2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯反式转顺式的制备方法与流程

1.本发明涉及除草剂制备领域，具体涉及一种2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯反式转顺式的制备方法。


背景技术：

2.苯嗪草酮(metamitron)由拜耳公司于1975年开发成功的主要用于甜菜作物的除草剂。主要用于防除单子叶和双子叶杂草如龙葵、早熟禾、桑麻、小野芝麻、看买娘、猪秧秧等。苯嗪草酮的合成文献很多。如美国专利us4596885a、美国专利us4069252a、美国专利us4408044a、美国专利us4057546等。
3.其主要合成路线如下：
[0004][0005]
苯嗪草酮的最后一步环合反应的实验和反应机理表明，其原料也就是化合物ii(2-乙酰腙-2-苯基-乙酰肼，简称为肼腚)，其顺反构型比例越高，其收率越高，而肼腚的顺反比主要取决于2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯(肼腙)，其顺反比基本相近，因此研究肼腙的顺反比显得比较重要。但肼腙反式较顺式稳定，在质子性溶剂中，长时间室温放置肼腙顺式完全转化成反式肼腙。
[0006]
到目前为止还未见肼腙的顺反式转化的研究的报道，只有liebigs ann.chem.1976,2206-2221中有用柱层析对其进行分离的报道。
[0007]
因此，为了提高苯嗪草酮的收率，需求一种高收率地进行2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯反式转顺式的制备方法。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的在于提供一种简便易行的，且高收率地进行2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯反式转顺式的制备方法。
[0009]
本发明的发明人尝试了使用不同酸催化，改变温度和溶剂以及光照反应，试图将肼腙反式转化成顺式，这些实验表明可以提高一定的顺反比，但是会有很多杂质产生如m324(两分子苯甲酰甲酸甲酯与肼反应的产物)、m178(肼腙掉乙酰基产物)等。并且质子性溶剂中酸性越强，温度越高，副反应越多。本发明的发明人经过不断尝试发现在非质子性溶剂中以及干燥的反式肼腙中可以较好的转化成顺式肼腚，少有杂质生成，由此完成了本发明。
[0010]
此外，本发明的发明人还发现，反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯或2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物使用本发明的方法进行热处理时可以达到较高的顺反比，但是最高顺反比停留在79:20左右。猜测其可能的原因是反式为稳定结构，顺式为亚稳定结构，在高温下存在平衡。
[0011]
为了实现上述目的，本发明提供一种2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯反式转顺式的制备方法，该方法包括以下步骤，
[0012]
1)获取反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯或2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物的步骤；
[0013]
2)在非质子性溶剂存在下，或者在无溶剂条件下，将所述反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯或所述2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物进行热处理的步骤。
[0014]
优选地，所述非质子性溶剂为碳原子数为4-8的卤代烃类溶剂、碳原子数为6-10的芳烃类溶剂、碳原子数为6-10的酯类溶剂、碳原子数为5-8的腈类溶剂、碳原子数为4-8的醚类溶剂和碳原子数为3-6的酰胺类溶剂中的一种或多种。
[0015]
优选地，所述碳原子数为4-8的卤代烃类溶剂为二氯丁烷和/或二溴丁烷；所述碳原子数为6-10的芳烃类溶剂为氯苯、溴苯和二氯苯中的一种或多种；所述碳原子数为6-10的酯类溶剂为乙酸丁酯、苯甲酸甲酯和丙酸丁酯中的一种或多种；所述碳原子数为5-8的腈类溶剂为戊腈和/或苯乙腈；所述碳原子数为4-8的醚类溶剂为二乙二醇二甲醚、苯甲醚和苯乙醚中的一种或多种；所述碳原子数为3-6的酰胺类溶剂为n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺。
[0016]
优选地，所述非质子性溶剂为氯苯、乙酸丁酯、n,n-二甲基甲酰胺、苯甲酸甲酯、二乙二醇二甲醚、苯甲醚和苯乙腈中的一种或多种。
[0017]
优选地，所述非质子性溶剂用量为所述反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯或所述2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物的5倍质量以下。
[0018]
优选地，所述非质子性溶剂与所述反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯或所述2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物的质量比为1-2：1。
[0019]
