(eurjimmunol)26:2964-71；伦斯等人，1997，免疫学(immunology)90:38-45)。在淋巴系统内，自然杀伤细胞(奥雷甘(orengo)等人，1997，临床与实验免疫学(clinexpimmunol)107:608-13)和鼠成熟外周树突状细胞(秋叶(akiba)等人，2000，实验医学杂志(jexpmed)191:375-80)也表达cd70。在非淋巴谱系中，已经在胸腺髓上皮细胞上检测到cd70(新镇等人，1994，前述；飞岛(hishima)等人，2000，美国外科病理学杂志(amjsurgpathol)24:742-46)。除在正常细胞上的表达以外，已在包括淋巴瘤、癌瘤和神经起源的肿瘤的不同类型的癌症中报导cd70表达。在恶性b细胞中，已报导71％的弥漫性大b细胞淋巴瘤、33％的滤泡中心淋巴瘤、25％的套细胞淋巴瘤和50％的b-cll表达cd70(伦斯(lens)等人，1999，英国血液学杂志(brjhaematol)106:491-503)。cd70连同其它淋巴活化标记物频繁表达于霍奇金氏病(hodgkin'sdisease)的恶性霍奇金和里德-斯腾伯格细胞(reed-sternbergcell)上(格鲁斯(gruss)和卡丁(kadin)，1996，百立乐临床血液学(bailieresclinhaematol)9:417-46)。一个报导表明在88％(8例中的7例)的胸腺癌和20％(5例中的1例)的非典型胸腺瘤上的cd70表达(肥岛(hishima)等人，2000，前述)。已检测到cd70的第二类型的癌为鼻咽癌。一个研究报导在80％(20例中的16例)的从未分化鼻咽癌获得的快速冷冻肿瘤活检体上存在cd70(阿加桑耶卢(agathanggelou)等人，1995，美国病理学杂志(amjpath)147:1152-60)。也已在脑肿瘤细胞，尤其是神经胶瘤细胞系、固体人类神经胶质瘤和脊膜瘤上检测到cd70(赫德-法因特(held-feindt)和门特雷(mentlein)，2002，国际癌症杂志(intjcancer)98:352-56；威斯克吕森(wischlusen)等人，2002，癌症研究(canres)62:2592-99)。已提出转化包括埃-巴二氏病毒(epstein-barrvirus)(ebv)和人类t白血病病毒-1(htlv-1)的病毒可以在通常不表达cd70的细胞(如上皮细胞)上诱发cd70(阿加桑耶卢等人，前述；施泰因(stein)等人，1989，牛津大学出版社，第446页)。因此，在恶性b细胞上的cd70表达可以是致癌转化的反映(伦斯等人，1999，前述)。另外，由于在抗原相遇之后在b细胞上诱发cd70表达(毛瑞尔(maurer)等人，1990，欧洲免疫学杂志(eurjimmunol)20:2679-84；伦斯等人，1996，前述)，cd70的稳定表达可以反映长期的抗原刺激。基于进行中的体细胞超突变，已假设此出现于滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(follicularnon-hodgkin'slymphomas)中(巴勒(bahler)等人，1992，美国国家科学院院刊(procnatlacadsciusa)89:6770-74；巴勒等人，1992，癌症研究52:增刊5547s-51s)。cd70的受体为cd27，约55kda的糖基化i型跨膜蛋白(古德温等人，1993，细胞(cell)73:447-56；新镇等人，1994，前述)。cd70有时被称为cd27l。以细胞表面上的同型二聚体形式存在的cd27(格拉文施泰因(gravestein)等人，1993，欧洲免疫学杂志23:943-50)为如通过细胞外域中的约40个氨基酸的富含半胱氨酸的重复序列定义的tnf受体总科的成员(史密斯(smith)等人，1990，科学(science)248:1019-23；洛克斯利(locksley)等人，2001，细胞104:487-501)。cd27通常通过胸腺细胞、nk、t和b细胞来表达(新镇等人，1994，今日免疫学(immunoltoday)15:307-11；伦斯等人，1998，免疫学研讨文辑(seminimmunol)10:491-99)。在静止性t细胞上，cd27构成性地表达，但抗原触发进一步上调cd27表达(德容(dejong)等人，1991，免疫学杂志146:2488-94；新镇等人，1993，免疫学杂志151:2426-35)。另外，仅通过其t细胞抗原受体复合物或与辅助分子cd28组合触发t细胞从活化t细胞释放可溶cd27(新镇等人，1991，免疫学杂志147:29-35)。未处理b细胞并不表达cd27，但在b细胞的抗原触发之后诱发其表达，且相比于cd70仍持续(雅克s(jacquots)等人，1997免疫学杂志159:2652-57；小畑t(kobatat)等人，1995，美国国家科学院院刊92:11249-53)。与cd27和cd70在正常b系细胞中受限的表达形成显著对比，cd27和cd70二者在许多b细胞非霍奇金氏淋巴瘤和白血病中频繁地共表达。这可能潜在地导致呈自分泌环形式的这些细胞上的功能性cd27-cd70相互作用，导致cd27信号传导和cd70诱发的增殖，从而为恶性细胞提供生长优势(伦斯等人，1999，前述)。可获得的数据支持通过cd70将信号传递到表达cd27的细胞，包括t、b和nk细胞中的共刺激信号在活化淋巴细胞上接合cd27的模型。(参见例如古德温等人，前述；新镇等人，1995，免疫学杂志154:2612-23；欧什纳(oshina)等人，1998，国际免疫学10:517-26；史密斯等人，前述；凡里尔(vanlier)等人，1987，免疫学杂志139:1589-96；格拉文施泰因等人，1995，国际免疫学7:551-7；泰斯勒(tesselaar)等人，1997，免疫学杂志159:4959-65；雅克等人，前述；上松(agematsu)等人，1998，血液(blood)91:173-80；小畑等人，前述；上松等人，1997，欧洲免疫学杂志27:2073-79；杉田(sugita)等人，1992，免疫学杂志149:1199-1203；奥雷甘(orengo)等人，1997，临床实验免疫学107:608-13)。已表明针对鼠类和人类cd70二者的抗体抑制所述活性，大概是通过阻断cd70/cd27相互作用(新镇等人，1994，前述；新镇等人，1995，前述；奥什马等人，前述)。关于在cd70/cd27相互作用时通过cd70信号传导调变细胞功能即‘反向信号传导’可获得的信息有限。一些cd70抗体具有当其呈现于与二次抗体交联或固定于组织培养板上的表达cd70的t细胞时增强t细胞增殖的能力(鲍曼(bowman)等人，1994，免疫学杂志152:1756-61；布鲁尼奥尼(brugnoni)，1997，免疫学快报(immunollett)55:99-104)。所述‘反向信号传导’也已描述于b慢性淋巴细胞性白血病(b-cll)细胞的子组中，且cd70可以充当转导信号以促进pma刺激的纯化b-cll细胞的增殖的受体(伦斯等人，1999，前述)。这些观察结果表明cd27和cd70接合的情况可以导致将激动信号传递到表达cd27和cd70的细胞。已在实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)的模型中研究cd70/cd27共刺激在细胞介导的自身免疫性疾病中的作用(中岛(nakajima)等人，2000，神经免疫学杂志(jneuroimmunol)109:188-96)。体内投与特定抗小鼠cd70mab(克隆株fr-70)通过在不影响t细胞激活、ig产生或th1/th2细胞平衡的情况下抑制抗原诱发的tnf-α产生而显著抑制eae的起始。但是，所述治疗在已确立的疾病中具有极小功效。已报导通过tnf-α和il-12增强t细胞上的cd70的表达且通过il4下调(伦斯等人，1998，前述)。因此，cd70/cd27介导的t细胞-t细胞相互作用可以在增强th1介导的免疫反应而不是th2介导的反应中起一定作用。支持这个假定，抗小鼠cd70mabfr-70也在抑制th1介导的胶原蛋白诱发的关节炎中有效(中岛等人，2000，前述)。相比之下，相同抗小鼠cd70mab在调节nzb/nzwf1小鼠中的狼疮和敏感balb/c小鼠中的实验利什曼原虫(leishmania)主要感染中不显示任何功效，所述二者均主要为th2介导的自体免疫性反应(中岛等人，1997，免疫学杂志158，1466-72；秋叶(akiba)等人，2000，实验医学杂志(jexpmed)191:375-380)。尚未在另一种th1介导的免疫反应，急性移植物抗宿主疾病(agvhd)中研究cd70的作用。gvhd为当移植的bm供体与受者之间存在组织相容性抗原差异时发生的同种异体骨髓移植(bmt)疗法的主要且通常致死性的结果(登哈恩(denhaan)等人，1995，科学268:1476)。gvhd由存在于移植骨髓以及其它小细胞群中的成熟t细胞造成(格拉特(giralt)和钱普林(champlin)，1994，血液84:3603)。值得注意的是已在特征为同种异体反应的病况中的cd4+细胞上，如在严重联合免疫缺陷患者中的母本t细胞移植的情况下体内检测到cd70(布鲁尼奥尼(brugnoni)等人，免疫学快报55:99-104)。通过如环孢灵、皮质类固醇或甲氨蝶呤的pan-t细胞免疫抑制剂实现gvhd的预防。除缺乏特异性以外，这些药剂也与显著不良副作用相关。为限制这些非所要作用和正常t细胞功能的破坏，非常需要基于直接参与同种异体识别和移植排斥反应的t细胞的选择性定向的其它治疗性干预。cd70为抗体定向免疫疗法的潜在有用标靶。如前文指示，cd70在正常细胞中具有受限的表达模式：在生理条件下，cd70表达大多限制最近抗原活化的t和b细胞，且当抗原刺激停止时，其表达下调。认为cd70的关键作用为便于浆细胞分化和促进长期t细胞记忆的产生和维持。另外，来自动物模型的证据表明不受调控的cd70/cd27相互作用可以促进免疫病症，且在人类中，实验数据也指向如类风湿性关节炎、牛皮癣和多发性硬化症的th1介导的免疫病症中的cd70/cd27路径的潜在异常调节。备受关注的是cd70在包括淋巴瘤b细胞、霍奇金和里德-斯腾伯格细胞、神经来源和多种癌瘤的恶性细胞的多种转化细胞上表达。若干小组已表明抗cd70mab在淋巴细胞活化的体外模型和th1介导的反应的动物模型中的抑制性作用。焦点在于抗体阻断cd70/cd27共刺激路径以达成疗效的用途。但是，所述方法的一个主要缺点为已知参与免疫疾病的大量信号传导受体，例如cd28/cd80/cd86共刺激路径。因此，阻断一个特异性信号传导路径可以对疾病发展仅具有最小影响。这通过抗cd70mab可以仅部分抑制通过同种异体刺激剂细胞诱发的体外t细胞活化(新镇等人，1995，前述)和一旦疾病确立，抗cd70mab在eae中不显示疗效(中岛等人，2000，前述)的观察结果予以支持。因此，在所属领域中需要开发一种通过不同于阻断cd70/cd27相互作用或除其以外的方法消耗或抑制涉及癌症和/或免疫疾病的表达cd70的细胞的生长的方法。由于cd70表达于呈现树突状细胞、活化t细胞和活化b细胞的成熟抗原的表面上，可以证实可以靶向和抑制或消耗cd70+细胞的药剂在去除呈现自身抗原的抗原呈现细胞和攻击自体反应性活化t或b细胞中与表达cd70的肿瘤细胞一样有效。已用于增加抗体疗效的方法为放射性标记和与化学治疗组合；但是，这些方法包括与非所要副作用相关。举例来说，同位素疗法与骨髓抑制相关(维齐希(witzig)，2001，癌症化疗与药理学(cancerchemotherpharmacol)48(增刊1):s91-5)，且与抗体和化学治疗剂的组合疗法与免疫抑制相关。另外，同位素标记的物质为难以生产的，且患者通常在用同位素标记的物质的初始治疗之后经历复发。因此，需要以使能够对表达cd70的细胞施加临床上有用的细胞毒性、细胞生长抑制或免疫抑制作用(尤其在不对不表达cd70的细胞施加非所要作用的情况下)的方式构建抗cd70adc。所述化合物将为针对表达cd70的癌症或通过表达cd70的细胞介导的免疫病症的有用治疗剂。最近，已鉴别mab，如2h5。可以用于显像、诊断和/或治疗用途的抗cd70抗体-药物结合物因此为所需的。本发明提供用于免疫学和肿瘤学的所述抗体-药物结合物。技术实现要素：本文披露通过一或多个具有一或多个连接子的非天然氨基酸连接于毒性部分的抗cd70抗体，和制造所述非天然氨基酸和多肽的方法。本发明的一些实施例提供一种包含一或多个非天然编码氨基酸的抗cd70抗体。在一些实施例中，抗cd70抗体包含一个非天然编码氨基酸。在一些实施例中，抗cd70抗体包含两个非天然编码氨基酸。在一些实施例中，抗cd70抗体包含两个或两个以上非天然编码氨基酸。在一些实施例中，抗cd70抗体另外包含3、4、5或6个非天然编码氨基酸或更多翻译后修饰。在一些实施例中，抗cd70抗体包含seqidno.1中给定的重链序列。在本发明的一些实施例中，抗cd70抗体包含seqidno.1和2。在一些实施例中，抗cd70抗体连接于连接子、聚合物或生物活性分子。在一些实施例中，抗cd70抗体通过抗cd70抗体中的非天然编码氨基酸连接于连接子、聚合物或生物活性分子。本发明的一些实施例描述一种毒性部分或其盐，其包含式(i)：其中：z具有以下结构：r5为h、cor8、c1-c6烷基或噻唑；r8为oh或-nh-(亚烷基-o)n-nh2；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r7为c1-c6烷基或氢；y选自由以下组成的群组：羟胺、甲基、醛、经保护醛、酮、经保护酮、硫酯、酯、二羰基、肼、脒、亚胺、二胺、叠氮化物、酮-胺、酮-炔、炔、环炔以及烯-二酮；l为选自由以下组成的群组的连接子：-亚烷基-、-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-(ch2)n'-nhc(o)-(ch2)n”-c(me)2-s-s-(ch2)n”'-nhc(o)-(亚烷基-o)n””-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-w-、-亚烷基-c(o)-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-c(o)-以及-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-；w具有以下结构：u具有以下结构：或l不存在，y为甲基，r5为cor8，且r8为-nh-(亚烷基-o)n-nh2；且每个n、n'、n”、n”'和n””独立地为大于或等于1的整数。在一些实施例中，r5为噻唑。在其他实施例中，r6为h。在某些实施例中，ar为苯基。在另外的或附加的实施例中，r7为甲基。在一些实施例中，n为0到20、0到10或0到5的整数。在一些实施例中，描述一种包含式(ii)的化合物：在某些实施例中，l为-(亚烷基-o)n-亚烷基-。在特定实施例中，每个亚烷基为-ch2ch2-，n等于3，并且r7为甲基。在其它实施例中，l为-亚烷基-。在特定实施例中，每个亚烷基为-ch2ch2-并且r7为甲基或氢。在某些实施例中，l为-(亚烷基-o)n-亚烷基-c(o)-。在某些特定实施例中，每个亚烷基为-ch2ch2-，n等于4，并且r7为甲基。在另外的或替代实施例中，l为-(亚烷基-o)n-(ch2)n'-nhc(o)-(ch2)n”-c(me)2-s-s-(ch2)n”'-nhc(o)-(亚烷基-o)n””-亚烷基-。在特定实施例中，每个亚烷基为-ch2ch2-，n等于1，n'等于2，n"等于1，n'"等于2，n""等于4，并且r7为甲基。在一些实施例中，y为叠氮化物。在其它实施例中，y为环辛炔。在特定实施例中，环辛炔具有以下结构：每个r19独立地选自由以下组成的群组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、酯、醚、硫醚、氨基烷基、卤素、烷基酯、芳基酯、酰胺、芳基酰胺、烷基卤化物、烷基胺、烷基磺酸、烷基硝基、硫酯、磺酰酯、卤磺酰基、腈、烷基腈和硝基；且q为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。本发明的一些实施例描述一种化合物或其盐，包含式(iii)、(iv)、(v)或(vi)：其中：z具有以下结构：r5为h、cor8、c1-c6烷基或噻唑；r8为oh；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r7为c1-c6烷基或氢；y和v各自选自由以下组成的群组：羟胺、甲基、醛、受保护的醛、酮、受保护的酮、硫酯、酯、二羰基、肼、脒、亚胺、二胺、叠氮化物、酮-胺、酮-炔、炔、环炔以及烯-二酮；l1、l2、l3和l4各自为独立地选自由以下组成的群组的连接子：一键、-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-、-亚烷基'-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-(亚烷基-o)n'-亚烷基-j'-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-亚烷基'-、-w-、-亚烷基-w-、亚烷基'-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-j-亚烷基-nme-亚烷基'-nme-亚烷基"-w-和-亚烷基-j-亚烷基'-nme-亚烷基"-nme-亚烷基'"-w-；w具有以下结构：每个j和j'独立地具有以下结构：且每个n和n'独立地为大于或等于1的整数。在某些实施例中，描述一种包含式(vii)的化合物：在某些实施例中，l1为-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-，l2为-亚烷基'-j'-(亚烷基-o)n'-亚烷基-，l3为-j"-(亚烷基-o)n”-亚烷基-，亚烷基为-cr2ch2-，亚烷基'为-(ch2)4-，n为1，n'和n"为3，j具有以下结构：j'和j”具有以下结构：且r7为甲基。在其它实施例中，l1为-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-，l2为-(亚烷基-o)n'-亚烷基-j'-亚烷基'-，l3为-(亚烷基-o)n”-亚烷基-j”-，亚烷基为-ch2ch2-，亚烷基'为-(ch2)4-，n为1，n'和n”为4，且j、j'和j”具有以下结构：在一些实施例中，y为叠氮化物。在其它实施例中，y为环辛炔。在特定实施例中，环辛炔具有以下结构：每个r19独立地选自由以下组成的群组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、酯、醚、硫醚、氨基烷基、卤素、烷基酯、芳基酯、酰胺、芳基酰胺、烷基卤化物、烷基胺、烷基磺酸、烷基硝基、硫酯、磺酰酯、卤磺酰基、腈、烷基腈和硝基；且q为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。本发明的某些实施例描述一种包含式(viii)或(ix)的化合物：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳杂亚烷基、经取代低碳杂亚烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k为1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中r'各自独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r2为oh、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r3和r4各自独立地为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基，或r3与r4或两个r3基团任选地形成环烷基或杂环烷基；z具有以下结构：r5为h、co2h、c1-c6烷基或噻唑；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r7为c1-c6烷基或氢；l为选自由以下组成的群组的连接子：-亚烷基-、-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-(ch2)n'-nhc(o)-(ch2)n"-c(me)2-s-s-(ch2)n'"-nhc(o)-(亚烷基-o)n""-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-w-、-亚烷基-c(o)-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-c(o)-和-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-；w具有以下结构：u具有以下结构：且每个n、n'、n”、n”'和n””独立地为大于或等于1的整数；或其活性代谢物或药学上可接受的前药或溶剂合物。在一些实施例中，r1为多肽。在特定实施例中，多肽为抗体。在一些实施例中，抗体为抗cd70。在其它实施例中，r2为多肽。在特定实施例中，多肽为抗cd70抗体。在某些特定实施例中，抗体为cd70-2h5-ha119-nca1。本发明的一些实施例描述一种化合物或其盐，包含式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)：其中：a为任选的，并且当存在为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b是任选的，且当存在时为选自由以下各基组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳杂亚烷基、经取代低碳杂亚烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k为1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中r'各自独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r2为oh、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r3和r4各自独立地为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基，或r3与r4或两个r3基团任选地形成环烷基或杂环烷基；z具有以下结构：r5为h、co2h、c1-c6烷基或噻唑；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r7为c1-c6烷基或氢；l1、l2、l3和l4各自为独立地选自由以下组成的群组的连接子：一键、-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-、-亚烷基'-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-(亚烷基-o)n'-亚烷基-j'-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-亚烷基'-、-w-、-亚烷基-w-、亚烷基'-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-j-亚烷基-nme-亚烷基'-nme-亚烷基"-w-和-亚烷基-j-亚烷基'-nme-亚烷基"-nme-亚烷基'"-w-；w具有以下结构：每个j和j'独立地具有以下结构：且每个n和n'独立地为大于或等于1的整数。在一些实施例中，r1为多肽。在特定实施例中，多肽为抗体。在某些特定实施例中，抗体为赫赛汀(herceptin)。在其它实施例中，r2为多肽。在特定实施例中，多肽为抗体。在某些实施例中，抗体为αcd70。在一些实施例中，抗体衍生自任何已知αcd70抗体。在某些特定实施例中，抗体为arx-αcd70。在一些实施例中，本文提供一种用于衍生包含式(i)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)的海兔毒素类似物的方法，所述方法包含使所述海兔毒素类似物与式(xxxvii)试剂接触，其中式(i)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)对应于：其中：z具有以下结构：r5为h、cor8、c1-c6烷基或噻唑；r8为oh或-nh-(亚烷基-o)n-nh2；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r7为c1-c6烷基或氢；y是nh2-o-或甲基；l、l1、l2、l3和l4各自为选自由以下组成的群组的连接子：一键、-亚烷基-、-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-(ch2)n'-nhc(o)-(ch2)n”-c(me)2-s-s-(ch2)n”'-nhc(o)-(亚烷基-o)n””-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-w-、-亚烷基-c(o)-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-、-亚烷基'-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-亚烷基'、-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-(亚烷基-o)n'-亚烷基-j'-、-w-、-亚烷基-w-、亚烷基'-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-以及-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-；-j-亚烷基-nme-亚烷基'-nme-亚烷基"-w-和-亚烷基-j-亚烷基'-nme-亚烷基"-nme-亚烷基'"-w-；w具有以下结构：u具有以下结构：每个j和j'独立地具有以下结构：或l不存在，y为甲基，r5为cor8，且r8为-nh-(亚烷基-o)n-nh2；且每个n、n'、n”、n”'和n””独立地为大于或等于1的整数；其中式(xxxvii)对应于：其中：a为任选的，且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k为1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；k为r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸或多核苷酸；r2为oh、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸或多核苷酸；且r3和r4各自独立地为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基，或r3和r4或两个r3基团任选地形成环烷基或杂环烷基。在一些实施例中，所衍生的海兔毒素类似物包含至少一个含肟氨基酸，其具有式(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)或(xiii)的结构：在特定实施例中，海兔毒素类似物与式(xxxvii)试剂在适度酸性条件下在水溶液中接触。本发明的某些实施例描述一种化合物，包含式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)：其中：z具有以下结构：r5为h、co2h、c1-c6烷基或噻唑；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r1为h、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r2为oh、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r4为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基；r7为c1-c6烷基或氢；l、l1、l2、l3和l4各自为选自由以下组成的群组的连接子：一键、-亚烷基-、-亚烷基-c(o)-、-亚烷基-j-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-j-、-(亚烷基-o)n-j-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-(ch2)n'-nhc(o)-(ch2)n”-c(me)2-s-s-(ch2)n”'-nhc(o)-(亚烷基-o)n""-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-w-、-亚烷基-c(o)-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-、-亚烷基'-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-亚烷基'、-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-(亚烷基-o)n'-亚烷基-j'-、-w-、-亚烷基-w-、亚烷基'-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-；-j-亚烷基-nme-亚烷基'-nme-亚烷基”-w-和-亚烷基-j-亚烷基'-nme-亚烷基"-nme-亚烷基'"-w-；w具有以下结构：u具有以下结构：每个j和j'独立地具有以下结构：每个n和n'独立地为大于或等于1的整数；且每个r16独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、烷基、no2、cn以及经取代烷基。在一些实施例中，r1为多肽。在特定实施例中，多肽为抗体。在某些特定实施例中，抗体为αcd70。在其它实施例中，r2为多肽。在特定实施例中，多肽为抗体。在某些特定实施例中，抗体为αcd70。本发明的一些实施例描述一种化合物，包含式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)：其中：z具有以下结构：r5为h、co2h、c1-c6烷基或噻唑；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r1为h、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r2为oh、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r4为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基；r7为c1-c6烷基或氢；l、l1、l2、l3和l4各自为选自由以下组成的群组的连接子：一键、-亚烷基-、-亚烷基-c(o)-、-亚烷基-j-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-j-、-(亚烷基-o)n-j-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-(ch2)n'-nhc(o)-(ch2)nx-c(me)2-s-s-(ch2)n”'-nhc(o)-(亚烷基-o)n""-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-w-、-亚烷基-c(o)-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-、-亚烷基'-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-亚烷基'、-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-(亚烷基-o)n'-亚烷基-j'-、-w-、-亚烷基-w-、亚烷基'-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-；-j-亚烷基-nme-亚烷基'-nme-亚烷基”-w-和-亚烷基-j-亚烷基'-nme-亚烷基"-nme-亚烷基'"-w-；u具有以下结构：每个j和j'独立地具有以下结构：每个n和n'独立地为大于或等于1的整数；d具有以下结构：每个r17独立地选自由以下组成的群组：h、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、烷基烷氧基、经取代烷基烷氧基、聚烷醚、经取代聚烷醚、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷芳基、经取代烷芳基、芳烷基、经取代芳烷基、-(亚烷基或经取代亚烷基)-on(r")2、-(亚烷基或经取代亚烷基)-c(o)sr"、-(亚烷基或经取代亚烷基)-s-s-(芳基或经取代芳基)、-c(o)r"、-c(o)2r"或-c(o)n(r")2，其中每个r"独立地为氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、杂芳基、烷芳基、经取代烷芳基、芳烷基或经取代芳烷基；每个z1为一键、cr17r17、o、s、nr'、cr17r17-cr17r17、cr17r17-o、o-cr17r17、cr17r17-s、s-cr17r17、cr17r17-nr'或nr'-cr17r17；每个r'为h、烷基或经取代烷基；每个z2选自由以下组成的群组：一键、-c(o)-、-c(s)-、任选经取代c1-c3亚烷基、任选经取代c1-c3亚烯基以及任选经取代杂烷基；每个z3独立地选自由以下组成的群组：一键、任选经取代c1-c4亚烷基、任选经取代c1-c4亚烯基、任选经取代杂烷基、-o-、-s-、-c(o)-、-c(s)-以及-n(r')-；每个t3为一键、c(r")(r")、o或s；其条件是当t3为o或s时，r"不能为卤素；每个r”为h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；m和p为0、1、2或3，其条件是m或p中的至少一者不为0；m2为其中(a)指示键结到b基团且(b)指示键结到杂环基团内的对应位置；m3为其中(a)指示键结到b基团且(b)指示键结到杂环基团内的对应位置；m4为其中(a)指示键结到b基团且(b)指示键结到杂环基团内的对应位置；每个r19独立地选自由以下组成的群组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、酯、醚、硫醚、氨基烷基、卤素、烷基酯、芳基酯、酰胺、芳基酰胺、烷基卤化物、烷基胺、烷基磺酸、烷基硝基、硫酯、磺酰酯、卤磺酰基、腈、烷基腈以及硝基；q为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；且每个r16独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、烷基、no2、cn以及经取代烷基。在一些实施例中，r1为多肽。在特定实施例中，多肽为抗体。在某些特定实施例中，抗体为αcd70。在其它实施例中，r2为多肽。在特定实施例中，多肽为抗体。在某些特定实施例中，抗体为αcd70。在一些实施例中，描述一种化合物，其包含式(xxxi-a)：在某些实施例中，提供一种医药组合物，其包含所描述的化合物中的任一者和药学上可接受的载剂、赋形剂或粘合剂。在另外或替代实施例中为检测患者中多肽的存在的方法，所述方法包含投与包含含至少一个杂环的非天然氨基酸的多肽，且所得含杂环的非天然氨基酸多肽相对于同源天然存在的氨基酸多肽调节多肽的免疫原性。应理解，本文中所述的方法和组合物不限于本文中所述的特定方法、方案、细胞系、构筑体和试剂且因此可能不同。也应理解，本文中所用的术语仅出于描述具体实施例的目的而并不打算限制本文所描述的方法和组合物的范围，所述范围将仅由所附权利要求书限制。除非上下文另作明确指示，否则如本文和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”和“所述”包括多个参考物。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本文所述的本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。尽管可以在本文所述的本发明的实践或测试中使用类似或等效于本文所述的那些的任何方法、装置和材料，现在描述优选的方法、装置和材料。本文中所提及的所有公开案和专利都是以全文引用的方式并入本文中，以用于描述和披露(例如)所述公开案中所描述的构筑体和方法的目的，所述构筑体和方法可以结合当前所描述的本发明一起使用。本文中所讨论的出版物只提供处在本申请案的申请日期之前的披露内容。不应将本文中的任何内容理解为承认本文所述的本发明人由于先前发明或因任何其它原因而无权提前所述披露内容的日期。术语“基于醇醛的键”或“基于混合醇醛的键”是指一个羰基化合物与另一羰基化合物(其可能或可能不相同)的烯醇酯/烯醇的酸或碱催化的缩合，从而产生β-羟基羰基化合物(醇醛)。如本文所使用，术语“亲和标记”是指可逆或不可逆地结合另一分子以对其进行修饰、将其破坏或与其形成复合物的标记。举例来说，亲和标记包括酶和其底物，或者抗体和其抗原。术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，并且指分别通过氧原子、氨基或硫原子连接到分子的那些烷基。除非另作规定，否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”意思是具有指定碳原子数(即，c1-c10意思是1到10个碳)的直链或分支链或环状烃基或其组合，其可为完全饱和、单或多不饱和的，并且可包括二价和多价基团。饱和烃基的实例包括(但不限于)例如以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基；如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构物等。不饱和烷基是具有一或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、巴豆基(crotyl)、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及高级同系物和异构物。除非另外指出，否则术语“烷基”也意图包括在本文中更详细地定义的那些烷基衍生物，例如“杂烷基”、“卤烷基”和“高烷基”。术语“亚烷基”本身或作为另一分子的一部分意指衍生自烷烃的二价自由基，如通过(-ch2-)n例示，其中n可以是1到约24。仅举例来说，所述基团包括(但不限于)具有10个或更少碳原子的基团，如结构-ch2ch2-和-ch2ch2ch2ch2-。“低碳烷基”或“低碳亚烷基”是一般具有8个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。除非另外指出，否则术语“亚烷基”也打算包括本文中描述为“亚杂烷基”的那些基团。术语“氨基酸”是指天然存在的和非天然氨基酸，以及以与天然存在的氨基酸类似的一种方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然编码氨基酸为20种常见氨基酸(丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸)以及吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在氨基酸相同的基本化学结构(仅举例来说，与氢、羧基、氨基和r基团结合的α-碳)的化合物。所述类似物可以具有经修饰r基团(例如正亮氨酸)或可以具有经修饰肽主链，同时仍保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸类似物的非限制性实例包括高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。氨基酸在本文中可以由其名称、其通常已知的三字母符号或由iupac-iub生物化学命名法委员会(biochemicalnomenclaturecommission)所推荐的单字母符号来提及。另外，核苷酸可以由其通常接受的单字码来提及。“氨基末端修饰基团”是指可以附接到末端胺基的任何分子。举例来说，所述末端胺基可以在聚合分子末端，其中所述聚合分子包括(但不限于)多肽、多核苷酸和多糖。末端修饰基团包括(但不限于)各种水溶性聚合物、肽或蛋白质。仅举例来说，末端修饰基团包括聚乙二醇或血清白蛋白。末端修饰基团可用于修饰聚合分子的治疗特征，包括(但不限于)增加肽的血清半衰期。本文中的“抗体”是指由一个或一个以上实质上由全部或一部分抗体基因编码的多肽组成的蛋白质。免疫球蛋白基因包括(但不限于)κ、λ、α、γ(igg1、igg2、igg3和igg4)、δ、ε和μ恒定区基因以及多个免疫球蛋白可变区基因。本文中的抗体意图包括全长抗体和抗体片段，并且包括任何有机体中天然存在的或经过工程改造(例如变异体)的抗体。术语“抗体”是指完整抗体、单克隆或多克隆抗体。术语“抗体”也涵盖多特异性抗体，如双特异性抗体。人类抗体通常由两个轻链和两个重链组成，每一者包含可变区和恒定区。轻链可变区包括3个cdr，在本文中被鉴别为通过框架区侧接的cdrl1、cdrl2以及cdrl3。重链可变区包括3个cdr，在本文中被鉴别为通过框架区侧接的cdrh1、cdrh2以及cdrh3。所属领域中已知的抗cd70抗体适合与本发明一起使用。抗体的非限制性实例包括单克隆抗体2h5、10b4、8b5、18e7、69a7、69a7y和1f4且氨基酸序列给定于美国公布的专利申请案20100150950中，其以引用的方式并入本文中。2h5、10b4、8b5、18e7、69a7、69a7y和1f4的vh氨基酸序列分别显示于seqidno:1、2、3、4、5、73和6中。2h5、10b4、8b5、18e7、69a7、69a7y和1f4的vl氨基酸序列分别显示于美国公布的专利申请案20100150950的seqidno:7、8、9、10、11、11和12中(其中69a7和69a7y具有seqidno：11的vl氨基酸序列)。任何已知重链序列可以与轻链序列组合且在本发明的一些实施例中，在抗体的恒定区中存在非天然编码氨基酸。在本发明的一些实施例中，在抗体的恒定区中存在两个或两个以上非天然编码氨基酸。因此，在一个方面中，本发明提供一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，包含：(a)包含选自由以下组成的群组的氨基酸序列的重链可变区：seqidno:1、2、3、4、5、6和73；和(b)包含选自由以下组成的群组的氨基酸序列的轻链可变区：seqidno:7、8、9、10、11和12；以及(c)非天然编码氨基酸；其中所述抗体特异性结合于cd70。所属领域中已知的抗cd70(αcd70)抗体适合用于本发明中。举例来说，2h5抗体的序列给定于美国专利第8,124,738号且以引用的方式并入本文中。如本文所用，术语“抗原结合片段”是指保留结合到抗原的能力的抗体的一或多个片段。已显示抗体的抗原结合功能可由完整抗体的片段来进行。包涵在术语抗体的“抗原结合片段”内的结合片段的实例包括(i)fab片段，由v.sub.l、v.sub.h、c.sub.l和c.sub.h1域组成的单价片段；(ii)f(ab').sub.2片段，包含两个通过二硫桥键在铰链区连接的fab片段的二价片段；(iii)由v.sub.h和c.sub.h1域组成的fd片段；(iv)由抗体的单臂的v.sub.l和v.sub.h域组成的fv片段，(v)dab片段(沃德(ward)等人，(1989)自然(nature)341:544-546)，其由v.sub.h域组成；(vi)分离的互补决定区(cdr)，例如包含或不包含额外序列(连接子、框架区等)的v。sub.hcdr3和(v)两个到六个包含或不包含额外序列(连接子、框架区等)的分离的cdr的组合。此外，尽管fv片段的两个域v.sub.l和v.sub.h通过单独基因编码，其可以使用重组方法，通过使其能够以单一多肽链形式制得的合成连接子接合，v.sub.l和v.sub.h区域在所述单一多肽链中配对以形成单价分子(被称为单链fv(scfv)；参见例如伯德(bird)等人(1988)科学(science)242:423-426；和休斯顿(huston)等人(1988)美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci，usa)85:5879-5883)。所述单链抗体也打算涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”内。此外，抗原结合片段包括包含以下各者的结合域免疫球蛋白融合蛋白：(i)与免疫球蛋白铰链区多肽融合的结合域多肽(例如重链可变区、轻链可变区或通过连接肽与轻链可变区融合的重链可变区)，(ii)与铰链区融合的免疫球蛋白重链ch2恒定区，以及(iii)与ch2恒定区融合的免疫球蛋白重链ch3恒定区。铰链区可以通过以丝氨酸残基替换一或多个半胱氨酸残基经修饰以防止二聚化。所述结合域免疫球蛋白融合蛋白进一步披露于us2003/0118592和us2003/0133939中。使用所属领域中的技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段，并且以与完整抗体相同的方式筛选片段的效用。典型的抗原结合位点包含由轻链免疫球蛋白与重链免疫球蛋白的成对形成的可变区。抗体可变区的结构极为一致并且展现极类似的结构。这些可变区通常由间杂有称为互补决定区(cdr)的三个高变区的相对同源框架区(fr)组成。通常通过cdr的序列指示抗原结合片段的整体结合活性。fr通常在cdr的三个维度中的恰当定位和对准以用于理想抗原结合中起一定作用。实际上，由于cdr序列造成大部分抗体-抗原相互作用，有可能通过构建包括来自移植到来自具有不同性质的不同抗体的框架序列上的特异性天然存在的抗体的cdr序列的表现载体表达显示特异性天然存在的抗体的性质的重组抗体(参见例如莱克曼，l.(riechmann，l)等人，1998，自然(nature)332:323-327；琼斯，p.(jones，p.)等人，1986，自然321:522-525；和奎因，c.(queen，c.)等人，1989美国国家科学院院刊86:10029-10033)。可以从包括生殖系抗体基因序列的公共dna资料库获得所述框架序列。这些生殖系序列将不同于成熟抗体基因序列，因为其将不包括由在b细胞成熟期间的v(d)j接合形成的完全组装变量基因。生殖系基因序列也将不同于在整个变量基因中含有突变但通常丛集于cdr中的高亲和力二级全套抗体的序列。举例来说，体细胞突变在框架区1的氨基末端部分和框架区4的羧基末端部分中相对不频繁。此外，许多体细胞突变并不显著改变抗体的结合特性。出于此原因，不必获得特定抗体的整个dna序列以再造具有与初始抗体的结合特性类似的结合特性的完整重组抗体。跨越cdr区的部分重链和轻链序列通常足以达成此目的。部分序列用于测定哪些生殖系变量和接合基因片段促成重组的抗体变量基因。生殖系序列随后用于填充可变区的缺失部分。重链和轻链前导序列在蛋白质成熟期间裂解且并不促进最终抗体的性质。为添加缺失序列，可以通过接合或pcr扩增将克隆的cdna序列与合成寡核苷酸组合。或者，可以合成整个可变区以产生完全合成的可变区克隆体。此方法具有某些优势，如抵消或包含特定限制位点，或使特定密码子最佳化。当然，可与cdr结合使用本文所述的抗体的框架区的总体或部分以使抗体的亲和性、特异性或任何其它所要性质最优化。本文中的“抗体”是指由一或多个实质上由全部或一部分抗体基因编码的多肽组成的蛋白质。免疫球蛋白基因包括(但不限于)κ、λ、α、γ(igg1、igg2、igg3和igg4)、δ、ε和μ恒定区基因以及多个免疫球蛋白可变区基因。本文中的抗体拟包括全长抗体和抗体片段，并且包括任何有机体中天然存在的或经过工程改造(例如变异体)的抗体。“抗体片段”是指除全长形式之外的任何形式的抗体。本文中的抗体片段包括作为存在于全长抗体内的较小组分的抗体，以及经过工程改造的抗体。抗体片段包括(但不限于)fv、fc、fab和(fab')2、单链fv(scfv)、双链抗体、三链抗体、四链抗体、双功能杂交抗体、cdr1、cdr2、cdr3、cdr的组合、可变区、框架区、恒定区、重链、轻链和可变区以及替代骨架非抗体分子、双特异性抗体等(梅纳德(maynard)和乔治乌(georgiou)，2000，生物医学工程年评(annu.rev.biomed.eng.)2:339-76；赫德森(hudson)，1998，现代生物技术观点(curr.opin.biotechnol.)9:395-402)。另一功能子结构是包含经由肽连接子共价连接的免疫球蛋白重链和轻链的可变区的单链fv(scfv)(s-zhu等人，1996，cancerresearch，56，3055-3061)。这些小(mr25,000)蛋白质通常保留对单一多肽中的抗原的特异性和亲和力且可对较大的抗原特异性分子提供便利的结构单元。除非另外明确指示，否则使用术语“抗体(antibody或antibodies)”的表述和权利要求特定地包括“抗体片段(antibodyfragment和antibodyfragments)”。如本文所用，“抗体-药物结合物”或“adc”是指共价键结到一或多个生物活性分子的抗体分子或其片段。生物活性分子可以通过连接子、聚合物或其它共价键结合到抗体。如本文所用，术语“芳族基”或“芳基”是指具有至少一个具有结合的π电子系统的环的闭合环结构且包括碳环芳基和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族基”)二者。碳环或杂环芳族基可以含有5到20个环原子。术语包括共价连接的单环或稠环多环(即共用邻接碳原子对的环)基团。芳族基可以未经取代或经取代。“芳族基”或“芳基”的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、蒽基和丙烯合蒽基。以上所指出的芳基和杂芳基环系统中的每一者的取代基选自本文所述的可接受取代基的群组。为简洁起见，当术语“芳族基”或“芳基”与其它术语(包括(但不限于)芳氧基、芳基硫氧基、芳烷基)组合使用时，其包括如上文所定义的芳基和杂芳基环二者。因此，术语“芳烷基”或“烷芳基”打算包括芳基连接到烷基(包括(但不限于)苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基等)的那些基团，包括碳原子(包括(但不限于)亚甲基)已通过杂原子(仅举例来说，通过氧原子)置换的那些烷基。所述芳基的实例包括(但不限于)苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等。如本文所用，术语“亚芳基”是指二价芳基。“亚芳基”的非限制性实例包括亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基以及亚噻吩基。亚芳基的取代基选自本文所描述的可接受取代基的群组。“双官能聚合物”(也称为“双官能连接子”)是指包含两个能够与其它部分特定反应以形成共价或非共价键的官能团的聚合物。所述部分包括(但不限于)天然氨基酸或非天然氨基酸或含有所述天然氨基酸或非天然氨基酸的肽上的侧基。可以连接于双官能连接子或双官能聚合物的其它部分可以是相同或不同部分。仅举例来说，双官能连接子可以具有与第一肽上的基团反应的官能团，和与第二肽上的基团反应的另一官能团，从而形成包括第一肽、双官能连接子和第二肽的结合物。已知许多用于连接各种化合物与肽的程序和连接分子。参见例如欧洲专利申请第188,256号；美国专利第4,671,958号、第4,659,839号、第4,414,148号、第4,699,784号；第4,680,338号；和第4,569,789号，所述专利以全文引用的方式并入本文中。“多官能聚合物”(也称为“多官能连接子”)是指包含两个或两个以上能够与其它部分反应的官能团的聚合物。所述部分可以包括(但不限于)形成共价或非共价键的天然或非天然氨基酸或含有所述天然或非天然氨基酸(包括(但不限于)氨基酸侧基)的肽上的侧基。双官能聚合物或多官能聚合物可以是任何所要长度或分子量，且可以经选择以在连接于化合物的一或多个分子与其结合到的分子或化合物之间提供特定所要间距或构形。如本文所用，术语“生物可用性”是指使物质或其活性部分从医药剂型传递并且在作用部位处或在一般循环中变得可用的速率和程度。生物可用性的增加是指增加物质或其活性部分从医药剂型传递并且在作用部位处或在一般循环中变得可用的速率以及程度。