用作糖苷酶抑制剂的哌嗪衍生物的琥珀酸盐和富马酸盐酸加成盐的制作方法
发明领域
本发明涉及琥珀酸或富马酸与哌嗪衍生物的酸加成盐，以及其固体形式，例如多晶型形式，其可用作药物成分，特别是用作糖苷酶抑制剂。
发明背景
通式i的哌嗪衍生物，
其中x、y和t在下文进一步定义，其用作药物成分并显示出作为糖苷酶抑制剂的高活性。类似的化合物例如公开于pct/ep2015/069598中。
尽管通式i化合物作为游离碱具有非常有用的药物活性，但它们对于药品制造不是理想的，并且由于它们在固态下的不利的溶出行为和稳定性或反应性以及其它性质，因此就其本身而言它们可能不适合于某些剂型，尤其是口服剂型。
因此，需要提供包含通式i化合物的改善的固体形式，其表现出改进的性质，可以容易地制造成固体剂型或其它药物剂型，并表现出在固态下的改善的溶出行为和稳定性和/或较低的反应性。
技术实现要素：
现已发现，在将通式i化合物转化成琥珀酸或富马酸的酸加成盐之后，它们显示出改善的固态性质。特别地，所述酸加成盐可以容易地制造成固体剂型或其它药物剂型，并且显示出在固态下的改善的溶出行为和稳定性和/或较低的反应性。本发明的酸加成盐还表现出低吸湿性。
还已发现所述酸加成盐的某些多晶型形式显示出甚至进一步改善的性质，使得它们对于药品制造是理想的，特别是对于固体口服剂型。此外，通式i化合物与各自酸的摩尔比为1:1的本发明的酸加成盐是特别稳定的、可溶的和/或显示出其它改善的性质。
发明的详细说明
本发明涉及琥珀酸或富马酸与通式i化合物的酸加成盐
其中
y表示h或ch3，
t表示n或ch，
x表示以下亚砜酰亚胺基团中的一个：
s(o)(nr3’)ch3、s(o)(nr3’)ch2ch3、s(o)(nr3’)ch2ch2oh、s(o)(nr3’)ch2ch2och3、ns(o)(r3’)ch3、ns(o)(r3’)ch2ch3、ns(o)(r3’)ch2ch2oh或ns(o)(r3’)ch2ch2och3，
并且
r3’表示h或具有1至12个碳原子的直链或支链烷基，其中1至3个ch2-基团可以被选自so2、co、o的基团替代，并且其中1至5个氢原子可以被f、cl、br或i替代，
以及其立体异构体、固体形式、例如溶剂化物和多晶型形式。
根据本发明的“固体形式”优选地是通常包括化合物和/或其盐和/或其溶剂化物的任何固态的术语，优选结晶形式，包括多晶型形式，但也包括无定形形式(参见：aitipamula,s.etal.cryst.growthdes.,2012,12(5),pp2147–2152)。
多晶型现象描述了单一化合物的不同固体形式或结晶形式的存在，并且它是某些化合物和复合物的性质。因此，多晶型物或多晶型形式是享有相同分子式的不同固体，然而每种多晶型物或多晶型形式可以具有不同的物理性质。因此，单一化合物可产生多种多晶型形式，其中每种形式具有不同且独特的物理性质，例如不同的溶解度分布曲线、不同的熔点温度和/或不同的x-射线衍射峰。
多晶型形式的出现可以通过结晶条件来确定，例如溶剂的选择、溶剂添加速率、温度、搅拌速率、过饱和水平和杂质水平。因此，不同的结晶过程可产生不同的多晶型物。多晶型物也具有不同的稳定性并且可以自发地从一种形式转化为另一种形式。
例如，在a.goho,"trickybusiness,"sciencenews,vol.166(8),august21,2004和a.m.rouhi,"therightstuff,"chemicalandengineeringnews,february24,2003,pages32-35中讨论了关于任何形式可能被发现的不确定性以及缺乏用于制备新形式的任何标准方法的多晶型现象的不可预测性。
多晶型物可以通过多种分析技术而彼此区分。多晶型物表现出不同的光谱性质，并且可以使用红外光谱法、拉曼光谱法和13c-nmr光谱法来鉴定。由于每个晶型以不同方式衍射x-射线的事实，x-射线粉末衍射(xrpd)也可用于鉴定和区分两种多晶型形式。此外，热方法如差示扫描量热法(dsc)、同步热分析(sta)和热重分析(tga)可提供对特定多晶型物而言独特的信息。化合物的多晶型形式也可以通过其它方法例如红外光谱法来区分。关于多晶型物和多晶型物的药物应用的一般性综述，参见g.m.wall,pharmmanuf.3,33(1986)；j.haleblianandw.mccrone,j.pharm.sci.,58,911(1969)；和j.haleblian,j.pharm.sci.,64,1269(1975).