优选地，所述热处理的条件包括：热处理的温度为100-200℃，热处理的时间为0.5-10小时。
[0020]
优选地，所述热处理的条件包括：热处理的温度为120-150℃，热处理的时间为2-5小时。
[0021]
优选地，该方法还包括将热处理后的产物冷却至15-30℃后固液分离，得到固相和液相的步骤。
[0022]
优选地，该方法还包括将所述固相用作步骤1)中所述的2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物。
[0023]
优选地，该方法还包括在所述液相中加入非极性溶剂得到固体沉淀的步骤。
[0024]
优选地，所述非极性溶剂为正己烷、环己烷和石油醚中的一种或多种。
[0025]
优选地，所述反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯通过使苯甲酰甲酸甲酯与乙酰肼反应得到。
[0026]
通过本发明的方法，可以提供一种简便易行的，且高收率地进行2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯反式转顺式的制备方法。并且，本发明的方法，具有反应条件温和、收率高、三废
少、简便易行等特点，非常适合用于工业化生产。
附图说明
[0027]
图1是实施例1制备得到的反式肼腙的1h-nmr图。
具体实施方式
[0028]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0029]
本发明提供一种2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯反式转顺式的制备方法，该方法包括以下步骤，
[0030]
1)获取反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯或2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物的步骤；
[0031]
2)在非质子性溶剂存在下，或者在无溶剂条件下，将所述反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯或所述2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物进行热处理的步骤。
[0032]
根据本发明的方法，所述反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯或所述2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物可以商购获得，也可以通过合成获得。优选地，所述反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯通过使苯甲酰甲酸甲酯与乙酰肼反应得到。
[0033]
通过使苯甲酰甲酸甲酯与乙酰肼反应得到时，优选该反应在溶剂存在下进行，所述溶剂例如可以为甲醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种，所述溶剂优选为甲醇。
[0034]
所述溶剂的用量可以根据苯甲酰甲酸甲酯的用量来决定，例如，所述溶剂与苯甲酰甲酸甲酯的质量比为1-10：1，优选为2-5：1。
[0035]
优选地，苯甲酰甲酸甲酯与乙酰肼的摩尔比为1：1-1.5，更优选为1：1.05-1.2。
[0036]
优选地，苯甲酰甲酸甲酯与乙酰肼的反应条件包括：反应的温度为60-120℃，反应的时间为1-6小时。更优选该反应在回流状态下进行。
[0037]
苯甲酰甲酸甲酯与乙酰肼反应后，可以通过本领域通常使用的各种精制方法进行精制，例如可以放置2天以上后通过过滤得到，优选放置2-10天。
[0038]
根据本发明的方法，优选地，步骤2)中，所述非质子性溶剂为碳原子数为4-8的卤代烃类溶剂、碳原子数为6-10的芳烃类溶剂、碳原子数为6-10的酯类溶剂、碳原子数为5-8的腈类溶剂、碳原子数为4-8的醚类溶剂和碳原子数为3-6的酰胺类溶剂中的一种或多种。
[0039]
根据本发明的方法，优选地，所述碳原子数为4-8的卤代烃类溶剂为二氯丁烷和/或二溴丁烷。
[0040]
根据本发明的方法，优选地，所述碳原子数为6-10的芳烃类溶剂为氯苯、溴苯和二氯苯中的一种或多种。
[0041]
根据本发明的方法，优选地，所述碳原子数为6-10的酯类溶剂为乙酸丁酯、苯甲酸甲酯和丙酸丁酯中的一种或多种。
[0042]
根据本发明的方法，优选地，所述碳原子数为5-8的腈类溶剂为戊腈和/或苯乙腈。
[0043]
根据本发明的方法，优选地，所述碳原子数为4-8的醚类溶剂为二乙二醇二甲醚、
苯甲醚和苯乙醚中的一种或多种。
[0044]
根据本发明的方法，优选地，所述碳原子数为3-6的酰胺类溶剂为n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺。
[0045]
在本发明的一个优选的实施方式中，所述非质子性溶剂为氯苯、乙酸丁酯、n,n-二甲基甲酰胺、苯甲酸甲酯、二乙二醇二甲醚、苯甲醚和苯乙腈中的一种或多种。
[0046]
根据本发明的方法，优选地，所述非质子性溶剂的用量为所述反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯或所述2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物的5倍质量以下；更优选地，所述非质子性溶剂与所述反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯或所述2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物的质量比为1-2：1。