举例来说，生物可用性的增加可以指示为在与其它物质或活性部分相比时，物质或其活性部分在血液中的浓度的增加。评估生物可用性增加的方法的一个非限制性实例在实例21-25中给出。此方法可用于评估任何多肽的生物可用性。用于本文中时，术语“生物活性分子”、“生物活性部分”或“生物活性剂”是指可影响与生物体有关的生物系统、路径、分子或相互作用的任何物理或生物化学特性的任何物质，所述生物体包括(但不限于)病毒、细菌、噬菌体、转座子、朊病毒、昆虫、真菌、植物、动物和人。具体来说，本文中使用的生物活性分子包括(但不限于)预期用于诊断、治愈、减轻、治疗或预防人类或其它动物的疾病，或以其它方式增强人类或动物的身体或精神良好状态的任何物质。生物活性分子的实例包括(但不限于)肽、蛋白质、酶、小分子药物、硬药、软药、碳水化合物、无机原子或分子、染料、脂质、核苷、放射性核素、寡核苷酸、毒素、细胞、病毒、脂质体、微粒以及胶束。适合与本文所述的方法和组合物一起使用的生物活性剂的类别包括(但不限于)药物、前药、放射性核素、显影剂、聚合物、抗生素、杀真菌剂、抗病毒剂、消炎剂、抗肿瘤剂、心血管剂、抗焦虑剂、激素、生长因子、类固醇剂、微生物来源的毒素等。“调节生物活性”是指增加或减小多肽的反应性、改变多肽的选择性、增强或降低多肽的底物选择性。可以通过比较非天然多肽的生物活性与天然多肽的生物活性进行对经改变的生物活性的分析。如本文所用，术语“生物材料”是指来源于生物的材料，包括(但不限于)从生物反应器和/或从重组方法和技术获得的材料。如本文所用，术语“生物物理学探针”是指可以检测或显示分子中的结构变化的探针。所述分子包括(但不限于)蛋白质且“生物物理学探针”可用于检测或显示蛋白质与其它巨分子的相互作用。生物物理学探针的实例包括(但不限于)自旋标记、荧光团和光可活化基团。如本文所用，术语“生物合成”是指使用翻译系统(细胞或非细胞)，包括使用以下组分中的至少一者的任何方法：多核苷酸、密码子、trna和核糖体。举例来说，非天然氨基酸可以使用本文(“体内产生包含非天然氨基酸的多肽”)和非限制性实例20中所述的方法和技术“生物合成地并入”非天然氨基酸多肽中。另外，选择可以“生物合成地并入”非天然氨基酸多肽中的有用非天然氨基酸的方法描述于非限制性实例20中。如本文所用，术语“生物素类似物”(或者也称为“生物素模拟物”)为除生物素以外的任何分子，其以高亲和力结合到抗生物素蛋白和/或抗生蛋白链菌素。如本文所用，术语“羰基”是指在选自由-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-以及-c(s)-组成的群组的部分处含有包括但不限于含有至少一个酮基，和/或至少一个醛基，和/或至少一个酯基，和/或至少一个羧酸基，和/或至少一个硫酯基的基团的基团。所述羰基包括酮、醛、羧酸、酯和硫酯。另外，所述基团可以是直链、分支链或环状分子的一部分。术语“羧基末端修饰基团”是指可以连接到末端羧基的任何分子。举例来说，所述末端羧基可以在聚合分子的末端，其中所述聚合分子包括(但不限于)多肽、多核苷酸和多糖。末端修饰基团包括(但不限于)各种水溶性聚合物、肽或蛋白质。仅举例来说，末端修饰基团包括聚乙二醇或血清白蛋白。末端修饰基团可用于修饰聚合分子的治疗特征，包括(但不限于)增加肽的血清半衰期。如本文所用，术语“可化学裂解基团”(也称为“化学不稳定”)是指当暴露于酸、碱、氧化剂、还原剂、化学引发剂或自由基引发剂时打破或裂解的基团。如本文所用，术语“化学发光基团”是指在不添加热量的情况下由于化学反应发光的基团。仅举例来说，鲁米诺(5-氨基-2,3-二氢-1,4-邻苯二甲酰肼)与比如过氧化氢(h2o2)的氧化剂在存在碱和金属催化剂的情况下反应以产生激发态产物(3-氨基邻苯二甲酸，3-apa)。如本文所用，术语“发色团”是指吸收可见波长、uv波长或ir波长的光的分子。如本文所用，术语“辅因子”是指对于大分子的作用必需的原子或分子。辅因子包括(但不限于)无机离子、辅酶、蛋白质或对于酶活性必需的一些其它因子。实例包括血红蛋白中的血红素、叶绿素中的镁，以及用于蛋白质的金属离子。如本文中所用，“共折叠”是指使用至少两个彼此相互作用的分子并且使得未折叠或不当折叠的分子转变为适当折叠的分子的再折叠过程、反应或方法。仅举例来说，“共折叠”使用至少两个彼此相互作用的多肽并且使得未折叠或不当折叠的多肽转变为天然、恰当折叠的多肽。所述多肽可以含有天然氨基酸和/或至少一个非天然氨基酸。如本文所用，“比较窗口”是指用于在序列与相邻位置的相同编号的参考序列经最佳对准之后比较两个序列的相邻位置中的任一者的片段。所述相邻位置包括(但不限于)由以下组成的群组：约20到约600个连续单元，包括约50到约200个连续单元，和约100到约150个连续单元。仅举例来说，所述序列包括多肽和含有非天然氨基酸的多肽，其中序列单元包括(但不限于)天然和非天然氨基酸。另外，仅举例来说，所述序列包括多核苷酸，其中核苷酸为相应连续单元。用于比较的序列比对方法在所属领域中众所周知。用于比较的最佳序列比对可以通过以下方法来进行，包括(但不限于)通过史密斯(smith)和沃特曼(waterman)(1970)应用数学进展(adv.appl.math.)2:482c的局部同源算法，通过尼德曼(needleman)和翁施(wunsch)，分子生物学杂志(j.mol.biol.)48:443，1970的同源比对算法，通过皮尔逊(pearson)和利普曼(lipman)，美国国家科学院院刊85:2444，1988的关于类似性方法的探索，通过这些算法(威斯康星遗传软件包(wisconsingeneticssoftwarepackage)gap、bestfit、fasta和tfasta，遗传学计算机组(geneticscomputergroup)，科学大道575号(575sciencedr.)，威斯康星州麦迪逊(madison，wi))的电脑化实施，或通过手动比对及目测(参见例如，奥斯贝(ausubel)等人，分子生物学实验室指南(currentprotocolsinmolecularbiology)，(1995年副刊))进行。举例来说，可用于测定百分比序列一致性和序列相似性的算法为blast和blast2.0算法，其分别描述于阿尔丘尔(altschul)等人(1997)核酸研究(nuc.acidsres.)25:3389-3402和阿尔丘尔等人(1990)分子生物学杂志215:403-410中。用于进行blast分析的软件通过美国国家生物技术信息中心(nationalcenterforbiotechnologyinformation)公开可用。blast算法参数w、t和x决定比对的敏感性和速度。blastn程序(用于核苷酸序列)使用如下默认参数：字长(w)为11，期望值(e)为10，m＝5，n＝-4，和比较两条链。对于氨基酸序列，blastp程序使用如下默认参数：字长为3且期望值(e)为10，和blosum62计分矩阵(参见赫尼霍夫(henikoff)和赫尼霍夫(1992)美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.usa)89:10915)，比对值(b)为50，期望值(e)为10，m＝5，n＝-4，以及比较两条链。在进行blast算法时通常关闭“低复杂度”过滤器。blast算法还进行两个序列之间相似性的统计分析(例如参见卡尔琳(karlin)和奥特查尔(altschul)(1993)美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.usa)90:5873-5787)。blast算法所提供的一种相似性度量为最小和概率(smallestsumprobability，p(n))，其可指示两个核苷酸或氨基酸序列之间偶然出现的匹配的概率。举例来说，如果在测试核酸与参考核酸的比较中，最小总和概率小于约0.2，或小于约0.01，或小于约0.001，那么认为所述核酸与参考序列类似。术语“保守性修饰变异体”适用于天然和非天然氨基酸序列与天然和非天然核酸序列，和其组合。对于特定核酸序列来说，“保守性修饰变异体”是指编码一致或基本上一致的天然和非天然氨基酸序列的天然和非天然核酸，或当天然和非天然核酸不编码天然和非天然氨基酸序列时是指基本上一致的序列。举例来说，由于遗传密码的简并性，大量功能相同的核酸编码任何给定蛋白质。举例来说，密码子gca、gcc、gcg和gcu都编码氨基酸丙氨酸。因此，在由密码子指定丙氨酸的每一位置，所述密码子可变成任一所述的相应密码子，而不改变所编码的多肽。所述核酸变异为“沉默变异”，其为经保守修饰变异的一个物种。因此，举例来说，编码天然或非天然多肽的本文中的每一个天然或非天然核酸序列也描述天然或非天然核酸的每一种可能的沉默变异。所属领域的一般技术人员将认识到天然或非天然核酸中的每个密码子(除了aug，其通常为甲硫氨酸的唯一密码子，以及tgg，其通常为色氨酸的唯一密码子)可以经修饰以产生功能上相同的分子。因此，编码天然和非天然多肽的天然和非天然核酸的每个沉默变异在每个描述的序列中为隐含的。关于氨基酸序列，使单一天然和非天然氨基酸或编码序列中的较小百分比的天然和非天然氨基酸改变、添加或缺失的对核酸、肽、多肽或蛋白质序列的个别取代、缺失或添加为“经保守修饰的变异体”，其中改变导致氨基酸的缺失、氨基酸的添加物或天然和非天然氨基酸经化学上类似的氨基酸取代。提供功能类似天然氨基酸的保守取代表为在所属领域中众所周知的。所述保守修饰变异体为外加本文所述的方法和组合物的多态变异体、种间同系物和等位基因且并不排除所述者的。提供功能类似氨基酸的保守取代表是所属领域的技术人员已知的。以下八组各自含有彼此保守取代的氨基酸：1)丙氨酸(a)，甘氨酸(g)；2)天冬氨酸(d)，谷氨酸(e)；3)天冬酰胺(n)，谷氨酰胺(q)；4)精氨酸(r)，赖氨酸(k)；5)异亮氨酸(i)，亮氨酸(l)，蛋氨酸(m)，缬氨酸(v)；6)苯丙氨酸(f)，酪氨酸(y)，色氨酸(w)；7)丝氨酸(s)，苏氨酸(t)；和8)半胱氨酸(c)，蛋氨酸(m)(参见例如，克赖顿(creighton)，蛋白质：结构和分子性质(proteins：structuresandmolecularproperties)(wh弗里曼公司(whfreeman&co.)；第2版(1993年12月))。除非另外陈述，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。因此，环烷基或杂环烷基包括饱和、部分不饱和与完全不饱和的环键。此外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环与分子其余部分连接的位置。theheteroatommayinclude，butisnotlimitedto，oxygen，nitrogenorsulfur.环烷基的实例包括(但不限于)环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于：1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。另外，所述术语涵盖多环结构，包括(但不限于)双环和三环结构。类似地，术语“亚杂环烷基”本身或作为另一分子的一部分意指衍生自杂环烷基的二价基，且术语“亚环烷基”本身或作为另一分子的部分意指衍生自环烷基的二价基。如本文所用，术语“环糊精”是指在环形成中由至少6到8个葡萄糖分子组成的环状碳水化合物。环的外部含有水溶性基团；在环的中心是能够容纳小分子的相对非极性空穴。如本文所用，术语“细胞毒性”是指伤害细胞的化合物。如本文所用，“变性剂(denaturingagent/变性剂)”是指将引起聚合物的可逆去折叠的任何化合物或材料。仅举例来说，“变性剂”可以引起蛋白质的可逆去折叠。变性剂的强度将由特定变性剂的特性和浓度决定。举例来说，变性剂包括(但不限于)离液剂、清洁剂、有机物、水可混溶溶剂、磷脂或其组合。离液剂的非限制性实例包括(但不限于)脲、胍和硫氰酸钠。清洁剂可包括(但不限于)强清洁剂，例如十二烷基硫酸钠或聚氧乙烯醚(例如，tween或triton清洁剂)、月桂酰肌氨酸钠(sarkosyl)；温和的非离子型清洁剂(例如，毛地黄皂苷)；温和的阳离子型清洁剂，例如n->2,3-(二油酰基氧基)-丙基-n,n,n-三甲基铵；温和的离子型清洁剂(例如，胆酸钠或去氧胆酸钠)；或两性离子型清洁剂，包括(但不限于)硫代甜菜碱(sulfobetaine)(两性离子清洁剂(zwittergent))、3-(3-胆酰胺基丙基)二甲铵基-1-丙烷硫酸盐(chaps)和3-(3-胆酰胺基丙基)二甲铵基-2-羟基-1-丙烷磺酸盐(chapso)。有机水可混溶溶剂的非限制性实例包括(但不限于)乙腈、低碳烷醇(尤其为c2-c4烷醇，如乙醇或异丙醇)，或低碳烷二醇(c2-c4烷二醇，如乙二醇)，其可用作变性剂。磷脂的非限制性实例包括(但不限于)天然存在的磷脂，如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰环己六醇，或合成磷脂衍生物或变异体，如二己酰基磷脂酰胆碱或二庚酰基磷脂酰胆碱。如本文所用，术语“所要官能团”是指选自以下的任何基团：标记；染料；聚合物；水可溶聚合物；聚乙二醇的衍生物；光交联剂；细胞毒性化合物；药物；亲和标记；光亲和性标记；反应性化合物；树脂；第二蛋白或多肽或多肽类似物；抗体或抗体片段；金属螯合剂；辅因子；脂肪酸；碳水化合物；多核苷酸；dna；rna；反义多核苷酸；糖，水可溶树状体，环糊精，生物材料；纳米颗粒；自旋标记；荧光团；含金属部分；放射性部分；新颖官能团；与其它分子共价或非共价地相互作用的基团；光笼锁部分；光化辐射可激发部分；配体；可光致异构化部分；生物素；生物素类似物；并入重原子的部分；可化学裂解基团；可光裂解基团；拉长侧链；碳连接糖；氧化还原活性剂；氨基硫代酸；毒性部分；同位素标记部分；生物物理学探针；磷光基团；化学发光基团；电子致密基团；磁性基团；嵌入基团；发色团；能量转移剂；生物活性剂(在此情况下，生物活性剂可包括具有治疗活性的药剂且非天然氨基酸多肽或经修饰非天然氨基酸可以作为附接治疗剂的共治疗剂或作为将治疗剂传递到有机体内的所要部位的手段)；可检测标记；小分子；抑制性核糖核酸；放射性核苷酸；中子捕获剂；生物素衍生物；量子点；纳米发射机；无线电发射机；抗体酶、活化复合活化剂、病毒、佐剂、糖苷配基、碘苷、血管生长抑素、抗激素、抗氧化剂、适体、向导rna、皂素、穿梭载体、大分子、模拟表位、受体、反胶束和其任何组合。如本文所用，术语“二胺”是指包含至少两个胺官能团的基团/分子，所述胺官能团包括(但不限于)肼基团、脒基团、亚胺基团、1,1-二胺基团、1,2-二胺基团、1,3-二胺基团和1,4-二胺基团。另外，所述基团可以是直链、分支链或环状分子的一部分。如本文所用，术语“可检测标记”是指可以使用包括(但不限于)以下的分析技术观测到的标记：荧光、化学发光、电子自旋共振、紫外线/可见光吸收光谱、质谱、核磁共振、磁共振和电化学方法。如本文所用，术语“二羰基”是指含有至少两个选自由以下组成的群组的部分的基团：-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-和-c(s)-，包括(但不限于)1,2-二羰基、1,3-二羰基和1,4-二羰基，以及含有至少一个酮基团和/或至少一个醛基团和/或至少一个酯基团和/或至少一个羧酸基和/或至少一个硫酯基团的基团。所述二羰基包括二酮、酮醛、酮酸、酮酯和酮硫酯。另外，所述基团可以是直链、分支链或环状分子的一部分。二羰基中的两个部分可以相同或不同，且可以包括将在两个部分中的任一个中产生(仅举例来说)酯、酮、醛、硫酯或酰胺的取代基。如本文所用，术语“药物”是指用于预防、诊断、缓解、治疗或治愈疾病或病况的任何物质。如本文所用，术语“染料”是指含有发色团的可溶染色物质。如本文所用，术语“有效量”是指将在一定程度上减轻被治疗的所述疾病或病况的症状中的一或多者的投与的药剂或化合物的足够量。结果可以是减轻和/或缓解疾病的病征、症状或病因或发生生物系统的任何其它所要改变。举例来说，所投与的药剂或化合物包括(但不限于)天然氨基酸多肽、非天然氨基酸多肽、经修饰天然氨基酸多肽，或经修饰非氨基酸多肽。可以投与含有所述天然氨基酸多肽、非天然氨基酸多肽、经修饰天然氨基酸多肽或经修饰非天然氨基酸多肽的组合物以用于预防性、促进性和/或治疗性治疗。可以使用例如剂量递增研究的技术测定任何个别情况下的适当“有效”量。如本文所用，术语“电子致密基团”是指当以电子束照射时散射电子的基团。所述基团包括(但不限于)钼酸铵、碱式硝酸铋碘化镉，99％、碳酰肼、六水三氯化铁、六亚甲基四胺，98.5％、无水三氯化铟、硝酸镧、三水合乙酸铅、三水合柠檬酸铅、硝酸铅、过碘酸、磷钼酸、磷钨酸、铁氰化钾、亚铁氰化钾、钌红、硝酸银、蛋白银(ag分析：8.0-8.5％)“strong”、四苯卟吩银(s-tpps)、氯金酸钠、钨酸钠、硝酸铊、氨基硫脲(tsc)、乙酸铀酰、硝酸铀酰和硫酸钒酰。如本文所用，术语“能量转移剂”是指可以向另一分子供给能量或从另一分子接受能量的分子。仅举例来说，荧光共振能量传递法(fret)为一种偶极子-偶极子偶合方法，通过所述方法，荧光供体分子的激发态能量非辐射地转移到未激发受体分子，所述分子随后在较长波长下以荧光方式发出供给的能量。术语“增强(enhance或enhancing)”是指增加或延长所需作用的效能或持续时间。举例来说，“增强”治疗剂的作用是指在效能或持续时间方面增加或延长治疗剂在治疗疾病、病症或病况期间的作用的能力。如本文所用，“增强有效量”是指足够增强治疗剂在治疗疾病、病症或病况中的作用的量。用于患者时，适于此用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状态和对药物的反应，以及治疗医师的判断。如本文所用，术语“真核生物”是指属于系统发生域真核生物的生物体，包括(但不限于)动物(包括(但不限于)哺乳动物、昆虫、爬虫、鸟类等)、纤毛虫、植物(包括(但不限于)单子叶植物、双子叶植物和藻类)、真菌、酵母、鞭毛虫、微孢子虫和原生生物。如本文所用，术语“脂肪酸”是指具有约c6或更长烃侧链的羧酸。如本文所用，术语“荧光团”是指当激发时发出光子且因此为荧光的分子。如本文所用，术语“官能团”、“活性部分”、“活化基团”、“离去基”、“反应性位点”、“化学反应性基团”以及“化学反应性部分”是指分子的发生化学反应的部分或单元。所述术语在某种程度上与在化学技术中的含义同义，且在本文中用于指示分子中执行某种功能或活性并与其它分子反应的部分。术语“卤素”包括氟、氯、碘和溴。如本文所用，术语“卤酰基”是指含有包括(但不限于)-c(o)ch3、-c(o)cf3、-c(o)ch2och3等的卤素部分的酰基。如本文所用，术语“卤烷基”是指含有包括(但不限于)-cf3和-ch2cf3等的卤素部分的烷基。如本文所用，术语“杂烷基”是指由烷基和至少一个选自由以下组成的群组的杂原子组成的直链或分支链或环烃基团，或其组合：o、n、si和s，且其中氮和硫原子可以任选地经氧化且氮杂原子可以任选地经季铵化。杂原子o、n以及s和si可位于杂烷基的任一内部位置或在烷基与分子其余部分连接的位置。实例包括(但不限于)-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2,-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch＝n-och3和-ch＝ch-n(ch3)-ch3。另外，至多两个杂原子可以是连续的，如-ch2-nh-och3和-ch2-o-si(ch3)3。术语“基于杂环的键”或“杂环键”是指由二羰基与二胺基团的反应形成的部分。所得反应产物为杂环，包括杂芳基或杂环烷基。所得杂环基团充当非天然氨基酸或非天然氨基酸多肽与另一官能团之间的化学连接。在一个实施例中，杂环键包括含氮杂环键，其包括(仅举例来说)吡唑键、吡咯键、吲哚键、苯二氮键和吡唑啉酮键。类似地，术语“亚杂烷基”是指衍生自杂烷基的二价基，如由(但不限于)-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和-ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-例示。对于亚杂烷基，相同或不同杂原子也可占据任一个或两个链末端(包括(但不限于)亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基、氨氧基亚烷基等)。另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的化学式的书写方向并不表示连接基团的定向。举例来说，式-c(o)2r'-表示-c(o)2r'-与-r'c(o)2-两者。如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族基”是指含有至少一个选自n、o和s的杂原子的芳基；其中氮和硫原子可以任选地经氧化，并且一或多个氮原子可以任选地经季铵化。杂芳基可以经取代或未经取代。杂芳基可以通过杂原子连接到分子的其余部分。杂芳基的非限制性实例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基以及6-喹啉基。如本文所用，术语“高烷基”是指为烃基的烷基。如本文所用，术语“一致”是指相同的两个或两个以上序列或子序列。另外，如本文所用，术语“实质上一致”是指当通过比较窗口或指示区域比较和比对最大一致性时，具有相同的序列单元百分比(如使用比较算法或通过手动比对和目视检查测量)的两个或两个以上序列。仅举例来说，如果连续单元经指定区域具有约60％一致性、约65％一致性、约70％一致性、约75％一致性、约80％一致性、约85％一致性、约90％一致性或约95％一致性，那么两个或两个以上序列可以是“实质上一致”的。所述百分比用于描述两个或两个以上序列的“百分比一致性”。序列一致性可以经长度为至少约75-100个连续单元的区域、经长度为约50个连续单元的区域或当未指定时，跨越整个序列存在。此定义也指测试序列的互补性。仅举例来说，当氨基酸残基相同时，两个或两个以上多肽序列一致，而如果氨基酸残基经指定区域具有约60％一致性、65％一致性、70％一致性、75％一致性、80％一致性、85％一致性、90％一致性或约95％一致性，那么两个或两个以上多肽序列“实质上一致”。一致性可存在于长度为至少约75个到约100个氨基酸的区域上、长度为约50个氨基酸的区域上，或(如果未指定)多肽序列的整个序列上。另外，仅举例来说，当核酸残基相同时，两个或两个以上的多核苷酸序列为一致的，而如果核酸残基在指定区域上为约60％一致、约65％一致、约70％一致、约75％一致、约80％一致、约85％一致、约90％一致或约95％一致，那么两个或两个以上的多核苷酸序列为“实质上一致的”。一致性可存在于长度为至少约75个到约100个核酸的区域上、长度为约50个核酸的区域上，或(如果未指定)多核苷酸序列的整个序列上。对于序列比较，通常一个序列充当参考序列，供与测试序列相比较。当使用序列比较算法时，将测试序列和参考序列输入计算机内，必要时指定子序列坐标，并指定序列算法程序参数。可使用默认程序参数，或者可指定替代参数。随后序列比较算法基于这些程序参数来计算测试序列相对于参考序列的序列一致性百分比。如本文所用，术语“免疫原性”是指回应于治疗药物的投与的抗体。可以使用定量和定性分析检测生物流体中的抗非天然氨基酸多肽抗体而获得对治疗性非天然氨基酸多肽的免疫原性。所述分析包括(但不限于)放射免疫分析(ria)、酶联免疫吸附分析(elisa)、发光免疫分析(lia)以及荧光免疫分析(fia)。针对治疗性非天然氨基酸多肽的免疫原性的分析包括比较投与治疗性非天然氨基酸多肽后的抗体反应和投与治疗性天然氨基酸多肽后的抗体反应。如本文所用，术语“嵌入剂”(也称为“嵌入基团”)是指可以插入分子的分子内空间或分子之间的分子间空间中的化学物质。仅举例来说，嵌入剂或基团可以是插入dna双螺旋的堆叠基中的分子。如本文所用，术语“经分离”是指从不相关组分分离和去除相关组分。经分离的物质可为干燥或半干燥状态；或呈溶液形式，包括(但不限于)水溶液。经分离的组分可以呈均质状态，或经分离的组分可以是包含额外的药学上可接受的载剂和/或赋形剂的医药组合物的一部分。可以使用包括(但不限于)聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法的分析化学技术测定纯度和均质性。另外，当所关注的组分经分离并且是制剂中存在的主要物质时，本文中将所述组分描述为实质上经纯化。如本文所用，术语“经纯化”可指具有至少85％纯度、至少90％纯度、至少95％纯度、至少99％或99％以上的纯度的相关组分。仅举例来说，当核酸或蛋白质不含其在天然状态下相关的细胞组分中的至少一些，或所述核酸或蛋白质已经浓缩到大于其体内或体外产生的浓度的水平，那么核酸或蛋白质“经分离”。同样，举例来说，当基因从侧接所述基因并且编码除所关注的基因以外的蛋白质的开放阅读框分离时，所述基因为经分离的。如本文所用，术语“标记”是指并入化合物中并且易于检测，从而可以检测和/或监测其物理分布的物质。如本文中所使用，术语“键”是指由连接子的官能团与另一分子之间的化学反应形成的键或化学部分。所述键可以包括(但不限于)共价键和非共价键，而所述化学部分可以包括(但不限于)酯、碳酸酯、亚胺磷酸酯、腙、缩醛、原酸酯、肽键和寡核苷酸键。水解稳定性键是指，这些键在水中实质上稳定，并且在有用的ph值下(包括(但不限于)在生理条件下)可在一段较长时间内(可能甚至无限期)不与水反应。水解不稳定或可降解性键是指所述键可在水或水溶液(包括例如血液)中降解。酶促不稳定或可降解性键是指所述键可经一或多种酶降解。仅举例来说，peg和相关聚合物包括在聚合物主链中或在聚合物主链与聚合分子的一或多个末端官能团之间的连接子基团中的可降解键。所述可降解键包括(但不限于)由peg羧酸或活化peg羧酸与生物活性剂上的醇基反应形成的酯键，其中所述酯基通常在生理条件下水解以释放生物活性剂。其它水解可降解键包括(但不限于)碳酸酯键；由胺与醛反应产生的亚胺键；通过醇与磷酸基反应形成的磷酸酯键；作为酰肼与醛的反应产物的腙键；作为醛与醇的反应产物的缩醛键；作为甲酸与醇的反应产物的原酸酯键；由(包括(但不限于))聚合物(例如peg)末端的胺基与肽的羧基形成的肽键；和由(包括(但不限于))聚合物末端的亚磷酰胺基(phosphoramiditegroup)与寡核苷酸的5'羟基形成的寡核苷酸键。如本文所用，术语“培养基(medium或media)”是指任何用于生长和收集细胞和/或通过所述细胞表达和/或分泌的产物的培养基。所述“培养基”包括(但不限于)溶液、固体、半固体或刚性载体，其可以负载或含有任何宿主细胞(包括例如细菌宿主细胞、酵母菌宿主细胞、昆虫宿主细胞、植物宿主细胞、真核宿主细胞、哺乳动物宿主细胞、cho细胞、原核宿主细胞、大肠杆菌或假单胞菌宿主细胞)和细胞内含物。所述“培养基”包括(但不限于)宿主细胞已经生长到已分泌多肽的培养基，包括在增殖步骤之前或之后的培养基。所述“培养基”还包括(但不限于)含有宿主细胞溶解物(例如细胞内产生的多肽)并且宿主细胞经溶解或破坏以释放多肽的缓冲液或试剂。如本文中所使用，术语“代谢物”是指化合物(例如天然氨基酸多肽、非天然氨基酸多肽、经修饰天然氨基酸多肽或经修饰非天然氨基酸多肽)的衍生物，其是在化合物(例如天然氨基酸多肽、非天然氨基酸多肽、经修饰天然氨基酸多肽或经修饰非天然氨基酸多肽)代谢时形成的。术语“药学活性代谢物”或“活性代谢物”是指当例如天然氨基酸多肽、非天然氨基酸多肽、经修饰天然氨基酸多肽或经修饰非天然氨基酸多肽的所述化合物经代谢时形成的例如天然氨基酸多肽、非天然氨基酸多肽、经修饰天然氨基酸多肽或经修饰非天然氨基酸多肽的化合物的生物活性衍生物。如本文所用，术语“代谢”是指通过生物体改变特定物质的方法的总和。所述方法包括(但不限于)水解反应和通过酶催化的反应。可以从治疗学的药理学基础(thepharmacologicalbasisoftherapeutics)，第9版，麦格劳-希尔(mcgraw-hill)(1996)获得关于代谢的其它信息。仅举例来说，可以通过将天然氨基酸多肽、非天然氨基酸多肽、经修饰天然氨基酸多肽或经修饰非天然氨基酸多肽投与到宿主并分析来自宿主的组织样品，或通过在体外用肝细胞培育天然氨基酸多肽、非天然氨基酸多肽、经修饰天然氨基酸多肽或经修饰非天然氨基酸多肽并分析所得化合物来鉴别天然氨基酸多肽、非天然氨基酸多肽、经修饰天然氨基酸多肽或经修饰非天然氨基酸多肽的代谢物。如本文所用，术语“金属螯合剂”是指与金属离子形成金属络合物的分子。举例来说，所述分子可以与中心金属离子形成两个或两个以上配位键并且可以形成环结构。如本文中所使用，术语“含金属部分”是指含有金属离子、原子或粒子的基团。所述部分包括(但不限于)顺铂、螯合金属离子(如镍、铁和铂)以及金属纳米粒子(如镍、铁和铂)。如本文所用，术语“并有重原子的部分”是指并有通常比碳重的原子的离子的基团。所述离子或原子包括(但不限于)硅、钨、金、铅和铀。如本文所用，术语“经修饰”是指存在对天然氨基酸、非天然氨基酸、天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽的改变。可以通过合成后修饰天然氨基酸、非天然氨基酸、天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽，或通过共翻译或翻译后修饰天然氨基酸、非天然氨基酸、天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽获得所述改变或修饰。形式“经修饰或未经修饰”意指所论述的天然氨基酸、非天然氨基酸、天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽任选地经修饰，也就是说，所论述的天然氨基酸、非天然氨基酸、天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽可以经修饰或未经修饰。如本文所用，术语“经调节的血清半衰期”是指指经修饰生物活性分子的循环半衰期相对于其未经修饰形式的正向或负向改变。举例来说，经修饰的生物活性分子包括(但不限于)天然氨基酸、非天然氨基酸、天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽。举例来说，通过在投与生物活性分子或经修饰生物活性分子之后的不同时间点采取血液样品，并且测定那个分子在每一样品中的浓度来测量血清半衰期。血清浓度与时间的相关性允许计算血清半衰期。举例来说，经调节的血清半衰期可以是血清半衰期的增加，其可以使得能够改进给药方案或避免毒性作用。血清的所述增加可以是至少约两倍、至少约三倍、至少约五倍或至少约十倍。评估血清半衰期的方法为所属领域中已知的且可以用于评估本发明的抗体和抗体药物结合物的血清半衰期。如本文所用，术语“经调节的治疗半衰期”是指治疗有效量的经修饰生物活性分子的半衰期相对于其未经修饰形式的正向或负向改变。举例来说，经修饰生物活性分子包括(但不限于)天然氨基酸、非天然氨基酸、天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽。举例来说，通过在投与之后的不同时间点测量分子的药物动力学和/或药效学特性来测量治疗半衰期。增加的治疗半衰期能够实现尤其有益的给药方案、尤其有益的总剂量或避免不良效应。举例来说，增加的治疗半衰期是由增加的效力、经修饰分子与其标靶的结合增加或减少、未经修饰分子的另一参数或作用机制的增大或减小，或由酶(仅举例来说，蛋白酶)实现的分子分解的增加或减少而产生的。评估治疗半衰期的方法为所属领域中已知的且可以用于评估本发明的抗体和抗体药物结合物的治疗半衰期。如本文所用，术语“纳米粒子”是指具有在约500nm到约1nm之间的粒度的粒子。如本文所用，术语“近化学计量”是指参与化学反应的化合物的摩尔比为约0.75到约1.5。如本文所用，术语“非真核生物”是指非真核有机体。举例来说，非真核生物体可以属于真细菌(其包括(但不限于)大肠杆菌、嗜热栖热菌(thermusthermophilus)或嗜热脂肪芽孢杆菌(bacillusstearothermophilus)、荧光假单胞菌(pseudomonasfluorescens)、绿脓杆菌(pseudomonasaeruginosa)、恶臭假单胞菌(pseudomonasputida))、系统发生域或古细菌，其包括(但不限于)詹氏甲烷球菌(methanococcusjannaschii)、嗜热自养甲烷杆菌(methanobacteriumthermoautotrophicum)、超嗜热古菌(archaeoglobusfulgidus)、强烈嗜热球菌(pyrococcusfuriosus)、堀越火球菌(pyrococcushorikoshii)、嗜热泉生古细菌(aeuropyrumpernix)或亲盐杆菌(halobacterium)，如沃氏嗜盐富饶菌(haloferaxvolcanii)和亲盐杆菌物种nrc-1，或系统发生域。“非天然氨基酸”是指不是20种常见氨基酸或吡咯赖氨酸或硒代半胱氨酸中的一种的氨基酸。可与术语“非天然氨基酸(non-naturalaminoacid)”同义使用的其它术语为“非天然编码氨基酸(non-naturallyencodedaminoacid)”、“非天然氨基酸(unnaturalaminoacid)”、“非天然存在的氨基酸(non-naturally-occurringaminoacid)”和其各种加连字符和不加连字符形式。术语“非天然氨基酸”包括(但不限于)通过修饰天然编码氨基酸(包括(但不限于)20中常见氨基酸或吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸)天然存在但本身不被翻译复合物并入生长多肽链中的氨基酸。并非天然编码的天然存在氨基酸的实例包括(但不限于)n-乙酰葡糖胺基-l-丝氨酸、n-乙酰葡糖胺基-l-苏氨酸和o-磷酸酪氨酸。另外，术语“非天然氨基酸”包括(但不限于)不天然存在并且可以以合成方式获得或可以通过修饰非天然氨基酸获得的氨基酸。如本文所用，术语“核酸”是指呈单股或双股形式的脱氧核糖核苷酸、脱氧核糖核苷、核糖核苷或核糖核苷酸以及其聚合物。仅举例来说，所述核酸和核酸聚合物包括(但不限于)(i)与参考核酸具有类似结合性质且以与天然存在的核苷酸类似的方式代谢的天然核苷酸的类似物；(ii)寡核苷酸类似物，包括(但不限于)pna(肽核酸)、用于反义技术中的dna类似物(硫代磷酸酯、磷酰胺酸等)；(iii)其保守修饰变异体(包括(但不限于)简并密码子取代)和互补序列和明确指定的序列。举例来说，简并密码子取代可以通过产生其中的一或多个所选择的(或所有)密码子的第三位置经混合基及/或脱氧肌苷残基取代的序列来实现(巴策尔(batzer)等人，核酸研究(nucleicacidres.)19:5081(1991)；大冢(ohtsuka)等人，生物化学杂志(j.biol.chem.)260:2605-2608(1985)；以及罗塞利尼(rossolini)等人，分子细胞探针(mol.cell.probes)8:91-98，(1994))。如本文所用，术语“氧化剂”是指能够从被氧化的化合物去除电子的化合物或物质。举例来说，氧化剂包括(但不限于)氧化谷胱甘肽、胱氨酸、胱氨、氧化二硫苏糖醇、氧化赤藓醇和氧。多种氧化剂适用于本文中描述的方法和组合物中。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指包括(但不限于)盐、载剂或稀释剂的材料，其并不消除化合物的生物活性或性质，且相对无毒性，即材料可以在不引起非所需生物作用或以有害方式与含有其的组合物的组分中的任一者相互作用的情况下向个体投与。如本文所用，术语“光亲和性标记”是指具有在暴露于光时与分子(标记对其具有亲和性)形成键的基团的标记。仅举例来说，所述键可以是共价或非共价的。如本文所用，术语“光笼锁部分”是指当以某些波长照射时共价或非共价地结合其它离子或分子的基团。如本文所用，术语“可光裂解基团”是指当暴露于光时断裂的基团。如本文所用，术语“光交联剂”是指包含两个或两个以上当暴露于光时具有反应性并且与两个或两个以上单体或聚合分子形成共价或非共价键的官能团的化合物。如本文所用，术语“可光致异构化部分”是指当以光照射时从一种异构形式变为另一种异构形式的基团。如本文所用，术语“聚亚烷基二醇”是指直链或分支链聚合聚醚多元醇。所述聚亚烷基二醇包括(但不限于)聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇和其衍生物。其它例示性实施例列于例如商业供应商目录中，例如肖尔沃特公司(shearwater)的目录“生物医学用聚乙二醇和衍生物(polyethyleneglycolandderivativesforbiomedicalapplications)”(2001)。仅举例来说，所述聚合聚醚多元醇具有在约0.1kda到约100kda之间的平均分子量。举例来说，这些聚合聚醚多元醇包括(但不限于)介于约100da与约100,000da或100,000da以上之间。聚合物的分子量可以介于约100da与约100,000da之间，包括(但不限于)约100,000da、约95,000da、约90,000da、约85,000da、约80,000da、约75,000da、约70,000da、约65,000da、约60,000da、约55,000da、约50,000da、约45,000da、约40,000da、约35,000da、约30,000da、约25,000da、约20,000da、约15,000da、约10,000da、约9,000da、约8,000da、约7,000da、约6,000da、约5,000da、约4,000da、约3,000da、约2,000da、约1,000da、约900da、约800da、约700da、约600da、约500da、400da、约300da、约200da以及约100da。在一些实施例中，聚合物的分子量介于约100da与约50,000da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量介于约100da与约40,000da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量介于约1,000da与约40,000da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量在约2,000到约50,000da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量介于约5,000da与约40,000da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量介于约10,000da与约40,000da之间。在一些实施例中，聚(乙二醇)分子为分支聚合物。分支链peg的分子量可以介于约1,000da与约100,000da之间，包括(但不限于)约100,000da、约95,000da、约90,000da、约85,000da、约80,000da、约75,000da、约70,000da、约65,000da、约60,000da、约55,000da、约50,000da、约45,000da、约40,000da、约35,000da、约30,000da、约25,000da、约20,000da、约15,000da、约10,000da、约9,000da、约8,000da、约7,000da、约6,000da、约5,000da、约4,000da、约3,000da、约2,000da以及约1,000da。在一些实施例中，分支链peg的分子量介于约1,000da与约50,000da之间。在一些实施例中，支链peg的分子量介于约1,000da与约40,000da之间。在一些实施例中，支链peg的分子量介于约5,000da与约40,000da之间。在一些实施例中，支链peg的分子量介于约5,000da与约20,000da之间。在其它实施例中，分支链peg的分子量在约2,000到约50,000da之间。如本文所用，术语“聚合物”是指由重复子单元构成的分子。所述分子包括(但不限于)多肽、多核苷酸或多糖或聚亚烷基二醇。术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用以指氨基酸残基的聚合物。也就是说，针对多肽的描述同样适用于肽的描述和蛋白质的描述，反之亦然。所述术语适用于天然存在的氨基酸聚合物以及一或多个氨基酸残基为非天然氨基酸的氨基酸聚合物。另外，所述“多肽”、“肽”以及“蛋白质”包括任何长度的氨基酸链，包括全长蛋白质，其中氨基酸残基通过共价肽键连接。术语“经翻译后修饰”是指在已经将天然或非天然氨基酸翻译地并入多肽链中之后，所述氨基酸所发生的任何修饰。所述修饰包括(但不限于)共翻译体内修饰、共翻译体外修饰(如在无细胞翻译系统中)、修饰后体内修饰和翻译后体外修饰。如本文所用，术语“前药”或“药学上可接受的前药”是指在体内或体外转化成母体药物的药剂，其中其不消除药物的生物活性或性质，且相对无毒性，即材料可以在不引起非所需生物作用或以有害方式与含有其的组合物的组分中的任一者相互作用的情况下向个体投与。前药一般为在向个体投与和后续吸收后，通过一些方法转化为活性或更有活性的物质(如通过代谢路径的转化)的药物前体。一些前药具有存在于前药上的使其活性较小和/或赋予药物可溶性或一些其它特性的化学基团。一旦化学基团已经裂解和/或经修饰，就由前药产生活性药物。前药通过酶促反应或非酶促反应在体内转化为活性药物。前药可以提供改进的生理化学性质，如较佳的溶解性、增强的传递特征，如特异性靶向于特定细胞、组织、器官或配体，和改进的药物治疗价值。所述前药的益处包括(但不限于)(i)相比于母体药物，易于投与；(ii)前药可以通过经口投与生物可用，而母体不可以；以及(iii)前药还可以具有相比于母体药物改进的在医药组合物中的溶解度。前药包括活性药物的药理学非活性或活性降低的衍生物。前药可以被设计成用于通过操纵药物性质，如生理化学、生物医药或药物动力学性质来调节到达所要作用位点的药物或生物活性分子的量。前药的实例将为(但不限于)以酯(“前药”)形式投与以促进传递穿过细胞膜(其中水溶解性对移动性不利)但随后一旦在细胞(其中水溶解性为有益的)内时代谢水解为羧酸(活性实体)的非天然氨基酸多肽。前药可以被设计为可逆药物衍生物，以便用作修饰剂以增强向定点组织的药物输送。如本文所用，术语“预防有效量”是指含有将在一定程度上减轻被治疗的疾病、病况或病症的症状中的一或多者的预防地应用于患者的至少一种非天然氨基酸多肽或至少一种经修饰非天然氨基酸多肽的组合物的量。在所述预防应用中，所述量可以取决于患者的健康状态、体重等。将某人通过包括(但不限于)剂量递增临床试验的常规实验测定所述预防有效量视为正好在所属领域的技术内。如本文所用，术语“经保护”是指存在阻止在某些反应条件下的化学反应性官能团的反应的“保护基”或部分。保护基将视所保护的化学反应性基团的类型而变化。仅举例来说，(i)如果化学反应性基团为胺或酰肼，那么保护基可以选自叔丁氧基羰基(t-boc)和9-芴基甲氧羰基(fmoc)；(ii)如果化学反应性基团为巯基，那么保护基可以是正吡啶二硫化物；以及(iii)如果化学反应性基团为羧酸，如丁酸或丙酸或羟基，那么保护基可以是苯甲基或烷基，如甲基、乙基或叔丁基。仅举例来说，阻断/保护基可选自：另外，保护基包括(但不限于)包括光不稳定性基团，如nvoc和menvoc以及所属领域中已知的其它保护基。其它保护基描述于格林(greene)和伍兹(wuts)，有机合成中的保护基(protectivegroupsinorganicsynthesis)，第3版，纽约州纽约约翰·威利父子公司(johnwiley&sons，newyork，ny)，1999，其以全文引用的方式并入本文中。如本文所用，术语“放射性部分”是指原子核自发地发出核辐射，如α、β或γ粒子的基团；其中，α粒子为氦原子核，β粒子为电子，且γ粒子为高能量光子。如本文中所使用，术语“反应性化合物”是指在适当条件下对另一原子、分子或化合物具有反应性的化合物。术语“重组宿主细胞”(也称为“宿主细胞”)是指包括外源多核苷酸的细胞，其中用于将外源多核苷酸插入细胞中的方法包括(但不限于)直接吸收、转导、f-配对或所属领域中已知的产生重组宿主细胞的其它方法。仅举例来说，所述外源多核苷酸可以是非整合载体，包括(但不限于)质粒，或可以整合到宿主基因组中。如本文所用，术语“氧化还原活性剂”是指氧化或还原另一分子，从而使氧化还原活性剂变得还原或氧化的分子。氧化还原活性剂的实例包括(但不限于)二茂铁、醌类、ru2+/3+复合物、co2+/3+复合物以及os2+/3+复合物。如本文所用，术语“还原剂”是指能够向所还原的化合物追加电子的化合物或物质。举例来说，还原剂包括(但不限于)二硫苏糖醇(dtt)、2-巯基乙醇、二硫赤藓糖醇、半胱氨酸、半胱胺(2-氨基乙烷硫醇)和还原的谷胱甘肽。仅举例来说，所述还原剂可用于将巯基维持于经还原状态以及还原分子内或分子间双硫键。如本文所用，“再折叠”描述将不当折叠或未折叠状态转化为天然或适当折叠的构形的任何过程、反应或方法。仅举例来说，再折叠将含有二硫键的多肽由不当折叠或未折叠状态转变为关于二硫键的天然或适当折叠的构象。所述含二硫键多肽可以是天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽。如本文所用，术语“树脂”是指高分子量、不溶聚合物珠粒。仅举例来说，所述珠粒可用作固相肽合成的载体，或用于在纯化之前连接分子的位点。如本文所用，术语“糖”是指一系列碳水化合物，包括(但不限于)糖、单糖、寡糖和多糖。如本文所用，术语“安全性”或“安全概况”是指相对于已投与药物的次数的可能与药物投与相关的副作用。举例来说，将已投与多次并且仅产生轻度副作用或不产生副作用的药物称为具有极好的安全概况。评估安全概况的方法的非限制性实例在实例26中给出。这一方法可以用于评估任何多肽的安全概况。如本文所用，短语“选择性地杂交到”或“特异性地杂交到”是指当特定核苷酸序列存在于包括(但不限于)总细胞或文库dna或rna的复合物混合物中时，分子在严格的杂交条件下结合、双工或杂交到该序列。如本文所用，术语“自旋标记物”是指含有展现可以通过电子自旋共振光谱法检测到的不成对电子自旋(即稳定顺磁群)的原子或原子群且可以连接到另一分子的分子。所述自旋标记分子包括(但不限于)硝酰基和硝基氧，且可以为单自旋标记或双自旋标记。如本文所用，术语“化学计量”是指参与化学反应的化合物的摩尔比为约0.9到约1.1。如本文所用，术语“类化学计量”是指在反应条件改变后或在添加剂存在下变为化学计量或近化学计量的化学反应。所述反应条件的变化包括(但不限于)温度的增加或ph的变化。所述添加剂包括(但不限于)加速剂。短语“严格的杂交条件”是指dna、rna、pna或其它核酸模拟物或其组合的序列在低离子强度和高温条件下的杂交。举例来说，在严格条件下，探针将与其在复杂的核酸混合物中的靶向子序列(包括(但不限于)全细胞或文库dna或rna)杂交但不与复杂混合物中的其它序列杂交。严格条件与序列相关，并且会随环境不同而不同。举例来说，较长序列在较高温度下特异性杂交。严格杂交条件包括(但不限于)(i)低于定义离子强度和ph下的特定序列的热熔点(tm)约5-10℃；(ii)在约ph7.0到约ph8.3下，盐浓度为约0.01m到约1.0m，且温度为至少约30℃(就短探针(包括(但不限于)约10到约50个核苷酸)来说)和至少约60℃(就长探针(包括(但不限于)大于50个核苷酸)来说)；(iii)添加去稳定化剂，包括(但不限于)甲酰胺，(iv)50％甲酰胺、5×ssc和1％sds，在42℃下培育，或5×ssc、约1％sds，在65℃下培育，伴以在0.2×ssc中洗涤，以及约0.1％sds，在65℃下持续约5分钟到约120分钟之间。仅举例来说，选择性或特异性杂交的检测包括(但不限于)阳性信号至少为背景的两倍。有关核酸杂交的详尽指导可见于迪杰森(tijssen)，生物化学和分子生物学实验技术--核酸探针杂交(laboratorytechniquesinbiochemistryandmolecularbiology--hybridizationwithnucleicprobes)，“杂交原理和核酸分析策略综述(overviewofprinciplesofhybridizationandthestrategyofnucleicacidassays)”(1993)中。如本文所用，术语“个体”是指为治疗、观测或实验的目标的动物。仅举例来说，个体可以是(但不限于)哺乳动物，其包括(但不限于)人类。如本文所用，术语“实质上纯化”是指可以实质上或基本上不含在纯化之前通常伴随相关组分或与其相互作用的其它组分的相关组分。仅举例来说，当相关组分的制剂含有小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％(以干重计)的污染组分时，相关组分可以经“实质上纯化”。因此，“实质上纯化”的相关组分可以具有约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或99％以上的纯度级别。仅举例来说，可以在以重组方式产生天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽的情况下从天然细胞或宿主细胞纯化天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽。仅举例来说，当天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽的制剂含有小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％(以干重计)的污染物质时，所述制剂可以是“实质上纯化”的。举例来说，当通过宿主细胞以重组方式产生天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽时，天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽可以细胞的干重计约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％或1％以下存在。举例来说，当通过宿主细胞以重组方式产生天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽时，天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽可以按细胞的干重计约5g/l、约4g/l、约3g/l、约2g/l、约1g/l、约750mg/l、约500mg/l、约250mg/l、约100mg/l、约50mg/l、约10mg/l或约1mg/l或1mg/l以下存在于培养基中。举例来说，如通过包括(但不限于)sds/page分析、rp-hplc、sec和毛细电泳法的适当方法测定，“实质上经纯化”的天然氨基酸多肽或非天然氨基酸多肽可以具有约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或99％以上的纯度级别。术语“取代基”(也称为“非干扰取代基”)是指可用于置换分子上的另一基团的基团。所述基团包括(但不限于)：卤基、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c1-c10烷氧基、c5-c12芳烷基、c3-c12环烷基、c4-c12环烯基、苯基、经取代苯基、甲苯甲酰基、二甲苯基、联苯基、c2-c12烷氧基烷基、c5-c12烷氧基芳基、c5-c12芳氧基烷基、c7-c12氧基芳基、c1-c6烷基亚磺酰基、c1-c10烷基磺酰基、-(ch2)m-o-(c1-c10烷基)(其中m为1到8)、芳基、经取代芳基、经取代烷氧基、氟烷基、杂环基、经取代杂环基、硝基烷基、-no2、-cn、-nrc(o)-(c1-c10烷基)、-c(o)-(c1-c10烷基)、c2-c10烧硫基烷基、-c(o)c-(c1-c10烷基)、-oh、-so2、＝s、-cooh、-nr2、羰基、-c(o)-(c1-c10烷基)-cf3、-c(o)-cf3、-c(o)nr2、-(c1-c10芳基)-s-(c6-c10芳基)、-c(o)-(c6-c10芳基)、-(ch2)m-o-(ch2)m-o-(c1-c10烷基)(其中每个m为1到8)、-c(o)nr2、-c(s)nr2、-so2nr2、-nrc(o)nr2、-nrc(s)nr2、其盐等。前述清单中的每一r基团包括(但不限于)h、烷基或经取代烷基、芳基或经取代芳基或烷芳基。当用从左向右书写的常规化学式说明取代基时，这些取代基同样涵盖由从右向左书写结构所得到的化学上一致的取代基，例如，-ch2o-与-och2-相同。仅举例来说，烷基和杂烷基(包括称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基包括(但不限于)-or、＝o、＝nr、＝n-or、-nr2、-sr、-卤素、-sir3、-oc(o)r、-c(o)r、-co2r、-conr2、-oc(o)nr2、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nr(o)2r、-nr-c(nr2)＝nr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-nrso2r、-cn和-no2。