物理化学性质可以在各个多晶型形式之间强烈地变化。例如，溶解度和溶出速率可以在多晶型物之间变化，导致生物利用度的潜在差异。此外，影响化合物的加工性质的机械性质，例如流动性和可压实性可以是不同的。化合物或其剂型的稳定性、蒸气不渗透性和贮存期限也可取决于所选的多晶型物。
考虑到相同活性药物成分的多晶型形式之间的潜在差异，药品审批监管机构提出了广泛的要求以控制多晶型现象。特别地，通常要求在给定的药品中只预定相同的可再现的单一多晶型形式，或者要求一致且可再现地获得多晶型形式的混合物，使得药品在所有方面始终保持相同(ichtopicq6a,specifications:testproceduresandacceptancecriteriafornewdrugsubstancesandnewdrugproducts:chemicalsubstances.may2000cpmp/ich/367/96)。
给定药物的多晶型形式的混合物通常不适于药物开发，因为它们可能由不稳定的并影响药品一致性的多晶型形式组成或含有不稳定的并影响药品一致性的多晶型形式。
因此，制药工业投入大量资源以发现适于药物开发的单一的稳定的多晶型形式和用于特别制备该单一的稳定的多晶型物的可再现方法。
本发明的多晶型形式(包括溶剂化物)提供了具有所期望的加工性质(例如易于处理、易于加工、储存稳定性和易于纯化)的材料，或作为所期望的中间体晶型，其促进转化成具有改善的性质的其它多晶型形式。此外，本发明提供了稳定形式的药物物质，其优选地表现出热力学稳定性、增强的溶解性、快速起效和增强的生物利用度。本发明优选的酸加成盐在至少一种上述性质上得到改进。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式i1、i2和i3化合物的酸加成盐：
其中x和y具有上文给出的含义，以及其固体形式，例如溶剂化物和多晶型形式。
在更优选的实施方案中，本发明涉及通式i1a和i1b、i2a和i2b以及i3a和i3b的化合物的酸加成盐
其中x和y具有上文给出的含义，以及其固体形式，例如溶剂化物和多晶型形式。
尤其优选其中y是h且t是n的通式i化合物。甚至更优选以下通式i1a1、i2a1和i3a1的化合物：
其中x具有上文给出的含义。
更优选地，本发明涉及通式i化合物的酸加成盐，其中x选自
其中r3’具有上文给出的含义。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式i化合物的酸加成盐，其中r3’选自h、ch3、ch2ch3、ch2ch2oh、ch2ch2och3，以及其固体形式，例如多晶型形式。
非常优选式ia、ib、ic、id、ie、if、ig、ih、ii、ij、ik、il化合物的琥珀酸或富马酸的酸加成盐，以及其固体形式，例如其多晶型形式：
化合物ia及其固体形式是最优选的。
通式i化合物优选以单一的非对映异构体和/或对映异构体的形式使用，通过本领域技术人员熟知的方法测量的对映异构体过量为10％或更多，优选50％或更多，更优选95％、96％、98％或99％以上。
本文所用的用于定义化合物，特别是定义本发明的化合物的命名法通常基于iupac组织对化合物，特别是有机化合物的规则。本发明的化合物已经根据程序autonom2000或acdlabversion12.01或instantjchemversion:15.12.7.0中使用的标准命名。
本发明的琥珀酸和富马酸加成盐可以以不同的摩尔比获得。已经发现，本发明的单酸加成盐，即，具有通式i化合物与各自酸的摩尔比为1:1的琥珀酸或富马酸加成盐是特别优选的，并且是稳定的、可溶的和/或显示出其它改进的性质。
制备根据本发明的通式i化合物的酸加成盐的优选方法包括以下步骤：
a.将通式i化合物和琥珀酸或富马酸悬浮或溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中；
b.将步骤a)中获得的混合物加热到约30℃至约所选溶剂的沸点的温度，优选约50℃至约100℃，最优选至约60℃，至约70℃或至约80℃，并使混合物冷却至室温；
c)任选地重复步骤b)数次；
d)分离并干燥由此获得的固体。
用于制备本发明的酸加成盐的方法中的合适的溶剂优选为水或醇，例如甲醇(meoh)、乙醇(etoh)、1-丙醇、2-丙醇(ipa)、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、3-甲基-1-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、环戊醇、1-己醇、环己醇、1-庚醇、1-辛醇、1-壬醇、1-癸醇、2-丙烯-1-醇，酮、例如丙酮，酯、例如乙酸乙酯，乙腈，醚、例如四氢呋喃(thf)，芳香族烃、例如甲苯，以及上述溶剂的均匀混合物，例如meoh/水，例如50/50(v/v)混合物，或ipa/水，例如90/10(v/v)混合物，或mecn/水，例如95/5(v/v)混合物。
药物制剂可以以剂量单位的形式施用，其每剂量单位包含预定量的活性成分。在制剂中预防或治疗性活性成分的浓度可以从约0.1wt％至100wt％变化。优选地，通式i化合物的酸加成盐以每剂量单位约0.5mg至1000mg、更优选1mg至700mg、最优选5mg至100mg的剂量施用(基于各自的碱计算)。通常，这样的剂量范围适于每日总摄入。换句话说，日剂量优选为约0.02mg/kg体重至100mg/kg体重。
优选地，通式i化合物(并且优选通式ia化合物)的日剂量(即在给定的日期间给予患者的所有剂量的总和)基于各自的碱计算，为约20mg至约300mg，更优选约100mg至300mg，例如每天一次给予约200mg、225mg或270mg，或者每天两次给予50mg、70mg或100mg，优选地口服给药。本发明的酸加成盐优选口服给药。
以下实施方案涉及本发明的酸加成盐的用途：
1.用于治疗选自神经系统变性疾病、糖尿病、癌症、心血管疾病和卒中的病况的本发明的酸加成盐。