[0047]
根据本发明的方法，优选地，所述热处理的条件包括：热处理的温度为100-200℃，热处理的时间为0.5-10小时；更优选地，所述热处理的条件包括：热处理的温度为120-150℃，热处理的时间为2-5小时。
[0048]
根据本发明的方法，为了进一步提高顺反比，优选地，该方法还包括将热处理后的产物冷却至15-30℃后固液分离，得到固相和液相。通过上述处理，所述液相中2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯的顺反比可以达到96：6以上。
[0049]
优选地，该方法还包括将所述固相用作步骤1)中所述的2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物。
[0050]
根据本发明的方法，优选地，该方法还包括在所述液相中加入非极性溶剂得到固体沉淀的步骤，由此可以得到高顺反比的固态的2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯。
[0051]
优选地，所述非极性溶剂为正己烷、环己烷和石油醚中的一种或多种；更优选地，所述非极性溶剂为正己烷。
[0052]
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明并不仅限于下述实施例。
[0053]
以下实施例和对比例中，如无特殊说明，试剂均为商购。
[0054]
此外，2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯顺反混合物替代反式2-乙酰肼基苯甲酰甲酸甲酯进行顺反转化会得到基本相近的结果，因此相应实验没有列出。
[0055]
以下实施例和对比例中，产品纯度使用agilent hplc 1200进行测定，以面积归一法测得。
[0056]
实施例1
[0057]
本实施例用于说明反式肼腙的制备。
[0058]
在搅拌状态下将259g的苯甲酰甲酸甲酯(纯度为95％)和210g甲醇以及乙酰肼甲醇溶液(乙酰肼用量为1.1当量，乙酰肼含量为56.8重量％)、0.3g edta置于反应瓶中。1小时内缓慢加热回流(约72℃)，回流反应4小时，中控检测苯甲酰甲酸甲酯基本反应完毕(<1％)，降温至25℃，搅拌过夜。放置一个星期，过滤，干燥得白色固体的反式肼腙，归一含量99.2％。
[0059]
lc-ms[m+h
+
]＝221，核磁如图1所示。
[0060]
实施例2
[0061]
在搅拌状态下将实施例1得到的反式肼腙20g以及1倍质量比的溶剂二甲苯(20g)置于反应瓶中，1小时内缓慢加热至140℃(接近回流)，保温反应2.5小时，检测肼腙顺反比为79:20，基本没有其他杂质(纯度为99％)。
[0062]
实施例3-8
[0063]
按照实施例1的方法进行，不同的是将溶剂替换成其他溶剂，具体的溶剂、溶剂量、热处理温度(在表1中简称温度)、热处理时间(在表1中简称时间)和顺反比如表1所示。
[0064]
表1
[0065][0066]
实施例10
[0067]
在搅拌状态下将实施例1得到的反式肼腙20g以及2倍质量比的溶剂乙酸丁酯(40g)置于反应瓶中，1小时内缓慢加热至130℃(接近回流)，回流反应3.5小时，检测肼腙顺反比为79:20，基本没有其他杂质(纯度为99％)。降温至25℃，过滤，滤饼检测顺反比为11:88(纯度为99％)，滤液检测顺反比为96:3(纯度为99％)。滤液加入60g正己烷后析出固体，检测顺反比为98:1(纯度为99％)。
[0068]
实施例11
[0069]
在搅拌状态下将实施例1得到的反式肼腙20g以及2倍质量比的溶剂氯苯(40g)置于反应瓶中，1小时内缓慢加热至136℃(接近回流)，回流反应3.5小时，检测肼腙顺反比为79:20，基本没有其他杂质(纯度为99％)。降温至25℃，过滤，滤饼检测顺反比为14:85(纯度为99％)，滤液检测顺反比为93:6(纯度99％)。滤液加入60g正己烷后析出固体，检测顺反比为94:5(纯度为99％)。
[0070]
实施例12
[0071]
在搅拌状态下将实施例1得到的反式肼腙20g以及2倍质量比的溶剂二甲苯(40g)置于反应瓶中，1小时内缓慢加热至136℃(接近回流)，回流反应3.5小时，检测肼腙顺反比为78:21，基本没有其他杂质(纯度为99％)。降温至25℃，过滤，滤饼检测顺反比为67:32(纯度为99％)，滤液检测顺反比为97:2(纯度为99％)。
[0072]
对比例1
[0073]
在搅拌状态下将实施例1得到的反式肼腙20g以及2倍质量比的溶剂甲醇(40g)置于反应瓶中，1小时内缓慢加热至72℃，反应3.5小时，检测肼腙顺反比为57:37，存在其他杂
质(纯度为94％)。
[0074]
对比例2
[0075]
在搅拌状态下将实施例1得到的反式肼腙10g以及2倍质量比的溶剂甲醇(20g)置于反应瓶中，5g乙酸，1小时内缓慢加热至72℃，反应3小时，检测肼腙顺反比为66:29，存在其他杂质(纯度为95％)。
[0076]
对比例3
[0077]
在搅拌状态下将实施例1得到的反式肼腙10g以及2倍质量比的溶剂甲醇(20g)置于反应瓶中，0.5g对甲苯磺酸，1小时内缓慢加热至72℃，反应3小时，检测肼腙顺反比为68:29，存在其他杂质(纯度为97％)。
[0078]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。