前述清单中的每个r基团包括(但不限于)氢、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的芳基(包括(但不限于)经1-3卤素取代的芳基)、经取代或未经取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。当两个r基团连接到同一氮原子上时，其可以与所述氮原子组合形成5元、6元或7元环。举例来说，-nr2打算包括(但不限于)1-吡咯烷基和4-吗啉基。举例来说，芳基和杂芳基的取代基包括(但不限于)：-or、＝o、＝nr、＝n-or、-nr2、-sr、-卤素、-sir3、-oc(o)r、-c(o)r、-co2r、-conr2、-oc(o)nr2、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nr(o)2r、-nr-c(nr2)＝nr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-nrso2r、-cn、-no2、-r、-n3、-ch(ph)2、氟(c1-c4)烷氧基以及氟(c1-c4)烷基，数量在0到芳环系统上的开放价的总数范围内；并且其中，前述清单中的每个r基团包括(但不限于)氢、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基。如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以治愈或至少部分遏止或在一定程度上减轻被治疗的疾病、病症或病况的症状中的一或多者的向已罹患疾病、病况或病症的患者投与的含有至少一种非天然氨基酸多肽和/或至少一种经修饰非天然氨基酸多肽的组合物的量。所述组合物的有效性取决于包括(但不限于)以下的条件：疾病、病症或病况的严重程度和病程、先前治疗、患者的的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。仅举例来说，可以通过包括(但不限于)剂量递增临床试验的常规实验测定治疗有效量。如本文所用，术语“硫代烷氧基”是指通过氧原子连接于分子的含硫烷基。术语“热熔点”或tm为50％与标靶互补的探针杂交到处于平衡状态的标靶序列的温度(在定义离子强度、ph和核浓度下)。如本文所用，术语“毒性部分”或“毒性基团”是指可以引起损伤、干扰或死亡的化合物。毒性部分包括(但不限于)nca1、奥瑞他汀、dna小沟结合剂、dna小沟烷基化剂、烯二炔、莱希菌素、倍癌霉素、紫杉烷、嘌呤霉素、海兔毒素、类美登素(maytansinoid)、长春花生物碱、afp、mmaf、mmae、aeb、aevb、奥瑞他汀e、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、cc-1065、sn-38、拓朴替康(topotecan)、吗啉基-多柔比星(doxorubicin)、根霉素、氰基吗啉基-多柔比星、海兔毒素-10、棘霉素、考布他汀(combretatstatin)、卡里奇霉素(chalicheamicin)、美登素、dm-1、纺锤菌素(netropsin)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)等)、巴卡亭(baccatin)和其衍生物、抗微管蛋白剂、念珠藻素、考布他汀(combretastatin)、奥瑞他汀(auristatin)e、长春新碱、长春碱、长春地辛(vindesine)、长春瑞宾(vinorelbine)、vp-16、喜树碱、埃坡霉素(epothilone)a、埃坡霉素b、诺考达唑(nocodazole)、秋水仙碱、秋水酰胺、雌莫司汀(estramustine)、西马多丁(cemadotin)、迪斯德莫来(discodermolide)、美登素、艾榴塞洛素(eleutherobin)、氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素、氯脲菌素、乌拉莫司汀(uracilmustard)、氮芥(chlormethine)、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基蜜胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)、阿糖胞苷(ytarabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟脲嘧啶、氟尿苷、6-硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、喷司他汀(pentostatin)、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、10-炔丙基-5,8-二脱氮杂叶酸、5,8-二脱氮杂四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、氟达拉宾磷酸盐、喷司他丁(pentostatine)、吉西他滨(gemcitabine)、ara-c、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-c、l-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、布喹那(brequinar)、抗生素(例如蒽环霉素(anthracycline)、庆大霉素(gentamicin)、头孢噻吩(cefalotin)、万古霉素(vancomycin)、特拉万星(telavancin)、达托霉素(daptomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、红霉素、罗红霉素、呋喃唑酮、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、卡本西林(carbenicillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、甲氧西林(methicillin)、青霉素、环丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、多西环素(doxycycline)、二甲胺四环素、土霉素、四环素、链霉素、利福布汀(rifabutin)、乙胺丁醇、利福昔明(rifaximin)等)、抗病毒药物(例如阿巴卡韦(abacavir)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿普林津(ampligen)、西多福韦(cidofovir)、地拉韦啶(delavirdine)、地达诺新(didanosine)、依法韦仑(efavirenz)、因提弗(entecavir)、膦乙醇、苷昔洛韦(ganciclovir)、伊巴他滨(ibacitabine)、异丙肌苷、碘苷、肌苷、咯匹那韦(lopinavir)、美替沙腙(methisazone)、多吉美(nexavir)、奈韦拉平(nevirapine)、奥司他韦(oseltamivir)、喷昔洛韦(penciclovir)、司他夫定(stavudine)、三氟尿嘧啶、特鲁瓦达(truvada)、伐昔洛韦(valaciclovir)、扎那米韦(zanamivir)等)、盐酸道诺霉素(daunorubicinhydrochloride)、道诺霉素、红比霉素(rubidomycin)、柔红霉素(cerubidine)、艾达霉素(idarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)和吗啉基衍生物、吩嗯嗪酮双环肽(例如更生霉素(dactinomycin))、基本糖肽(例如博莱霉素(bleomycin))、蒽醌糖苷(例如普卡霉素(plicamycin)、光神霉素(mithramycin))、蒽二酮(例如米托蒽醌(mitoxantrone))、氮丙啶吡咯并喷哚二酮(例如丝裂霉素(mitomycin))、巨环免疫抵制剂(例如环孢灵(cyclosporine)、fk-506、他克莫司(tacrolimus)、普乐可复(prograf)、雷帕霉素(rapamycin)等)、诺维本(navelbene)、cpt-11、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、雷洛萨芬(reloxafine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、着洛萨芬(droloxafine)、别秋水仙碱(allocolchicine)、软海绵素b、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、美登素、根霉素、太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇衍生物、多烯紫杉醇、硫代秋水仙碱、三苯甲基半胱胺酸、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、顺铂、卡铂、羟基脲、n-甲基肼、表叶毒素(epidophyllotoxin)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托蒽醌、甲酰四氢叶酸和喃氟啶。“紫杉烷”包括太平洋紫杉醇以及任何活性紫杉烷衍生物或前药。化学治疗剂，如埃罗替尼(erlotinib)(tarceva.rtm，基因公司(genentech)/osipharm.)、硼替佐米(bortezomib)(velcade.rtm.，milleniumpharm.)、氟维司群(fulvestrant)(faslodex.rtm.阿斯特拉捷利康公司(astrazeneca))、舒癌特(sutent)(su11248，辉瑞(pfizer))、来曲唑(letrozole)(femara.rtm.，诺华(novartis))、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)(gleevecrtm.，诺华)、ptk787/zk222584(诺华)、奥赛力铂(oxaliplatin)(eloxatin.rtm.，赛诺菲(sanofi))、5-fu(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸、雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus),rapamune.rtm.，惠氏(wyeth))、拉帕替尼(lapatinib)(tykerb.rtm，gsk572016，glaxosmithkline)、洛那法尼(lonafarnib)(sch66336)、索拉非尼(sorafenib)(bay43-9006，拜耳实验室(bayerlabs.))和吉非替尼(gefitinib)(iressa.rtm.，阿斯特拉捷利康公司)、ag1478、ag1571(su5271；sugen)，烷基化剂，如噻替派和cytoxan.rtm.环磷酰胺；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；抗叶酸物抗肿瘤药，如培美曲唑(pemetrexed)(alimta.rtm.礼来公司(elililly))、氮丙啶，如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基三聚氰胺；乙酰精宁(尤其为布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成类似物拓朴替康(topotecan))；苔藓虫素；卡利他汀(callystatin)；cc-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻环肽(尤其是念珠藻环肽1和念珠藻环肽8)；海兔毒素；倍癌霉素(包括合成类似物kw-2189和cb1-tm1)；艾榴塞洛素；盘克斯塔叮(pancratistatin)；沙考的汀(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新氮芥、胆固醇对苯乙酸氮芥、泼尼氮芥、曲磷胺、乌拉莫司汀、；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，如烯二炔抗生素、卡奇霉素(calicheamicin)、卡奇霉素gammall和卡奇霉素omegall；达米辛(dynemicin)，包括达米辛a；双膦酸盐，如氯屈膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放射菌素、安曲霉素、偶氮丝胺酸、博来霉素(bleomycins)、放线菌素c、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-侧氧基-l-正亮氨酸、adriamycin.rtm.多柔比星(包括吗啉基-多柔比星、氰基吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星和脱氧小红莓(deoxydoxorubicin))、表柔比星、依索比星(esorubicin)、艾达霉素、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素，如丝裂霉素c、霉酚酸、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素、培洛霉素(peplomycin)、泼非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、奎那霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，如迪诺特宁(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，如氟达拉宾、6-巯基嘌呤、噻咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如二甲睾酮、丙酸甲雄烷醇酮、环硫雄醇、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯；抗肾上腺，如氨鲁米特(aminoglutethlmide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺醣苷；胺基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍思塔布(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾达曲克(edatraxate)；地磷酰胺；秋水仙碱；地吖醌；艾福米辛(elformithine)；乙酸依利铵(elliptiniumacetate)；埃坡霉素；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；罗尼达宁(lonidainine)；美登醇，如美登素和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；硝拉维林(nitraerine)；喷司他汀；凡那明(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙酰肼；丙卡巴肼；psk.rtm.多糖复合物(jhs天然产物(jhsnaturalproducts)，俄勒冈州州尤金(eugene，oreg)；雷佐生(razoxane)；根霉素；西佐喃(sizofuran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯(尤其为t-2毒素、黏液霉素a、杆孢菌素a和蛇形菌素)；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“ara-c”)；环磷酰胺；噻替派(thiotepa)；类紫杉醇，例如太平洋紫杉醇(taxol.rtm.，bristol-myerssquibboncology，新泽西州普林斯顿(princeton，n.j.))、abraxane.tm.十六醇聚氧乙烯醚-游离、白蛋白、太平洋紫杉醇的纳米粒子调配物(美国医药合作伙伴(americanpharmaceuticalpartners)，绍姆堡(schaumberg)，111)和taxotere.rtm，多西他赛(doxetaxel)(rhone-poulencrorer，法国安东尼(antony，france))；苯丁酸氮芥；gemzar.rtm.吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；navelbine.rtm.长春瑞宾；米托蒽醌；替尼泊甙；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；氨基喋呤；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟胺酸(dmfo)；类视黄素，如视黄酸；卡培他滨(capecitabine)；和上述中的任一个的药学上可接受的盐、酸或衍生物。如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括缓解、缓和或改善疾病或病况症状；防止额外症状；改善或防止症状的基本代谢病因；抑制疾病或病况，例如遏止疾病或病况的发展、缓解疾病或病况、导致疾病或病况消退、缓解由疾病或病况导致的病症或中止疾病或病况的症状。术语“治疗”包括(但不限于)预防性和/或治疗性治疗。如本文所用，术语“水溶性聚合物”是指任何在水性溶剂中可溶的聚合物。所述水溶性聚合物包括(但不限于)聚乙二醇、聚乙二醇丙醛、其单c1-c10烷氧基或芳氧基衍生物(描述于美国专利第5,252,714号中，其以引用的方式并入本文中)、单甲氧基-聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氨基酸、二乙烯醚顺丁烯二酸酐、n-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺、聚葡萄糖、聚葡萄糖衍生物(包括硫酸葡聚糖)、聚丙二醇、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇、肝素、肝素片段、多糖、寡糖、聚糖、纤维素和纤维素衍生物(包括(但不限于)甲基纤维素和羧甲基纤维素)、血清白蛋白、淀粉和淀粉衍生物、多肽、聚亚烷基二醇和其衍生物、聚亚烷基二醇和其衍生物的共聚物、聚乙烯基乙基醚和α-β-聚[(2-羟乙基)-dl-天冬酰胺等，或其混合物。仅举例来说，所述水溶性聚合物偶合到天然氨基酸多肽或非天然多肽可以导致包括(但不限于)以下的变化：增加的水溶性、增加或调节的血清半衰期、增加或调节的治疗半衰期(相对于未经修饰形式)、增加的生物可用性、经调节的生物活性、延长的循环时间、经调节的免疫原性、经调节的物理性缔合特征(包括(但不限于)聚集和多聚体形成)、改变的受体结合、改变的与一或多种结合搭配物的结合和改变的受体二聚化或多聚化。另外，所述水溶性聚合物可以具有或可以不具有其自身的生物活性。除非另外说明，否则采用所属领域技术范围内的常规质谱法、nmr、hplc、蛋白化学法、生物化学法、重组dna技术和药理学法。本文中呈现的化合物(包括(但不限于)非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽、经修饰非天然氨基酸多肽和用于产生上述化合物的试剂)，包括经同位素标记的化合物，其与本文中呈现的各种式和结构中所述的那些化合物相同，除了一或多个原子经具有不同于通常发现于自然界中的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换的事实。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，分别例如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、35s、18f、36cl。某些本文所述的经同位素标记的化合物(例如其中并有例如3h及14c的放射性同位素的那些化合物)适用于药物和/或基质组织分布分析。此外，用例如氘(即2h)等同位素取代可提供由较高代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。本文中化合物中的一些(包括(但不限于)非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽和经修饰非天然氨基酸多肽，以及用于产生上述化合物的试剂)具有不对称碳原子且因此可以以对映异构体或非对映异构体形式存在。非对映异构体混合物可以基于其物理化学差异通过已知方法，例如通过色谱和/或分步结晶分为其个别非对映异构体。对映异构体可以通过以与适当的光学活性化合物(例如乙醇)反应将对映异构混合物转化为非对映异构混合物、分离非对映异构体且将个别非对映异构体转化(例如水解)为对应的纯对映异构体而经分离。将包括非对映异构体、对映异构体和其混合物的所有所述异构体视为本文所描述的组合物的一部分。在另外或其它的实施例中，本文中描述的化合物(包括(但不限于)非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽和经修饰非天然氨基酸多肽，以及用于制备前述化合物的试剂)是以前药的形式使用。在另外或其它的实施例中，本文中描述的化合物(包括(但不限于)非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽和经修饰非天然氨基酸多肽，以及用于制备前述化合物的试剂)在投与到需要产生代谢物的生物体中之后代谢，所述代谢物随后用于产生所需作用，包括所需治疗作用。其它或另外的实施例为非天然氨基酸和“经修饰或未经修饰”非天然氨基酸多肽的活性代谢物。本文中描述的方法和调配物包括使用非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽和经修饰非天然氨基酸多肽的n-氧化物、结晶形式(也称作多晶型物)或药学上可接受的盐。在某些实施例中，非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽和经修饰非天然氨基酸多肽可以以互变异构体形式存在。所有互变异构体都包括在本文中呈现的非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽和经修饰非天然氨基酸多肽的范围内。另外，本文所述的非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽和经修饰非天然氨基酸多肽可以以非溶剂化以及与如水、乙醇等的药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在。本文中呈现的非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽和经修饰非天然氨基酸多肽的溶剂化形式也视为披露于本文中。本文中的化合物中的一些(包括(但不限于)非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽和经修饰非天然氨基酸多肽，以及用于产生上述化合物的试剂)可以以若干互变异构形式存在。所有所述互变异构形式都可视为本文中所述组合物的一部分。另外，举例来说，将本文中的任何化合物(包括(但不限于)非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽和经修饰非天然氨基酸多肽，以及用于产生上述化合物的试剂)视为所有烯醇-酮形式视为本文所述的组合物的一部分。本文中的化合物中的一些(包括(但不限于)非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽和经修饰非天然氨基酸多肽和用于产生上述化合物中的任一者的试剂)为酸性的且可以与药学上可接受的阳离子形成盐。本文中的化合物中的一些(包括(但不限于)非天然氨基酸、非天然氨基酸多肽和经修饰非天然氨基酸多肽，以及用于产生上述化合物的试剂)可以是碱性的，且因此可以与药学上可接受的阴离子形成盐。所有所述盐(包括二盐)在本文所述的组合物的范围内且其可以通过常规方法制备。举例来说，可以通过在水性、非水性或部分水性介质中接触酸性和碱性实体制备盐。通过使用以下技术中的至少一者回收盐：过滤、用非溶剂沉淀随后过滤、蒸发溶剂，或在水溶液的情况下冻干。可以在存在于母体非天然氨基酸多肽中的酸性质子经金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换或与有机碱配合时形成本文披露的非天然氨基酸多肽的药学上可接受的盐。另外，可以使用起始物质或中间体的盐制备披露的非天然氨基酸多肽的盐形式。可以通过使游离碱形式的本文所述的非天然氨基酸多肽与药学上可接受的无机或有机酸反应以药学上可接受的酸加成盐(其为一类药学上可接受的盐)形式制备本文所述的非天然氨基酸多肽。或者，可以通过游离酸形式的本文所述的非天然氨基酸多肽与药学上可接受的无机或有机碱反应以药学上可接受的碱加成盐(其为一类药学上可接受的盐)形式制备本文所述的非天然氨基酸多肽。药学上可接受的盐的类型包括(但不限于)：(1)与例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成；或与例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸等有机酸形成的酸加成盐；(2)当存在于母体化合物中的酸性质子由金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换；或与有机碱配合时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、n-甲基葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。可以使用包括(但不限于)以下的各种方法分析和鉴别非天然氨基酸多肽药学上可接受的盐的对应相对离子：离子交换色谱、离子色谱、毛细电泳法、电感偶合等离子体、原子吸收光谱、质谱或其任何组合。另外，可以使用实例87到实例91中描述的技术和方法测试所述非天然氨基酸多肽药学可接受盐的治疗活性。应理解，提及的盐包括其溶剂添加形式或晶体形式，尤其是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，且通常在与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)结晶的过程中形成。水合物在溶剂为水时形成，或醇化物在溶剂为醇时形成。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的x射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。如再结晶溶剂、结晶速率和储藏温度的各种因素可能导致单晶体形式占主导。可以使用包括(但不限于)热分析、x射线衍射、光谱法、蒸气吸附和显微法的多种技术实现非天然氨基酸多肽药学可接受盐多晶型物和/或溶剂合物的筛选和表征。针对热化学降解或热物理过程的热分析方法包括(但不限于)多形转变，且所述方法用于分析在多形形式之间的关系、测定重量损失、发现玻璃转化温度或用于赋形剂相容性研究。所述方法包括(但不限于)差示扫描量热法(dsc)、调制式差示扫描量热法(mdcs)、热解重量分析(tga)以及热重量和红外分析(tg/ir)。x射线衍射方法包括(但不限于)单晶和粉末衍射计以及同步加速辐射源。使用的各种光谱技术包括(但不限于)拉曼(raman)、ftir、uvis和nmr(液态和固态)。各种显微技术包括(但不限于)偏光显微术、伴以能量色散x射线分析(edx)的扫描电子显微术(sem)、伴以edx的环境扫描电子显微术(在气体或水蒸汽氛围中)、ir显微法和拉曼显微法。以引用的方式并入本说明书中提及的所有公开案和专利申请案都以引用的方式并入本文中，引用的程度为使每个单独公开案或专利申请案都经特定且单独指示从而以引入的方式并入一般。附图说明本发明的新颖特征细致阐述在所附权利要求书中。将参考阐述说明性实施例(其中利用本发明原理)和附图的以下详细描述来获得对本发明特征和优势的更佳理解，在所述附图中：图1呈现相对于对照媒剂，在以3mg/kg的剂量植入786-o肿瘤片段7天后以单一剂量向雌性裸小鼠投与的未结合arx-αcd70抗体cd70-2h5-ha119的抗肿瘤功效的图解说明。图2呈现在与图1相同的条件下在肾细胞癌异种移植模型中用1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg剂量的抗体药物结合物cd70-2h5-ha119-nca1处理的雌性裸小鼠测试个体组中的肿瘤体积的图解说明。图3a呈现来自786-o细胞中的三种arx-抗体药物结合物：cd70-2h5-nca1、cd70-69a7-nca1和cd70hif6-nca1的细胞毒性分析的结果的图解说明。图3b呈现来自caki-1细胞中的三种arx-抗体药物结合物：cd70-2h5-nca1、cd70-69a7-nca1和cd70hif6-nca1的细胞毒性分析的结果的图解说明。图4呈现在图4(a)结合到as269(在本申请内也称为nca1)的αcd70抗体cd70-2h5-ha119；图4(b)结合到as269的αcd70抗体cd70-8a1-ha122；和图4(c)结合的αcd70抗体cd70-7f2-ha119的第12天的单一注射后随时间推移的肿瘤体积的图解说明。以0.5mg/kg；1mg/kg；和3mg/kg的剂量给予抗体药物结合物且与媒剂进行比较。图5呈现在移植786-o肿瘤片段之后的第49天测量的来自不同测试组的肿瘤体积的点阵图。图6a呈现用cd70-2h5-as2693mg/kg；cd70-8a1-as2693mg/kg；和cd70-7f2-as2693mg/kg处理(在移植786-o肿瘤片段12天后投与)的雌性裸小鼠测试个体组中的肿瘤体积的图解说明。图6b呈现相比于媒剂，用1mg/kg和3mg/kg的cd70-2h5-as269处理的雌性裸小鼠测试个体组中的肿瘤体积的图解说明；在移植786-o肿瘤片段12天后投与抗体药物结合物。图6c呈现相比于媒剂，用1mg/kg和3mg/kg的8a1-paf1-as269处理的雌性裸小鼠测试个体组中的肿瘤体积的图解说明；在移植786-o肿瘤片段12天后投与抗体药物结合物。具体实施方式虽然已经在本文中展示和描述了本发明的优选实施例，但所属领域的技术人员应明白，所述实施例仅是作为举例而提供的。所属领域的技术人员现在将在不脱离本发明的情况下意识到大量变型、变化以及取代。应理解，本文所述的本发明的实施例的各个替代方案都可以用于实践本发明。预期以下权利要求界定本发明的范围，且因此涵盖这些权利要求和其等效物的范围内的方法和结构。i.引言近来，已经报导了蛋白质科学中的一种全新技术，这项技术有望克服与蛋白质位点特异性修饰相关的众多局限。具体点说，已将新的组分加入到原核生物大肠杆菌(escherichiacoli，e.coli)(例如参见l.王(l.wang)等人，(2001)，科学(science)292:498-500)和真核生物酿酒酵母菌(sacchromycescerevisia，s.cerevisiae)(例如j.秦(j.chin)等人，科学301:964-7(2003))的蛋白质生物合成机器中，使得所述机器能够在体内将非基因编码氨基酸并入蛋白质中。已经使用这种方法，响应于琥珀密码子tag，将具有新颖的化学、物理或生物特性的多种新氨基酸(包括光亲和性标记和光致异构化氨基酸、酮氨基酸和糖基化氨基酸)有效地并且高保真度地并入大肠杆菌和酵母中的蛋白质中。参见例如j.w.秦等人，(2002)，美国化学学会杂志(journaloftheamericanchemicalsociety)124:9026-9027(以全文引用的方式并入本文中)；j.w.秦和p.g.舒尔茨(schultz)，(2002)，化学生物化学(chembiochem)3(11):1135-1137(以全文引用的方式并入本文中)；j.w.秦等人，(2002)，美国国家科学院院刊(pnasunitedstatesofamerica)99(17):11020-11024(以全文引用的方式并入本文中)；以及l.王和p.g.舒尔茨，(2002)，化学通讯(chem.comm.)，1-11(以全文引用的方式并入本文中)。这些研究已表明有可能选择性且常规地引入未见于蛋白质中、对20种常见、基因编码氨基酸中所见的所有官能团呈化学惰性并且可用于有效且选择性地反应以形成稳定共价键的化学官能团。ii.概述本发明提供具有促进抗体结合到药物(例如药物、毒素、标记物分子)的非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在一个实施例中，adc包含结合到药物的αcd70抗体，其中通过抗体中的非天然编码氨基酸进行结合。在一个实施例中，adc保护结合到药物的αcd70抗体，其中通过抗体的重链中的非天然编码氨基酸进行结合。在一个实施例中，adc包含结合到药物的αcd70抗体，其中通过抗体的轻链中的非天然编码氨基酸进行结合。在一个实施例中，adc包含结合到药物的全长抗体，其中通过抗体中的非天然编码氨基酸进行结合。在一个实施例中，adc包含结合到药物的全长抗体，其中通过抗体的重链中的非天然编码氨基酸进行结合。在一个实施例中，adc包含结合到药物的全长抗体，其中通过抗体的轻链中的非天然编码氨基酸进行结合。在一些实施例中，adc的药物为细胞毒性药物。在本发明的一些方面中，细胞毒性药物选自由以下组成的群组：奥瑞他汀(auristatin)、dna小沟结合剂、dna小沟烷基化剂、烯二炔、莱希菌素(lexitropsin)、倍癌霉素、紫杉烷、嘌呤霉素、海兔毒素、类美登素(maytansinoid)以及长春花生物碱。在本发明的一些方面中，细胞毒性药物为：在本发明的其它实施例中，细胞毒性药物选自包含以下的群组：在本发明的一些实施例中，细胞毒性药物选自由以下组成的群组：在本发明的其它方面中，细胞毒性药物选自由以下组成的群组：在本发明的其它方面中，细胞毒性药物选自由以下组成的群组：在本发明的其它方面中，细胞毒性药物选自由以下组成的群组：afp、mmaf、mmae、aeb、aevb、奥瑞他汀e(auristatine)、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、cc-1065、sn-38、拓朴替康(topotecan)、吗啉基-多柔比星(doxorubicin)、根霉素、氰基吗啉基-多柔比星、海兔毒素-10、棘霉素、考布他汀(combretatstatin)、卡里奇霉素(chalicheamicin)、美登素、dm-1或纺锤菌素(netropsin)。在本发明的一些方面中，细胞毒性药物为抗微管蛋白剂。在一些实施例中，抗微管蛋白剂为奥瑞他汀、长春花生物碱、鬼臼毒素、紫杉烷、巴卡亭(baccatin)衍生物、念珠藻素、类美登素、考布他汀(combretastatin)或海兔毒素。在本发明的其它方面中，抗微管蛋白剂是afp、mmaf、mmae、aeb、aevb、奥瑞他汀e、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞宾(vinorelbine)、vp-16、喜树碱(camptothecin)、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、埃坡霉素a(epothilonea)、埃坡霉素b、诺考达唑(nocodazole)、秋水仙碱(colchicines)、秋水酰胺(colcimid)、雌莫司汀(estramustine)、西马多丁(cemadotin)、迪斯德莫来(discodermolide)、美登素、dm-1或艾榴塞洛素(eleutherobin)。在本发明的其它方面中，adc的细胞毒性药物为更昔洛韦(gancyclovir)、依那西普(etanercept)、环孢灵(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸吗啉乙酯、甲胺喋呤、皮质醇、醛固酮、地塞米松(dexamethasone)、环加氧酶抑制剂、5-脂肪氧合酶抑制剂或白三烯受体拮抗剂。在本发明的一些实施例中，adc的抗体包含一种全长抗体，其：(a)结合到cd70，且(b)结合到细胞毒性剂或免疫抑制剂，其中抗体-药物结合物施加：(a)细胞毒性或细胞生长抑制作用于表达cd70的癌细胞系上，或(b)细胞毒性、细胞生长抑制或免疫抑制作用于表达cd70的免疫细胞上，其中结合发生于抗体中的非天然编码氨基酸处。在一个层面上，本文描述用于产生和使用包含至少一个羰基、二羰基、肟、羟胺、醛、经保护醛、酮、经保护酮、硫酯、酯、二羰基、肼、叠氮化物、脒、亚胺、二胺、酮-胺、酮-炔、炔、环炔或烯-二酮的海兔毒素连接子衍生物或类似物的工具(方法、组合物、技术)。在另一层面上，本文描述用于产生和使用包含至少一个具有肟、芳香族胺、杂环(例如吲哚、喹喔啉、吩嗪、吡唑、三唑等)的非天然氨基酸或经修饰非天然氨基酸的海兔毒素连接子衍生物或类似物的工具(方法、组合物、技术)。包含非天然氨基酸的所述海兔毒素连接子衍生物可以含有其它官能团，包括(但不限于)聚合物；水可溶聚合物；聚乙二醇的衍生物；第二蛋白或多肽或多肽类似物；抗体或抗体片段；和其任何组合。应注意各种上述官能团并不打算暗示一个官能团的成员不能分类为另一官能团的成员。实际上，取决于特定情况，将存在重叠。仅举例来说，水可溶聚合物与聚乙二醇的衍生物在范围中重叠，然而，重叠不完整且因此两种官能团均在上文中被引用。在本文中的一些实施例中提供一种包含羰基、二羰基、肟、羟胺、醛、经保护醛、酮、经保护酮、硫酯、酯、二羰基、肼、叠氮化物、脒、亚胺、二胺、酮-胺、酮-炔、炔、环炔或烯-二酮的毒性基团连接子衍生物。在一些实施例中，毒性基团衍生物包含本文披露的连接子中的任一个。在其它实施例中，本文描述用于产生和使用包含至少一个具有肟、芳香族胺、杂环(例如吲哚、喹喔啉、吩嗪、吡唑、三唑等)的非天然氨基酸或经修饰非天然氨基酸的毒性基团衍生物或类似物的工具(方法、组合物、技术)。在一些实施例中，包含非天然氨基酸的所述毒性衍生物可以含有其它官能团，其包括(但不限于)聚合物；水可溶聚合物；聚乙二醇的衍生物；第二蛋白或多肽或多肽类似物；抗体或抗体片段；和其任何组合。在特定实施例中，毒性基团为微管蛋白抑制剂。在某些特定实施例中，毒性基团为海兔毒素或奥瑞他汀。在其它特定实施例中，毒性基团为海兔毒素或奥瑞他汀衍生物。应注意，各种上述官能团并不打算暗示一个官能团的成员不能分类为另一官能团的成员。实际上，取决于特定情况，将存在重叠。仅举例来说，水可溶聚合物与聚乙二醇的衍生物在范围中重叠，然而，重叠不完整且因此两种官能团均在上文中被引用。本发明的某些实施例描述具有在体内减少部分的毒性，同时所述毒性部分保持药理学活性的连接子的某些毒性部分的制剂。在一些实施例中，当向动物或人类投与时，连接毒性基团的毒性相比于包含不稳定键的自由毒性基团或毒性基团衍生物经减少或消除，同时保留药理学活性。在一些实施例中，可以向动物或人类更安全地投与增加剂量的连接毒性基团(例如海兔毒素连接子衍生物、非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物)。在某些实施例中，连接于毒性部分(例如海兔毒素衍生物)的非天然氨基酸多肽提供体外和体内稳定性。在一些实施例中，相比于自由毒性部分(例如微管蛋白抑制剂、海兔毒素-10)，连接于毒性部分(例如微管蛋白抑制剂、海兔毒素-10衍生物)的非天然氨基酸多肽有效且毒性较少。iii.海兔毒素连接子衍生物在一个层面上，本文描述用于产生和使用包含至少一个具有羰基、二羰基、肟或羟胺基团的非天然氨基酸或经修饰非天然氨基酸的海兔毒素连接子衍生物或类似物的工具(方法、组合物、技术)。包含非天然氨基酸的所述海兔毒素连接子衍生物可以含有其它官能团，包括(但不限于)聚合物；水可溶聚合物；聚乙二醇的衍生物；第二蛋白或多肽或多肽类似物；抗体或抗体片段；和其任何组合。应注意，各种上述官能团并不打算暗示一个官能团的成员不能分类为另一官能团的成员。实际上，取决于特定情况，将存在重叠。仅举例来说，水可溶聚合物与聚乙二醇的衍生物在范围中重叠，然而，重叠不完整且因此两种官能团均在上文中被引用。一个方面为使用本文所述的方法、组合物和技术选择和设计待修饰的海兔毒素连接子衍生物的方法。可以重新设计新海兔毒素连接子衍生物，包括(例如)作为高通量筛选过程(在此情况下，可以设计、合成、表征和/或测试许多多肽)的一部分或基于研究人员的兴趣。也可以基于已知或部分表征的多肽的结构设计新海兔毒素连接子衍生物。仅举例来说，海兔毒素已经是科学界深入研究的主题；可以基于海兔毒素的结构设计新化合物。选择哪个或哪些氨基酸来进行取代和/或修饰的原则单独描述于本文中。选择采用哪种修饰也描述于本文中，并且可以用于满足实验者或最终用户的需要。所述需要可以包括但不限于：操纵多肽的治疗有效性；改进多肽的安全概况；调节多肽的药物动力学、药理学和/或药效动力学，例如增加水溶性、生物可用性、增加血清半衰期、增加治疗半衰期、调节免疫原性、调节生物活性或延长循环时间。另外，所述修饰包括(仅举例来说)为多肽提供其它官能团、并入抗体和上述修饰的任何组合。本文也描述具有肟、羰基、二羰基或羟胺基团或可以经修饰以含有所述基团的海兔毒素连接子衍生物。此方面包括产生、纯化、表征和使用所述海兔毒素连接子衍生物的方法。海兔毒素连接子衍生物可以含有至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或十个或十个以上的羰基或二羰基、肟基团、羟胺基团或其经保护形式。海兔毒素连接子衍生物可以相同或不同，例如可以在衍生物中存在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或20个以上包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或20个以上的不同反应性基团的不同位点。a.海兔毒素连接子衍生物：亲电子和亲核基团的结构和合成具有含有羟胺(也称为氨氧基)基团的连接子的海兔毒素衍生物允许与多种亲电子基团反应以形成结合物(包括(但不限于)与peg或其它水溶性聚合物)。如同肼、酰肼和氨基脲，氨氧基的增强的亲核性准许其有效且选择性地与含有羰基或二羰基的多种分子反应，所述羰基或二羰基包括(但不限于)酮、醛或具有类似化学反应性的其它官能团。参见例如邵，j.(shao，j.)和达姆，j.(tam，j.)，美国化学学会杂志(j.am.chem.soc.)117:3893-3899(1995)；h.汉格(h.hang)和c.贝尔托西(c.bertozzi)，化学研究述评(acc.chem.res.)34(9):727-736(2001)。尽管与肼基团的反应结果为对应腙，但是，一般由氨氧基与含羰基或含二羰基基团，如酮、醛或具有类似化学反应性的其它官能团的反应产生肟。在一些实施例中，具有包含叠氮化物、炔或环炔的连接子的海兔毒素衍生物允许通过环加成反应(例如1,3-偶极环加成、叠氮-炔胡伊斯根环加成(huisgencycloaddition)等)连接分子。(描述于美国专利第7,807,619号中，其在相对于反应的程度上以引用的方式并入本文中)。因此，在某些实施例中，本文描述具有包含羟胺、醛、经保护醛、酮、经保护酮、硫酯、酯、二羰基、肼、脒、亚胺、二胺、酮-胺、酮-炔以及烯-二酮羟胺基团、羟胺状基团(其具有与羟胺基团类似的反应性并且在结构上与羟胺基团类似)、掩蔽羟胺基团(其可容易地转化成羟胺基团)或经保护羟胺基团(其在去保护后具有与羟胺基团类似的反应性)的连接子的海兔毒素衍生物。在一些实施例中，具有连接子的海兔毒素衍生物包含叠氮化物、炔或环炔。所述海兔毒素连接子衍生物包括具有式(i)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的结构的化合物：其中：z具有以下结构：r5为h、cor8、c1-c6烷基或噻唑；r8为oh或-nh-(亚烷基-o)n-nh2；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r7为c1-c6烷基或氢；y和v各自选自由以下组成的群组：羟胺、甲基、醛、经保护醛、酮、经保护酮、硫酯、酯、二羰基、肼、叠氮化物、脒、亚胺、二胺、酮-胺、酮-炔、炔、环炔以及烯-二酮；l、l1、l2、l3和l4各自为选自由以下组成的群组的连接子：一键、-亚烷基-、-亚烷基-c(o)-、-亚烷基-j-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-j-、-(亚烷基-o)n-j-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-(ch2)n-nhc(o)-(ch2)n、-c(me)2-s-s-(ch2)n、-nhc(o)-(亚烷基-o)n""-亚烷基"-(亚烷基-o)n-亚烷基-w-、-亚烷基-c(o)-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-、-亚烷基'-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-亚烷基'、-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-(亚烷基-o)n'-亚烷基-j'-、-w-、-亚烷基-w-、亚烷基'-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-；-j-亚烷基-nme-亚烷基'-nme-亚烷基'-w-和-亚烷基-j-亚烷基'-nme-亚烷基"-nme-亚烷基'"-w-；w具有以下结构：u具有以下结构：每个j和j'独立地具有以下结构：每个n、n'n”、n”'和n””独立地为大于或等于1的整数；且或l不存在，y为甲基，r5为cor8，并且r8为-nh-(亚烷基-o)n-nh2。所述海兔毒素连接子衍生物可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。在式(i)、(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，r5为噻唑或羧酸。在式(i)、(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，r5为氢。在式(i)、(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，r5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(i)、(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中亚烷基为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-cfi2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2cfi2ch2cfi2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(iv)和(vi)的化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在一些实施例中，y为叠氮化物。在其它实施例中，y为环炔。在特定实施例中，环辛炔具有以下结构：每个r19独立地选自由以下组成的群组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、酯、醚、硫醚、氨基烷基、卤素、烷基酯、芳基酯、酰胺、芳基酰胺、烷基卤化物、烷基胺、烷基磺酸、烷基硝基、硫酯、磺酰酯、卤磺酰基、腈、烷基腈和硝基；且q为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在式(i)、(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，r6为h。在式(i)、(iii)和(v)的化合物的一些实施例中，r6为羟基。在式(i)、(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，ar为苯基。在式(i)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物的某些实施例中，r7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(i)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物某些实施例中，r7为氢。在式(i)、(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，y为羟胺、醛、经保护醛、酮、经保护酮、硫酯、酯、二羰基、肼、脒、亚胺、二胺、酮-胺、酮-炔或烯-二酮。在式(iv)和(vi)的化合物的某些实施例中，v为羟胺、甲基、醛经保护醛、酮、经保护酮、硫酯、酯、二羰基、肼、脒、亚胺、二胺、酮-胺、酮-炔以及烯-二酮。在式(i)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物的某些实施例中，每个l、l1、l2、l3和l4独立地为可裂解连接子或非可裂解连接子。在式(i)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物的某些实施例中，每个l、l1、l2、l3和l4独立地为低聚(乙二醇)衍生的连接子。在式(i)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物的某些实施例中，每个亚烷基、亚烷基'、亚烷基"和亚烷基'"独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)和(xviii)的化合物的某些实施例中，每个n、n'、n"、n'"和n""为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。b.海兔毒素连接子衍生物:羟胺基团的结构和合成因此，在某些实施例中，本文描述具有包含羟胺基团、羟胺类基团(其具有与羟胺基团类似的反应性并且在结构上与羟胺基团类似)、经遮蔽羟胺基团(其可易于转化成羟胺基团)或经保护羟胺基团(其在脱除保护基后具有与羟胺基团类似的反应性)的连接子的海兔毒素衍生物。所述海兔毒素连接子衍生物包括具有式(i)结构的化合物：其中：z具有以下结构：r5为h、cor8、c1-c6烷基或噻唑；r8为oh或-nh-(亚烷基-o)n-nh2；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r7为c1-c6烷基或氢；y为nh2-o-或甲基；l为选自由以下组成的群组的连接子：-亚烷基-、-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-c(oh-(亚烷基-o)n-(ch2)n'-nhc(ohch2)n”-c(me)2-s-s-cch2)n”'-nhc(o)-(亚烷基-o)n”'-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-w-、-亚烷基-c(o)-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-c(o)-和-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-；w具有以下结构：u具有以下结构：或l不存在，y为甲基，r5为cor8，且r8为-nh-(亚烷基-o)n-nh2；且每个n、n'、n”、n”'和n””独立地为大于或等于1的整数。所述海兔毒素连接子衍生物可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。在式(i)化合物的某些实施例中，r5为噻唑。在式(i)化合物的某些实施例中，r5为氢。在式(i)化合物的某些实施例中，r5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(i)化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中亚烷基为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(i)化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(i)化合物的某些实施例中，r6为h。