2.根据实施方案1所述的用于治疗病况的酸加成盐，其中所述病况选自一种或多种tau病和阿尔茨海默病、痴呆、肌萎缩侧索硬化症(als)、肌萎缩侧索硬化症伴认知功能障碍(alsci)、嗜银颗粒病、行为异常型额颞叶痴呆(bvftd)、bluit疾病、慢性创伤性脑病、皮质基底节变性(cbp)、拳击员痴呆、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化、唐氏综合征、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、17号染色体相关的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(ftdp-17)、额颞叶变性(ftld)、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、gerstmann-straussler-scheinker病、球状胶质细胞病变(globulargliatauopathy)、瓜德罗普岛帕金森病、hallevorden-spatz病(1型脑铁蓄积型神经变性)、铅脑病、脂褐质沉积症、脑膜血管瘤病、多系统萎缩、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病(c型)、pallido-ponto-nigral变性、关岛帕金森病-痴呆综合征、皮克病(pid)、帕金森病痴呆、脑炎后帕金森氏病(pep)、原发性进行性失语、朊病毒病(包括creutzfeldt-jakob病(cjd)、进行性非流利性失语、变异型creutzfeldt-jakob病(vcjd)、致命性家族性失眠症、库鲁病、进行性皮层上神经胶质细胞增生、进行性核上性麻痹(psp)、语义性痴呆、steele-richardson-olszewski综合征、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、结节性硬化症、亨廷顿舞蹈病和帕金森病，优选一种或多种tau病和阿尔茨海默病
3.治疗tau疾病的方法，其中将本发明的酸加成盐施用于需要这种治疗的哺乳动物。
4.抑制糖苷酶的方法，其中使表达所述糖苷酶的系统与本发明的酸加成盐、与盐酸、马来酸或酒石酸的酸加成盐在体外条件下接触，从而抑制所述糖苷酶。
通式i化合物的制备
本发明的酸加成盐的优选形式显示出用作药物的足够性质。特别地，这种优选的化合物显示出高的固态稳定性、在肝微粒体存在下的高稳定性、高氧化稳定性和合适的渗透性。本发明的进一步优选的化合物通过有效的生物活性、例如在脑提取物中测量的总蛋白质的o-glcnac化水平证明它们作为药物的适用性。用于测定这些参数的相关测试是本领域技术人员已知的，例如，固态稳定性(watermank.c.(2007)pharmres24(4)；780–790)，在肝微粒体存在下的稳定性(obachr.s.(1999)drugmetabdispos27(11)；1350-135)和渗透性(例如caco-2渗透性测定，calcagnoa.m.(2006)molpharm3(1)；87-93)。在oga抑制测定中显示出高效力和一种或多种上述性质的本发明化合物特别适合作为用于本说明书中提及的适应症的药物。
通式(i)化合物及用于其制备的原料分别通过本身已知的方法制备，如文献中所述，即，在已知的适合于所述反应的反应条件下制备。
也可以使用本身已知的变体，但本文没有更详细地提及。如果需要，原料也可以通过在粗反应混合物中保持它们未分离的状态而原位形成，但立即将它们进一步转化为本发明化合物。另一方面，可以逐步进行反应。
以下缩写分别指如下定义：
ac(乙酰基)、aq(含水的)、h(小时)、g(克)、l(升)、mg(毫克)、mhz(兆赫)、μm(微摩尔/升)、min(分钟)、mm(毫米)、mmol(毫摩尔)、mm(毫摩尔/升)、m.p.(熔点)、equiv(当量)、ml(毫升)、μl(微升)、acn(乙腈)、acoh(乙酸)、binap(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)、boc(叔丁氧基羰基)、cbz(苄氧羰基)、cdcl3(氘代氯仿)、cd3od(氘代甲醇)、ch3cn(乙腈)、c-hex(环己烷)、dcc(二环己基碳二亚胺)、dcm(二氯甲烷)、dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)、dic(二异丙基碳二亚胺)、diea(二异丙基乙基胺)、dmf(二甲基甲酰胺)、dmso(二甲基亚砜)、dmso-d6(氘代二甲基亚砜)、edc(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)、esi(电喷雾电离)、etoac(乙酸乙酯)、et2o(乙醚)、etoh(乙醇)、fmoc(芴基甲氧基羰基)、hatu(二甲氨基-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-六氟磷酸铵)、hplc(高效液相色谱法)、i-proh(2-丙醇)、k2co3(碳酸钾)、lc(液相色谱法)、mdautoprep(质量指导的自动制备(autoprep))、meoh(甲醇)、mgso4(硫酸镁)、ms(质谱)、mtbe(甲基叔丁基醚)、mtr.(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基)、mw(微波)、nbs(n-溴琥珀酰亚胺)、nahco3(碳酸氢钠)、nabh4(硼氢化钠)、nmm(n-甲基吗啉)、nmr(核磁共振)、poa(苯氧基乙酸酯)、py(吡啶)、
通常，本发明的根据通式(i)和相关式的化合物可以由容易获得的原料制备。如果这些原料不可商购，则可以通过标准合成技术制备。通常，任何单独的通式(i)和相关式的化合物的合成途径将取决于每个分子的特定取代基，这些因素是本领域普通技术人员所理解的。在下文实施例中描述的下列通用方法和程序可用于制备通式(i)和相关式的化合物。以下方案中描述的反应条件，例如温度、溶剂或共同试剂，仅作为实例给出，而不是限制性的。应当理解，在给出典型的或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它实验条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员使用常规优化程序来确定。对于所有的保护和脱保护方法，参见philipj.kocienski,in“protectinggroups”,georgthiemeverlagstuttgart,newyork,1994,和theodoraw.greeneandpeterg.m.wutsin“protectivegroupsinorganicsynthesis”,wileyinterscience,3rdedition1999。
“离去基团”lg表示可以被另一个化学基团除去或替代的化学部分。在整个说明书中，术语离去基团优选表示cl、br、i或反应性修饰的oh基团如活化酯，咪唑鎓(imidazolide)或具有1至6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6至10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基-磺酰氧基)。当离去基团lg与芳环或杂芳环连接时，lg可以另外表示so2-烷基或f。已在文献中描述了在典型的酰化反应中用于活化羧基的这种类型的基团(例如在标准的工作手册中，例如houben-weyl，methodenderorganischenchemie[有机化学方法]，georg-thieme-verlag，stuttgart)。活化酯有利地在原位形成，例如通过加入hobt、n-羟基琥珀酰亚胺或hatu来实现。
通式(i)化合物可以通过手性色谱法或通过手性拆分、采用光学活性酸的重结晶来分离其相应的其它对映体。
用于通式i化合物的手性拆分的优选的手性酸选自但不限于。优选使用这些酸，因为所需的非对映体盐是结晶的。优选地，约0.5当量至约2当量的手性酸用于选择性结晶。优选地与手性酸用于手性拆分的溶剂和溶剂混合物是h2o、mecn(乙腈)、约2％至约50％h2o于etoh(乙醇)中、etoh、2％至50％h2o于meoh(甲醇)中、meoh、2％至50％h2o于ipa(异丙醇)中、ipa、2％至50％meoh于mek(甲基乙基酮，2-丁酮)中、mek、2％至50％meoh于iproac(乙酸异丙酯)中、iproac、二噁烷。如果没有另外说明，则溶剂混合物的所有百分比均以体积百分比给出。
优选地，本领域技术人员已知的方法用于制备中。其它制备方法如下文实施例中所述。根据y、t和x的性质，可以选择不同的合成策略来合成通式(i)的化合物。在以下方案中例示的方法中，除非另有说明，y、t和x如以上在说明书中所定义。
其中y、t和x如上文所定义的通式(i)化合物可以使用合适的相互转化程序，例如下文实施例中描述的那些，或通过本领域技术人员公知的常规相互转化程序，由通式(i)的替代化合物制备。
通式(i)化合物可以通过手性色谱法或通过手性拆分、使用光学活性酸的重结晶、使用本领域技术人员已知的方法和如以下实施例(方案1)中所述的方法分离成通式(ia)和(ib)的化合物。
方案1
其中y、t和x如上文所定义的通式(i)化合物可以通过将通式(ii)的胺与通式(iii)的杂环加成来制备，其中lg是如上文定义的离去基团。这种加成可以在热条件下进行，在50℃至200℃的温度下，使用常规加热或微波辐射，在碱(例如但不限于tea、diea、k2co3或cs2co3)的存在下在极性溶剂(例如dmf、dma或nmp)中加热两种化合物。或者，这种加成可以通过金属络合物(例如但不限于pdcl2、pd(oac)2、pd2(dba)3)在配体(例如，binap、o-tol3p、x-phos)和碱(例如naotbu、cs2co3或k2co3)的存在下，在合适的溶剂或溶剂混合物(例如二噁烷、甲苯/meoh)中在rt至150℃(优选rt)的温度下催化数小时(例如1小时至24小时)(方案2)。在化合物(iva)脱保护后得到通式(ii)的胺。pg是合适的保护基，其与下述的化学相容，例如但不限于boc。它可以在酸性条件下除去，例如但不限于hcl的meoh溶液或hcl的二噁烷溶液或tfa的dcm溶液，得到胺(ii)的分离。
方案2
其中pg是保护基的通式(iv)化合物可以通过使用本领域技术人员已知的条件(例如但不限于使用nabh(oac)3作为还原剂)，在dce中在1当量的acoh存在下，用胺(vi)进行还原胺化，由相应的酮(ix)来制备。或者，还原胺化可以分两步进行，首先是亚胺形成，其可以通过ti(oipr)4催化，然后用合适的还原剂还原，例如但不限于meoh中的nabh4(abdel-magid,a.f.atal.j.org.chem.1996,61,3849-3862)。或者，可以使用常用的还原剂如nabh4在醇溶剂如meoh中，将酮(ix)还原成相应的醇(viii)。然后使用本领域技术人员已知的条件，可以将醇官能团转化为合适的离去基团，例如但不限于cl或oms。向中间体(vii)中加成胺(vi)将产生化合物(iv)的形成。
方案3
或者，通式(x)化合物，其中pg是合适的保护基(例如但不限于boc)可以由胺(xi)与通式(iii)的杂环进行加成来制备，其中lg是如上文定义的离去基团。该加成可以在热条件下进行，或者可以通过金属络合物催化，使用本领域技术人员已知的条件并如下文实施例(方案4)中所述。
pg是合适的保护基团，其与上文所述的化学相容，例如但不限于boc。它可以在酸性条件下例如但不限于hcl的meoh溶液或hcl的二噁烷溶液或tfa的dcm溶液中除去，得到胺(xiv)的分离。按照本领域技术人员熟知的条件，如实施例中所述，通过用通式(ix)的酮进行还原性烷基化，可以进一步转化为通式(i)化合物(abdel-magid,a.f.atal.j.org.chem.1996,61,3849-3862)。或者，如上文和实施例中所述的制备的向化合物(vii)进行胺(xiv)加成将产生通式(i)化合物
方案4
通过手性色谱法或手性拆分或通过采用光学活性酸的重结晶，使用本领域技术人员已知的方法和如下文实例中所述的方法，可以将通式(ii)的胺分离成通式(iia)和(iib)的胺(方案5)。
方案5
在另一种方法中，可以在室温至110℃的温度下，在催化剂例如但不限于pd(pph3)2cl2的存在下，在甲苯中通过在芳基卤化物(xx)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡之间的stille交叉偶联反应获得通式(ix)的酮(方案6)。
方案6