在式(i)化合物的一些实施例中，r6为羟基。在式(i)化合物的某些实施例中，ar为苯基。在式(i)化合物的某些实施例中，r7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(i)化合物的某些实施例中，r7为氢。在式(i)化合物的某些实施例中，y为羟胺、醛、经保护醛、酮、经保护酮、硫酯、酯、二羰基、肼、脒、亚胺、二胺、酮-胺、酮-炔或烯-二酮。在式(i)化合物的某些实施例中，v为羟胺、甲基、醛、经保护醛、酮、经保护酮、硫酯、酯、二羰基、肼、脒、亚胺、二胺、酮-胺、酮-炔以及烯-二酮。在式(i)化合物的某些实施例中，每个l独立地为可裂解连接子或非可裂解连接子。在式(i)化合物的某些实施例中，每个l独立地为低聚(乙二醇)衍生的连接子。在式(i)化合物的某些实施例中，亚烷基为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(i)化合物的某些实施例中，每个n、n'、n”、n”'和n””为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在某些实施例中，海兔毒素连接子衍生物包括具有式(ii)结构的化合物：在式(ii)化合物的一些实施例中，l为-(亚烷基-o)n-亚烷基-。在一些实施例中，每个亚烷基为-ch2ch2-，n等于3，并且r7为甲基。在一些实施例中，l为-亚烷基-。在式(ii)化合物的一些实施例中，每个亚烷基为-ch2ch2-并且r7为甲基或氢。在式(ii)化合物的一些实施例中，l为-(亚烷基-o)n-亚烷基-c(o)-。在式(ii)化合物的一些实施例中，每个亚烷基为-ch2ch2-，n等于4，且r7为甲基。在式(ii)化合物的一些实施例中，l为-(亚烷基-o)n-(ch2)n'-nhc(o)-(ch2)n”-c(me)2-s-s-(ch2)n”'-nhc(o)-(亚烷基-o)n””-亚烷基-。在式(ii)化合物的一些实施例中，每个亚烷基为-ch2ch2-，n等于1，n'等于2，n”等于1，n”'等于2，n””等于4，并且r7为甲基。所述海兔毒素连接子衍生物可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。在式(ii)化合物的某些实施例中，每个l独立地为可裂解连接子或非可裂解连接子。在式(ii)化合物的某些实施例中，每个l独立地为低聚(乙二醇)衍生的连接子。在式(ii)化合物的某些实施例中，r7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(ii)化合物的某些实施例中，r7为氢。在式(ii)化合物的某些实施例中，亚烷基为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(ii)化合物的某些实施例中，每个n、n'、n”、n”'和n””为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。所述海兔毒素连接子衍生物包括具有式(iii)、(iv)、(v)或(vi)结构的化合物：其中：z具有以下结构：r5为h、cor8、c1-c6烷基或噻唑；r8为oh；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r7为c1-c6烷基或氢；y为nh2-o-；v为-o-nh2l1、l2、l3和l4各自为独立地选自由以下组成的群组的连接子：一键、-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-、-亚烷基'-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-(亚烷基-o)n'-亚烷基-j'-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-亚烷基'-、-w-、-亚烷基-w-、亚烷基'-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-j-亚烷基-nme-亚烷基'-nme-亚烷基"-w-和-亚烷基-j-亚烷基'-nme-亚烷基"-nme-亚烷基'"-w-；w具有以下结构：每个j和j'独立地具有以下结构：且每个n和n'独立地为大于或等于1的整数。所述海兔毒素连接子衍生物可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。在式(iii)、(iv)、(v)或(vi)的化合物的某些实施例中，r5为噻唑。在式(iii)、(iv)、(v)或(vi)化合物的某些实施例中，r6为h。在式(iii)、(iv)、(v)或(vi)化合物的某些实施例中，ar为苯基。在式(iii)、(iv)、(v)或(vi)的化合物的某些实施例中，r7为甲基。在式(iii)、(iv)、(v)或(vi)的化合物的某些实施例中，n和n'为0到20的整数。在式(iii)、(iv)、(v)或(vi)的化合物的某些实施例中，n和n'为0到10的整数。在式(iii)、(iv)、(v)或(vi)化合物的某些实施例中，n和n'为0到5的整数。在式(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，r5为噻唑或羧酸。在式(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，r5为氢。在式(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，r5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中亚烷基为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-cfi2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2cfi2ch2cfi2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物的某些实施例中，r6为h。在式(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物的一些实施例中，r6为羟基。在式(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物的某些实施例中，ar为苯基。在式(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物的某些实施例中，r7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物某些实施例中，r7为氢。在式(iii)和(v)的化合物的某些实施例中，y为羟胺、醛、经保护醛、酮、经保护酮、硫酯、酯、二羰基、肼、脒、亚胺、二胺、酮-胺、酮-炔或烯-二酮。在式(iv)和(vi)的化合物的某些实施例中，v为羟胺、甲基、醛、经保护醛、酮、经保护酮、硫酯、酯、二羰基、肼、脒、亚胺、二胺、酮-胺、酮-炔以及烯-二酮。在式(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)和(xviii)的化合物的某些实施例中，每个l、l1、l2、l3和l4独立地为可裂解连接子或非可裂解连接子。在式(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)和(xviii)的化合物的某些实施例中，每个l、l1、l2、l3和l4独立地为低聚(乙二醇)衍生的连接子。在式(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物的某些实施例中，每个亚烷基、亚烷基'、亚烷基"和亚烷基'"独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物的某些实施例中，亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基。在式(iii)、(iv)、(v)和(vi)的化合物的某些实施例中，每个n和n'独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在某些实施例中，海兔毒素连接子衍生物包括具有式(vii)结构的化合物：在式(vii)化合物的某些实施例中，l1为-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-，l2为-亚烷基'-j'-(亚烷基-o)n'-亚烷基-，l3为-j"-(亚烷基-o)n"-亚烷基-，亚烷基为-ch2ch2-，亚烷基'为-(ch2)4-，n为1，n'和n"为3，j具有以下结构：j'和j”具有以下结构：且r7为甲基。在式(vii)化合物的某些实施例中，l1为-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-，l2为-(亚烷基-o)n'-亚烷基-j'-亚烷基'-，l3为-(亚烷基-o)n"-亚烷基-j"-，亚烷基为-ch2ch2-，亚烷基'为-(ch2)4-，n为1，n'和n"为4，且j、j'和j"具有以下结构：所述海兔毒素连接子衍生物可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。在某些实施例中，式(i)-(vii)的化合物在适度酸性条件下在水溶液中稳定至少1个月。在某些实施例中，式(i)-(vii)的化合物在适度酸性条件下稳定至少2周。在某些实施例中，式(i)-(vii)的化合物在适度酸性条件下稳定至少5天。在某些实施例中，所述酸性条件为ph2到8。本文所提供和描述的方法和组合物包括包含海兔毒素连接子衍生物的多肽，所述衍生物含有至少一个羰基或二羰基、肟基团、羟胺基团或其经保护或经遮蔽形式。将至少一种反应性基团引入到海兔毒素连接子衍生物中可以容许应用涉及特定化学反应的结合化学物质：所述特定化学反应包括(但不限于)与一或多个海兔毒素连接子衍生物反应，同时不与常见氨基酸反应。在并入之后，海兔毒素连接子衍生物侧链还可以通过使用本文所描述的或适用于海兔毒素连接子衍生物中所存在的特定官能团或取代基的化学方法进行修饰。本文所描述的海兔毒素连接子衍生方法和组合物提供具有多种官能团、取代基或部分的物质与包括(但不限于)聚合物；水溶性聚合物；聚乙二醇衍生物；第二蛋白或多肽或多肽类似物；抗体或抗体片段；和其任何组合的其它物质的结合物。在某些实施例中，本文所描述的海兔毒素连接子衍生物、连接子和试剂(包括式(i)-(vii)的化合物)在适度酸性条件(包括(但不限于)ph2到8)下在水溶液中为稳定的。在其它实施例中，所述化合物在适度酸性条件下稳定至少一个月。在其它实施例中，所述化合物在适度酸性条件下稳定至少2周。在其它实施例中，所述化合物在适度酸性条件下稳定至少5天。本文所描述的组合物、方法、技术和策略的另一个方面是用于研究或使用上述“修饰或未修饰”非天然氨基酸海兔毒素连接子衍生物中的任一种的方法。仅举例来说，这方面包括将受益于包含“修饰或未修饰”非天然氨基酸多肽或蛋白的海兔毒素连接子衍生物的治疗、诊断、基于分析的、工业、化妆品、植物生物学、环境、能量产生、消费者产品和/或军事用途。海兔毒素连接子衍生物的非限制性实例包括：在本发明的另一方面中，结合到抗cd70抗体的药物为地塞米松。在本发明的另一方面中，结合到抗cd70抗体的药物为达沙替尼(dasatinib)。在本发明的另一方面中，结合到抗cd70抗体的药物为fk506。在本发明的另一方面中，结合到抗cd70抗体的药物为地塞米松衍生物。在本发明的另一方面中，结合到抗cd70抗体的药物为达沙替尼衍生物。在本发明的另一方面中，结合到抗cd70抗体的药物为fk506衍生物。在本发明的其它方面中，抗cd70抗体药物结合物的连接子-药物部分选自以下非限制性实例中的一者：iv.非天然氨基酸衍生物用于本文所述的方法和组合物中的非天然氨基酸具有以下四种性质中的至少一者：(1)非天然氨基酸的侧链上的至少一个官能团具有至少一种与20种常见、遗传编码氨基酸(即丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸)的化学反应性正交，或至少与存在于包括非天然氨基酸的多肽中的天然存在的氨基酸的化学反应性正交的的特征和/或活性和/或反应性；(2)引入的非天然氨基酸对于20种常见、遗传编码氨基酸为实质上化学惰性的；(3)所述非天然氨基酸可以稳定地并入多肽中，优选地伴以与天然存在的氨基酸相称的稳定性或在典型的生理条件下，且进一步优选地，所述并入可以通过体内系统进行；以及(4)所述非天然氨基酸包括肟官能团或可以通过优选地在并不破坏包括非天然氨基酸的多肽的生物性质(当然，除了生物性质的所述破坏为修饰/转化的目的之外)的条件下与试剂反应转化为肟基团的官能团，或其中可以在约4与约8之间的ph下在含水条件下进行所述转化，或其中所述非天然氨基酸上的反应位点为亲电子位点。可以将任何数目的非天然氨基酸引入多肽中。非天然氨基酸还可以包括经保护或经遮蔽肟或可以在经保护基团的脱除保护基或经遮蔽基团的解遮蔽之后转化为肟基团的经保护或经遮蔽基团。非天然氨基酸还可以包括经保护或经遮蔽羰基或二羰基，其可以在对经保护基团脱除保护基或对经遮蔽基团解遮蔽之后转化为羰基或二羰基基团且因此可用于与羟胺或肟反应以形成肟基团。可用于本文所述的方法和组合物中的非天然氨基酸包括(但不限于)包含具有新官能团的氨基酸的氨基酸；与其它分子共价或非共价地相互作用的氨基酸；糖基化氨基酸，如糖取代丝氨酸；经其它碳水化合物修饰的氨基酸；含酮氨基酸；含醛氨基酸；包含聚乙二醇或其它聚醚的氨基酸；重原子取代氨基酸；可化学裂解和/或可光裂解氨基酸；具有相比于天然氨基酸的拉长侧链的氨基酸，包括(但不限于)聚醚或长链烃，包括(但不限于)大于约5或大于约10个碳；含碳连接糖的氨基酸；氧化还原活性氨基酸；含氨基硫代酸氨基酸；和包含一或多种毒性部分的氨基酸。在一些实施例中，非天然氨基酸包含糖部分。所述氨基酸的实例包括n-乙酰基-l-葡糖氨基-l-丝氨酸、n-乙酰基-l-半乳糖氨基-l-丝氨酸、n-乙酰基-l-葡糖氨基-l-苏氨酸、n-乙酰基-l-葡糖氨基-l-天冬酰胺和o-甘露糖氨基-l-丝氨酸。所述氨基酸的实例还包括氨基酸与糖之间的天然存在的n键或o键由自然界中不常见的共价键(包括(但不限于)烯烃、肟、硫醚、酰胺等)置换的实例。所述氨基酸的实例还包括天然存在的蛋白质中不常见的糖，例如2-脱氧-葡萄糖、2-脱氧半乳糖等。通过将非天然氨基酸并入多肽中而并入这些多肽中的化学部分提供多种优点和对多肽的操纵。举例来说，羰基或二羰基官能团(包括酮或醛官能团)的独特反应性允许以多种含肼或含羟胺试剂中的任一个在体内和体外选择性修饰蛋白质。举例来说，重原子非天然氨基酸可以适用于定相x射线结构数据。使用非天然氨基酸定点引入重原子还为选择重原子的位置提供选择性和灵活性。光反应性非天然氨基酸(包括但不限于具有二苯甲酮和芳基叠氮化物(包括但不限于苯基叠氮化物)侧链的氨基酸)例如允许在体内和体外有效地进行多肽光交联。光反应性非天然氨基酸的实例包括(但不限于)对叠氮基苯丙氨酸和对苯甲酰基苯丙氨酸。具有光反应性非天然氨基酸的多肽随后可以通过激发提供光反应性基团的时序控制任意交联。在非限制性实例中，非天然氨基的甲基可以经同位素标记的甲基，包括(但不限于)作为局部结构和动力学的探针的甲基取代，包括(但不限于)通过使用核磁共振和振动光谱学。a.非天然氨基酸衍生物:羰基、羰基类、经遮蔽羰基和经保护羰基的结构和合成具有亲电子反应性基团的氨基酸允许多种反应以通过各种化学反应连接分子，所述化学反应包括(但不限于)亲核加成反应。所述亲电子反应性基团包括羰基或二羰基(包括酮基或醛基)、羰基类或二羰基类基团(其具有与羰基或二羰基类似的反应性且在结构上与羰基或二羰基类似)、经遮蔽羰基或经遮蔽二羰基(其可易于转化成羰基或二羰基)或经保护羰基或经保护二羰基(其在脱除保护基后具有与羰基或二羰基类似的反应性)。所述氨基酸包括具有式(xxxvii)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k是1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；k为r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；每个r"独立地为h、烷基、经取代烷基或保护基，或者当存在一个以上r"基团时，两个r"任选形成杂环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；r3和r4中的每一个独立地为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基，或r3和r4或两个r3基团任选地形成环烷基或杂环烷基；或-a-b-k-r基团一起形成包含至少一个羰基(包括二羰基)、经保护羰基(包括经保护二羰基)或经遮蔽羰基(包括经遮蔽二羰基)的双环或三环环烷基或杂环烷基；或-k-r基团一起形成包含至少一个羰基(包括二羰基)、经保护羰基(包括经保护二羰基)或经遮蔽羰基(包括经遮蔽二羰基)的单环或双环环烷基或杂环烷基；条件是，当a为亚苯基且每个r3为h时，b存在；且当a为-(ch2)4-且每个r3为h时，b不为-nhc(o)(ch2ch2)-；且当a和b都不存在，且每个r3为h时，r不为甲基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。在某些实施例中，式(xxxvii)化合物在适度酸性条件下在水溶液中稳定至少1个月。在某些实施例中，式(xxxvii)化合物在适度酸性条件下稳定至少2周。在某些实施例中,式(xxxvii)化合物在适度酸性条件下稳定至少5天。在某些实施例中，所述酸性条件为ph2到8。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，b为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(r')＝n-n(r')、-n(r')co-、-c(o)-、-c(r')＝n-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)(亚烷基或经取代亚烷基)或-s(o)2(亚烷基或经取代亚烷基)-。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，b为-o(ch2)-、-ch＝n-、-ch＝n-nh-、-nhch2-、-nhco-、-c(o)-、-c(o)(ch2)-、-conh(ch2)-、-sch2-、-s(＝o)ch2-或-s(o)2ch2-。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r为c1-6烷基或环烷基。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r为-ch3、-ch(ch3)2或环丙基。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r1为h、叔丁氧基羰基(boc)、9-芴基甲氧羰基(fmoc)、n-乙酰基、四氟乙酰基(tfa)或苯甲氧羰基(cbz)。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r1为树脂、氨基酸、多肽、抗体或多核苷酸。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r2为oh、o-甲基、o-乙基或o叔丁基。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r2为树脂、氨基酸、多肽、抗体或多核苷酸。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r2为多核苷酸。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r2为核糖核酸(rna)。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，选自由以下组成的群组：(i)a为经取代低碳亚烷基、c4-亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，并且当存在为选自由以下组成的群组的二价连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-n(r')-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-n(r')c(s)-、-s(o)n(r')、-s(o)2n(r')、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)n(r')-、-n(r')s(o)2n(r')、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-n(r')、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-；(ii)a为任选的，并且当存在时为经取代低碳亚烷基、c4-亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为选自由以下组成的群组的二价连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-n(r')-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-n(r')c(s)-、-s(o)n(r')、-s(o)2n(r')、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)n(r')-、-n(r')s(o)2n(r')、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-n(r')、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-；(iii)a为低碳亚烷基；b为任选的，并且当存在为选自由以下组成的群组的二价连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-n(r')-、-c(o)n(r')-、-csn(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-n(r')c(s)-、-s(o)n(r')、-s(o)2n(r')、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)n(r')-、-n(r')s(o)2n(r')、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-n(r')、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-；以及(iv)a为亚苯基；b为选自由以下组成的群组的二价连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-n(r')-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-n(r')c(s)-、-s(o)n(r')、-s(o)2n(r')、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)n(r')-、-n(r')s(o)2n(r')、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-n(r')、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-；k为每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r1为任选的，且当存在时为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为任选的，且当存在时为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸。每个r3和r4独立地为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；另外，包括具有式(xxxviii)的结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k为1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；条件是当a为亚苯基时，b存在；且当a为-(ch2)4-时，b不为-nhc(o)(ch2ch2)-；且当a和b不存在时，r不为甲基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括具有式(xxxix)的结构的氨基酸：其中：b为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k为1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-和-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；每个ra独立地选自由以下组成的群组：h、卤素、烷基、经取代烷基、-n(r')2、-c(o)kr'(其中k为1或3)、-c(o)n(r')2、-or'和-s(o)kr'，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。此外，包括以下氨基酸：所述非天然氨基酸可以任选地为氨基保护基团、羧基保护基团和/或呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxx)结构的氨基酸：其中-ns(o)2-、-os(o)2-任选的，并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k是1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2是oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；每个ra独立地选自由以下组成的群组：h、卤素、烷基、经取代烷基、-n(r')2、-c(o)kr'(其中k为1、2或3)、-c(o)n(r')2、-or'和-s(o)kr'，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；且n为0到8；条件是当a为-(ch2)4-时，b不为-nhc(o)(ch2ch2)-。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。此外，包括以下氨基酸：其中所述化合物任选地经氨基保护、任选地经羧基保护、任选地经氨基保护和经羧基保护或为其盐，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxi)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k是1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxii)结构的氨基酸：其中：b为任选的，并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k是1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；其中每个ra独立地选自由以下组成的群组：h、卤素、烷基、经取代烷基、-n(r')2、-c(o)kr'(其中k为1、2或3)、-c(o)n(r')2、-or'和-s(o)kr'，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。此外，包括以下氨基酸：其中所述化合物任选地经氨基保护、任选地经羧基保护、任选地经氨基保护和经羧基保护或为其盐，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxiv)结构的氨基酸：其中：b为任选的，并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k是1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；每个ra独立地选自由以下组成的群组：h、卤素、烷基、经取代烷基、-n(r')2、-c(o)kr'(其中k为1、2或3)、-c(o)n(r')2、-or'和-s(o)kr'，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；且n为0到8。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。此外，包括以下氨基酸：其中所述化合物任选地经氨基保护、任选地经羧基保护、任选地经氨基保护和经羧基保护或为其盐，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。除单羰基结构外，本文中所述的非天然氨基酸也可包括如二羰基、二羰基类、经掩蔽二羰基以及经保护二羰基的基团。举例来说，包括以下具有式(xxxxv)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k是1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxvi)结构的氨基酸：其中：b为任选的，并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k是1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；其中每个ra独立地选自由以下组成的群组：h、卤素、烷基、经取代烷基、-n(r')2、-c(o)kr'(其中k为1、2或3)、-c(o)n(r')2、-or'和-s(o)kr'，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。此外，包括以下氨基酸：其中所述化合物任选地经氨基保护和经羧基保护或为其盐。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxvii)结构的氨基酸：其中：b为任选的，并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k是1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-ns(o)2-、-os(o)2-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2是oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；每个ra独立地选自由以下组成的群组：h、卤素、烷基、经取代烷基、-n(r')2、-c(o)kr'(其中k为1、2或3)、-c(o)n(r')2、-or'和-s(o)kr'，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；且n为0到8。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。此外，包括以下氨基酸：其中所述化合物任选地经氨基保护和经羧基保护，或为其盐，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxviii)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；x1为c、s或s(o)；且l为亚烷基、经取代亚烷基、n(r')(亚烷基)或n(r')(经取代亚烷基)，其中r'为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxix)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；l为亚烷基、经取代亚烷基、n(r')(亚烷基)或n(r')(经取代亚烷基)，其中r'为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxx)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；l为亚烷基、经取代亚烷基、n(r')(亚烷基)或n(r')(经取代亚烷基)，其中r'为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxxi)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；x1为c、s或s(o)；且n为0、1、2、3、4或5；且每个cr8r9基团上的每个r8和r9独立地选自由以下组成的群组：h、烷氧基、烷基胺、卤素、烷基、芳基，或任何r8和r9可以一起形成＝o或环烷基，或任何两个相邻r8基团可以一起形成环烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxxii)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；n为0、1、2、3、4或5；并且每个cr8r9基团上的每个r8和r9独立地选自由以下组成的群组：h、烷氧基、烷基胺、卤素、烷基、芳基，或任何r8和r9可以一起形成＝o或环烷基，或任何两个相邻r8基团可以一起形成环烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxxiii)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；n为0、1、2、3、4或5；且每个cr8r9基团上的每个r8和r9独立地选自由以下组成的群组：h、烷氧基、烷基胺、卤素、烷基、芳基，或任何r8和r9可以一起形成＝o或环烷基，或任何两个相邻r8基团可以一起形成环烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxxiv)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；x1为c、s或s(o)；且l为亚烷基、经取代亚烷基、n(r')(亚烷基)或n(r')(经取代亚烷基)，其中r'为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxxv)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；l为亚烷基、经取代亚烷基、n(r')(亚烷基)或n(r')(经取代亚烷基)，其中r'为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括以下具有式(xxxxxvi)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；l为亚烷基、经取代亚烷基、n(r')(亚烷基)或n(r')(经取代亚烷基)，其中r'为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括具有式(xxxxxvii)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；m为-c(r3)-、其中(a)指示与a基团的键结且(b)指示与对应羰基的键结，r3和r4独立地选自h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基，或r3和r4或两个r3基团或两个r4基团任选地形成环烷基或杂环烷基；r为h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；t3为一键、c(r)(r)、o或s，且r为h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括具有式(xxxxxviii)结构的氨基酸：其中：m为-c(r3)-、其中(a)指示与a基团的键结且(b)指示与对应羰基的键结，r3和r4独立地选自h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基，或r3和r4或两个r3基团或两个r4基团任选地形成环烷基或杂环烷基；r为h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；t3为一键、c(r)(r)、o或s，且r为h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；各ra独立地选自由以下各基团组成的群组：h、卤素、烷基、经取代烷基、-n(r')2、-c(o)kr'(其中k为1或3)、-c(o)n(r')2、-or'和-s(o)kr'，其中各r'独立地为h、烷基或经取代烷基。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括具有式(xxxxxix)结构的氨基酸：其中：r为h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；并且t3为o或s。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。另外，包括具有式(xxxxxx)结构的氨基酸：其中：r为h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基。另外，包括以下具有式(xxxxxx)结构的氨基酸：所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。羰基或二羰基官能团可以在水溶液中在温和条件下选择性地与含羟胺试剂反应，以形成在生理条件下稳定的对应肟键。参见例如詹克斯(jencks)，w.p.，美国化学学会杂志(j.am.chem.soc.)81，475-481(1959)；邵(shao)，j.和达恩(tarn)，j.p.，美国化学学会杂志117(14):3893-3899(1995)。此外，羰基或二羰基的独特反应性允许在存在其它氨基酸侧链的情况下进行选择性修饰。参见例如科尼什(cornish)，v.w.等人，美国化学学会杂志118:8150-8151(1996)；盖根(geoghegan)，k.f.和斯特罗(stroh)，j.g.，生物结合化学(bioconjug.chem.)3:138-146(1992)；马哈尔(mahal)，l.k.等人，科学(science)276:1125-1128(1997)。对乙酰基-(+/-)-苯丙氨酸和间乙酰基-(+/-)-苯丙氨酸的合成描述于张z.(zhang，z.)等人，生物化学(biochemistry)42:6735-6746(2003)中，其以引用的方式并入本文中。可以类似地制备其它含羰基或二羰基氨基酸。在一些实施例中，包含非天然氨基酸的多肽经化学修饰以产生反应性羰基或二羰基官能团。举例来说，可由具有相邻氨基和羟基的官能团产生适用于结合反应(conjugationreaction)的醛官能团。举例来说，当生物活性分子为多肽时，可使用n末端丝氨酸或苏氨酸(通常存在或者可经由化学或酶消化而暴露)，在温和氧化裂解条件下使用高碘酸盐产生醛官能团。参见例如盖特纳(gaertner)等人，生物结合化学(bioconjug.chem.)3：262-268(1992)；盖根k.(geoghegan，k.)和斯特罗j.(stroh，j.)，生物结合化学3:138-146(1992)；盖特纳等人，生物化学杂志(j.biol.chem.)269:7224-7230(1994)。然而，所属领域中已知的方法局限于在肽或蛋白质n末端的氨基酸。另外，举例来说，带有邻接羟基和氨基的非天然氨基酸可以“经遮蔽”醛官能团的形式并入多肽中。举例来说，5-羟基赖氨酸在邻近ε胺处带有羟基。用于产生醛的反应条件通常涉及在温和条件下添加摩尔数过量的偏高碘酸钠，以避免在多肽内的其他位点发生氧化。氧化反应的ph通常为约7.0。典型反应涉及将约1.5摩尔过量的偏高碘酸钠添加到多肽缓冲溶液中，随后在暗处培育约10分钟。参见例如美国专利第6,423,685号。b.非天然氨基酸：二羰基、二羰基类、经掩蔽二羰基以及经保护二羰基的结构和合成具有亲电反应性基团的氨基酸允许通过亲核加成反应等连接分子的各种反应。所述亲电子反应性基团包括二羰基(包括二酮基、酮醛基、酮酸基、酮酯基和酮硫酯基)、二羰基类基团(其具有与二羰基类似的反应性且在结构上与二羰基类似)、经遮蔽二羰基(其可易于转化成二羰基)或经保护二羰基(其在脱除保护基后具有与二羰基类似的反应性)。所述氨基酸包括具有式(xxxvii)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，并且当存在时为在一端连接到含二胺部分的连接子，所述连接子选自由以下组成的群组：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)r"-、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-(其中k为1、2或3)、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-nr"-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-con(r")-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r")-(亚烷基或经取代亚烷基)-以及-n(r")co-(亚烷基或经取代亚烷基)-，其中r"各自独立地为h、烷基或经取代烷基；k为其中：t1为一键、任选经取代c1-c4亚烷基、任选经取代c1-c4亚烯基或任选经取代杂烷基；其中每个任选的取代基独立地选自低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；t2是选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k为1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-和-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中r'各自独立地为h、烷基或经取代烷基；t3为其中每个x1独立地选自由以下组成的群组：-o-、-s-、-n(h)-、-n(r)-、-n(ac)-以及-n(ome)-；x2为-or、-oac、-sr、-n(r)2、-n(r)(ac)、-n(r)(ome)或n3，并且其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；或-a-b-k-r基团一起形成包含至少一个羰基(包括二羰基)、经保护羰基(包括经保护二羰基)或经遮蔽羰基(包括经遮蔽二羰基)的双环或三环环烷基或杂环烷基；或-k-r基团一起形成包含至少一个羰基(包括二羰基)、经保护羰基(包括经保护二羰基)或经遮蔽羰基(包括经遮蔽二羰基)的单环或双环环烷基或杂环烷基；具有式(xxxvii)结构的二羰基氨基酸的非限制性实例包括：也包括具有式(xxxvii)结构的以下氨基酸：所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。c.非天然氨基酸：酮炔、酮炔类、经遮蔽酮炔、经保护酮炔基团、炔和环炔基团的结构和合成含有具有二羰基类反应性的反应性基团的氨基酸允许通过亲核加成反应连接分子。所述亲电子反应性基团包括酮炔基团、酮炔类基团(其具有与酮炔基团类似的反应性并且在结构上与酮炔基团类似)、经遮蔽酮炔基团(其可易于转化成酮炔基团)或经保护酮炔基团(其在脱除保护基后具有与酮炔基团类似的反应性)。在一些实施例中，含有具有末端炔、内部炔或环炔的反应性基团的氨基酸允许通过环加成反应(例如1,3-偶极环加成、叠氮化物-炔胡伊斯根环加成等)进行分子连接。所述氨基酸包括具有式(xxxxxxi-a)或(xxxxxxi-b)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，并且当存在时为在一端连接到含二胺部分的连接子，所述连接子选自由以下组成的群组：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)r"-、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-(其中k为1、2或3)、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-nr"-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-con(r")-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r")-(亚烷基或经取代亚烷基)-以及-n(r")co-(亚烷基或经取代亚烷基)-，其中每个r"独立地为h、烷基或经取代烷基；g任选存在，并且当存在时为t4为羰基保护基，其包括(但不限于)：其中每个x1独立地选自由以下组成的群组：-o-、-s-、-n(h)-、-n(r)-、-n(ac)-以及-n(ome)-；x2为-or、-oac、-sr、-n(r)2、-n(r)(ac)、-n(r)(ome)或n3，并且其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；r3和r4中的每一者独立地为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基，或r3和r4或两个r3基团任选地形成环烷基或杂环烷基；每个r19独立地选自由以下组成的群组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、酯、醚、硫醚、氨基烷基、卤素、烷基酯、芳基酯、酰胺、芳基酰胺、烷基卤化物、烷基胺、烷基磺酸、烷基硝基、硫酯、磺酰酯、卤磺酰基、腈、烷基腈和硝基；且q为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。d.非天然氨基酸：酮胺、酮胺类、经遮蔽酮胺以及经保护酮胺基团的结构与合成含有具有二羰基类反应性的反应性基团的氨基酸允许通过亲核加成反应连接分子。所述反应性基团包括酮胺基团、酮胺类基团(其具有与酮胺基团类似的反应性并且在结构上与酮胺基团类似)、经遮蔽酮胺基团(其可易于转化成酮胺基团)或经保护酮胺基团(其在脱除保护基后具有与酮胺基团类似的反应性)。所述氨基酸包括具有式(xxxxxxii)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，并且当存在时为在一端连接到含二胺部分的连接子，所述连接子选自由以下组成的群组：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)r"-、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-(其中k为1、2或3)、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-nr"-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-con(r")-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r")-(亚烷基或经取代亚烷基)-以及-n(r")co-(亚烷基或经取代亚烷基)-，其中每个r"独立地为h、烷基或经取代烷基；g为t1为任选经取代c1-c4亚烷基、任选经取代c1-c4亚烯基或任选经取代杂烷基；t4为羰基保护基，其包括(但不限于)：其中每个x1独立地选自由以下组成的群组：-o-、-s-、-n(h)-、-n(r)-、-n(ac)-以及-n(ome)-；x2为-or、-oac、-sr'、-n(r')2、-n(r')(ac)、-n(r')(ome)或n3，并且其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；r3和r4中的每一个独立地为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基，或者r3和r4或两个r3基团任选形成环烷基或杂环烷基；具有式(xxxxxxii)结构的氨基酸包括具有式(xxxxxxiii)和式(xxxxxxiv)结构的氨基酸：其中每个ra独立地选自由以下组成的群组：h、卤素、烷基、经取代烷基、-n(r')2、-c(o)kr'(其中k为1、2或3)、-c(o)n(r')2、-or'和-s(o)kr'，其中每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基。e.非天然氨基酸：二胺、二胺类、经遮蔽二胺、经保护胺和叠氮化物的结构和合成具有亲核反应性基团的氨基酸允许多种反应以连接分子，尤其通过亲电子加成反应。所述亲核反应性基团包括二胺基团(包括肼基团、脒基团、亚胺基团、1,1-二胺基团、1,2-二胺基团、1,3-二胺基团和1,4-二胺基团)、二胺类基团(其具有与二胺基团类似的反应性并且在结构上与二胺基团类似)、经遮蔽二胺基团(其可易于转化成二胺基团)或经保护二胺基团(其在脱除保护基后具有与二胺基团类似的反应性)。在一些实施例中，含有具有叠氮化物的反应性基团的氨基酸允许通过环加成反应(例如1,3-偶极环加成、叠氮化物-炔胡伊斯根环加成等)连接分子。另一方面为化学合成用于衍生羰基取代海兔毒素衍生物的肼取代分子的方法。在一个实施例中，肼取代分子可以是海兔毒素连接的衍生物。一个实施例为制备适合于含羰基非天然氨基酸多肽(包括(仅作为实例)含酮或含醛非天然氨基酸多肽)的衍生作用的肼取代分子的方法。在另一个或另外的实施例中，在蛋白质的活体内翻译期间位点特异性地并入非天然氨基酸。在另一或另外的实施例中，肼取代海兔毒素衍生物允许通过每个羰基的亲核攻击的含羰基非天然氨基酸的定点衍生作用来以定点方式形成杂环衍生的多肽，包括含氮杂环衍生的多肽。在另一或其它实施例中，制备肼取代海兔毒素衍生物的方法使得接近多种定点衍生多肽。另一或另外的实施例为合成肼官能化聚乙二醇(peg)连接的海兔毒素衍生物的方法。所述氨基酸包括具有式(xxxvii-a)或(xxxvii-b)结构的氨基酸：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，并且当存在时为在一端连接到含二胺部分的连接子，所述连接子选自由以下组成的群组：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)r"-、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-(其中k为1、2或3)、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-nr"-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-con(r")-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r")-(亚烷基或经取代亚烷基)-以及-n(r")co-(亚烷基或经取代亚烷基)-，其中每个r"独立地为h、烷基或经取代烷基；k为其中：r8和r9独立地选自h、烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基或胺保护基；t1为一键、任选经取代c1-c4亚烷基、任选经取代c1-c4亚烯基或任选经取代杂烷基；t2为任选经取代c1-c4亚烷基、任选经取代c1-c4亚烯基、任选经取代杂烷基、任选经取代芳基或任选经取代杂芳基；其中每个任选的取代基独立地选自低碳烷基、经取代低碳烷基、低碳环烷基、经取代低碳环烷基、低碳烯基、经取代低碳烯基、炔基、低碳杂烷基、经取代杂烷基、低碳杂环烷基、经取代低碳杂环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷芳基、经取代烷芳基、芳烷基或经取代芳烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；r3和r4中的每一者独立地为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基，或r3和r4或两个r3基团任选地形成环烷基或杂环烷基；或-a-b-k-r基团一起形成包含至少一个二胺基团、经保护二胺基团或经遮蔽二胺基团的双环或三环环烷基或杂环烷基；或-b-k-r基团一起形成包含至少一个二胺基团、经保护二胺基团或经遮蔽二胺基团的双环或三环环烷基或环芳基或杂环烷基；或-k-r基团一起形成包含至少一个二胺基团、经保护二胺基团或经遮蔽二胺基团的单环或双环环烷基或杂环烷基；其中在-a-b-k-r上的至少一个胺基任选地为经保护胺。