如x的定义中所表明的亚砜酰亚胺可以在通式(i)化合物的任何合成阶段中引入或产生，如下文实施例中所述。
用于制备亚砜酰亚胺的通用合成路线描述于方案7中，其中g1和g2一起表示通式i化合物的其余部分：
方案7
亚砜酰亚胺的典型合成从硫化物(xxi)的氧化开始，然后是所得亚砜(xxii)的亚胺化。铑催化的亚胺化通常产生n-保护的亚砜酰亚胺(xxv)(r3’＝保护基)，其然后可以脱保护，产生游离的nh-亚砜酰亚胺(xxiv)(r3’＝h)。亚砜(xxii)或硫化物(xxi)的金属催化的亚胺化也可以用替代的金属实现，例如但不限于铜、铁、锰或钌络合物。在二乙酰氧基碘苯[phi(oac)2]的存在下，使用原位生成的叠氮酸、活化的试剂如o-均三甲基苯磺酰基羟胺(msh)或o-(2,4-二硝基苯基)-羟胺(dph)或氨基甲酸铵，亚砜(xxii)的亚胺化直接得到游离的亚砜酰亚胺(xxiv)(r3'＝h)。n-官能化的亚砜酰亚胺xxv(r3’≠h)可以通过诸如cu-催化的芳基化、亲核取代或还原性烷基化的方法由游离的nh-亚砜酰亚胺(xxiv)(r3’＝h)制备。或者，亚砜酰亚胺(xxv)(r3’≠h)也可通过硫亚胺(xxiii)的氧化获得，硫亚胺(xxiii)可通过硫化物(xxi)的亚胺化或亚砜(xxii)的转化获得(frings,m.etal.eur.j.med.chem.2017,126,225-245和引用的参考文献)。
通过手性色谱法或通过手性拆分、使用光学活性酸的重结晶、使用本领域技术人员已知的方法和如下文实施例中所述的方法，可以将亚砜酰亚胺(xxiv)或(xxv)分离成通式(xxiva)和(xxivb)或(xxva)和(xxvb)的化合物(方案8)。
或者，通过手性色谱法或通过手性拆分、使用本领域技术人员已知的方法和如下文实施例中所述的方法，可以将亚砜(xxii)分离成通式(xxiia)和(xxiib)的化合物(方案8)。
方案8
通式(xxiia)和(xxiib)的手性亚砜可以被分别转化为通式(xxiva)和(xxivb)的手性亚砜酰亚胺或(xxva)和(xxvb)的手性亚砜酰亚胺。保持构型的立体专一性转化可以通过铑催化的亚胺化和随后的脱保护来实现(h.okamuraetal.organicletters2004,6,1305-1307)或用氨基甲酸铵和phi(oac)2在meoh中进行亚胺化来实现，直接得到(xxiva)和(xxivb)(m.zenzolaetal.angew.chem.int.ed.2016,55,7203–7207)。
在方案9中描述了获得手性亚砜的主要路线。外消旋混合物的拆分(路线i)是通过化学方法或酶促反应用于制备手性亚砜的一种可能方法。非对映异构体化学纯的亚磺酸盐的转化是提供具有高对映体过量(ee)值的亚砜的替代途径(路线ii)。通过酶促或非酶促方法的前手性硫化物(xxi)的对映选择性氧化代表了制备对映异构体富集的亚砜的相对直接的方式(路线iii)。另一种制备方法(路线iv)是修饰一些手性亚砜的结构而不损失硫原子的立体化学(organosulfurchemistryinasymmetricsynthesis,takeshitoru；2008)。
方案9
i)
ii)
iii)
iv)
将前手性硫化物(xxi)对映选择性氧化成通式(xxiia)或(xxiib)的手性亚砜的一种方法是使用手性过渡金属络合物与氧化剂的组合(路线ii)。通常，它涉及金属，例如但不限于ti(i-pro)4(化学计量或催化量)，手性配体，其选自酒石酸二乙酯、扁桃酸(madelicacid)、联萘酚、二溴联萘酚、氢化苯偶姻或本领域技术人员已知的任何其它配体，氧化剂，例如但不限于氢过氧化枯烯、叔丁基过氧化氢、h2o2，任选地加入水或叔胺，如i-pr2net、n-甲基吗啉或1,4-二甲基-哌嗪(g.e.o’mahonyetal.arkivoc2011(i)1-110；j.legrosetal.adv.synth.catal.2005,347,19–31)。在手性配体的存在下也可以使用其它金属，例如但不限于mn、v、fe或w(g.e.o’mahonyetal.arkivoc2011(i)1-110；j.legrosetal.adv.synth.catal.2005,347,19–31)。杂芳族硫化物的化学选择性和对映选择性催化氧化可以在羧酸(例如金刚烷羧酸)和氧化剂(例如但不限于h2o2)存在下用带有手性配体(例如卟啉样配体)的锰络合物以不同程度的选择性实现(dai,w.etal.acscatal.2017,7,4890-4895)。可以应用进一步的纯化以实现合适的对映体纯度。
或者，通式(xxii)的亚砜可以在类似条件下并根据熟知的方法实现动力学拆分成砜(xxvi)，使一种对映体富集的亚砜不变(g.e.o’mahonyetal.arkivoc2011(i)1-110)。
当反应优选在碱性条件下进行时，合适的碱可以选自金属氧化物、例如氧化铝，碱金属氢氧化物(尤其是氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)，碱土金属氢氧化物(尤其是氢氧化钡和氢氧化钙)，碱金属醇化物(尤其是乙醇钾和正丙醇钠)，碱金属碳酸盐(例如碳酸氢钠)和几种有机碱(例如，尤其是n,n-二异丙基乙胺、哌啶或二乙醇胺)。
反应通常在惰性溶剂中进行。合适的惰性溶剂是，例如，烃类、如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类、如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类、如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类、如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(thf)或二噁烷；乙二醇醚类、如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类、如丙酮或丁酮；酰胺类、如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(dmf)；腈类、如乙腈；亚砜类、如二甲基亚砜(dmso)；二硫化碳；羧酸类、如甲酸、乙酸或三氟乙酸(tfa)；硝基化合物、如硝基甲烷或硝基苯；酯类、如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选tfa、dmf、二氯甲烷、thf、h2o、甲醇、叔丁醇、叔戊醇、三乙胺或二噁烷。
根据使用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-80℃至140℃，通常为-50℃至120℃，优选为-20℃至100℃。
附图的简要说明
通过参考附图进一步示例性说明本发明：
图1：结晶的实施例35琥珀酸盐1型的特征性x射线粉末衍射图
图2：结晶的实施例35琥珀酸盐1型的特征性1hnmr谱
图3：结晶的实施例35琥珀酸盐1型的特征性sta热分析图
图4：结晶的实施例35富马酸盐的特征x射线粉末衍射图
图5：结晶的实施例35富马酸盐的特征1hnmr谱
图6：结晶的实施例35富马酸盐的特征sta热分析图
图7：结晶的实施例35琥珀酸盐2型的特征性x射线粉末衍射图
图8：结晶的实施例35琥珀酸盐2型的特征性1hnmr谱
图9：结晶的实施例35盐酸盐的特征性x射线粉末衍射图
图10：结晶的实施例35盐酸盐的特征性sta热分析图
图11：结晶的实施例35苯甲酸盐的特征性x射线粉末衍射图
图12：结晶的实施例35苯甲酸盐的特征性1hnmr谱
实验部分
化合物的制备
使用溶液相和固相化学方案或混合的溶液和固相方案，可以通过几种合成途径由容易获得的起始原料制备根据通式(i)的化合物。合成途径的实例描述于下面的实施例中。所有的报告的收率均为未优化的收率。除非另有说明，否则可以分离作为外消旋混合物获得的通式(i)和相关式的化合物以提供对映体富集的混合物或纯的对映异构体。
除非另有说明，否则以下实验描述中使用的可商购的起始原料购自aldrich、sigma、acros、abcr、combi-blocks、matrix、apolloscientific、alfaaesar等。
下面描述的实施例中提供的hplc、ms和nmr数据如下获得：
使用brukernmr,型号av-ii和av-iii400mhzft-nmr进行1hnmr分析。氘代溶剂的残留信号用作内标。化学位移(δ)以相对于残留溶剂信号的ppm表示(对于dmso-d6中的1hnmr，δ＝2.50，以及在cdcl3中δ＝7.26)。s(单重峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、br(宽峰)、quint(五重峰)。
lcms分析条件：
仪器名称：agilenttechnologies1290infinity11。
方法a：方法：a-0.1％tfa于h2o中，b-0.1％tfa于acn中；流速：2.0ml/min；柱：xbridgec8(50x4.6mm，3.5μm)，+ve模式
方法b：方法：a-10mmnh4hco3于h2o中，b-acn；流速：1.0ml/min；柱：xbridgec8(50x4.6mm，3.5μm)，+ve模式
方法c：方法：a-0.1％hcooh于h2o中，b-acn；流速：1.5ml/min；柱：zorbaxeclipsexdb-c18(50x4.6mm，3.5μm)，+ve模式
hplc分析条件：
仪器名称：agilent1200系列仪器，使用％uv检测(maxplot)。
方法a：方法：a-0.1％tfa于h2o中，b-0.1％tfa于acn中；流速：2.0ml/min；柱：xbridgec8(50x4.6mm，3.5μm)。
方法b：方法：a-10mmnh4hco3于h2o中，b-acn；流速：1.0ml/min；柱：xbridgec8(50x4.6mm，3.5μm)。
手性hplc分析条件：
仪器名称：agilent1260infiinityii
方法a：流动相：0.1％dea于正己烷：etoh：60:40中；流速：1.0ml/min；柱：chiralcellod-h(250x4.6mm，5μm)。
手性sfc分析条件：
仪器名称：thar-sfc80和thar-sfc200(分析型)
co2与共溶剂之间的比率为60:40至80:20
方法a：流动相：20mm氨于ipa中，流速：4ml/min；柱：chiralpakadh(250x4.6mm，5μm)。
方法b：流动相：20mm氨于甲醇中，流速：10ml/min；柱：ymccellulosec(250x4.6mm，5μm)。
方法c：流动相：20mm氨于ipa中，流速：4ml/min；柱：luxa1(250x4.6mm，5μm)。
方法d：流动相：20mm氨于meoh中，流速：4ml/min；柱：chiralpakadh(250x4.6mm，5μm)。
方法e：流动相：ipa，流速：3ml/min；柱：luxa1(250x4.6mm，5μm)。
制备型hplc分析条件：
方法a：a-0.1％tfa于h2o中，b-meoh或can；柱：sunfirec8(19x250mm，5μm)或sunfirec18(30x250mm，10μm)。
方法b：a-10mmnh4hco3于h2o中，b-meoh或acn，柱：sunfirec8(19x250mm，5μm)或sunfirec18(30x250mm，10μm)。
手性制备型sfc分析条件：
仪器名称：thar-sfc80、thar-sfc200和picsfc10-150
co2与共溶剂之间的比率为60:40至80:20
方法a：流动相：20mm氨于ipa中；流速：3ml/min；柱：chiralpakadh(250x30mm，5μm)。
方法b：流动相：20mm氨于甲醇中；流速：5ml/min；柱：ymccellulosec(250x30mm，5μm)。
方法c：流动相：20mm氨于ipa中；流速：5ml/min；柱：luxa1(250x30mm，5μm)。
方法d：流动相：20mm氨于meoh中；流速：4ml/min；柱：chiralpakadh(250x30mm，5μm)。
方法e：流动相：ipa，流速：100ml/min；柱：phenomenexluxamylose-1(250x30mm，5μm)。
用于纯化中间体或通式i化合物的通用快速色谱法条件：硅胶230-400目；用作洗脱剂的梯度：10％至80％etoac的石油醚溶液或1％至15％meoh的dcm溶液。
在来自biotage的单一模式微波反应器initiatortmsixty上实施微波化学