一个方面为包含结构1或2的化合物：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，并且当存在时为在一端连接到含二胺部分的连接子，所述连接子选自由以下组成的群组：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳亚杂烷基、经取代低碳亚杂烷基、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)r"-、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-(其中k为1、2或3)、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-nr"-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-con(r")-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r")-(亚烷基或经取代亚烷基)-和-n(r")co-(亚烷基或经取代亚烷基)-，其中每个r"独立地为h、烷基或经取代烷基；t1为一键或ch2；且t2为ch；其中每个任选的取代基独立地选自低碳烷基、经取代低碳烷基、低碳环烷基、经取代低碳环烷基、低碳烯基、经取代低碳烯基、炔基、低碳杂烷基、经取代杂烷基、低碳杂环烷基、经取代低碳杂环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷芳基、经取代烷芳基、芳烷基或经取代芳烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；r3和r4中的每一者独立地为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基，或r3和r4或两个r3基团任选地形成环烷基或杂环烷基；或含-a-b-二胺部分一起形成包含至少一个二胺基团、经保护二胺基团或经遮蔽二胺基团的双环环烷基或杂环烷基；或含-b-二胺部分基团一起形成包含至少一个二胺基团、经保护二胺基团或经遮蔽二胺基团的双环或三环环烷基或环芳基或杂环烷基；其中含-a-b-二胺部分上的至少一个胺基任选地为经保护胺；或其活性代谢物或药学上可接受的前药或溶剂合物。包括具有式(xxxvii)结构的氨基酸的以下非限制性实例：所述非天然氨基酸也可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。在某些实施例中，式(xxxvii)化合物在适度酸性条件下在水溶液中稳定至少1个月。在某些实施例中，式(xxxvii)化合物在适度酸性条件下稳定至少2周。在某些实施例中，式(xxxvii)化合物在适度酸性条件下稳定至少5天。在某些实施例中，所述酸性条件为ph约2到约8。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，b为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、c(r')＝nn(r')-、-n(r')co-、c(o)-、-c(r')＝n-、c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)(亚烷基或经取代亚烷基)-或-s(o)2(亚烷基或经取代亚烷基)-。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，b为-o(ch2)-、-ch＝n-、ch＝nnh-、-nhch2-、-nhco-、c(o)-、c(o)(ch2)-、conh(ch2)-、-sch2-、-s(＝o)ch2-或-s(o)2ch2-。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r为c1-6烷基或环烷基。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r为-ch3、-ch(ch3)2或环丙基。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r1为h、叔丁氧基羰基(boc)、9-芴基甲氧羰基(fmoc)、n-乙酰基、四氟乙酰基(tfa)或苯甲氧羰基(cbz)。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r1为树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r1为抗体、抗体片段或单克隆抗体。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r2为oh、o-甲基、o-乙基或o叔丁基。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r2为树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸。在式(xxxvii)化合物的某些实施例中，r2为抗体、抗体片段或单克隆抗体。也包括具有式(xxxvii)结构的氨基酸的以下非限制性实例：具有式(xxxvii)结构的经保护氨基酸的非限制性实例包括：f.非天然氨基酸：芳香族胺的结构和合成具有亲核反应性基团(如(仅作为实例)芳香族胺基(包括仲胺和叔胺基团)、经遮蔽芳香族胺基(其可易于转化成芳香族胺基)或经保护芳香族胺基(其在脱除保护基后具有与芳香族胺基类似的反应性))的非天然氨基酸允许多种反应以通过包括(但不限于)与含醛海兔毒素连接子衍生物的还原烷化反应的各种反应连接分子。所述含芳香族胺非天然氨基酸包括具有式(xxxxxxv)结构的氨基酸：其中：选自由以下组成的群组：单环芳基环、双环芳基环、多环芳基环、单环杂芳基环、双环杂芳基环和多环杂芳基环；a独立地为cra或n；b独立地为cra、n、o或s；每个ra独立地选自由以下组成的群组：h、卤素、烷基、-no2、-cn、经取代烷基、-n(r')2、-c(o)kr'、-c(o)n(r')2、-or'以及-s(o)kr'，其中k为1、2或3；并且n为0、1、2、3、4、5或6；r1为h、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；且r2为oh、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r3和r4中的每一者独立地为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基，或r3和r4或两个r3基团任选地形成环烷基或杂环烷基；m为h或-ch2r5；或m-n-c(r5)部分可以形成4到7元环结构；r5为烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、烷基烷氧基、经取代烷基烷氧基、聚烷醚、经取代聚烷醚、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环、烷芳基、经取代烷芳基、芳烷基、经取代芳烷基、-c(o)r"、-c(o)or"、-c(o)n(r")2、-c(o)nhch(r")2、-(亚烷基或经取代亚烷基)-n(r")2、-(亚烯基或经取代亚烯基)-n(r")2、-(亚烷基或经取代亚烷基)-(芳基或经取代芳基)、-(亚烯基或经取代亚烯基)-(芳基或经取代芳基)、-(亚烷基或经取代亚烷基)-on(r")2、-(亚烷基或经取代亚烷基)-c(o)sr"、-(亚烷基或经取代亚烷基)-s-s-(芳基或经取代芳基)，其中每个r"独立地为氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环、烷芳基、经取代烷芳基、芳烷基、经取代芳烷基或-c(o)or'；或两个r5基团任选地形成环烷基或杂环烷基；或r5与任何ra任选地形成环烷基或杂环烷基；并且每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基。所述非天然氨基酸也可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经还原烷基化。结构(如在本文中的所有实例中所呈现)并不呈现“a”、“b”、“nh-m”以及“ra”的相对定向；更确切地说，这一结构的这四个特征可以如通过本文中的实例所说明的任何化学上合理的方式定向(连同这一结构的其它特征)。含有具有式(a)结构的芳香族胺部分的非天然氨基酸包括具有以下结构的非天然氨基酸：其中，每个a'独立地选自cra、n或并且最多两个a'可以是其余a'选自cra或n。所述非天然氨基酸也可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经还原烷基化。含有具有式(xxxxxxv)结构的芳香族胺部分的非天然氨基酸的非限制性实例包括具有式(xxxxxxvi)和式(xxxxxxvii)结构的非天然氨基酸：其中，g为胺保护基，其包括(但不限于)：所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经还原烷基化。含有芳香族胺部分的非天然氨基酸具有以下结构：其中每个ra独立地选自由以下组成的群组：h、卤素、烷基、-no2、-cn、经取代的烷基、-n(r')2、-c(o)kr'、-c(o)n(r')2、-or'以及-s(o)kr'，其中k为1、2或3；m为h或-ch2r5；或m-n-c(r5)部分可以形成4到7元环结构；r1为h、氨基保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；r2为oh、酯保护基、树脂、氨基酸、多肽或多核苷酸；r5为烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、烷基烷氧基、经取代烷基烷氧基、聚烷醚、经取代聚烷醚、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环、烷芳基、经取代烷芳基、芳烷基、经取代芳烷基、-c(o)r"、-c(o)or"、-c(o)n(r")2、-c(o)nhch(r")2、-(亚烷基或经取代亚烷基)-n(r")2、-(亚烯基或经取代亚烯基)-n(r")2、-(亚烷基或经取代亚烷基)-(芳基或经取代芳基)、-(亚烯基或经取代亚烯基)-(芳基或经取代芳基)、-(亚烷基或经取代亚烷基)-on(r")2、-(亚烷基或经取代亚烷基)-c(o)sr"、-(亚烷基或经取代亚烷基)-s-s-(芳基或经取代芳基)，其中每个r"独立地为氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环、经取代杂环、烷芳基、经取代烷芳基、芳烷基、经取代芳烷基或-c(o)or'；或r5与任何ra任选地形成环烷基或杂环烷基；并且每个r'独立地为h、烷基或经取代烷基。所述非天然氨基酸也可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中。所述式(xxxxxxv)非天然氨基酸可以由非天然氨基酸的芳香族部分上的经保护或经遮蔽胺部分的还原形成。所述经保护或经遮蔽胺部分包括(但不限于)亚胺、肼、硝基或叠氮取代基。用于还原所述经保护或经遮蔽胺部分的还原剂包括(但不限于)tcep、na2s、na2s2o4、lialh4、nabh4或nabcnh3。v.非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物在另一方面中，本文描述将至少一种所述海兔毒素连接子衍生物并入非天然氨基酸中的方法、策略和技术。此方面也包括产生、纯化、表征和使用含有至少一个所述非天然氨基酸的所述海兔毒素连接子衍生物的方法。此方面也包括产生、纯化、表征和使用可以用于至少部分产生含有至少一种非天然氨基酸的海兔毒素连接子衍生物的寡核苷酸(包括dna和rna)的组合物和用于其的方法。此方面也包括可以表达可以用于至少部分产生含有至少一种非天然氨基酸的海兔毒素连接子衍生物的所述寡核苷酸的细胞的组合物和用于产生、纯化、表征和使用所述细胞的方法。因此，本文提供和描述包含至少一个具有羰基、二羰基、炔、环炔、叠氮、肟或羟胺基团的非天然氨基酸或经修饰非天然氨基酸海兔毒素连接子衍生物。在某些实施例中，具有至少一个具有羰基、二羰基、炔、环炔、叠氮、肟或羟胺基团的非天然氨基酸或经修饰非天然氨基酸的海兔毒素连接子衍生物在多肽上的一些位置包括至少一个翻译后修饰。在一些实施例中，通过细胞机制(例如糖基化、乙酰化、酰化、脂质修饰、棕榈酰化、棕榈酸酯添加、磷酸化、糖脂-键修饰等)进行共翻译或翻译后修饰，在许多情况下，在多肽上的天然存在的氨基酸位点处进行基于细胞机制的共翻译或翻译后修饰，然而，在某些实施例中，在多肽上的一或多个非天然氨基酸位点处进行基于细胞机制的共翻译或翻译后修饰。在其它实施例中，翻译后修饰并不利用细胞机制，但通过使用本文所述的化学方法，或适合于特定反应性基团的其它方法将包含第二反应性基团的分子(聚合物；水可溶聚合物；聚乙二醇的衍生物；第二蛋白或多肽或多肽类似物；抗体或抗体片段；和其任何组合)连接到至少一个包含第一反应性基团的非天然氨基酸(包括(但不限于)含有酮、醛、缩醛、半缩醛、炔、环炔、叠氮、肟或羟胺官能团的非天然氨基酸)替代地提供官能团。在某些实施例中，在真核细胞或非真核细胞中在体内进行共翻译或翻译后修饰。在某些实施例中，翻译后修饰是不利用细胞机制在活体外进行。此方面也包括产生、纯化、表征和使用含有至少一个所述经共翻译或翻译后修饰的非天然氨基酸的所述海兔毒素连接子衍生物的方法。能够与多肽的一部分的海兔毒素连接子衍生物(含有羰基或二羰基、肟基团、炔、环炔、叠氮、羟胺基团或其经遮蔽或经保护形式)反应以产生上述翻译后修饰中的任一个的试剂也包括在本文所述的方法、组合物、策略和技术的范围内。在某些实施例中，所得经翻译后修饰的海兔毒素连接子衍生物将含有至少一个肟基团；所得经修饰含肟海兔毒素连接子衍生物可以进行后续修饰反应。此方面也包括产生、纯化、表征和使用能够进行所述海兔毒素连接子衍生物的任何所述翻译后修饰的所述试剂的方法。在某些实施例中，多肽或非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物包括至少一个通过一个宿主细胞在体内进行的共翻译或翻译后修饰，其中翻译后修饰通常不通过另一宿主细胞类型进行。在某些实施例中，多肽包括至少一个通过真核细胞在体内进行的共翻译或翻译后修饰，其中共翻译或翻译后修饰通常不通过非真核细胞进行。所述共翻译或翻译后修饰的实例包括但不限于糖基化、乙酰化、酰化、脂质-修饰、棕榈酰化、棕榈酸酯添加、磷酸化、糖脂-键修饰等。在一个实施例中，共翻译或翻译后修饰包含通过glcnac-天冬酰胺键(包括但不限于，其中寡糖包含(glcnac-man)2-man-glcnac-glcnac等)将寡糖连接到天冬酰胺。在另一实施例中，共翻译或翻译后修饰包含通过galnac-丝氨酸、galnac-苏氨酸、glcnac-丝氨酸或glcnac-苏氨酸键将寡糖(包括(但不限于)gal-galnac、gal-glcnac等)连接到丝氨酸或苏氨酸。在某些实施例中，蛋白质或多肽可以包含分泌或定位序列、抗原决定基标签、flag标签、多组氨酸标签、gst融合体等。此方面也包括产生、纯化、表征和使用含有至少一个共翻译或翻译后修饰的所述多肽的方法。在其它实施例中，以非糖基化形式产生糖基化非天然氨基酸多肽。可以通过包括以下的方法产生糖基化非天然氨基酸的所述非糖基化形式：从经分离或实质上纯化或未纯化糖基化非天然氨基酸多肽化学或酶促去除寡糖基团；在不使所述非天然氨基酸多肽糖基化的宿主(所述宿主包括经工程改造或突变以不使所述多肽糖基化的原核生物或真核生物)中产生非天然氨基酸，将糖基化抑制剂引入细胞培养基中，其中通过通常将使所述多肽糖基化的真核生物产生所述非天然氨基酸多肽，或任何所述方法的组合。本文也描述通常糖基化的非天然氨基酸多肽的所述非糖基化形式(通常糖基化意指当在天然存在的多肽经糖基化的条件下产生时将为糖基化的多肽)。当然，通常糖基化非天然氨基酸多肽(或实际上本文所描述的任何多肽)的所述非糖基化形式可以呈未纯化形式、实质上纯化形式或经分离形式。在某些实施例中，非天然氨基酸多肽包括至少一个在存在促进剂的情况下进行的翻译后修饰，其中翻译后修饰为化学计量、类化学计量或近化学计量的。在其它实施例中，多肽在存在促进剂的情况下与式(xix)的试剂接触。在其它实施例中，促进剂选自由以下组成的群组：a.非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物：含肟连接的海兔毒素衍生物的化学合成含有肟基团的非天然氨基酸海兔毒素连接的衍生物允许与含有某些反应性羰基或二羰基(包括(但不限于)酮、醛或具有类似反应性的其它基团)的多种试剂反应以形成包含新肟基团的新非天然氨基酸。所述肟交换反应使得海兔毒素连接的衍生物进一步官能化。另外，含有肟基团的初始海兔毒素连接的衍生物可以凭借他们的自身能力适用，只要肟键在将氨基酸并入多肽中必需的条件(例如体内、体外和本文所述的化学合成方法)下稳定。因此，在某些实施例中，本文描述具有包含肟基团、肟类基团(其具有与肟基团类似的反应性并且在结构上与肟基团类似)、经遮蔽肟基团(其可易于转化成肟基团)或经保护肟基团(其在脱除保护基后具有与肟基团类似的反应性)的侧链的非天然氨基酸海兔毒素连接的衍生物。所述非天然氨基酸海兔毒素连接的衍生物包括具有式(viii)或(ix)结构的海兔毒素连接的衍生物：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳杂亚烷基、经取代低碳杂亚烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k为1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中r'各自独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r2为oh、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r3和r4各自独立地为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基，或r3与r4或两个r3基团任选地形成环烷基或杂环烷基；z具有以下结构：r5为h、cor8、c1-c6烷基或噻唑；r8为ohr6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r7为c1-c6烷基或氢；l为选自由以下组成的群组的连接子：-亚烷基-、-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-(ch2)n'-nhc(o)-(ch2)n"-c(me)2-s-s-(ch2)n'"-nhc(o)-(亚烷基-o)n""-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-w-、-亚烷基-c(o)-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-c(o)-和-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-；w具有以下结构：u具有以下结构：且每个n、n'、n”、n”'和n””独立地为大于或等于1的整数；或其活性代谢物或药学上可接受的前药或溶剂合物。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，r5为噻唑。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，r6为h。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，ar为苯基。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，r7为甲基。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，n为0到20的整数。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，n为0到10的整数。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，n为0到5的整数。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，r5为噻唑。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，r5为氢。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，r5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(viii)和(ix)的化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中亚烷基为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-cfi2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2cfi2ch2cfi2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(viii)和(ix)的某些实施例中，亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基。在式(viii)和(ix)的化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，r6为h。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，ar为苯基。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，r7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，r7为氢。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，每个l独立地为可裂解连接子或非可裂解连接子。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，每个l独立地为低聚(乙二醇)衍生的连接子。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，每个亚烷基、亚烷基'、亚烷基”以及亚烷基”'独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(viii)和(ix)化合物的某些实施例中，亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基。在式(viii)和(ix)的化合物的某些实施例中，每个n、n'、n”、n”'和n””独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(viii)或(ix)化合物的某些实施例中，r1为多肽。在式(viii)或(ix)化合物的某些实施例中，r2为多肽。在式(viii)或(ix)化合物的某些实施例中，多肽为抗体。在式(viii)或(ix)化合物的某些实施例中，抗体为赫赛汀。所述非天然氨基酸海兔毒素连接的衍生物包括具有式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)结构的海兔毒素连接的衍生物：其中：a为任选的，并且当存在时为低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚环烷基、经取代低碳亚环烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、亚炔基、低碳亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳亚杂环烷基、经取代低碳亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；b为任选的，且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳亚烷基、经取代低碳亚烷基、低碳亚烯基、经取代低碳亚烯基、低碳杂亚烷基、经取代低碳杂亚烷基、-o-、-o-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s-、-s-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-s(o)k-(其中k为1、2或3)、-s(o)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)-、-c(o)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(s)-、-c(s)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')-、-nr'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-c(o)n(r')-、-con(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-csn(r')-、-csn(r')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')co-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-n(r')c(o)o-、-s(o)kn(r')-、-n(r')c(o)n(r')-、-n(r')c(s)n(r')-、-n(r')s(o)kn(r')-、-n(r')-n＝、-c(r')＝n-、-c(r')＝n-n(r')-、-c(r')＝n-n＝、-c(r')2-n＝n-以及-c(r')2-n(r')-n(r')-，其中r'各自独立地为h、烷基或经取代烷基；r为h、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；r1为h、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r2为oh、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r3和r4各自独立地为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基，或r3与r4或两个r3基团任选地形成环烷基或杂环烷基；z具有以下结构：r5为h、co2h、c1-c6烷基或噻唑；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r7为c1-c6烷基或氢；l1、l2、l3和l4各自为独立地选自由以下组成的群组的连接子：一键、-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-、-亚烷基'-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-(亚烷基-o)n'-亚烷基-j'-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-亚烷基'-、-w-、-亚烷基-w-、亚烷基'-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-j-亚烷基-nme-亚烷基'-nme-亚烷基"-w-和-亚烷基-j-亚烷基'-nme-亚烷基"-nme-亚烷基'"-w-；w具有以下结构：每个j和j'独立地具有以下结构：且每个n和n'独立地为大于或等于1的整数。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r5为噻唑或羧酸。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r6为h。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，ar为苯基。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r7为甲基。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，n和n'为0到20的整数。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，n和n'为0到10的整数。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，n和n'为0到5的整数。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r5为噻唑。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r5为氢。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)的化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中亚烷基为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-cfi2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2cfi2ch2cfi2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)的某些实施例中，亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r6为h。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r6为羟基。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，ar为苯基。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基异丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r7为氢。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，每个l1、l2、l3和l4独立地为可裂解连接子或非可裂解连接子。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，每个l1、l2、l3和l4独立地为低聚(乙二醇)衍生的连接子。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，每个亚烷基、亚烷基'、亚烷基"和亚烷基'"独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)的某些实施例中，亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，每个n和n'独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r1为多肽。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，r2为多肽。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，多肽为抗体。在式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物的某些实施例中，抗体为赫赛汀。在某些实施例中，式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物在适度酸性条件下在水溶液中稳定至少1个月。在某些实施例中，式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物在适度酸性条件下稳定至少2周。在某些实施例中，式(x)、(xi)、(xii)或(xiii)化合物在适度酸性条件下稳定至少5天。在某些实施例中，所述酸性条件为ph2到8。所述非天然氨基酸可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经翻译后修饰。可以通过所属领域中已描述的方法，或通过本文所述的方法合成肟基非天然氨基酸，所述方法包括：(a)含羟胺的非天然氨基酸与含羰基或含二羰基的试剂的反应；(b)含羰基或含二羰基的非天然氨基酸与含羟胺的试剂的反应；或(c)含肟的非天然氨基酸与某些含羰基或含二羰基的试剂的反应。b.非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物：烷基化芳香族胺连接的海兔毒素衍生物的化学结构和合成一个方面为基于芳香族胺基的反应性用于非天然氨基酸的化学衍生作用的海兔毒素连接子衍生物。在另外或其它实施例中，上述非天然氨基酸中的至少一者并入海兔毒素连接子衍生物中，也就是说，所述实施例为非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物。在另外或其它实施例中，海兔毒素连接子衍生物在其侧链上经官能化以使其与衍生非天然氨基酸的反应产生胺键。在另外或其它实施例中，海兔毒素连接子衍生物选自具有芳香族胺侧链的海兔毒素连接子衍生物。在另外或其它实施例中，海兔毒素连接子衍生物包含经遮蔽侧链，其包括经遮蔽芳香族胺基。在另外或其它实施例中，非天然氨基酸选自具有芳香族胺侧链的氨基酸。在另外或其它实施例中，非天然氨基酸包含经遮蔽侧链，其包括经遮蔽芳香族胺基。另一方面为用于产生基于胺键的衍生非天然氨基酸多肽的羰基取代海兔毒素连接子衍生物，如(举例来说)醛和酮。另一实施例为用于通过在衍生海兔毒素连接子与含芳香族胺非天然氨基酸多肽之间形成胺键衍生含芳香族胺非天然氨基酸多肽的醛取代海兔毒素连接子衍生物。在另外或其它实施例中，非天然氨基酸包含芳香族胺侧链，其中芳香族胺选自芳基胺或杂芳基胺。在另一或其它实施例中，非天然氨基酸在结构上类似天然氨基酸但含有芳香族胺基。在另一或另外的实施例中，非天然氨基酸类似于苯丙胺酸或酪氨酸(芳香族氨基酸)。在一个实施例中，非天然氨基酸具有与天然氨基酸的性质不同的性质。在一个实施例中，所述不同的性质为侧链的化学反应性；在另一实施例中，此不同的化学反应性准许非天然氨基酸的侧链在为多肽的一个单元时进行反应，尽管相同多肽中天然存在的氨基酸单元的侧链不进行上述反应。在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链具有与天然存在的氨基酸的化学性质正交的化学性质。在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链包含含亲核试剂部分；在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链上的含亲核试剂部分可以进行反应以产生胺连接衍生的海兔毒素。在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链包含含亲电子试剂部分；在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链上的含亲电子试剂部分可以进行亲核攻击以产生胺连接衍生的海兔毒素。在此段中的上述实施例中的任一个中，非天然氨基酸可以单独分子形式存在或可并入任何长度的多肽中；如果是后者，那么多肽可以进一步并入天然存在的或非天然氨基酸。使用还原烷基化或还原胺化反应的本文所述的非天然氨基酸的修饰具有以下优势中的任一者或全部。首先，芳香族胺可以通过含羰基化合物(包括醛和酮)在约4到约10的ph范围中(且在某些实施例中，在约4到约7的ph范围中)经还原烷基化以产生取代胺，包括仲胺和叔胺、键。其次，在这些反应条件下，化学反应对于非天然氨基酸为选择性的，因为天然存在的氨基酸的侧链不反应。此允许并有含有芳香族胺部分或经保护醛部分(包括例如重组蛋白)的非天然氨基酸的多肽的定点衍生作用。所述衍生多肽和蛋白质进而可以制备为定义的均质产物。第三，实现已并入多肽中的氨基酸上的芳香族胺部分与含醛试剂的反应所需的温和条件一般并不不可逆地破坏多肽的三级结构(当然，除了反应目的是破坏所述三级结构的情况之外)。类似地，实现已并入多肽中并且去保护的氨基酸上的醛部分与含芳香族胺试剂的反应所需的温和条件一般并不不可逆地破坏多肽的三级结构(当然，除了反应目的是破坏所述三级结构的情况之外)。第四，反应在室温下快速发生，其允许使用在较高温度下将另外不稳定的多种类型的多肽或试剂。第五，反应易于在含水条件下发生，同样允许使用与非水溶液不相容(在任何程度上)的多肽和试剂。第六，即使多肽或氨基酸与试剂的比为化学计量、类化学计量或近化学计量时，也容易发生反应，以使得不必要添加过量试剂或多肽以获得适用量的反应产物。第七，取决于反应物的胺和羰基部分的设计，可以区域选择性地和/或区域特异性地产生所得胺。最后，芳香族胺与含醛试剂的还原烷基化，以及醛与含芳香族胺试剂的还原胺化产生胺(包括仲胺和叔胺)、在生物条件下稳定的键。具有亲核反应性基团(如(仅作为实例)芳香族胺基(包括仲胺和叔胺基团)、经遮蔽芳香族胺基(其可易于转化成芳香族胺基)或经保护芳香族胺基(其在脱除保护基后具有与芳香族胺基类似的反应性))的非天然氨基酸允许多种反应以通过包括(但不限于)与含醛海兔毒素连接子衍生物的还原烷化反应的各种反应连接分子。所述烷基化非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物包括具有式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)结构的氨基酸：其中：z具有以下结构：r5为h、co2h、c1-c6烷基或噻唑；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r1为h、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r2为oh、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r4为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基；r7为c1-c6烷基或氢；l、l1、l2、l3以及l4各自为选自由以下组成的群组的连接子：一键、-亚烷基-、-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-(ch2)n'-nhc(o)-(ch2)n”-c(me)2-s-s-(ch2)n”'-nhc(o)-(亚烷基-o)n””-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-w-、-亚烷基-c(o)-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-、-亚烷基'-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-亚烷基'、-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-(亚烷基-o)n'-亚烷基-j'-、-w-、-亚烷基-w-、亚烷基'-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-以及-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-；-j-亚烷基-nme-亚烷基'-nme-亚烷基"-w-和-亚烷基-j-亚烷基'-nme-亚烷基"-nme-亚烷基'"-w-；w具有以下结构：u具有以下结构：每个j和j'独立地具有以下结构：每个n和n'独立地为大于或等于1的整数；并且每个r16独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、烷基、no2、cn以及经取代烷基。所述烷基化非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物也可以呈盐形式，或可并入非天然氨基酸多肽、聚合物、多糖或多核苷酸中并且任选地经还原烷基化。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r5为噻唑或羧酸。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r6为h。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，ar为苯基。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r7为甲基。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，n为0到20的整数。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，n为0到10的整数。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，n为0到5的整数。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r5为噻唑或羧酸。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r5为氢。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中亚烷基为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r6为h。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的一些实施例中，r6为羟基。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，ar为苯基。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基异丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r7为氢。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，每个l、l1、l2、l3和l4独立地为可裂解连接子或非可裂解连接子。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，每个l、l1、l2、l3和l4独立地为低聚(乙二醇)衍生的连接子。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，每个亚烷基、亚烷基'、亚烷基"和亚烷基'"独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(xix)、(xx)、(xxi)、(xxii)、(xxiii)或(xxiv)化合物的某些实施例中，亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，每个n、n'、n”、n”'和n””独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r1为多肽。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，r2为多肽。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，多肽为抗体。在式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物的某些实施例中，抗体为赫赛汀。式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)化合物可以由用含羰基试剂(如酮、酯、硫酯和醛)使芳香族胺化合物经还原烷基化而形成。在一些实施例中，多肽中含有的非天然氨基酸的经遮蔽胺部分起初经还原以得到并入非天然氨基酸多肽中的含有芳香族胺部分的非天然氨基酸。所述芳香族胺部分随后经上文所述的含羰基试剂还原烷基化以得到含有式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)的非天然氨基酸的多肽。所述反应也可以应用于并入合成聚合物、多糖或多核苷酸中的非天然氨基酸。另外，所述反应可以应用于非并入非天然氨基酸。举例来说，用于还原经遮蔽胺部分的还原剂包括(但不限于)tcep、na2s、na2s2o4、lialh4、b2h6和nabh4。仅举例来说，可以在具有约4到约7的ph的含水缓冲液中且使用温和还原剂(如氰基硼氢化钠(nabcnh3))进行还原烷基化。另外，可以用于还原烷基化的其它还原剂包括(但不限于)tcep、na2s、na2s2o4、lialh4、b2h6和nabh4。通过经上文所述的含羰基试剂的非天然氨基酸中含有的二芳香族胺部分的还原烷基化非限制性例示性地合成含有式(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)或(xxx)的氨基酸的非天然氨基酸多肽。所述还原烷基化获得含有具有三芳胺部分的非天然氨基酸的多肽。所述反应也可以应用于并入合成聚合物、多糖或多核苷酸中的非天然氨基酸。另外，所述反应可以应用于非并入非天然氨基酸。仅举例来说，可以在具有约4到约7的ph的含水缓冲液中且使用温和还原剂(如氰基硼氢化钠(nabcnh3))进行还原烷基化。另外，可以用于还原烷基化的其它还原剂包括(但不限于)tcep、na2s、na2s2o4、lialh4、b2h6和nabh4。c.非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物：含杂芳基连接的海兔毒素衍生物的化学合成一个方面为基于二羰基的反应性用于海兔毒素连接的衍生物的化学衍生作用的非天然氨基酸，所述二羰基包括含有至少一个酮基团和/或至少一个醛基团和/或至少一个酯基团和/或至少一个羧酸和/或至少一个硫酯基团的基团，且其中所述二羰基可以是1,2-二羰基、1,3-二羰基或1,4-二羰基。另外或其他方面为基于二胺基团的反应性用于海兔毒素连接的衍生物的化学衍生作用的非天然氨基酸，所述二胺基团包括肼基团、脒基团、亚胺基团、1,1-二胺基团、1,2-二胺基团、1,3-二胺基团和1,4-二胺基团。在另外或其它实施例中，上述非天然氨基酸中的至少一者并入海兔毒素连接的衍生物中，也就是说，所述实施例为非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物。在另外或其它实施例中，非天然氨基酸在其侧链上经官能化以使其与衍生分子的反应产生键，包括基于杂环的键(包括含氮杂环)和/或基于醇醛的键。另外或其它实施例为可以与衍生的海兔毒素连接子反应以产生含有键，包括基于杂环的键(包括含氮杂环)和/或基于醇醛的键的非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物的非天然氨基酸多肽。在另外或其它实施例中，非天然氨基酸选自具有二羰基和/或二胺侧链的氨基酸。在另外或其它实施例中，非天然氨基酸包含经遮蔽侧链，其包括经遮蔽二胺基团和/或经遮蔽二羰基。在另外或其它实施例中，非天然氨基酸包含选自以下的基团：酮-胺(即含有酮和胺二者的基团)；酮-炔(即含有酮和炔二者的基团)；和烯-二酮(即含有二羰基和烯烃的基团)。在另外或其它实施例中，非天然氨基酸包含二羰基侧链，其中羰基选自酮、醛、羧酸或酯，包括硫酯。另一实施例为含有能够在用经恰当官能化的试剂处理后形成杂环(包括含氮杂环)的官能团的非天然氨基酸。在另一或其它实施例中，非天然氨基酸在结构上类似天然氨基酸但含有前述官能团中的一者。在另一个或其它实施例中，非天然氨基酸与苯丙氨酸或酪氨酸(芳香族氨基酸)类似；而在另一个实施例中，非天然氨基酸与丙氨酸和亮氨酸(疏水性氨基酸)类似。在一个实施例中，非天然氨基酸具有与天然氨基酸的那些特性不同的特性。在一个实施例中，所述不同的性质为侧链的化学反应性。在另一实施例中，此不同的化学反应性准许非天然氨基酸的侧链在为多肽的一个单元时进行反应，尽管相同多肽中天然存在的氨基酸单元的侧链不进行上述反应。在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链具有与天然存在的氨基酸的化学性质正交的化学性质。在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链包含含亲电子试剂部分；在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链上的含亲电子试剂部分可以进行亲核攻击以产生杂环衍生的蛋白质，包括含氮杂环衍生的蛋白质。在此段中的上述实施例中的任一个中，非天然氨基酸可以单独分子形式存在或可并入任何长度的多肽中；如果是后者，那么多肽可以进一步并入天然存在的或非天然氨基酸。另一方面为二胺取代分子，其中二胺基团选自肼、脒、亚胺、1,1-二胺、1,2-二胺、1,3-二胺和1,4-二胺基团，用于产生基于杂环(包括含氮杂环)、键的衍生的非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物。另一实施例为二胺取代的海兔毒素衍生物，其用于通过在衍生分子与含二羰基非天然氨基酸多肽之间形成杂环(包括含氮杂环)、键来衍生含二羰基的非天然氨基酸多肽。在其它实施例中，前述含二羰基的非天然氨基酸多肽为含二酮的非天然氨基酸多肽。在另外或其它实施例中，含二羰基的非天然氨基酸包含侧链，其中羰基选自酮、醛、羧酸或酯，包括硫酯。在另外或其它实施例中，二胺取代分子包含选自所需官能团的基团。在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链具有与允许非天然氨基酸与二胺取代分子选择性地反应的天然存在的氨基酸的化学性质正交的化学性质。在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链包含与含二胺分子选择性地反应的含亲电子试剂部分；在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链上的含亲电子试剂部分可以进行亲核攻击以产生杂环衍生蛋白，包括含氮杂环衍生蛋白。与此段中描述的实施例相关的另一方面为由衍生分子与非天然氨基酸多肽的反应产生的经修饰非天然氨基酸多肽。其它实施例包括已经修饰的非天然氨基酸多肽的任何进一步修饰。另一方面为用于基于杂环(包括含氮杂环)、键产生衍生非天然氨基酸多肽的二羰基取代分子。另一实施例为用于通过形成杂环(包括含氮杂环基团)衍生含二胺非天然氨基酸多肽的二羰基取代分子。另一实施例为可以形成所述杂环，包括具有ph在约4与约8之间的范围内的含二胺非天然氨基酸多肽的含氮杂环基团的二羰基取代分子。另一实施例为用于通过在衍生分子与含二胺非天然氨基酸多肽之间形成杂环(包括含氮杂环)、键而衍生含二胺非天然氨基酸多肽的二羰基取代分子。在另一实施例中，二羰基取代分子为二酮取代分子，在其它方面中为酮醛取代分子，在其它方面中为酮酸取代分子，在其它方面中为酮酯取代分子，包括酮硫酯取代分子。在其它实施例中，二羰基取代分子包含选自所要官能团的基团。在另外或其它实施例中，醛取代分子为醛取代聚乙二醇(peg)分子。在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链具有与允许非天然氨基酸与羰基取代分子选择性地反应的天然存在的氨基酸的化学性质正交的化学性质。