比旋光度
仪器名称：autopolvi,byrudolphresearchanalytical,hackettstown,nj,usa。
合成：
中间体1：5-(1-氯乙基)苯并[d]噻唑
步骤1：1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙-1-酮：
在室温下，向脱气的5-溴苯并噻唑(combi-blocks,750g,3.51mol)的无水甲苯(6l)溶液中加入1-乙氧基乙烯基三丁基锡(1.42l,4.21mol)，然后加入pd(pph3)2cl2(105.6g,150.7mmol)，并将所得混合物在90℃下加热16小时。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用etoac(1l)洗涤。在真空下蒸发滤液，并将5nhcl溶液(2.5l)加入到粗混合物中。将所得浅棕色溶液在室温下搅拌1.5h，在0℃下历经1h缓慢添加饱和的nahco3(12l)溶液进行中和，并用etoac(2x5l)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(2.5l)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下蒸发。将所得粗物质溶解在dcm(750ml)中，向其中加入己烷(3l)，过滤所得固体，用mtbe(4l)洗涤固体。将合并的滤液在真空下浓缩并将残余物溶解在etoac(2.5l)中。将炭(35g)加入到所得溶液中。将有机层在室温下搅拌6h并过滤，并用etoac(1l)洗涤固体。浓缩有机层，得到标题化合物。收率：79％(475g，浅棕色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.53(s,1h),8.69(s,1h),8.32(d,j＝8.4hz,1h),8.04(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),2.71(s,3h).lcms:(方法c)178.0(m+h),rt.1.4min,98.5％(max).hplc:(方法a)rt2.6min,97.2％(max)。
步骤2：1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙-1-醇：
在0℃下向搅拌的1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙-1-酮(475g,2.68mol))的meoh(4.75l)溶液中分批加入nabh4(152.28g,4.03mol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。通过tlc监测反应的完成。然后将反应混合物在0℃下用冰水(400ml)淬灭并在真空下浓缩。向所得粗混合物中加入水(2.5l)，并用etoac(2x2.5l)萃取水层。将合并的有机层用盐水(2l)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。将所得粗固体用己烷：乙醚(8:2)研磨并倾析，得到标题化合物。收率：93％粗品(440g，浅棕色胶状固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.37(s,1h),8.09(d,j＝8.4hz,1h),8.04(s,1h),7.50(d,j＝1.2hz,1h),5.32(d,j＝4.0hz,1h),4.93-4.89(m,1h),1.40(d,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法c)180.1(m+h),rt.1.2min,98.7％(max).hplc:(方法a)rt.2.2min,99.5％(max)。
步骤3：5-(1-氯乙基)苯并[d]噻唑：
在0℃下在30min内向搅拌的1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙-1-醇(440g,2.46mol))的dcm(4.4l)溶液中滴加亚硫酰氯(534ml,7.37mol)，并将反应混合物在0-10℃下搅拌1h。通过tlc监测反应的完成。然后将反应混合物在真空下蒸发。将所得粗物质与无水dcm(3x400ml)共蒸馏，在真空下干燥，得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。收率：100％粗品(488g，黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.79(s,1h),8.52(s,1h),8.16(d,j＝8.4hz,1h),7.86(d,j＝8.4hz,1h),5.30-5.24(m,1h),1.91(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法c)198.1(m+h),rt.2.0min,50.1％(max).hplc:(方法a)rt.3.9min,66.8％(max)。
中间体2：5-(1-氯乙基)-2-甲基苯并[d]噻唑
步骤1：1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙-1-酮
向脱气的5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(10g,43.85mmol,combiblock)的无水甲苯(40ml)溶液中加入pd(pph3)2cl2(3.07g,4.3mmol)，然后加入1-乙氧基乙烯基三丁基锡(16.2ml,48.2mmol)，并将反应混合物在90℃下加热16h。通过tlc监测反应的完成，然后将反应混合物冷却至0℃并通过硅藻土过滤。将所得滤液在真空下蒸发，然后将6nhcl溶液(80ml)加入到粗物质中。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后通过使用nahco3中和并且用etoac(2x80ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并在真空下蒸发。通过快速柱色谱法(biotageisolera,洗脱剂：60-80％etoac于己烷中)纯化所得粗物质。收率：72％(6g，黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.48(s,1h),8.18(d,j＝11.2hz,1h),7.95(d,j＝11.2hz,1h),2.85(s,3h),2.67(s,3h).lcms:(方法a)192.3(m+h),rt.2.9min,96.8％(max)。