在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链包含与含二羰基分子选择性地反应的部分(例如二胺基团)；在另一实施例中，非天然氨基酸的侧链上的亲核部分可以进行亲电子攻击以产生杂环衍生蛋白，包括含氮杂环衍生蛋白。与此段中描述的实施例相关的另一方面为由衍生分子与非天然氨基酸多肽的反应产生的经修饰非天然氨基酸多肽。其它实施例包括已经修饰的非天然氨基酸多肽的任何进一步修饰。一个方面为通过羰基与肼反应物的反应产生杂环衍生蛋白，包括含氮杂环衍生海兔毒素的衍生蛋白质的方法。此方面包括基于含羰基反应物与含肼反应物的缩合产生杂环衍生海兔毒素，包括含氮杂环衍生海兔毒素的衍生海兔毒素连接子衍生物的方法。另外或其它实施例为用肼官能化非天然氨基酸衍生含酮海兔毒素衍生物或含醛海兔毒素衍生物的方法。在另外或其它方面中，肼取代分子可以包括蛋白质、其它聚合物以及小分子。另一方面为化学合成用于衍生羰基取代海兔毒素衍生物的肼取代分子的方法。在一个实施例中，肼取代分子为适合于衍生含羰基非天然氨基酸多肽(包括(仅举例来说)含酮或含醛非天然氨基酸多肽)的海兔毒素连接的衍生物。一个方面为用于基于喹喔啉或吩嗪键化学衍生海兔毒素类似物的非天然氨基酸。在另外或其它实施例中，非天然氨基酸在其侧链上经官能化以使其与衍生海兔毒素连接子的反应产生喹喔啉或吩嗪键。在另外或其它实施例中，非天然氨基酸选自具有1,2-二羰基或1,2-芳基二胺侧链的氨基酸。在另外或其它实施例中，非天然氨基酸是选自具有经保护或经掩蔽的1,2-二羰基或1,2-芳基二胺侧链的氨基酸。进一步包括1,2-二羰基侧链的等效物，或1,2-二羰基侧链的经保护或经遮蔽等效物。另一方面为用于基于喹喔啉或吩嗪键产生衍生非天然氨基酸多肽的衍生分子。一个实施例为用于衍生含1,2-芳基二胺非天然氨基酸多肽以形成喹喔啉或吩嗪键的1,2-二羰基取代海兔毒素连接子衍生物。另一实施例为用于衍生含1,2-二羰基非天然氨基酸多肽以形成喹喔啉或吩嗪键的1,2-芳基二胺取代海兔毒素连接子衍生物。与以上实施例相关的另一方面为由衍生海兔毒素连接子与非天然氨基酸多肽的反应产生的经修饰非天然氨基酸多肽。一个实施例为经1,2-二羰基取代海兔毒素连接子衍生物衍生以形成喹喔啉或吩嗪键的含1,2-芳基二胺非天然氨基酸多肽。另一实施例为经1,2-芳基二胺取代海兔毒素连接子衍生物衍生以形成喹喔啉或吩嗪键的含1,2-二羰基非天然氨基酸多肽。在本文中的某些实施例中提供用于基于三唑键产生包含非天然氨基酸多肽的毒性化合物的衍生分子。在一些实施例中，可以通过偶极环加成反应进行在第一与第二反应性基团之间的反应。在某些实施例中，第一反应性基团可以是叠氮化物且第二反应性基团可以是炔。在另外或替代实施例中，第一反应性基团可以是炔且第二反应性基团可以是叠氮化物。在一些实施例中，胡伊斯根环加成反应(参见例如胡伊斯根，1,3-偶极环加成化学方法(1,3-dipolarcycloadditionchemistry)，(派德沃(padwa)，a.编，1984)，第1-176页)提供带有含叠氮化物和含炔侧链的非天然编码氨基酸的并入，准许所得多肽在极其高选择性的情况下经修饰。在某些实施例中，叠氮化物和炔官能团二者对于天然存在的多肽中发现的二十种常见氨基酸为惰性的。但是，当使叠氮化物和炔基团紧密靠近时，展现二者的“弹簧承载(spring-loaded)”性质且其通过胡伊斯根[32]环加成反应选择性且有效地反应以产生对应三唑。参见例如秦等人，科学301:964-7(2003)；王等人，美国化学学会志，125，3192-3193(2003)；秦等人，美国化学学会志，124:9026-9027(2002)。可以通过在存在用于将cu(ii)原位还原为cu(i)的催化量的还原剂的情况下添加cu(ii)(例如呈催化量的cuso4形式)而在含水条件下在室温下进行涉及含叠氮化物或含炔多肽的环加成反应。参见例如王等人，美国化学学会杂志125，3192-3193(2003)；托尔诺(tornoe)等人，有机化学杂志67:3057-3064(2002)；罗斯托夫采夫(rostovtsev)，应用化学国际版(angew.chem.int.ed.)41:2596-2599(2002)。优选的还原剂包括抗坏血酸盐、金属铜、奎宁、对苯二酚、维生素k、谷胱甘肽、半胱氨酸、fe2、co2和施加的电势。所述非天然氨基酸杂芳基连接的海兔毒素衍生物包括具有式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)结构的氨基酸：其中：z具有以下结构：r5为h、co2h、c1-c6烷基或噻唑；r6为oh或h；ar为苯基或吡啶；r1为h、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r2为oh、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；r4为h、卤素、低碳烷基或经取代低碳烷基；r7为c1-c6烷基或氢；l、l1、l2、l3和l4各自为选自由以下组成的群组的连接子：一键、-亚烷基-、-亚烷基-c(o)-、-亚烷基-j-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-j-、-(亚烷基-o)n-j-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-(ch2)n'-nhc(o)-(ch2)n”-c(me)2-s-s-(ch2)n”'-nhc(o)-(亚烷基-o)n""-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-w-、-亚烷基-c(o)-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-、-亚烷基'-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-亚烷基'、-j-(亚烷基-o)n-亚烷基-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-j-(亚烷基-o)n'-亚烷基-j'-、-w-、-亚烷基-w-、亚烷基'-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-j-(亚烷基-nme)n-亚烷基-w-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-c(o)-、-(亚烷基-o)n-亚烷基-u-亚烷基-；-j-亚烷基-nme-亚烷基'-nme-亚烷基”-w-和-亚烷基-j-亚烷基'-nme-亚烷基"-nme-亚烷基'"-w-；w具有以下结构：u具有以下结构：每个j和j'独立地具有以下结构：每个n和n'独立地为大于或等于1的整数；d具有以下结构：每个r17独立地选自由以下组成的群组：h、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、烷基烷氧基、经取代烷基烷氧基、聚烷醚、经取代聚烷醚、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷芳基、经取代烷芳基、芳烷基、经取代芳烷基、-(亚烷基或经取代亚烷基)-on(r")2、-(亚烷基或经取代亚烷基)-c(o)sr"、-(亚烷基或经取代亚烷基)-s-s-(芳基或经取代芳基)、-c(o)r"、-c(o)2r"或-c(o)n(r")2，其中每个r"独立地为氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、杂芳基、烷芳基、经取代烷芳基、芳烷基或经取代芳烷基；每个z1为一键、cr17r17、o、s、nr'、cr17r17-cr17r17、cr17r17-o、o-cr17r17、cr17r17-s、s-cr17r17、cr17r17-nr'或nr'-cr17r17；每个r'为h、烷基或经取代烷基；每个z2选自由以下组成的群组：一键、-c(o)-、-c(s)-、任选经取代c1-c3亚烷基、任选经取代c1-c3亚烯基以及任选经取代杂烷基；每个z3独立地选自由以下组成的群组：一键、任选经取代c1-c4亚烷基、任选经取代c1-c4亚烯基、任选经取代杂烷基、-o-、-s-、-c(o)-、-c(s)-以及-n(r')-；每个t3为一键、c(r")(r")、o或s；其条件是当t3为o或s时，r"不能为卤素；每个r”为h、卤素、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；m和p为0、1、2或3，其条件是m或p中的至少一者不为0；m2为其中(a)指示键结到b基团且(b)指示键结到杂环基团内的对应位置；m3为其中(a)指示键结到b基团且(b)指示键结到杂环基团内的对应位置；m4为其中(a)指示键结到b基团且(b)指示键结到杂环基团内的对应位置；每个r19独立地选自由以下组成的群组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、酯、醚、硫醚、氨基烷基、卤素、烷基酯、芳基酯、酰胺、芳基酰胺、烷基卤化物、烷基胺、烷基磺酸、烷基硝基、硫酯、磺酰酯、卤磺酰基、腈、烷基腈以及硝基；q为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；且每个r16独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、烷基、no2、cn以及经取代烷基。在一些实施例中，式(xxxi)化合物包括具有式(xxxi-a)结构的化合物：在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r5为噻唑或羧酸。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r6为h。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，ar为苯基。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r7为甲基。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，n为0到20的整数。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，n为0到10的整数。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，n为0到5的整数。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r5为噻唑或羧酸。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r5为氢在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中亚烷基为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r5为-nh-(亚烷基-o)n-nh2，其中n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r6为h。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r6为羟基。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，ar为苯基。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基异丁基、叔丁基、戊基或己基。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r7为氢。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，每个l、l1、l2、l3和l4独立地为可裂解连接子或非可裂解连接子。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，每个l、l1、l2、l3和l4独立地为低聚(乙二醇)衍生的连接子。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，每个亚烷基、亚烷基'、亚烷基"和亚烷基'"独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，每个n、n'、n”、n”'和n””独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r1为多肽。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，r2为多肽。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，多肽为抗体。在式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物的某些实施例中，抗体为αcd70。式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)化合物可以由用含羰基试剂(如酮、酯、硫酯和醛)使芳香族胺化合物经还原烷基化而形成。形成具有式(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)或(xxxvi)结构的非天然氨基酸杂环连接的海兔毒素衍生物包括(但不限于)(i)含二胺非天然氨基酸与含二羰基海兔毒素连接的衍生物的反应或含二胺非天然氨基酸与含酮炔海兔毒素连接的衍生物的反应，(ii)含二羰基非天然氨基酸与含二胺海兔毒素连接的衍生物的反应或含二羰基非天然氨基酸与含酮胺海兔毒素连接的衍生物的反应，(iii)含酮炔非天然氨基酸与含二胺海兔毒素连接的衍生物的反应，或(iv)含酮胺非天然氨基酸与含二羰基v的反应。通过所述反应修饰本文所述的海兔毒素连接的衍生物具有以下优势中的任一者或全部。第一，二胺与含二羰基化合物在约5到约8的ph范围内(且在其它实施例中，在约4到约10的ph范围内，在其它实施例中，在约3到约8的ph范围内，在其它实施例中，在约4到约9的ph范围内，且在其它实施例中，在约4到约9的ph范围内，在其它实施例中为约4的ph，且在另一实施例中为约8的ph)进行缩合以产生杂环(包括含氮杂环)、键。在这些条件下，天然存在氨基酸的侧链不具有反应性。第二，所述选择性化学作用使得可能定点衍生重组蛋白：衍生的蛋白质现在可以制备为定义的均质产物。第三，实现本文所述的二胺与本文所述的含二羰基多肽的反应所需的温和条件一般并不不可逆地破坏多肽的三级结构(当然，除了反应目的为破坏所述三级结构的情况之外)。第四，反应在室温下快速发生，其允许使用在较高温度下将不稳定的多种类型的多肽或试剂。第五，反应易于在含水条件下发生，同样允许使用与非水溶液不相容(在任何程度上)的多肽和试剂。第六，即使多肽或氨基酸与试剂的比为化学计量、近化学计量或类化学计量时，也容易发生反应，以使得不必要添加过量试剂或多肽以获得适用量的反应产物。第七，取决于反应物的二胺和二羰基部分的设计，可以区域选择性地和/或区域特异性地产生所得杂环。最后，二胺与含二羰基分子的缩合产生杂环(包括含氮杂环)、在生物条件下稳定的键。vi.海兔毒素连接子衍生物中的非天然氨基酸的位置本文所述的方法和组合物包括将一或多种非天然氨基酸并入海兔毒素连接子衍生物中。一或多个非天然氨基酸可以在不破坏海兔毒素连接子衍生物的活性的一或多个特定位置并入。这可以通过进行“保守”取代，包括但不限于以非天然或天然疏水性氨基酸取代疏水性氨基酸、以非天然或天然大体积氨基酸取代大体积氨基酸、以非天然或天然亲水性氨基酸取代亲水性氨基酸)和/或在不需要活性的位置处插入非天然氨基酸来实现。多种生化和结构方法可以用于选择用于以海兔毒素连接子衍生物内的天然编码氨基酸进行取代的所要位点。在一些实施例中，非天然氨基酸在海兔毒素衍生物的c端进行连接。在其它实施例中，非天然氨基酸在海兔毒素衍生物的n端进行连接。海兔毒素连接子衍生物的任何位置适合选择用于并入非天然氨基酸，且可以基于合理设计或通过对于任何或无特定所要目的的随机选择进行选择。所要位点的选择可以基于产生具有任何所要特性或活性，包括(但不限于)受体结合调节剂、受体活性调节剂、结合到粘合剂搭配物的调节剂、结合搭配物活性调节剂、结合搭配物构形调节剂、二聚体或多聚体形成、相比于天然分子对活性或特性无改变或操控多肽的任何物理或化学性质，如溶解度、聚集作用或稳定性的非天然氨基酸多肽(其可以经进一步修饰或保持未经修饰)。或者，同样取决于多肽寻求的所需活性，被识别为对于生物活性至关重要的位点也可以是以非天然氨基酸进行取代的良好候选物。另一替代方案为只是以非天然氨基酸在多肽链上的每一位置进行序列取代并且观察对于多肽活性的效果。在任何多肽中选择用非天然氨基酸取代的位置的任何手段、技术或方法都适用于本文中描述的方法、技术和组合物中。还可以检测含有缺失的多肽的天然存在的突变体的结构和活性以确定有可能耐受用非天然氨基酸进行的取代的蛋白质区域。一旦已消除可能不耐受用非天然氨基酸进行的取代的残基，可以使用包括(但不限于)以下的方法检测在剩余位置中的每一个提出的取代的影响：相关多肽和任何相关配体或结合蛋白的三维结构。许多多肽的x射线结晶学和nmr结构可获得于蛋白质数据库(pdb，www.rcsb.org)中，所述数据库为含有蛋白质和核酸的大分子的三维结构数据的集中化数据库，一种可以用于鉴别可以经非天然氨基酸取代的氨基酸位置的数据库。另外，如果不可获得三维结构数据，那么可以制得研究多肽的二级和三级结构的模型。因此，可以容易地获得可以经非天然氨基酸取代的氨基酸位置的一致性。非天然氨基酸的例示性并入位点包括(但不限于)排除潜在受体结合区域的那些，或用于结合到结合蛋白或配体的区域可以是完全或部分溶剂暴露的，与附近残基具有最小或无氢键结相互作用，可以最低限度地暴露于附近反应性残基，和/或可以在如通过特定多肽与其相关受体、配体或结合蛋白的三维晶体结构预测的高度灵活的区域。多种非天然氨基酸可以经多肽中的给定位置取代或并入所述位置中。举例来说，可以基于检测多肽与其相关配体、受体和/或结合蛋白的三维晶体结构(保守取代的偏好)选择用于并入的特定非天然氨基酸。在一个实施例中，本文中所描述的方法包括并入海兔毒素连接子衍生物中，其中所述海兔毒素连接子衍生物包含第一反应性基团；和将海兔毒素连接子衍生物与包含第二反应性基团的分子(包括(但不限于)第二蛋白或多肽或多肽类似物；抗体或抗体片段；和其任何组合)接触。在某些实施例中，第一反应性基团为羟胺部分且第二反应性基团为羰基或二羰基部分，从而形成肟键。在某些实施例中，第一反应性基团为羰基或二羰基部分并且第二反应性基团为羟胺部分，从而形成肟键。在某些实施例中，第一反应性基团为羰基或二羰基部分并且第二反应性基团为肟部分，从而发生肟交换反应。在某些实施例中，第一反应性基团为肟部分且第二反应性基团为羰基或二羰基部分，从而发生肟交换反应。在一些情况下，海兔毒素连接子衍生物并入将与多肽内的其它添加、取代或缺失组合以影响其它化学、物理、药理学和/或生物特性。在一些情况下，其它添加、取代或缺失可以增加多肽的稳定性(包括(但不限于)对蛋白水解降解的抗性)或增加多肽对其适当受体、配体和/或结合蛋白的亲和性。在一些情况下，其它添加、取代或缺失可以增加多肽的溶解度(包括(但不限于)当在大肠杆菌或其它宿主细胞中表达时)。在一些实施例中，选择除另一位点以外的位点用于以天然编码氨基酸或非天然氨基酸进行取代以出于增加在大肠杆菌或其它重组宿主细胞中表达后的多肽可溶性的目的并入非天然氨基酸。在一些实施例中，多肽包含另一添加、取代或缺失，其调节对于相关配体、结合蛋白和/或受体的亲和性；调节(包括但不限于增加或减小)受体二聚化；使受体二聚体稳定；调节循环半衰期；调节释放或生物可用性；促进纯化或改进或改变特定投与途径。类似地，非天然氨基酸多肽可以包含化学或酶裂解序列、蛋白酶裂解序列、反应性基团、抗体-结合域(包括但不限于flag或poly-his)或其它基于亲和性的序列(包括但不限于flag、poly-his、gst等)或连接分子(包括但不限于生物素)，上述各者改进多肽的检测(包括但不限于gfp)、纯化、运输通过组织或细胞膜、前药释放或活化、尺寸缩减或其它特点。vii.作为范例的抗cd70表达和配体相互作用本文中描述的方法、组合物、策略和技术不限于多肽或蛋白质的特定类型、种类或家族。实际上，几乎任何多肽可以经设计或修饰以包括至少一个含有本文所述的海兔毒素连接子衍生物的“经修饰或未经修饰”非天然氨基酸。仅举例来说，多肽可以与选自由以下组成的群组的治疗蛋白同源：α-1抗胰蛋白酶、血管生长抑素、抗溶血因子、抗体、抗体片段、单克隆抗体(例如贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、英利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、达利珠单抗(daclizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、优西努单抗(ustekinumab)、依那西普(etanercept)、吉妥单抗(gemtuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、帕利珠单抗(palivizumab)和阿昔单抗(abciximab))、载脂蛋白、脱辅基蛋白、心房利钠因子、心房利钠多肽、心房肽、c-x-c趋化因子、t39765、nap-2、ena-78、gro-a、gro-b、gro-c、ip-10、gcp-2、nap-4、sdf-1、pf4、mig、降血钙素、c-kit配体、细胞激素、cc趋化因子、单核细胞趋化蛋白-1、单核细胞趋化蛋白-2、单核细胞趋化蛋白-3、单核细胞炎性蛋白-1α、单核细胞炎性蛋白-iβ、rantes、1309、r83915、r91733、hcc1、t58847、d31065、t64262、cd40、cd40配体、c-kit配体、胶原蛋白、集落刺激因子(csf)、补体因子5a、补体抑制剂、补体受体1、细胞激素、上皮中性粒细胞激活肽-78、mip-16、mcp-1、表皮生长因子(egf)、上皮中性粒细胞激活肽、红细胞生成素(epo)、去角质毒素、因子ix、因子vii、因子viii、因子x、成纤维细胞生长因子(fgf)、血纤维蛋白原、纤连蛋白、四螺旋束蛋白、g-csf、glp-1、gm-csf、葡糖脑苷脂酶、促性腺激素、生长因子、生长因子受体、grf、刺猬蛋白、血红素、肝细胞生长因子(hgf)、水蛭素、人类生长激素(hgh)、人类血清白蛋白、icam-i、icam-1受体、lfa-1、lfa-1受体、胰岛素、胰岛素样生长因子(igf)、igf-i、igf-ii、干扰素(ifn)、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、白介素(il)、il-1、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-9、il-10、il-11、il-12、角质细胞生长因子(kgf)、乳铁转运蛋白、白血病抑制因子、荧光素酶、神经营养因子、嗜中性白血球抑制因子(nif)、抑瘤素m、成骨蛋白、癌基因产物、paracitonin、副甲状腺激素、pd-ecsf、pdgf、肽激素、多效生长因子、蛋白a、蛋白g、pth、致热外毒素a、致热外毒素b、致热外毒素c、pyy、松弛素、肾素、scf、小生物合成蛋白、可溶性补体受体i、可溶性i-cam1、可溶性白介素受体、可溶性tnf受体、促生长因子、生长抑素、促生长素、链激酶、超抗原、葡萄球菌肠毒素、sea、seb、sec1、sec2、sec3、sed、see、类固醇激素受体、超氧化歧化酶、中毒性休克综合征毒素、胸腺素α1、组织纤维蛋白溶酶原活化因子、肿瘤生长因子(tgf)、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子α、肿瘤坏死因子β、肿瘤坏死因子受体(tnfr)、vla-4蛋白、vcam-1蛋白、血管内皮生长因子(vegf)、尿激酶、mos、ras、raf、met、p53、tat、fos、myc、jun、myb、rel、雌激素受体、孕酮受体、睾酮受体、醛固酮受体、ldl受体和皮质酮。因此，提供arx-抗cd70adc、抗cd70-2h5-ha119-nca和cd70-2h5-ha119-nca1的以下描述以用于说明目的并且作为本文所述方法、组合物、策略和技术的范围的非限制性实例。cd70-2h5-ha119-nca1为与cd27配体相互作用的人类化单克隆抗体药物结合物，其通过(作为非限制性实例)促进细胞生存和抗原预致敏cd8t细胞的扩增、记忆t细胞的形成和b细胞的增殖起作用。已在癌组织中于高密度下发现cd70受体，例如每细胞34000-189000个复本(caki-1、786-o、l-428、umrc3、lp-1、dbtrg-05mg)(具有增加的治疗指数的工程改造抗cd70抗体-药物结合物(engineeredanti-cd70antibody-drugconjugatewithincreasedtherapeuticindex)，分子癌症治疗(molecularcancertherapeutics)，2008)，且在非癌性组织和/或正常组织中，受体存在于5％-15％活化t细胞和10％-25％活化b细胞上。已在约40％的多发性骨髓瘤分离株上发现cd70表达(针对cd70的人类化抗体sgn-70的临床前表征(preclinicalcharacterizationofsgn-70，ahumanizedantibodydirectedagainstcd70)，临床前癌症治疗(cancertherapy：preclinical)，2008)且证实例如霍奇金淋巴瘤里德-斯腾伯格细胞(reed-sternbergcell)、非霍奇金淋巴瘤和肾细胞癌肿瘤的高百分比的cd70表达。cd70为tnf家族的ii型整合膜蛋白。出于本发明的目的，αcd70抗体有可能为具有一个非天然编码氨基酸的任何已知cd70抗体。出于说明的目的，cd70-2h5-ha119-nca抗体描述于表1中。在本发明的一个实施例中，抗体包含抗cd70恒定区，所述恒定区包含具有一个非天然编码氨基酸的seqidno：3。在本发明的另一个实施例中，抗体包含包含seqidno：4的抗cd70恒定区。在本发明的一个实施例中，抗体包含包含seqidno：3的抗cd70恒定区，其中一个氨基酸为非天然编码氨基酸。在本发明的一个实施例中，抗体包含包含seqidno：3的抗cd70恒定区，其中第一氨基酸为非天然编码氨基酸。在本发明的一个实施例中，抗体包含包含seqidno：4的抗cd70恒定区，其中一个氨基酸为非天然编码氨基酸。在本发明的一个实施例中，抗体包含包含seqidno：4的抗cd70恒定区，其中第一氨基酸为非天然编码氨基酸。在本发明的一个实施例中，抗体包含具有seqidno：1的可变重链的αcd70抗体。在本发明的另一个实施例中，抗体包含具有seqidno：10的可变重链的αcd70抗体。在本发明的一个实施例中，抗体包含具有seqidno：2的可变轻链的αcd70抗体。在本发明的另一个实施例中，抗体包含具有seqidno：11的可变轻链的αcd70抗体。在本发明的另一个实施例中，抗体包含seqidno.1的重链和seqidno.2的轻链。在本发明的另一个实施例中，抗体包含seqidno.10的重链和seqidno.11的轻链和恒定区。在本发明的另一个实施例中，抗体包含seqidno.10的重链和seqidno.11的轻链和包含seqidno.3的恒定区。在本发明的另一个实施例中，抗cd70抗体序列中存在一个非天然编码氨基酸。在本发明的另一个实施例中，抗cd70抗体序列中存在一个以上非天然编码氨基酸。在本发明的另一个实施例中，seqidno.1的氨基酸119经非天然编码氨基酸取代。在本发明的另一个实施例中，seqidno.10的氨基酸122经非天然编码氨基酸取代。在本发明的另一个实施例中，抗体包含seqidno.1的重链和seqidno.2的轻链和包含seqidno.3的恒定区。在本发明的其它实施例中，一个以上非天然编码氨基酸取代到抗cd70抗体中。在本发明的其它实施例中，αcd70抗体包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个非天然编码氨基酸的重链。在本发明的其它实施例中，αcd70抗体包含seqidno.4和美国公布的专利申请案20100150950中提供的抗cd70可变区。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：1具有90％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：2具有90％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：3具有90％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：1具有95％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：2具有95％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：3具有95％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：1具有96％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：2具有96％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：3具有96％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：1具有97％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：2具有97％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：3具有97％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：1具有98％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：2具有98％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：3具有98％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：1具有99％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：2具有99％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。在本发明的其它实施例中，抗体为包含具有一或多个非天然编码氨基酸且与seqidno：3具有99％同源性的氨基酸序列的αcd70抗体。非天然编码氨基酸位点选择描述在本说明书内，且由于其尤其是关于α-cd70抗体，基于抗体内的表面暴露/位点可接触性选择位点且选择疏水性/中性氨基酸位点以维持抗体上的电荷。表1：抗体氨基酸和核苷酸序列在一个实施例中，本发明提供一种αcd70抗体药物结合物(adc或αcd70-adc)，其中抗体为包含轻链和重链的αcd70。在本发明的另一个实施例中，提供一种包含重链(seq.id.no.:1)的αcd70-adc。在本发明的另一个实施例中，提供一种包含轻(seq.id.no.:2)的αcd70-adc。在本发明的另一个实施例中，提供一种包含重链(seq.id.no.:10)的αcd70-adc。在本发明的另一个实施例中，提供一种包含轻(seq.id.no.:11)的αcd70-adc。在本发明的另一个实施例中，提供一种包含轻链(seq.id.no.:2)和重链(seq.id.no.:1)的αcd70-adc。在本发明的另一个实施例中，提供一种包含轻链(seq.id.no.:11)和重链(seq.id.no.:10)的αcd70-adc。在本发明的一些实施例中，恒定区seqidno.3或4已使选自群组115、116、117的氨基酸位置中的任一个突变。在本发明的一些实施例中，对抗体进行突变以抑制adcc功能。在本发明的一些实施例中，抗体包含具有一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：1的一或多个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：1的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一个实施例中，抗体包含具有一个在seqidno：1中的一个位置经取代的非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：1的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：2的一或多个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：2的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一个实施例中，抗体包含具有一个在seqidno：2中的一个位置经取代的非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：2的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：3的一或多个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：3的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一个实施例中，抗体包含具有一个在seqidno：3中的一个位置经取代的非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：3的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：10的一或多个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：10的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一个实施例中，抗体包含具有一个在seqidno：10中的一个位置经取代的非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：10的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：11的一或多个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：11的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一个实施例中，抗体包含具有一个在seqidno：11中的一个位置经取代的非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：11的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：4的一或多个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：4的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一个实施例中，抗体包含具有一个在seqidno：4中的一个位置经取代的非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：4的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：1的1、2、3、4或5个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：1的1、2或3个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：1的1或2个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：1的2个位置经取代的两个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：1的一个位置经取代的一个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：3的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：4的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：5的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：6的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：7的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：8的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：1的αcd70抗体和αcd70抗体重链。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：1的αcd70抗体和seqidno.2的αcd70抗体重链，其中重链包含一或多个非天然编码氨基酸。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：1的αcd70抗体和seqidno.2的αcd70抗体重链，其中重链包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个非天然编码氨基酸。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：1的αcd70抗体和seqidno.2的αcd70抗体重链，其中重链包含1、2、3、4或5个非天然编码氨基酸。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：1的αcd70抗体和seqidno.2的αcd70抗体重链，其中重链包含1、2或3个非天然编码氨基酸。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：1的αcd70抗体和seqidno.2的αcd70抗体重链，其中重链包含两个非天然编码氨基酸。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：1的αcd70抗体和seqidno.2的αcd70抗体重链，其中重链包含一个非天然编码氨基酸。在另一实施例中，本发明提供一种包含seqidno：1和seqidno：9的αcd70-adc。在另一实施例中，本发明提供一种包含seqidno：1和seqidno：10的αcd70-adc。在另一实施例中，本发明提供一种包含seqidno：1和seqidno：11的αcd70-adc。在另一实施例中，本发明提供一种包含seqidno：1和seqidno：12的αcd70-adc。在另一实施例中，本发明提供一种包含seqidno：1和seqidno：13的αcd70-adc。在另一实施例中，本发明提供一种包含seqidno：1和seqidno：14的αcd70-adc。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：2的一或多个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：2的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：2的1、2、3、4或5个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：2的1、2或3个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：2的1或2个位置经取代的一或多个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：2的2个位置经取代的两个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含具有在seqidno：2的一个位置经取代的一个非天然编码氨基酸的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：9的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：10的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：11的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：12的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：13的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：14的αcd70抗体。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：2的αcd70抗体和αcd70抗体轻链。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：9的αcd70抗体和αcd70抗体轻链。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：10的αcd70抗体和αcd70抗体轻链。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：11的αcd70抗体和αcd70抗体轻链。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：12的αcd70抗体和αcd70抗体轻链。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：13的αcd70抗体和αcd70抗体轻链。在本发明的另一实施例中，抗体包含seqidno：14的αcd70抗体和αcd70抗体轻链。作为另一非限制性实例，提供her2抗体曲妥珠单抗的以下描述以用于说明性目的且仅作为实例，且不作为对于本文所述的方法、组合物、策略和技术的范围的限制。另外，本申请案中提及的曲妥珠单抗旨在使用所述通用术语作为任何抗体的实例。因此，应理解，参考曲妥珠单抗在本文中所述的修饰和化学反应可以同等地应用于任何抗体或单克隆抗体，包括本文中具体列举的那些抗体。曲妥珠单抗为结合到her2/neu受体的细胞外片段的域iv的人类化单克隆抗体。her2基因(也称为her2/neu和erbb2基因)在20％-30％的早期乳癌中扩增，其使所述基因过度表达。另外，在癌症中，her2可以在无到达和结合到任何受体的有丝分裂原的情况下发送信号，使其过度活化。her2通过细胞膜扩展，且将来自细胞外部的信号携带到内部。在健康人群中，称作有丝分裂原的传信化合物到达细胞膜，且结合到受体的her家族的其它成员的外部部分。那些结合受体随后与her2连接(二聚合)，将其激活。her2随后将信号传送到细胞内部。信号穿过不同的生化途径。这包括pi3k/akt途径和mapk途径。这些信号促进细胞的侵入、生存和血管生长(血管生成)。用曲妥珠单抗处理的细胞在细胞周期的g1阶段期间经历抑制，因此增殖减少。已表明曲妥珠单抗通过下调导致通过下游pi3k级联的受体二聚化和传信的破坏的her2/neu诱发其作用中的一些。p27kip1随后不经磷酸化且能够进入原子核且抑制cdk2活性，造成细胞周期停滞。另外，曲妥珠单抗通过诱导抗血管生成因子和抑制促血管生成因子而抑制血管生成。认为癌症中观测到的不受调控生长的一个促成因素可能归因于产生细胞外域的释放的her2/neu的蛋白分解裂解。已显示曲妥珠单抗抑制乳癌细胞中的her2/neu胞外域裂解。viii.非天然氨基酸的细胞摄取真核细胞对非天然氨基酸的摄取是在设计和选择非天然氨基酸(包括(但不限于)用于并入蛋白质中)时通常考虑的一个问题。举例来说，α-氨基酸的高电荷密度表明这些化合物不太可能为细胞可穿透的。天然氨基酸通过一系列基于蛋白质的转运系统吸收到真核细胞中。可以进行评估细胞吸收哪些非天然氨基酸(如果存在)的快速筛选(本文中的实例15和实例16说明可以在非天然氨基酸上进行的测试的非限制性实例)。参见例如名称为“蛋白阵列(proteinarrays)”的美国专利公开号2004/198637(其以全文引用的方式并入本文中)和刘(liu)，d.r和舒尔茨(schultz)，p.g.(1999)具有扩展的遗传密码的生物体的演化进程(progresstowardtheevolutionofanorganismwithanexpandedgeneticcode).美国国家科学院院刊(pnasunitedstates)96:4780-4785中的毒性分析。尽管通过各种分析容易地分析摄取，但设计适用于细胞摄取途径的非天然氨基酸的替代方案是为了提供在体内产生氨基酸的生物合成途径。通常，通过如本文中所述的细胞摄取产生的非天然氨基酸是以足以进行有效蛋白质生物合成的浓度(包括(但不限于)天然细胞量)产生，但未达到诸如影响其它氨基酸的浓度或耗尽细胞资源的程度。以此方式产生的典型浓度是约10mm到约0.05mm。ix.非天然氨基酸的生物合成细胞中已存在许多生物合成路径来产生氨基酸和其它化合物。尽管用于特定非天然氨基酸的生物合成方法可能不存在于自然界(包括(但不限于)细胞)中，本文所述的方法和组合物提供所述方法。举例来说，可以通过添加新酶或修改现有的宿主细胞途径在宿主细胞中产生用于非天然氨基酸的生物合成途径。其它新酶包括天然存在的酶或人工演化的酶。举例来说，对氨基苯丙氨酸的生物合成(如标题为“体内并入非天然氨基酸(inv举例来说，对氨基苯丙氨酸的生物合成(如标题为“体内并入非天然氨基酸(invivoincorporationofunnaturalaminoacids)”的wo2002/085923中的实例所提供)依赖于添加来自其它生物体的已知酶组合。可通过用包含这些酶的基因的质粒转化细胞来将所述基因引入真核细胞中。当在细胞中表达时，这些基因提供合成所需化合物的酶促路径。本文中提供任选地加入的酶的类型的实例。其它酶序列可见于例如基因库(genbank)中。可以相同方式将人工演化的酶添加到细胞中。以此方式操纵细胞的细胞机制和资源以产生非天然氨基酸。多种方法可用来产生用于生物合成路径中或用于发展现存路径中的新型酶。举例来说，递归重组(包括(但不限于)由马克津公司(maxygen，inc.)所开发(可在全球超媒体信息网上在www.maxygen.com获得))可以用于开发新型酶和途径。参见例如施特默尔(1994)，通过dna改组使蛋白质快速体外进化(rapidevolutionofaproteininvitrobydnashuffling)，自然370(4):389-391；和施特默尔，(1994)，通过随机碎裂和重新组装进行dna改组：分子进化的体外重组(dnashufflingbyrandomfragmentationandreassembly：invitrorecombinationformolecularevolution)，美国国家科学院院刊，91:10747-10751。类似地，任选地使用由杰能科(genencor)开发的designpathtm(可在全球超媒体信息网的genencor.com上获得)进行代谢路径工程改造，包括(但不限于)工程改造出在细胞中产非天然氨基酸的路径。这项技术使用新基因(包括(但不限于)通过功能性基因组学以及分子进化和设计所鉴别的那些基因)的组合在宿主生物体中重建现存路径。迪文萨公司(diversacorporation)(可在全球超媒体信息网的diversa.com上获得)也提供用于快速筛选基因文库和基因路径，包括(但不限于)产生用于以生物合成方式产生非天然氨基酸的新路径的技术。通常，在对于有效蛋白质生物合成足够的浓度(包括(但不限于)天然细胞量)，但不在影响其它氨基酸的浓度或耗尽细胞资源的所述程度上产生通过如本文所述的工程改造生物合成路径产生的非天然氨基酸。以此方式体内产生的典型浓度是约10mm到约0.05mm。一旦用包含用于产生特异性路径所需酶的基因的质粒转化细胞并且产生非天然氨基酸，任选地使用体内选择来针对核糖体蛋白质合成和细胞生长两者进一步优化非天然氨基酸的产生。x.其它合成方法可以使用所属领域中描述的方法或使用本文所述的技术或通过其组合合成本文所述的非天然氨基酸。作为辅助，下表提供各种可以经组合以产生所要官能团的起始亲电子试剂和亲核试剂。提供的信息意图为说明性的且不局限于本文所述的合成技术。表2：共价键和其前体的实例一般来说，碳亲电子试剂对包括碳亲核试剂的互补亲核试剂的攻击敏感，其中进攻亲核试剂将电子对引入碳亲电子试剂中以在亲核试剂与碳亲电子试剂之间形成新键。碳亲核试剂的非限制性实例包括但不限于烷基、烯基、芳基以及炔基格林纳(grignard)；有机锂；有机锌；烷基-、烯基-、芳基-以及炔基-锡试剂(有机锡烷)；烷基-、烯基-、芳基-以及炔基-硼烷试剂(有机硼烷和有机硼酸盐)；这些碳亲核试剂具有在水或极性有机溶剂中动力学稳定的优点。碳亲核试剂的其它非限制性实例包括磷内鎓盐(phosphorusylid)、烯醇和烯醇盐试剂；这些碳亲核试剂具有相对容易地从合成有机化学领域的技术人员众所周知的前体产生的优点。当碳亲核试剂与碳亲电子试剂结合使用时在碳亲核试剂与碳亲电子试剂之间形成新碳-碳键。适合于偶合到碳亲电子试剂的非碳亲核试剂的非限制性实例包括(但不限于)伯胺和仲胺、硫醇、硫醇盐和硫醚、醇、醇盐、叠氮化物、氨基脲等。当这些非碳亲核试剂与碳亲电子试剂结合使用时，通常产生杂原子键(c-x-c)，其中x为杂原子，包括(但不限于)氧、硫或氮。实例实例1：合成化合物1流程1化合物1-3：在0℃下将四(乙二醇)1-1(10g，51.5mmol)、n-羟基邻苯二甲酰亚胺1-2(8.4g，51.15mmol)和三苯膦(17.6g，67mmol)溶解于300ml四氢呋喃中，接着添加diad(12.8ml，61.78mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，接着浓缩到干燥。通过急骤柱色谱纯化残余物以得到5.47g(31％)化合物1-3。化合物1-4：向化合物1-3(200mg，0.59mmol)于15ml二氯甲烷中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(dess-martinperiodinane)(300mg，0.71mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。用亚硫酸氢钠于15ml饱和碳酸氢钠中的溶液使反应淬灭。将混合物分离。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过急骤柱色谱纯化残余物以得到150mg(75％)化合物1-4。化合物1-6：向单甲基海兔毒素盐酸盐1-5(50mg，0.062mmol)于1mldmf中的溶液中添加化合物1-4(63mg，0.186mmol)和70μl乙酸，接着添加8mg氰基硼氢化钠。在环境温度下搅拌所得混合物2小时。用水稀释反应混合物且通过hplc纯化以得到60mg(80％)化合物1-6。ms(esi)m/z547[m+2h]，1092[m+h]。1d。化合物1：将化合物1-6(60mg，0.05mmol)溶解于1mldmf中。添加32μl肼。在环境温度下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过hplc纯化反应混合物以得到33mg(55％)化合物1。ms(esi)m/z482[m+2h]，962[m+h]。实例2：合成化合物2流程2通过与实例1中所述类似的合成途径合成化合物2。ms(esi)m/z460[m+2h]，918[m+h]。实例3：合成化合物3流程3通过与实例1类似的合成途径合成化合物3。ms(esi)m/z438[m+2h]，974[m+h]。实例4：合成化合物4化合物4-2：向val(otbu)-oh.hcl4-1(1g，4.77mmol)和溴乙醇(304.7μl，4.3mmol)于10mldmf中的溶液中添加1.68mldiea。在室温下搅拌反应混合物2天。添加4.8mmolboc2o到反应混合物中，接着添加0.84mldiea。在室温下搅拌反应混合物2天。将反应混合物在真空中浓缩且用乙酸乙酯萃取，且用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过急骤柱色谱纯化残余物以得到0.66g化合物4-2。流程4化合物4-3：在0℃下向化合物4-2(500mg，1.58mmol)、n-羟基邻苯二甲酰亚胺(261mg，1.6mmol)和三苯膦(538mg，2.05mmol)于15mlthf中的溶液中添加diad(394μl，1.9mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，且随后在真空中浓缩。通过急骤柱色谱纯化残余物以得到0.68g化合物4-3。化合物4-4：将化合物4-3溶解于15ml4nhcl/二恶烷中。在室温下搅拌反应混合物2天且在真空中浓缩。将残余物溶解于dmf中且用boc2o(230μl，1mmol)和diea(352μl，2mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物2天。通过hplc纯化反应混合物以得到100mg化合物4-4。化合物4-5：向化合物boc-val-dil-甲基dap-oh于dmf中的溶液中添加phe(otbu)-oh.hcl、hatu和n-甲基吗啉。在室温下搅拌反应混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物且用乙酸乙酯(100ml×l，50ml×2)萃取。合并有机层且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过急骤色谱纯化残余物。用hcl/etoac处理所得化合物以得到化合物4-5。化合物4-6：向化合物4-5于dmf中的溶液中添加化合物4-4、hatu和diea。在室温下搅拌反应混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物且用乙酸乙酯(100ml×l，50ml×2)萃取。合并有机层且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过急骤色谱纯化残余物以得到化合物4-6。化合物4-7：将化合物4-6溶解于15ml4nhcl/二恶烷中。将反应混合物在室温下搅拌2小时且在真空中浓缩以得到化合物4-7。化合物4-8：向化合物4-7于1mldmf中的溶液中添加甲醛和乙酸，接着添加氰基硼氢化钠。在环境温度下搅拌所得混合物2小时。用水稀释反应混合物且通过hplc纯化以得到化合物4-8。化合物4：将化合物4-8溶解于1mldmf中。添加肼。在环境温度下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过hplc纯化反应混合物以得到化合物4。实例5：合成化合物5将化合物4-7溶解于1mldmf中。添加肼。在环境温度下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过hplc纯化反应混合物以得到化合物5。实例6：合成化合物6流程6化合物6-2：向化合物6-1(500mg，0.875mmol)于3mldmf中的溶液中添加283mg苯丙氨酸盐酸盐、433mghatu和581μln-甲基吗啉。在室温下搅拌反应混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物并且用乙酸乙酯(100ml×1，50ml×2)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过急骤色谱纯化残余物以得到560mg(76％)化合物6-2。化合物6-3：将化合物6-2溶解于15ml4nhcl/二恶烷中。在室温下搅拌反应混合物2小时且在真空中浓缩以得到511mg化合物6-3。化合物6-4：向化合物6-3(368mg，0.55mmol)于3mldmf中的溶液中添加255mgboc-n-甲基缬氨酸、314mghatu和303μln-甲基吗啉。在室温下搅拌反应混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物并且用乙酸乙酯(100ml×1，50ml×2)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过急骤色谱纯化残余物以得到370mg(79％)化合物6-4。化合物6-5：向化合物6-4(170mg)于10mlmeoh中的溶液中添加5当量1nlioh。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物用1nhcl酸化并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩以得到150mg(90％)化合物6-5。化合物6-6：将化合物6-5溶解于4nhcl/二恶烷中。在室温下搅拌反应混合物2小时且在真空中浓缩且通过hplc纯化以得到150mg化合物6-6。化合物6-7：向化合物6-6(50mg，0.062mmol)于1mldmf中的溶液中添加化合物1-4(63mg；0.186mmol)和70μl乙酸，接着添加8mg氰基硼氢化钠。在环境温度下搅拌所得混合物2小时。用水稀释反应混合物且通过hplc纯化以得到60mg(80％)化合物6-7。化合物6：将化合物6-7(60mg，0.05mmol)溶解于1mldmf中。添加32μl肼。在环境温度下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过hplc纯化反应混合物以得到33mg(55％)化合物6。实例7：合成化合物7流程7通过与化合物1类似的合成途径合成化合物7。ms(esi)m/z440[m+2h]，879[m+h]。实例8：合成化合物8流程8通过与化合物1类似的合成途径合成化合物8。ms(esi)m/z418[m+2h]，835[m+h]。实例9：合成化合物9流程9化合物9-1：向化合物boc-val-dil-甲基dap-oh于dmf中的溶液中添加4-(2-氨乙基)吡啶、hatu和n-甲基吗啉。在室温下搅拌反应混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物且用乙酸乙酯(100ml×l，50ml×2)萃取。合并有机层且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过急骤色谱纯化残余物。用hcl/etoac处理所得化合物以得到化合物9-1。化合物9-2：向化合物9-1于dmf中的溶液中添加化合物4-4、hatu和diea。在室温下搅拌反应混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物且用乙酸乙酯(100ml×l，50ml×2)萃取。合并有机层且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过急骤色谱纯化残余物以得到化合物9-2。化合物9-3：将化合物9-2溶解于15ml4nhcl/二恶烷中。将反应混合物在室温下搅拌2小时且在真空中浓缩以得到化合物9-3。化合物9-4：向化合物9-3于1mldmf中的溶液中添加甲醛和乙酸，接着添加氰基硼氢化钠。在环境温度下搅拌所得混合物2小时。用水稀释反应混合物且通过hplc纯化以得到化合物4-8。化合物9：将化合物9-4溶解于1mldmf中。添加肼。在环境温度下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过hplc纯化反应混合物以得到化合物9。实例10：合成化合物10流程10化合物10：将化合物9-3溶解于1mldmf中。添加肼。在环境温度下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过hplc纯化反应混合物以得到实例10。实例11：合成化合物11流程11化合物11-3：向四(乙二醇)11-1(40.6ml，235mmol)于100ml四氢呋喃中的溶液中添加47mg钠。在钠溶解之后添加12ml丙烯酸叔丁酯。在室温下搅拌反应混合物24小时。在真空中浓缩反应混合物并且用2ml1nhcl淬灭。使残余物悬浮于盐水中并且用乙酸乙酯(100ml×1，50×2)萃取。合并有机层且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩以得到6.4g(23％)化合物11-3。化合物11-5：在0℃下将化合物11-3(1.0g，3.12mmol)、n-羟基邻苯二甲酰亚胺11-4(611mg，3.744mmol)和三苯膦(1.23g，4.68mmol)溶解于20ml四氢呋喃中，接着添加diad(0.84ml，4.06mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，接着浓缩到干燥。通过使用siliasep盒(80g)的急骤柱色谱纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱以得到1.0g(100％)化合物11-5。化合物11-6：将化合物11-5溶解于15ml4nhcl/二恶烷中。在室温下搅拌反应混合物2小时且在真空中浓缩以得到1.0g化合物11-6。化合物11-8：向30mg(0.0372mmol)单甲基海兔毒素盐酸盐、31mg(0.0744mmol)化合物11-6和38.2mg(0.082mmol)pybrop于1mldmf中的溶液中加入33μl(0.186mmol)二异丙基乙胺。在室温下搅拌反应混合物5小时。通过hplc纯化反应混合物以得到28mg(65％)化合物11-8。ms(esi)m/z785[m+2h]，1164[m+h]。化合物11：将化合物11-8(28mg，0.024mmol)溶解于1mldmf中。添加23μl(0.72mmol)无水肼。在室温下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过制备型hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱，得到20mg(66％)化合物11。ms(esi)m/z518[m+2h]，1034[m+h]。实例12：合成化合物12流程12化合物12-2：向化合物12-1(500mg，0.875mmol)于3mldmf中的溶液中添加283mg苯丙氨酸盐酸盐、433mghatu和581μln-甲基吗啉。在室温下搅拌反应混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物并且用乙酸乙酯(100ml×1，50ml×2)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到560mg(76％)化合物12-2。化合物12-3：将化合物12-2溶解于15ml4nhcl/二恶烷中。在室温下搅拌反应混合物2小时且在真空中浓缩以得到511mg化合物12-3。化合物12-4：向化合物12-3(368mg，0.55mmol)于3mldmf中的溶液中添加255mgboc-n-甲基缬氨酸、314mghatu和303μln-甲基吗啉。在室温下搅拌反应混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物并且用乙酸乙酯(100ml×1，50ml×2)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到370mg(79％)化合物12-4。化合物12-5：向化合物12-4(170mg)于10mlmeoh中的溶液中添加5当量1nlioh。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物用1nhcl酸化并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩以得到150mg(90％)化合物12-5。化合物12-6：将化合物12-5溶解于4nhcl/二恶烷中。在室温下搅拌反应混合物2小时并且在真空中浓缩和通过hplc纯化，得到150mg化合物12-6。化合物12-7：向化合物12-6于dmf中的溶液中添加甲醛(3当量)和20当量乙酸，接着添加2当量氰基硼氢化钠。在环境温度下搅拌所得混合物2小时。将反应混合物用水稀释并且通过hplc纯化，得到化合物12-7。化合物12-10：在0℃下，将2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.05g，10mmol)、n-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.8g，11mmol)和三苯膦(3.67g，14mmol)溶解于100ml四氢呋喃中，接着添加diad(2.48ml，12mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，接着浓缩到干燥。用50ml4nhcl/二恶烷处理残余物。在室温下搅拌混合物2小时。在真空中去除溶剂。将残余物用醚处理，过滤，用醚洗涤且在真空中干燥以得到2.6g(91％)化合物12-10。ms(esi)m/z251[m+h]。化合物12-11：向化合物12-10(20mg，0.026mmol)于1mldmf中的溶液中添加11.2mg化合物12-10、15mghatu和23μldiea。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过hplc纯化反应混合物以得到20mg(70％)化合物12-4。ms(esi)m/z490[m+2h]，978[m+h]。化合物12：将化合物12-11(20mg，0.0183mmol)溶解于1mldmf中。添加18μl(0.56mmol)无水肼。在室温下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过制备型hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到14mg(72％)化合物12。ms(esi)m/z425[m+2h]，848[m+h]。实例13：合成化合物13化合物13-2：在0℃下将6-羟基己酸叔丁酯13-1(1.5g，1.97mmol)、n-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.42g，8.76mmol)和三苯膦(2.82g，10.76mmol)溶解于50ml四氢呋喃中，接着添加diad(2ml，9.564mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，接着浓缩到干燥。通过急骤柱色谱纯化残余物以得到2.5g(95％)化合物13-2。化合物13-3：用二恶烷中的15ml4nhcl处理化合物13-2。在环境温度下搅拌反应混合物12小时且在真空中浓缩到干燥以得到900mg(100％)化合物13-3。化合物13-4：向化合物13-3(900mg，3.0mmol)于10mlthf中的溶液中添加397mgn-羟基琥珀酰亚胺，接着添加669mgdcc。在环境温度下搅拌反应混合物过夜且过滤。浓缩滤液且用10mldcm处理。将dcm溶液在环境温度下静置1小时且过滤。浓缩滤液且通过急骤柱色谱纯化以得到800mg(71％)化合物13-4。化合物13-6：在环境温度下搅拌于12mldmf中的化合物13-4(435mg，1.16mmol)和val-cit-paboh13-51(400mg，1.054mmol)的混合物24小时。在真空中去除溶剂。将残余物用醚处理，过滤且用醚洗涤。在真空中干燥固体以得到660mg(98％)化合物13-6。化合物13-7：向化合物13-6(200mg，0.313mmol)于6mldmf中的溶液中添加双(对硝基苯基)碳酸盐(286mg，0.94mmol)，接着添加110.2μldiea。在环境温度下搅拌反应混合物5小时且浓缩。用醚处理残余物且过滤。用醚、5％柠檬酸、水、醚洗涤收集的固体且在真空中干燥以得到210mg(83％)化合物13-7。化合物13-9：向单甲基奥利斯坦盐酸盐13-8(100mg，0.1325mmol)于2mldmf中的溶液中添加化合物13-7(159mg，0.2mmol)和10mghobt，接着添加35.2μldiea。在环境温度下搅拌所得混合物2天。用水稀释反应混合物且通过hplc纯化以得到93mg(51％)化合物13-9。ms(esi)m/z692[m+2h]，1382[m+h]。化合物13：将化合物13-9(50mg，0.036mmol)溶解于1mldmf中。添加23μl肼。在环境温度下搅拌所得溶液3小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过hplc纯化反应混合物以得到32mg(65％)化合物13。ms(esi)m/z638,5[m+na+2h]，1253.3[m+h],1275,8[m+na]。实例14：合成化合物14流程14化合物14-3：向四(乙二醇)14-1(40.6ml，235mmol)于100ml四氢呋喃中的溶液中添加47mg钠。在钠溶解之后加入12ml丙烯酸叔丁酯。在室温下搅拌反应混合物24小时。在真空中浓缩反应混合物并且用2ml1nhcl淬灭。使残余物悬浮于盐水中并且用乙酸乙酯(100ml×1，50×2)萃取。合并有机层且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩以得到6.4g(23％)化合物14-3。化合物14-5：在0℃下将化合物14-3(1.0g，3.12mmol)、n-羟基邻苯二甲酰亚胺14-4(611mg，3.744mmol)和三苯膦(1.23g，4.68mmol)溶解于20ml四氢呋喃中，接着添加diad(0.84ml，4.06mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，接着浓缩到干燥。通过使用siliasep盒(80g)的急骤柱色谱纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱以得到1.0g(100％)化合物14-5。化合物14-6：将化合物14-5溶解于15ml4nhcl/二恶烷中。在室温下搅拌反应混合物2小时且在真空中浓缩以得到1.0g化合物14-6。化合物14-7：向化合物6(1.93g，4.68mmol)和n-羟基丁二酰亚胺(646mg，5.616mmol)于20ml四氢呋喃中的溶液中添加1.062g(5.148mmol)dcc。在室温下搅拌反应混合物过夜且过滤。浓缩滤液且通过使用siliasep盒(80g)的急骤柱色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱以得到2.37g(100％)化合物14-7。化合物14-8：根据文献(生物结合化学(bioconjugatchem.)2002，13(4)，855-869)制得化合物14-8。化合物14-9：向化合物14-8(200mg，0.527mmol)于2mldmf中的溶液中加入295mg(0.58mmol)化合物14-7。在室温下搅拌反应混合物过夜且在真空中浓缩。用醚处理残余物，过滤，用醚洗涤且在真空中干燥以得到402mg(98％)化合物14-9。化合物14-10：向化合物14-9(406mg，0.527mmol)和双(对硝基苯酚)碳酸盐(481mg，1.58mmol)于10mldmf中的溶液中添加0.186ml(1.054mmol)二异丙基乙胺。在室温下搅拌反应混合物5小时。在真空中去除溶剂。用醚处理残余物，过滤，用醚、5％柠檬酸、水、醚洗涤且在真空中干燥以得到350mg(72％)化合物14-10。化合物14-11：向50mg(0.062mmol)单甲基海兔毒素盐酸盐、87.2mg(0.093mmol)化合物14-10和4.7mg(0.031mmol)hobt于1mldmf中的溶液中添加22μl(0.124mmol)二异丙基乙胺。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过hplc纯化反应混合物以得到41mg(42％)化合物14-11。ms(esi)m/z785[m+2h]。化合物14：将化合物14-11(41mg，0.026mmol)溶解于1mldmf中。添加17μl(0.52mmol)无水肼。在室温下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过制备型hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254奈米下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到22mg(58％)化合物14。ms(esi)m/z720[m+2h]。实例15：合成化合物15流程15化合物15-2：向50mg(0.062mmol)单甲基海兔毒素盐酸盐、75mg(0.093mmol)化合物13-7和4.7mg(0.031mmol)hobt于1mldmf中的溶液中添加22μl(0.124mmol)二异丙基乙胺。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过hplc纯化反应混合物以得到41mg(42％)化合物15-2。ms(esi)m/z718[m+2h]，1435[m+h]。化合物15-2：将化合物15-2(41mg，0.026mmol)溶解于1mldmf中。添加17μl(0.52mmol)无水肼。在室温下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过制备型hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254奈米下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到22mg(58％)实例15。ms(esi)m/z653[m+2h]，1305[m+h]。实例16：合成化合物16流程16化合物16-3：向乙二醇16-1(13.1ml，235mmol)于100ml四氢呋喃中的溶液中添加47mg钠。在钠溶解之后添加12ml丙烯酸叔丁酯。在室温下搅拌反应混合物24小时。在真空中浓缩反应混合物并且用2ml1nhcl淬灭。使残余物悬浮于盐水中并且用乙酸乙酯(100ml×1，50×2)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过急骤柱色谱纯化残余物以得到5.2g(24％)化合物16-3。化合物16-5：在0℃下将化合物16-3(2.0g，10.5mmol)、n-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.05g，12.6mmol)和三苯膦(3.58g，13.65mmol)溶解于50ml四氢呋喃中，接着添加diad(3.26ml，15.75mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，接着浓缩到干燥。通过急骤柱色谱纯化残余物以得到化合物16-5。化合物16-6：将化合物16-5溶解于15ml4nhcl/二恶烷中。在室温下搅拌反应混合物2小时且在真空中浓缩以得到化合物16-6。化合物16-7：向化合物16-6(mmol)和n-羟基丁二酰亚胺(722mg，6.7mmol)于20ml四氢呋喃中的溶液中添加1.28g(6.2mmol)dcc。在室温下搅拌反应混合物过夜且过滤。浓缩滤液且通过急骤柱色谱纯化以得到500mg化合物16-7。化合物16-8：根据文献(生物结合化学2002，13(4)，855-869)制得化合物16-8。化合物16-9：向化合物16-8(5.0g，8.3mmol)和双(对硝基苯酚)碳酸盐(7.6g，25mmol)于100mldmf中的溶液中添加2.92ml(16.6mmol)二异丙基乙胺。在室温下搅拌反应混合物16小时。在真空中去除溶剂。将残余物用醚处理，过滤，用醚、5％柠檬酸、水、醚洗涤且在真空中干燥以得到5.0g(81％)化合物16-9。化合物16-10：向1.0g(1.24mmol)单甲基海兔毒素盐酸盐、1.42g(1.8575mmol)化合物16-9和95mg(0.62mmol)hobt于10mldmf中的溶液中添加437μl(2.48mmol)二异丙基乙胺。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过hplc纯化反应混合物以得到1.0g(58％)化合物16-10。ms(esi)m/z700[m+2h]，1398[m+h]。化合物16-11：向化合物16-10(1.0g，0.715mmol)于15毫升四氢呋喃中的溶液中添加5ml(48mmol)二乙胺。在室温下搅拌反应混合物1.5小时且在真空中浓缩。将残余物溶解于20mldcm中，用200ml醚处理且过滤，用醚洗涤且在真空中干燥以得到860mg化合物16-11。ms(esi)m/z589[m+2h]，1176[m+h]。化合物16：向50mg(0.0425mmol)化合物16-11于1mldmf中的溶液中添加32mg(0.085mmol)化合物16-7。在室温下搅拌反应混合物16小时。hplc和ms显示反应完成。将27.2μl(0.85mmol)无水肼添加到反应混合物中。反应在2小时内完成。用1nhcl使反应混合物酸化且通过hplc纯化以得到40mg(66％)化合物16。ms(esi)m/z654[m+2h]，1307[m+h]。实例17：合成化合物17流程17化合物17-2：向化合物17-1(1.0g，4.52mmol)和n-羟基丁二酰亚胺(572mg，4.97mmol)于20ml四氢呋喃中的溶液中添加1.12g(5.424mmol)dcc。在室温下搅拌反应混合物过夜且过滤。浓缩滤液以得到化合物17-2。化合物17：向50mg(0.0425mmol)化合物16-11于1mldmf中的溶液中添加41mg(0.1275mmol)化合物17-2。在室温下搅拌反应混合物16小时。hplc和ms显示反应完成。将20μl(0.625mmol)无水肼添加到反应混合物中。反应在2小时内完成。用1nhcl使反应混合物酸化且通过hplc纯化以得到35mg(60％)化合物17。ms(esi)m/z625[m+2h]，1249[m+h]。实例18：合成化合物18流程18化合物18-1：向化合物6-6、mg(0.062mmol)化合物14-10和hobt于1mldmf中的溶液中添加二异丙基乙胺。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过hplc纯化反应混合物以得到化合物18-1。化合物18：将化合物18-1溶解于1mldmf中。添加无水肼。在室温下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过制备型hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到化合物18。实例19：合成化合物19流程19化合物19-2：在0℃下将2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯13(2.05g，10mmol)、n-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.8g，11mmol)和三苯膦(3.67g，14mmol)溶解于100ml四氢呋喃中，接着添加diad(2.48ml，12mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，接着浓缩到干燥。用50ml4nhcl/二恶烷处理残余物。在室温下搅拌混合物2小时。在真空中去除溶剂。将残余物用醚处理，过滤，用醚洗涤且在真空中干燥以获得2.6g(91％)化合物19-2。ms(esi)m/z251[m+h]。化合物19-3：向于10mldcm中的化合物19-2(315mg，1.1mmol)、boc-lys(boc)-oh(365mg，1mmol)、edc(382mg，2mmol)和hobt(306mg，2mmol)的混合物中添加1.056ml(6mmol)二异丙基乙胺。在室温下搅拌反应混合物3小时且用乙酸乙酯萃取，用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过使用siliasep盒(40g)的急骤柱色谱纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱以得到405mg(70％)化合物19-3。化合物19-4：将化合物19-3溶解于15ml4nhcl/二恶烷中。在室温下搅拌反应混合物2小时且在真空中浓缩以得到315mg(98％)化合物19-4。ms(esi)m/z379[m+h]。化合物19-5：向化合物14-3(322mg，1mmol)于20ml二氯甲烷中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(636mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。用硫代硫酸钠(1.4g，8.85mmol)于15ml饱和碳酸氢钠中的溶液将反应物淬灭。将混合物分离。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过使用siliasep盒(40g)的急骤柱色谱纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱以得到170mg(53％)化合物19-5。化合物19-6：向1.0g(1.24mmol)单甲基海兔毒素盐酸盐于20mldmf中的溶液中添加1.19g(3.72mmol)化合物17，接着添加1.4ml(24.8mmol)乙酸和156mg(2.48mmol)氰基硼氢化钠。在室温下搅拌所得混合物2小时。在真空中去除溶剂。通过碳酸氢钠将残余物调节到ph8且用dcm萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过使用siliasep盒(40g)的急骤柱色谱纯化残余物，用0-5％甲醇/dcm洗脱以得到680mg(51％)化合物19-6。ms(esi)m/z538[m+2h]，1075[m+h]。化合物19-7：向化合物19-6(680mg，0.632mmol)于5mldcm中的溶液中添加20ml4nhcl/二恶烷。在室温下搅拌反应混合物2小时且在真空中浓缩。用醚处理残余物，过滤，用醚洗涤且在真空中干燥以得到660mg(98％)化合物19-7。ms(esi)m/z510[m+2h]，1019[m+h]。化合物19-8：向化合物19-7(280mg，0.257mmol)、化合物19-4(38mg，0.0857mmol)和n-甲基吗啉(0.283ml，2.57mmol)于5mln-甲基吡咯烷酮中的溶液中添加98mg(0.257mmol)hatu。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过hplc纯化反应混合物以得到160mg(71％)化合物19-8。ms(esi)m/z596[m+4h]，794[m+3h]，1191[m+2h]。化合物19：将化合物19-8(160mg，0.0613mmol)溶解于1.5mldmf中。添加20μl(0.613mmol)无水肼。在室温下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过制备型hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到120mg(75％)化合物19。ms(esi)m/z451[m+5h]，563[m+4h]，751[m+3h]，1126[m+2h]。实例20：合成化合物20流程20化合物20-2：在0℃下向四(乙二醇)20-1(8.0g，41.2mmol)于100ml四氢呋喃中的溶液中添加1.65g氢化钠。在室温下搅拌反应混合物30分钟。将6.21gtbs-cl添加到此溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空中浓缩反应混合物并且用2ml1nhcl淬灭。使残余物悬浮于盐水中并且用乙酸乙酯(100ml×1，50×2)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过急骤柱色谱纯化残余物以得到5.7g化合物20-2。化合物20-3：向化合物20-2(500mg，1.62mmol)于30ml二氯甲烷中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(1.03g，2.43mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。用硫代硫酸钠(1.4g，8.85mmol)于15ml饱和碳酸氢钠中的溶液将反应物淬灭。将混合物分离。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过急骤柱色谱纯化残余物以得到400mg化合物20-3。化合物20-4：向213mg(0.263mmol)单甲基海兔毒素盐酸盐于4mldmf中的溶液中添加245mg(0.75mmol)化合物20-3，接着添加0.303ml(5mmol)乙酸和34mg(0.5mmol)氰基硼氢化钠。在室温下搅拌所得混合物2小时。在真空中去除溶剂。在0℃下添加3ml60％乙腈，接着添加0.2mlhf.吡啶。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空中去除有机溶剂。通过碳酸氢钠将残余物调节到ph8且用dcm萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过急骤柱色谱纯化残余物以得到160mg化合物20-4。ms(esi)m/z474[m+2h]，947[m+h]。化合物20-5：在0℃下向化合物20-4(50mg，0.062mmol)于4mldcm中的溶液中添加0.3ml光气/甲苯。在0℃下搅拌反应混合物3小时且在真空中浓缩以在不纯化的情况下用于下一步骤。化合物20-6：向化合物19-4(7.6mg，0.017mmol)和化合物20-5(0.062mmol)的溶液中添加25μl二异丙基乙胺。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到33mg化合物20-6。ms(esi)m/z582[m+4h]，775[m+3h]，1163[m+2h]。化合物20：将化合物20-6(33mg，0.014mmol)溶解于1mldmf中。添加14μl(0.43mmol)无水肼。在室温下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过制备型hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到10mg化合物20。ms(esi)m/z549[m+4h]，732[m+3h]，1098[m+2h]。实例21：合成化合物21流程21化合物21-2：在85℃下加热n,n'-二亚甲基二胺21-1(5ml，46.5mmol)和丙烯酸叔丁酯13ml(116mmol)的混合物1小时。再添加13ml(116mmol)丙烯酸叔丁酯。继续在85℃下加热反应混合物1小时且在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物。用己烷稀释残余物且通过使用siliasep盒(120g)的急骤柱色谱纯化，用0-5％甲醇/dcm洗脱以得到10.1g(62％)化合物21-2。ms(esi)m/z345[m+h]。化合物21-3：向化合物21-2(5.0g，14.5mmol)于50mldcm中的溶液中添加40ml4nhcl/二恶烷。在室温下搅拌反应混合物2天且在真空中浓缩。用醚处理残余物，过滤，用醚洗涤且在真空中干燥以得到4.3g(97％)化合物21-3。化合物21-4：向166mg(0.544mmol)化合物21-3和0.15mln-甲基吗啉于10mln-甲基吡咯烷酮中的溶液中添加160mg化合物16-11，接着添加0.068ml(0.408mmol)decp。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过制备型hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用35％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到100mg(50％)化合物21-4。ms(esi)m/z464[m+3h]，696[m+2h]，1391[m+h]。化合物21-5：向化合物19-4(11mg，0.025mmol)、化合物21-4(115mg，0.077mmol)和n-甲基吗啉(0.028ml，0.25mmol)于1.5mln-甲基吡咯烷酮中的溶液中添加29.3mg(0.077mmol)hatu。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到60mg(67％)化合物21-5。ms(esi)m/z625[m+5h]，781[m+4h]，1041[m+3h]。化合物21：将化合物21-5(60mg，0.014mmol)溶解于1mldmf中。添加7μl(0.21mmol)无水肼。在室温下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过制备型hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到29mg(58％)化合物21。ms(esi)m/z599[m+5h]，749[m+4h]，998[m+3h]。实例22：合成化合物22流程22化合物22-1：向化合物19-4(7.6mg，0.017mmol)、化合物12-7(40mg，0.051mmol)和diea(0.030ml，0.17mmol)于2mldmf中的溶液中添加32mg(0.085mmol)hatu。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到24mg(68％)化合物22-1。ms(esi)m/z612[m+3h]，917[m+2h]，1834[m+h]。化合物22：将化合物22-1(24mg，0.012mmol)溶解于1mldmf中。添加12μl(0.36mmol)无水肼。在室温下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过制备型hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到15mg(58％)实例21。ms(esi)m/z569[m+3h]，852[m+2h]，1726[m+2h]。实例23：合成化合物23流程23化合物23-1：在0℃下向化合物14-3(4.0g，12.4mmol)和6.6ml(37.2mmol)diea于50mldcm中的溶液中添加3.31g甲苯磺酰氯。在室温下搅拌反应混合物2天。用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机层且用5％柠檬酸、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过急骤柱色谱纯化残余物以得到3.5g化合物23-1。化合物23-2：向化合物23-1(3.5g，7.34mmol)于20mldmf中的溶液中添加叠氮化钠(1.44g，22.02mmol)。在50℃下搅拌反应混合物2天。用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过急骤柱色谱纯化残余物以得到2.1g化合物23-2。化合物23-3：向化合物23-2(2.1g，6.05mmol)于50mlmeoh中的溶液中添加400mg(10％)pd-c。在室温下在1atmh2下搅拌所得混合物24小时。过滤反应混合物且在真空中浓缩以得到2.1g化合物23-3。ms(esi)m/z322[m+h]。化合物23-4：向化合物23-3(33mg，0.102mmol)、化合物12-7(40mg，0.051mmol)和54μl二异丙基乙胺于1mldmf中的溶液中添加38mghatu。在室温下搅拌反应混合物4小时。通过hplc纯化反应混合物以得到52mg化合物23-4。ms(esi)m/z525[m+2h]，1049[m+h]。化合物23-5：将化合物23-4(52mg，0.045mmol)溶解于5ml4nhcl/二恶烷中。在室温下搅拌反应混合物2小时且在真空中浓缩以得到52mg(100％)化合物23-5。ms(esi)m/z497[m+2h]，993[m+h。化合物23-6：向化合物19-4(7.6mg，0.017mmol)、化合物23-6(52mg，0.051mmol)和diea(0.030ml，0.17mmol)于2mldmf中的溶液中添加32mg(0.085mmol)hatu。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到26mg(61％)化合物23-6。ms(esi)m/z583[m+4h]，777[m+3h]，1165[m+2h]。化合物23：将化合物23-6(26mg，0.01mmol)溶解于1mldmf中。添加10μl(0.31mmol)无水肼。在室温下搅拌所得溶液1小时。用1n盐酸溶液将反应物淬灭。通过制备型hplc纯化反应混合物，在20分钟内在254nm下用20％-70％ch3cn/h2o洗脱以得到10mg(40％)实例23。ms(esi)m/z550[m+4h]，733[m+3h]，1100[m+2h]。表3.化合物1-23的结构实例24：瞬时转染将cho-s培养物在转染前大致16小时以0.75×10^6/ml接种于freestylecho培养基中。当细胞计数已达到1.4-1.6×10^6/ml时，细胞准备好用于次日转染。当细胞达到目标计数时，添加400mmpaf储备液以达到1.4mm最终培养浓度。如下所述制备pei/dna复合物：将dna(1.42微克/l×106个细胞)溶解于rpmi(总培养体积的5％(v/v))中，在室温下培育dna/rpmi混合物2分钟，以3:1比率(mlpei/μgdna)将pei储备液(1mg/ml)添加到dna溶液中，且在室温下培育混合物5分钟。将培养物温和地添加到混合物中且涡旋。将烧瓶转移到32℃恒温箱中。在转染后第6天进行蛋白质印迹分析。在转染后第7天，收集上清液。实例25：cd70-adc体内功效研究在肾细胞癌异种移植小鼠模型中测试结合到nca1的cd70-2h5-ha119-nca1的抗肿瘤功效。将786-o人类肾细胞癌细胞以持续2个体内继代的肿瘤片段形式转移到裸、雌性、5周龄小鼠中。用50mm组氨酸、100mmnacl、5％海藻糖，ph6.0的调配物中的不同剂量的cd70-2h5-ha119-nca1处理每测试组十只的小鼠且通过在研究的第一天静脉内尾部注射一次相对于无adc的调配物测试媒剂进行测量。对小鼠称重并且使用电子卡尺测量肿瘤的三维。以高度×宽度×长度计算个别肿瘤体积。在第33天(注射细胞三(3)周后)将具有适当尺寸的血管化肿瘤(通过肿瘤外观确定)的小鼠随机化到治疗组中并且根据个别体重给药。来自此实验的结果显示于图2中。表4：用于cd70体内功效研究的测试组组处理剂量浓度剂量体积途径方案1媒剂n/an/a5ml/kgiv一次，第1天2cd70-2h5-ha119-nca11mg/kg0.2mg/ml5ml/kgiv一次，第1天3cd70-2h5-ha119-nca13mg/kg0.6mg/ml5ml/kgiv一次，第1天4cd70-2h5-ha119-nca110mg/kg2mg/ml5ml/kgiv一次，第1天*每组十(10)只裸小鼠实例26：伯基特淋巴瘤模型中的cd70-adc在道迪(daudi)(伯基特淋巴瘤)肿瘤模型中测量arx-αcd70未结合和arx-αcd70结合的adc的抗肿瘤功效。将裸雌性小鼠用作测试个体，每组十只，且为开始测试，在第1天向所有组(n＝20)给予单一静脉内注射。在一周之后经随机化，存在5组，每组10个测试物品和10个媒剂。在21天之后(或当肿瘤开始再生长时)投与第二注射，且将非媒剂组分为每组10个的相同组且给予第二静脉内注射。对小鼠称重并且使用电子卡尺在三维上测量肿瘤。以高度×宽度×长度计算个别肿瘤体积。在第33天(注射细胞三(3)周后)将具有适当尺寸的血管化肿瘤(通过肿瘤外观确定)的小鼠随机化到治疗组中并且根据个别体重给药。实例27：cd70-2h5-ha119-nca1786-o96h细胞毒性研究将arx-αcd70抗体药物结合物的细胞毒性相比于786-o细胞中的海兔毒素。测量ic50且来自此实验的结果显示于图3a中。实例28：cd70-2h5-ha119-nca1caki-196h细胞毒性研究将arx-αcd70抗体药物结合物的细胞毒性相比于caki-1细胞中的海兔毒素。测量ic50且来自此实验的结果显示于图3b中。实例29：肾癌的786-o异种移植模型中的三种cd70-as269的抗肿瘤活性在裸雌性小鼠中使用786-o肾细胞癌肿瘤模型。对十组、每组十只小鼠给予786-o肿瘤片段且随后在一周半之后，当肿瘤生长到100-300mm3之间时随机分组。如下处理每个剂量水平一组且媒剂一组的所述组：--媒剂，--0.5、1和3mg/kg下的cd70-2h5-ha119-nca1-igg1v1--0.5、1和3mg/kg下的cd70-7f2-ha119-nca1-igg1v1--0.5、1和3mg/kg下的cd70-8a1-ha122-nca1-igg1v1在移植后的第12天对所有100只小鼠静脉内给予单一剂量注射，且来自这些实验的结果包括图4到图6中给出的数据。实例30：关于肿瘤学的cd70-2h5-ha119-nca1的人类临床试验关于肿瘤学的cd70-2h5-ha119-nca1的安全性和/或功效的人类临床试验目标：比较投与包含arx-αcd70连接的海兔毒素衍生物的组合物的安全性和药物动力学。研究设计：此研究将为肾癌患者中的i期、单中心、开放标记、随机化剂量递增研究，接着为ii期研究。患者应在进入研究之前尚未暴露于αcd70连接的海兔毒素衍生物。患者在试验开始的2周内必须未接受对其癌症的治疗。治疗包括使用化学治疗、造血生长因子和生物治疗，如单克隆抗体。患者必须已经从与先前治疗相关的所有毒性恢复(到0级或1级)。可针对安全性评估所有个体，并且如期收集所有血液收集物以供药物动力学分析。所有研究都是在伦理委员会(institutionalethicscommittee)批准和患者同意的情况下进行。i期：患者在每个28天周期的第1、8和15天接受静脉内cd70-2h5-ha119-nca1。可以基于如在下文中概述的评估针对毒性保持或修改cd70-2h5-ha119-nca1的剂量。在不存在不可接受的毒性的情况下每28天重复治疗。3-6位患者的群体接受递增剂量的cd70-2h5-ha119-nca1直到确定cd70-2h5-ha119-nca1的最大耐受剂量(mtd)。mtd定义为在3位患者中的2位或6位患者中的2位经历剂量限制毒性之前的剂量。根据国家癌症研究所(nationalcancerinstitute，nci)不良事件的常用术语(commonterminologyforadverseevents，ctcae)版本3.0(2006年8月9日)设定的定义和标准测定剂量限制毒性。ii期：患者以i期中测定的mtd接受与i期中相同的cd70-2h5-ha119-nca1。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下每4周重复治疗，持续2-6个疗程。在完成研究治疗的2个疗程之后，实现完整或部分反应的患者可以再接受4个疗程。在完成研究治疗的6个疗程之后持续大于2个月维持稳定疾病的患者可以在疾病进展时再接受6个疗程(加入其满足初始适用性标准)。血液取样：在投与cd70-2h5-ha119-nca1之前和之后，通过直接静脉穿刺连续抽取血液。在给药之前约10分钟和关闭之后的大致以下时间：第1、8和15天获得用于测定血清浓度的静脉血液样品(5ml)。将每个血清样品分成两个等分试样。在-20℃下储存所有血清样品。在干冰上运送血清样品。药物动力学：患者在开始治疗之前和在第1、8和15天时经历用于药物动力学评估的血浆/血清样品收集。使用bioavl软件的最新版本在数字设备公司(digitalequipmentcorporation)vax8600计算机系统上通过模型独立方法计算药物动力学参数。测定以下药物动力学参数：峰值血清浓度(cmax)；到达峰值血清浓度的时间(tmax)；通过使用线性梯形规则计算从零时到最后一次血液采样时间(auc0-72)在浓度-时间曲线下的面积(auc)；和从消除速率常数计算出的最终消除半衰期(t1/2)。消除速率常数是通过线性浓度对数-时间曲线图的终末线性区域中连贯数据点的线性回归来估算的。计算每种治疗的药物动力学参数的平均值、标准偏差(sd)和变异系数(cv)。计算参数平均值的比率(保存的调配物/非保存的调配物)。患者对组合疗法的反应：通过用x射线、ct扫描以及mri成像评估患者反应，并且在开始研究之前和在第一周期结束时进行成像，并且每四周或在后续循环结束时进行额外成像。基于癌症类型和可行性/可用性选择显像模式，并且将相同显像模式用于类似癌症类型以及每个患者的整个研究过程中。使用recist标准测定反应速率。(特雷斯(therasse)等人，国家癌症学会杂志(j.natl.cancerinst.)2000年2月2日；92(3):205-16；http://ctep.cancer.gov/forms/therasserecistjnci.pdf)。患者也经历癌症/肿瘤活组织检查以通过流动式细胞测量术、蛋白质印迹法和ihc评估祖细胞癌细胞表型和克隆源性生长中的变化，且通过fish评估细胞遗传学中的变化。在完成研究治疗之后，定期追踪患者4周。细胞毒性、细胞生长抑制和免疫调节活性的其它分析测定抗体是否介导针对靶细胞的效应功能的方法为已知的。所述方法的说明性、非限制性实例描述于本文中。为测定抗cd70抗体或衍生物是否介导针对活化免疫细胞或表达cd70的癌细胞的抗体依赖性细胞毒性，可使用测量在抗体和效应免疫细胞存在的情况下的靶细胞死亡的分析。用于测量此类型的细胞毒性的分析可以基于在存在效应细胞和目标特异性抗体的情况下的培育之后测定从代谢标记的靶细胞的51cr释放(参见例如佩鲁西亚(perussia)和洛扎(loza)，2000，分子生物学方法(methodsinmolecularbiology)121:179-92；和“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)的51cr释放分析(51crreleaseassayofantibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity(adcc))”，免疫学实验指南(currentpotocolsinimmunology)，科利根(coligan)等人编威立父子公司(wileyandsons)，1993)。举例来说，可以用改变浓度的抗cd70抗体持续30分钟处理标记有na251cro4且以96孔板的每个孔5,000个细胞的密度接种的活化免疫细胞(例如活化淋巴细胞)或表达cd70的癌细胞，随后与正常人类外周血液单核细胞(pbmc)混合4小时。伴随靶细胞死亡的膜破坏将51cr释放到培养上清液中，其可以经收集且评估放射性，作为细胞毒性活性的一个量度。测量adcc的其它分析可能涉及非放射性标记或基于特异性酶的诱发释放。举例来说，基于时间分辨荧光测定法的非放射性分析为商业上可获得的(德尔菲亚(delphia)，珀金埃尔默(perkinelmer))。此分析是基于以穿透细胞膜，随后水解以形成膜不可渗透亲水性配体(tda)的荧光增强配体(batda)的乙酰氧基甲基酯装载靶细胞。当与标靶特异性抗体和pbmc效应细胞混合时，tda从溶解的细胞释放且可用于在与铕混合时形成高度荧光螯合剂。以时间分辨荧光计测量的信号与细胞溶解的量相关。为测定抗cd70抗体或衍生物是否介导针对活化免疫细胞或表达cd70的癌细胞的抗体依赖性细胞噬菌作用，可使用通过效应免疫细胞(例如新培养的巨噬细胞或已建立的巨噬细胞样细胞系)测量靶细胞内化的分析(参见例如芒恩(munn)和张(cheung)，1990，实验医学杂志(j.exp.med.)172:231-37；科勒尔(keler)等人，2000，免疫学杂志164:5746-52；阿克旺洛普(akewanlop)等人，2001，癌症研究61:4061-65)。举例来说，靶细胞可以标记有亲脂性膜染料(如pkh67(西格马(sigma)))、涂布有标靶特异性抗体且与效应免疫细胞混合4-24小时。可以随后通过用对吞噬细胞表面标记物(例如cd14)具有特异性的荧光染料标记的抗体的对比染色鉴别效应细胞且通过两色流动式细胞测量术或荧光显微法分析细胞。双阳性细胞表示具有内化靶细胞的效应细胞。对于这些分析来说，效应细胞可以是通过用m-csf或gm-csf培养5-10天已分化为巨噬细胞的衍生自pbmc的单核细胞(参见例如芒恩和张，前述)。购自atcc的人类巨噬细胞样细胞系u937(拉里克等人，1980，免疫学杂志125:6-12)或thp-1(土屋(tsuchiya)等人，1980，国际癌症杂志26:171-76)可以用作替代的吞噬细胞源。测定抗体是否在结合到靶细胞时介导补体依赖性细胞毒性的方法也是已知的。相同方法可以应用于测定cd70结合剂是否介导活化免疫细胞或表达cd70的癌细胞上的cdc。所述方法的说明性实例描述于下文。活性补体的来源可以是正常人类血清或从包括兔的实验室动物纯化。在标准分析中，在存在补体的情况下用表达cd70的活化免疫细胞(例如活化淋巴细胞)或表达cd70的癌细胞培育cd70结合剂。可以通过若干读数测定所述cd70结合剂介导细胞溶解的能力。在一个实例中，使用nasup.51cro4释放分析。在此分析中，靶细胞标记有na51cro4。洗出未并入的na51cro4且以合适的密度，通常在96孔板中的每个孔5,000到50,000个细胞之间接种细胞。在存在正常血清或纯化补体的情况下培育cd70结合剂通常在37℃下在5％co2氛围中持续2-6小时。通过γ射线计数在培养上清液的等分试样中测定表明细胞溶解的释放的放射性。通过以清洁剂(0.5％-1％np-40或tritonx-100)处理释放并入的na51cro4判定测定细胞溶解。自然本底细胞溶解测定于在无任何cd70结合剂的情况下仅存在补体的孔中。百分比细胞溶解计算为(cd70结合剂-诱发裂解-自发裂解)/最大细胞溶解。第二读数为通过活细胞的代谢染料(例如阿尔玛蓝(alamarblue))的还原。在此分析中，用具有补体的cd70结合剂培育靶细胞且如上文所述进行培育。在培育结束时，添加1/10体积的阿尔玛蓝(加利福尼亚州卡马里奥拜索斯国际(biosourceinternational，camarillo，calif.))。在37℃下在5％co2氛围中继续培育至多16小时。通过以530nm的激发和590nm的发射的萤光分析测定作为代谢活性活细胞的指示的阿尔玛蓝还原。第三读数为对碘化丙锭(pi)的细胞膜渗透率。由于补体活化在质膜中形成孔隙促进pi进入到细胞中，其将在所述细胞中扩散到细胞核中且结合dna。当结合到dna时，600nm下的pi荧光显著增加。如上文所述进行用cd70结合剂和补体处理靶细胞。在培育结束时，添加pi到5μg/ml的最终浓度。随后通过使用用于激发的488nm氩激光的流动式细胞测量术检测细胞悬浮液。通过600nm的荧光发射检测溶解的细胞。免疫病症或表达cd70的癌症的其它动物模型可以在免疫病症或表达cd70的癌症的动物模型中测试或验证本发明的抗cd70粘合剂，例如具有一或多个非天然编码氨基酸的抗体或衍生物和本发明的adc。多种已建立的免疫病症或表达cd70的癌症的动物模型为所属领域的技术人员已知，且其中的任一个可以用于分析抗cd70抗体或衍生物的功效。所述模型的非限制性实例描述于下文。全身性和器官特异性自身免疫性疾病(包括糖尿病、狼疮、全身性硬化症、休格连氏综合症、实验性自身免疫性脑脊髓炎(多发性硬化症)、甲状腺炎、重症肌无力、关节炎、葡萄膜炎和发炎性肠病)的动物模型的实例已经由比格茨(bigazzi)，“自身免疫性的动物模型：自发和诱发(animalmodelsofautoimmunity：spontaneousandinduced)”，自身免疫性疾病(theautoimmunediseases)(罗斯(rose)和马开(mackay)编，学术出版社(academicpress),1998)和“自体免疫性和发炎疾病的动物模型(animalmodelsforautoimmuneandinflammatorydisease)”，免疫学最新方案(currentprotocolsinimmunology)(科利根等人编，威利父子公司，1997)描述。也可以在鼠虫中对过敏性病况(例如哮喘和皮炎)建模。可以通过卵白蛋白(汤姆金森(tomkinson)等人，2001，免疫学杂志166:5792-800)或曼氏血吸虫(schistosomamansoni)卵抗原(泰休巴(tesciuba)等人，2001，免疫学杂志167:1996-2003)在小鼠中诱发气管超敏反应。小鼠的nc/nga菌株显示血清ige的显著增加且自发地产生异位性皮炎样变(韦斯特高(vestergaard)等人，2000，今日分子医学(mol.med.today)6:209-10；渡边(watanabe)等人，1997，国际免疫学9:461-66；安川(saskawa)等人，2001，过敏与免疫学国际档案(int.arch.allergyimmunol.)126:239-47)。将免疫活性供体淋巴细胞注射到致命照射的组织不相容宿主中为在小鼠中诱发gvhd的经典方法。或者，母体b6d2f1鼠类模型提供诱发急性和慢性gvhd二者的系统。在此模型中，b6d2f1小鼠为来自c57bl/6与dba/2小鼠的亲本菌株之间的杂交的f1后代。将dba/2淋巴细胞转移到非照射b6d2f1小鼠中造成慢性gvhd，而转移c57bl/6、c57bl/10或b10.d2淋巴细胞造成急性gvhd(斯莱贝克(slayback)等人，2000，骨髓移植术(bonemarrowtranspl.)26:931-938；片冈(kataoka)等人，2001，免疫学103:310-318)。另外，人类造血干细胞和成熟外周血液淋巴细胞均可以移植到scid小鼠中，且这些人类淋巴-造血细胞在scid小鼠中保持功能(马科恩(mccune)等人，1988，科学241:1632-1639；卡迈勒-里德(kamel-reid)和狄克(dick)，1988，科学242:1706-1709；莫斯尔(mosier)等人，1988，自然335:256-259)。此已为在人类淋巴细胞上直接测试潜在治疗剂提供较小动物模型系统。(参见例如图诺伊(tournoy)等人，2001，免疫学杂志166:6982-6991)。此外，可以通过将表达cd70的人类肿瘤细胞系植入到适当的免疫缺陷啮齿动物菌株，例如无胸腺裸小鼠或scid小鼠中产生检查抗cd70抗体或衍生物的体内疗效的较小动物模型。表达cd70的人类淋巴瘤细胞系的实例包括例如daudi(盖蒂(ghetie)等人，1994，血液83:1329-36；盖蒂等人，1990，国际癌症杂志(int.j.cancer)15:481-85；德蒙(demont)等人，2001，癌症研究61:7654-59)、hs-sultan(卡坦(cattan)和茂(maung)，1996，癌症化疗与药理学(cancerchemother.pharmacol.)38:548-52；卡坦和道格拉斯(douglas)，1994，白血病研究(leuk.res.)18:513-22)、raji(奥恰科夫斯卡娅(ochakovskaya)等人，2001，临床癌症研究(clin.cancerres.)7:1505-10；布雷斯托(breisto)等人，1999，癌症研究59:2944-49)和ca46(克赖特曼(kreitman)等人，1999，国际癌症杂志81:148-55)。表达cd70的霍奇金氏淋巴瘤细胞系的非限制性实例为l428(德雷克斯勒(drexler)，1993，白血病淋巴瘤(leuk.lymphoma)9:1-25；德万(dewan)等人，2005，癌症科学(cancersci.)96:466-473)。表达cd70的人类肾细胞癌细胞系的非限制性实例包括786-o(阿南思(ananth)等人，1999，癌症研究59:2210-16；达塔(datta)等人，2001，癌症研究61:1768-75)、achn(哈拉(hara)等人，2001，泌尿学杂志(j.urol.)166:2491-94；三宅(miyake)等人，2002，泌尿学杂志167:2203-08)、caki-1(普里威特(prewett)等人，1998，临床癌症研究4:2957-66；史(shi)和西曼(siemann)，2002，英国癌症杂志87:119-26)和caki-2(齐薇格(zellweger)等人，2001，瘤形成(neoplasia)3:360-67)。表达cd70的鼻咽癌细胞系的非限制性实例包括c15和c17(比松(busson)等人，1988，国际癌症杂志42:599-606；伯恩海姆(bernheim)等人，1993，癌遗传学与细胞遗传学(cancergenet.cytogenet.)66:11-5)。表达cd70的人类神经胶瘤细胞系的非限制性实例包括u373(帕尔马(palma)等人，2000，英国癌症杂志82:480-7)和u87mg(约翰斯(johns)等人，2002，国际癌症杂志98:398-408)。多发性骨髓瘤细胞系的非限制性实例包括mm.1s(格林斯坦(greenstein)等人，2003，实验血液学(experimentalhematology)31:271-282)和l363(迪尔(diehl)等人，1978，血液(blut)36:331-338)。(也参见德雷克斯勒和松尾(matsuo)，2000，白血病研究24:681-703)。可以通过皮下注射以实体肿瘤形式或通过静脉内注射以播散性肿瘤形式在免疫缺陷啮齿动物宿主中建立这些肿瘤细胞系。一旦在宿主内建立，这些肿瘤模型可以应用于评估如本文所述的抗cd70抗体或衍生物对调节体内肿瘤生长的治疗功效。cd70相关病症本文所述的抗cd70抗体和adc适用于治疗或预防表达cd70的癌症或特征为通过免疫细胞(例如淋巴细胞或树突状细胞)的不当活化表达cd70的免疫病症。cd70的所述表达可能由于(例如)细胞表面上的增加的cd70蛋白质含量和/或表达的cd70的改变的抗原性。通过向需要所述治疗或预防的个体投与有效量的抗cd70抗体或衍生物，从而抗体或衍生物(i)结合到表达cd70且与疾病病况相关的活化免疫细胞和(ii)对活化免疫细胞发挥细胞毒性、细胞生长抑制或免疫调节作用而实现根据本文中所描述的方法治疗或预防免疫病症。在一些实施例中，在不结合到细胞毒性、细胞生长抑制或免疫调节剂的情况下发挥细胞毒性、细胞生长抑制或免疫调节。在一些实施例中，通过结合到细胞毒性、细胞生长抑制或免疫调节剂发挥细胞毒性、细胞生长抑制或免疫调节。特征为免疫细胞的不当活化且可以通过本文中所描述的方法治疗或预防的免疫疾病可以(例如)通过引起病症的超敏反应的类型分类。这些反应通常分类为四类：过敏性反应、细胞毒性(溶细胞)反应、免疫复合物反应或细胞介导免疫性(cmi)反应(也称为迟发型超敏(dth)反应)。(参见例如基本免疫学(fundamentalimmunology)(威廉e.保罗(williame.paul)编，纽约雷文出版社(ravenpress，n.y.)，第3版1993))。所述免疫疾病的特定实施例包括以下免疫疾病：类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、自体免疫性脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症、过敏性脑脊髓炎)、内分泌性眼病、葡萄膜视网膜炎、全身性红斑性狼疮症、重症肌无力、格雷弗氏病(grave'sdisease)、丝球体肾炎、自体免疫性肝脏病症、发炎性肠病(例如克罗恩氏病(crohn'sdisease))、全身性过敏反应、过敏反应、休格连氏综合症(sjogren'ssyndrome)、i型糖尿病、原发性胆汁性肝硬化、韦格纳氏肉芽肿病(wegener'sgranulomatosis)、纤维肌痛、多发性肌炎、皮肌炎、多发性内分泌衰竭、施密特氏综合症(schmidt'ssyndrome)、自体免疫性葡萄膜炎、艾迪森氏病(addison'sdisease)、肾上腺炎、甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎(hashimoto'sthyroiditis)、自体免疫性甲状腺疾病、恶性贫血、胃萎缩、慢性肝炎、类狼疮性肝炎、动脉粥样硬化、亚急性皮肤红斑狼疮、副甲状腺低能症、德雷斯勒氏综合症(dressler'ssyndrome)、自体免疫性血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、溶血性贫血、寻常天疱疮、天疱疮、疱疹样皮炎、斑秃、类天疱疮、硬皮病、进行性全身性硬化症、crest综合症(钙质沉着、雷诺氏现象(raynaud'sphenomenon)、食道蠕动异常、硬皮症和毛细血管扩张症)、男性和女性自体免疫性不孕症、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、混合性结蒂组织病、结节性多动脉炎、全身性坏死性血管炎、异位性皮炎、异位性鼻炎、古德帕斯丘氏综合症(goodpasture'ssyndrome)、恰加斯氏病(chagas'disease)、类肉瘤病、风湿性发烧、哮喘、复发性流产、抗磷脂综合症、农民肺、多形性红斑、心脏切开后综合征、阿尔波特氏综合症(alport'ssyndrome)、肺泡炎、过敏性肺泡炎、纤维化肺泡炎、间质性肺病、结节性红斑、坏疽性脓皮病、输注反应、高安氏动脉炎(takayasu'sarteritis)、风湿性多肌痛、颞动脉炎、血吸虫病、巨细胞动脉炎、蛔虫病、曲霉病、萨姆普特氏综合症(sampter'ssyndrome)、湿疹、淋巴瘤样肉芽肿病、白塞氏病(behcet'sdisease)、卡普兰氏综合症(caplan'ssyndrome)、川崎氏病(kawasaki'sdisease)、登革热、脑脊髓炎、心内膜炎、心内膜心肌纤维化、内眼炎、持久性隆起性红斑、牛皮癣、胎儿成红细胞增多病、嗜酸性筋膜炎、舒尔曼氏综合症(shulman'ssyndrome)、费尔蒂氏综合症(felty'ssyndrome)、丝虫病、睫状体炎、慢性睫状体炎、异时性睫状体炎、法曲氏睫状体炎(fuch'scyclitis)、iga肾病、亨诺-许兰紫癜(henoch-schonleinpurpura)、移植物抗宿主疾病、移植排斥反应、心肌病、伊顿-兰伯特综合症(eaton-lambertsyndrome)、复发性多软骨炎、冷球蛋白血症、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(waldenstrom'smacroglobulemia)、艾瓦氏综合症(evan'ssyndrome)和自体免疫性性腺衰竭。因此，本文中所描述的方法包涵治疗以下细胞的病症：b淋巴细胞(例如全身性红斑性狼疮症、古德帕斯丘氏综合症、类风湿性关节炎和i型糖尿病)、th1-淋巴细胞(例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、干燥综合征、桥本氏甲状腺炎、格雷弗氏病、原发性胆汁性肝硬化、韦格纳氏肉芽肿病、结核或移植物抗宿主疾病)或th2-淋巴细胞(例如异位性皮炎、全身性红斑性狼疮症、异位性哮喘、鼻结膜炎、过敏性鼻炎、欧门氏综合症(omenn'ssyndrome)、全身性硬化症或慢性移植物抗宿主疾病)。一般而言，涉及树突状细胞的病症包括th1-淋巴细胞或th2-淋巴细胞的病症。在一些实施例中，免疫病症为t细胞介导的免疫病症，如与病症相关的活化t细胞表达cd70的t细胞病症。可以投与抗cd70粘合剂(例如抗体或衍生物)以消耗所述表达cd70的活化t细胞。在一个特定实施例中，投与抗cd70抗体或衍生物可以消耗表达cd70的活化t细胞，同时静止性t细胞并不实质上被抗cd70或衍生物消耗。在此背景下，“不实质上消耗”意指小于约60％或小于约70％或小于约80％的静止性t细胞不被消耗。本文所述的抗cd70抗体和adc也适用于治疗或预防表达cd70的癌症。通过向需要所述治疗或预防的个体投与有效量的抗cd70抗体或衍生物，从而抗体或衍生物(i)结合到表达cd70的癌细胞和(ii)发挥细胞毒性或细胞生长抑制作用以消耗表达cd70的癌细胞或抑制其增殖来实现根据本文中所描述的方法治疗或预防表达cd70的癌症。在一些实施例中，在不结合到细胞毒性、细胞生长抑制或免疫调节剂的情况下发挥细胞毒性、细胞生长抑制或免疫调节。在一些实施例中，通过结合到细胞毒性、细胞生长抑制或免疫调节剂发挥细胞毒性、细胞生长抑制或免疫调节。可以通过本文中所描述的方法治疗或预防的表达cd70的癌症包括例如非霍奇金氏淋巴瘤的不同亚型(惰性nhl、滤泡性nhl、小淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴浆细胞性nhl边缘区nhl)；霍奇金氏病(例如里德-斯腾伯格细胞)；b细胞系的癌症，包括例如弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、b细胞淋巴细胞性白血病(例如急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)；埃-巴二氏病毒阳性b细胞淋巴瘤(epsteinbarrviruspositivebcelllymphomas)；肾细胞癌(例如透明细胞和乳头状的)；鼻咽癌；胸腺癌；神经胶质瘤；神经胶母细胞瘤；神经母细胞瘤；星形细胞瘤；脊膜瘤；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；多发性骨髓瘤；以及结肠癌、胃癌和直肠癌。癌症可以例如是新诊断的、预治疗的或顽固性的或复发性的。在一些实施例中，表达cd70的癌症每细胞具有至少约15,000、至少约10,000或至少约5,000个cd70分子。就组合投与本发明的结合或未结合的抗cd70抗体的治疗方案来说，在一个特定实施例中，同时投与抗cd70结合剂与治疗剂。在另一特定实施例中，抗cd70抗体结合到治疗剂。在一些实施例中，在投与抗cd70结合剂，和任选地投与治疗剂之后对个体进行监测。治疗剂可以例如是对癌细胞或活化免疫细胞发挥治疗效果的任何药剂。通常，治疗剂为细胞毒性剂或免疫调节剂。所述组合投与可以对疾病参数(例如症状的严重程度、症状数目或复发频率)具有加性或协同效应。适用类别的细胞毒性剂或免疫调节剂包括例如抗微管蛋白剂、奥瑞他汀、dna小沟结合剂、dna复制抑制剂、烷化剂(例如铂复合物，如顺铂、单(铂)、双(铂)和三核铂复合物以及卡铂)、蒽环霉素、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、化学治疗增感剂、倍癌霉素、依讬泊苷(etoposide)、氟化嘧啶、离子载体、莱克希托普森(lexitropsin)、亚硝基脲、顺氯氨铂(platinol)、预形成化合物、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素(puromycin)、辐射增感剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、长春花生物碱等。个别细胞毒性剂或免疫调节剂包括例如雄激素、安曲霉素(anthramycin)(amc)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博莱霉素(bleomycin)、白消安(busulfan)、丁硫氨酸磺酰亚胺(buthioninesulfoximine)、喜树碱(camptothecin)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)(bsnu)、cc-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱(colchicine)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶核苷(cytidine)、阿拉伯糖苷(arabinoside)、细胞松弛素b(cytochalasinb)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)(以前是放射菌素(actinomycin))、道诺霉素(daunorubicin)、达卡巴嗪(decarbazine)、多烯紫杉醇、多柔比星(doxorubicin)、雌激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽d(gramicidind)、羟基脲、艾达霉素(idarubicin)、异环磷酰胺、伊立替康(irinotecan)、洛莫司汀(lomustine)(ccnu)、氮芥、美法仑(melphalan)、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素(mithramycin)、丝裂霉素c(mitomycinc)、米托蒽醌(mitoxantrone)、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbizine)、雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、链佐霉素(streptozotocin)、特诺波赛(tenoposide)、6-硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、拓朴替康、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)、vp-16和vm-26。在一些典型实施例中，治疗剂是细胞毒性剂。合适的细胞毒性剂包括例如海兔毒素(例如奥瑞他汀e、afp、mmaf、mmae)、dna小沟结合剂(例如烯二炔和莱克希托普森(lexitropsins))、倍癌霉素(duocarmycins)、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇)、嘌呤霉素、长春花生物碱、cc-1065、sn-38、拓朴替康、吗啉基-多柔比星、根霉素(rhizoxin)、氰基-吗啉基-多柔比星、棘霉素(echinomycin)、考布他汀(combretastatin)、纺锤菌素(netropsin)、埃坡霉素a(epothilonea)和埃坡霉素b(epothiloneb)、雌氮芥(estramustine)、克瑞普托非森(cryptophysins)、西马多丁(cemadotin)、美登醇(maytansinoids)、迪斯德莫来(discodermolide)、艾榴塞洛素(eleutherobin)和米托蒽醌。在一些实施例中，细胞毒性剂是常规化学治疗剂，如多柔比星、太平洋紫杉醇、美法仑、长春花生物碱、甲氨蝶呤、丝裂霉素c或依托泊苷。在一些实施例中，治疗剂可以是组合疗法，如chop(环磷酰胺、多柔比星、泼尼松龙和长春新碱)、chop-r(环磷酰胺、多柔比星长春新碱、泼尼松龙和利妥昔单抗)或abvd(多柔比星、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪)。如cc-1065类似物、卡奇霉素、美登素、海兔毒素10的类似物、根霉素和岩沙海葵毒素的药剂可以与抗cd70抗体或其衍生物有关联。在特定实施例中，细胞毒素或细胞生长抑制剂是奥瑞他汀e(所属领域中也称为海兔毒素-10)或其衍生物。通常，奥瑞他汀e衍生物是例如奥瑞他汀e与酮酸之间形成的酯。举例来说，奥瑞他汀e可以分别与对乙酰基苯甲酸或苯甲酰基戊酸反应产生aeb和aevb。其它典型奥瑞他汀衍生物包括afp、mmaf和mmae。奥瑞他汀e和其衍生物的合成和结构描述于美国专利申请公开案第20030083263号和第20050009751号)、国际专利申请第pct/us03/24209号、国际专利申请第pct/us02/13435号和美国专利第6,323,315号；第6,239,104号；第6,034,065号；第5,780,588号；第5,665,860号；第5,663,149号；第5,635,483号；第5,599,902号；第5,554,725号；第5,530,097号；第5,521,284号；第5,504,191号；第5,410,024号；第5,138,036号；第5,076,973号；第4,986,988号；第4,978,744号；第4,879,278号；第4,816,444号；和第4,486,414号中。在特定实施例中，细胞毒性剂为dna小沟结合剂。(参见例如美国专利第6,130,237号)。举例来说，在一些实施例中，小沟结合剂为cbi化合物。在其它实施例中，小沟结合剂为烯二炔(例如卡奇霉素)。抗微管蛋白剂的实例包括(但不限于)紫杉烷(例如紫杉醇、rtm.(太平洋紫杉醇)、紫杉德(taxotere).rtm.(多烯紫杉醇))、t67(tularik)、长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞宾)和海兔毒素(例如奥瑞他汀e、afp、mmaf、mmae、aeb、aevb)。其它抗微管蛋白剂包括例如巴卡亭衍生物、紫杉烷类似物(例如埃坡霉素a和b)、诺考达唑(nocodazole)、秋水仙碱和秋水酰胺(colcimid)、雌莫司汀、克瑞普托非森、西马多丁、美登醇、风车子抑素(combretastatin)、迪斯德莫来和艾榴塞洛素。在一些实施例中，细胞毒性剂为类美登素，抗微管蛋白剂的另一群组。举例来说，在特定实施例中，类美登素为美登素或dm-1(免疫原公司(immunogen，inc.)；也参见夏里(chari)等人，1992，癌症研究(cancerres.)52：127-131)。在一些实施例中，治疗剂不为放射性同位素。在一些实施例中，治疗剂不为蓖麻毒素或沙泊宁(saporin)。在某些实施例中，治疗剂为抗vegf剂，如阿瓦斯汀(avastin)(贝伐单抗(bevacizumab))或多吉美(nexavar)(索拉非尼(sorafenib))；pdgf阻断剂，如舒癌特(sutent)(苹果酸舒尼替尼(sunitinib))；或激酶抑制剂，如多吉美(甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib))。在一些实施例中，细胞毒性剂或免疫调节剂为抗代谢物。抗代谢物可以例如是嘌呤拮抗剂(例如硫唑嘌呤或霉酚酸吗啉乙酯)、二氢叶酸还原酶抑制剂(例如甲氨蝶呤)、阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(gangcyclovir)、齐多夫定(zidovudine)、阿糖腺苷、利巴韦林(ribavarin)、叠氮胸苷、胞嘧啶核苷阿拉伯糖苷、金刚胺、双脱氧尿苷、碘脱氧尿苷、膦甲酸钠或曲氟尿苷。在其它实施例中，细胞毒性剂或免疫调节剂为他克莫司、环孢灵或雷帕霉素。在其它实施例中，细胞毒性剂为阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、亚利崔托宁(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、贝瑟罗汀(bexarotene)、贝瑟罗汀、二甲睾酮、卡培他滨(capecitabine)、塞内昔布(celecoxib)、克拉屈滨(cladribine)、达贝泊汀(darbepoetin)α、地尼白介素(denileukindiftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、丙酸甲雄烷醇酮、表柔比星(epirubicin)、依伯汀(epoetin)α、雌莫司汀(estramustine)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟达拉宾(fludarabine)、氟维司群(fulvestrant)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)、戈舍瑞林(goserelin)、艾达霉素(idarubicin)、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib)、干扰素α-2a、伊立替康(irinotecan)、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、氮芥(meclorethamine或nitrogenmustard)、甲地孕酮、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧呋豆素、丝裂霉素c、米托坦、苯丙酸诺龙、奥普瑞白介素、奥赛力铂(oxaliplatin)、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、喷司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶、沙格司亭(sargramostim)、链脲霉素、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺、替尼泊甙(teniposide)、睾内酯、硫鸟嘌呤、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸、乌拉莫司汀(uracilmustard)、伐柔比星(valrubicin)、长春碱、长春新碱、长春瑞宾或唑来膦酸盐。在其它实施例中，治疗剂为抗体，如人类化抗her2单克隆抗体美罗华(rituxan)(利妥昔单抗；基因公司(genentech)；嵌合抗cd20单克隆抗体)；ovarex(马萨诸塞州altarex公司(altarexcorporation，ma))；panorex(北卡罗来纳州葛兰素威康(glaxowellcome，nc)；鼠类igg2a抗体)；西妥昔单抗爱必妥(erbitux)(纽约英克隆系统公司(imclonesystemsinc.，ny)；抗egfrigg嵌合抗体)；维他欣(vitaxin)(马里兰州医学免疫公司(medimmune，inc.，md)；坎帕斯(campath)i/h(马萨诸塞州leukosite(leukosite，ma)；人类化igg1抗体)；smartmi95(加利福尼亚州蛋白质设计实验室公司(proteindesignlabs，inc.，ca)；人类化抗cd33igg抗体)；lymphocide(新泽西州免疫药物公司(immunomedics，inc.，nj)；人类化抗cd22igg抗体)；smartid10(加利福尼亚州蛋白质设计实验室公司；人类化抗hla-dr抗体)；oncolym(加利福尼亚州techniclone公司；放射性标记的鼠类抗hla-dr10抗体)；allomune(加利福尼亚州biotransplant；人类化抗cd2mab)；阿瓦斯汀(加利福尼亚州基因公司；抗vegf人类化抗体)；epratuzamab(新泽西州基因药物公司和加利福尼亚州安进公司(amgen，ca)；抗cd22抗体)；ceacide(新泽西州免疫药物公司；人类化抗cea抗体)；或抗cd40抗体(例如如美国专利第6,838,261号中所披露)。其它合适的抗体包括(但不限于)针对以下抗原的抗体：ca125、ca15-3、ca19-9、l6、lewisy、lewis.λ.α胎蛋白、ca242、胎盘碱性磷酸酶、前列腺特异性膜抗原、前列腺酸性磷酸酶、表皮生长因子、mage-1、mage-2、mage-3、mage-4、抗传递蛋白受体、p97、muc1-klh、cea、gp100、mart1、前列腺特异性抗原、il-2受体、cd20、cd52、cd30、cd33、cd22、人类绒膜促性腺激素、cd38、cd40、粘蛋白、p21、mpg和neu癌基因产物。在一些实施例中，治疗剂为免疫调节剂。免疫调节剂可以是例如更昔洛韦、依那西普、他克莫司、环孢灵、雷帕霉素、雷利米得(revlimid)(来那度胺)、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸吗啉乙酯或甲氨蝶呤。或者，免疫调节剂可以是例如糖皮质激素(例如皮质醇或醛固酮)或糖皮质激素类似物(例如泼尼松或地塞米松)。在一些典型实施例中，免疫调节剂为消炎剂，如芳基羧酸衍生物、含吡唑衍生物、昔康衍生物和烟碱酸衍生物。消炎剂的类别包括例如环加氧酶抑制剂、5-脂肪加氧酶抑制剂和白三烯受体拮抗剂。在一些实施例中，免疫调节剂为细胞激素，如g-csf、gm-csf或il-2。合适的环加氧酶抑制剂包括甲氯芬那酸、甲芬那酸、卡洛芬(carprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛、酮洛芬、萘丁美酮、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、替诺昔康(tenoxicam)、托美丁(tolmetin)和乙酰水杨酸。合适的脂肪加氧酶抑制剂包括氧化还原抑制剂(例如儿茶酚丁烷衍生物、去甲二氢愈创木酸(ndga)、马索罗酚(masoprocol)、菲尼酮(phenidone)、ianopalen、吲唑啉酮、naphazatrom、苯并呋喃酚、烷基羟胺)和非氧化还原抑制剂(例如羟基噻唑、甲氧基烷基噻唑、苯并吡喃和其衍生物、甲氧基四氢吡喃、乳香酸和乳香酸的乙酰化衍生物和经环烷基取代的喹啉甲氧基苯乙酸)和氧化还原抑制剂的前体。其它合适的脂肪加氧酶抑制剂包括抗氧化剂(例如酚、五倍子酸丙酯、类黄酮和/或含有类黄酮的天然存在的底物、黄酮的羟基化衍生物、黄酮醇、二氢槲皮素、木犀草素、高良姜黄素、奥洛波尔(orobol)、查耳酮(chalcone)的衍生物、4,2',4'-三羟基查耳酮、邻氨基苯酚、n-羟基脲、苯并呋喃酚、依布硒啉和增加还原含硒酶的活性的物质)、铁螯合剂(例如羟肟酸和其衍生物、n-羟基脲、2-苄基-1-萘酚、儿茶酚、羟胺、鼠尾草酚troloxc、儿茶酚、萘酚、柳氮磺胺吡啶、zyleuton、5-羟基邻氨基苯甲酸和4-(ω-芳基烷基)苯基链烷酸)、含咪唑化合物(例如酮康唑和伊曲康唑)、吩噻嗪和苯并吡喃衍生物。其它合适的脂肪加氧酶抑制剂包括以下的的抑制剂：类二十烷酸(例如十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳六烯酸和二十二碳六烯酸和其酯、pge1(前列腺素e1)、pga2(前列腺素a2)、维前列醇、15-单羟基二十碳四烯酸、15-单羟基-二十碳三烯酸和15-单羟基二十碳五烯酸和白三烯b5、c5和d5)、干扰钙流动的化合物、吩噻嗪、二苯基丁胺、维拉帕米(verapamil)、福克西德(fuscoside)、姜黄素、绿原酸、咖啡酸、5,8,11,14-二十碳四烯酸(etya)、羟苯基维甲酸、洛那帕伦(ionapalen)、马栗树皮苷、二乙碳酰嗪、邻二氮菲、黄芩素、普昔罗米(proxicromil)、硫醚、二烯丙基硫醚和二-(1-丙烯基)硫醚。白三烯受体拮抗剂包括骨化三醇、昂唑司特(ontazolast)、bayerbay-x-1005、ciba-geigycgs-25019c、依布硒啉、leodenmarketh-615、lillyly-293111、onoono-4057、terumotmk-688、boehringeringleheimbi-rm-270、lillyly213024、lillyly264086、lillyly292728、onoonolb457、pfizer105696、perduefrederickpf10042、rhone-poulencrorerrp66153、smithklinebeechamsb-201146、smithklinebeechamsb-201993、smithklinebeechamsb-209247、searlesc-53228、sumitamosm15178、americanhomeproductsway121006、bayerbay-o-8276、warner-lambertci-987、warner-lambertci-987bpc-15ly223982、lillyly233569、lillyly-255283、macronexmnx-160、merckandco.mk-591、merckandco.mk-886、onoono-lb-448、purduefrederickpf-5901、rhone-poulencrorerrg14893、rhone-poulencrorerrp66364、rhone-poulencrorerrp69698、shionoogis-2474、searlesc-41930、searlesc-50505、searlesc-51146、searlesc-52798、smithklinebeechamskandf-104493、leodenmarksr-2566、tanabet-757和teijintei-1338。如实例中所述的本发明并不打算限制本发明的范围。在以下实例中描述的细胞系根据通过美国菌种保藏中心(atcc)或德国不伦瑞克的德国微生物菌种保藏中心(deutschesammlungvonmikroorganismenandzellkulturengmbh，braunschweig，germany)(dmsz)指定或以其它方式已知的条件维持于培养物中。从加利福尼亚州卡尔斯巴德茵维特罗根公司(invitrogencorp.，carlsbad，calif)获得细胞培养试剂。本发明的范围不应受本文所描述的特定实施例限制。实际上，根据前述描述和附图，除了本文中所述的修改之外，本发明的各种修改对所属领域的技术人员来说也将变得显而易见。所述修改打算属于所附权利要求书的范围内。序列表<110>ambrx公司理查·s·巴奈特尼克·克鲁德森孙英珊卓·比洛克提莫西·布斯措特涅·亚瓦希什维利达米安·布列松纱伊拉加·旭瑞贾许雅玛·希威特杰森·k·平克斯塔夫<120>抗cd70抗体药物结合物<130>ambx-0203.00pct<150>61/661,782<151>2012-06-19<160>18<170>patentinversion3.5<210>1<211>119<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(119)..(119)<223>x为非天然氨基酸<400>1gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015thrvallysilesercyslysvalserglytyrthrphethrasptyr202530tyrmetasntrpvalglnglnalaproglylysglyleuglutrpmet354045glyileileasnprotyrasnglyglythrhistyrasnglnlysphe505560lysglyargvalthrilethralaaspthrserthraspthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alathrserglytyraspleutyrpheasptyrtrpglyglnglythr100105110leuvalthrvalserserxaa115<210>2<211>107<212>prt<213>智人<400>2gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercyslysalaserglnasnvalglythrala202530valalatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrseralapheasnargtyrasnglyileproalaargphesergly505560serglyproglythraspphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrserthrtyrproleu859095thrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>3<211>329<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(329)..(329)<223>x为非天然氨基酸<400>3serthrlysglyproservalpheproleualaproserserlysser151015thrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyrphe202530progluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrsergly354045valhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrserleu505560serservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthrtyr65707580ilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplyslys859095valgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocyspro100105110alaproprovalalaglyglyproservalpheleupheproprolys115120125prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval130135140valvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr145150155160valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu165170175glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis180185190glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys195200205alaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysglygln210215220proarggluproglnvaltyrthrleuproproserargaspgluleu225230235240thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro245250255seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn260265270tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu275280285tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnval290295300phesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrgln305310315320lysserleuserleuserproglyxaa325<210>4<211>328<212>prt<213>智人<400>4serthrlysglyproservalpheproleualaproserserlysser151015thrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyrphe202530progluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrsergly354045valhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrserleu505560serservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthrtyr65707580ilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplyslys859095valgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocyspro100105110alaprogluleuleuglyglyproservalpheleupheproprolys115120125prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval130135140valvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr145150155160valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu165170175glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis180185190glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys195200205alaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysglygln210215220proarggluproglnvaltyrthrleuproproserargaspgluleu225230235240thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro245250255seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn260265270tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu275280285tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnval290295300phesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrgln305310315320lysserleuserleuserprogly325<210>5<211>66<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(66)..(66)<223>x为非天然氨基酸<400>5valaspasnalaleuglnserglyasnserglngluservalthrglu151015glnaspserlysaspserthrtyrserleuserserthrleuthrleu202530serlysalaasptyrglulyshislysvaltyralacysgluvalthr354045hisglnglyleuserserprovalthrlysserpheasnargglyglu505560cysxaa65<210>6<211>354<212>dna<213>智人<400>6gaggtgcagctggttcagtctggggccgaggtgaaaaagcctggggccaccgtgaaaatt60tcttgtaaagtttctggatataccttcaccgattactatatgaactgggttcagcaagcc120cctggaaagggactggagtggatggggataattaacccatataacggcggcacccactat180aaccaaaagttcaaagggagggttaccatcactgcagacaccagcaccgacaccgcttat240atggagctgagtagcctgaggtccgaggatactgcagtttactattgtgcgacttccggc300tacgatctgtactttgactactggggccagggaaccctcgttaccgtctcctca354<210>7<211>321<212>dna<213>智人<400>7gaaattgtgatgacacagtctccggccaccctgtctgtttctccgggggaaagagctacc60ctgagttgcaaagccagtcagaacgttgggaccgccgttgcctggtaccaacagaaacct120ggccaggccccccgtctcctcatctattccgcattcaacaggtataacggcatcccagca180aggttctccggcagtgggccagggacagacttcactctcaccatcagcagcctgcagagc240gaggacttcgcagtttattattgtcagcagtacagtacctaccctctcactttcggagga300ggcactaaagttgagatcaaa321<210>8<211>651<212>dna<213>智人<400>8gcacctcccgtcgccgggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacacc60ctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac120cctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaag180ccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcac240caggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc300cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacacc360ctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaa420ggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac480tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctc540accgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgag600gctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggttga651<210>9<211>324<212>dna<213>智人<400>9cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatct60ggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacag120tggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggac180agcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgag240aaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaag300agcttcaacaggggagagtgttga324<210>10<211>122<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(122)..(122)<223>x为非天然氨基酸<400>10glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrserpheserasptyr202530tyrmetasntrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glygluileasnprothrthrglyglyalathrtyrasnglnlysphe505560lysalaargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserleupheproalaasntyralaglyphevaltyrtrpgly100105110glnglythrleuvalthrvalserserxaa115120<210>11<211>106<212>prt<213>智人<400>11aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysseralaserserservalsertyrmet202530tyrtrptyrglnglnlysprogly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