步骤2：1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙-1-醇
在0℃下向搅拌的1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙-1-酮(6g,31.31mmol)的meoh(30ml)溶液中分批加入nabh4(2.37g,62.74mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。通过tlc监测反应的完成，然后将反应混合物用冰淬灭并在真空下蒸发。向所得反应混合物中加入水(10ml)并用etoac(2x60ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并在真空下蒸发。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：70-90％etoac于己烷中)纯化所得粗物质。收率：87％(5.3g，棕色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.94(d,j＝8.4hz,1h),7.86(s,1h),7.38(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),5.28(d,j＝4.4hz,1h),4.90-4.80(m,1h),2.79(s,3h),1.38(d,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法a)194.2(m+h),rt.2.5min,98.9％(max)。
步骤3：5-(1-氯乙基)-2-甲基苯并[d]噻唑
在0℃下向搅拌的1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙-1-醇(5.3g,27.4mmol)的无水dcm(50ml)溶液中滴加亚硫酰氯(4ml,54.8mmol)，并在25℃下搅拌1h。通过tlc监测反应的完成，然后将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯(10ml)共蒸馏。将所得粗物质在高真空下干燥，得到标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。收率：5.5g(粗品)，棕色的油。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.05-8.01(m,2h),7.53(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),5.51(q,j＝6.8hz,1h),2.81(s,3h),1.86(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)212.2(m+h),rt.4.26min,36.1％(max)。
中间体6：5-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑
步骤1：4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
在室温下在n2气氛下，向搅拌的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(522g,2.97mol)和tea(2.5l,17.34mol)的dmf(2l)溶液中滴加在dmf(3l)中的中间体1(488g,2.48mol)，并将反应混合物加热至60℃，持续24h。通过tlc监测反应的完成。然后将反应混合物冷却至室温。向所得混合物中加入水(10l)，用etoac(6x2l)萃取水层。将合并的有机层用盐水(2.5l)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法(硅胶：60-120目，洗脱剂：40％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：81％(700g，浅棕色胶状固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(s,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),7.99(s,1h),7.47(d,j＝8.4hz,1h),3.45(q,j＝6.8hz,1h),3.34-3.29(m,4h),2.37-2.27(m,4h),1.41-1.18(m,12h).lcms:(方法a)348.1(m+h),rt.1.6min,85.6％(max).hplc:(方法a)rt.2.89min,81.5％(max)。
步骤5：5-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑
在0℃下向搅拌的4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700g,2.02mol)的1,4-二噁烷(3l)溶液中滴加hcl的二噁烷(3.50l,4m)溶液，并将所得溶液在室温下搅拌6h。在反应完成(通过tlc监测)后，将反应混合物在真空下浓缩，并将所得粗物质用etoac(2x1l)研磨。将盐酸盐溶解在水(2.5l)中，水层用etoac(3x2l)和dcm(3x2l)洗涤。将所得水层用6nnaoh碱化(ph～12)并用etoac(3x2l)萃取。将合并的有机层用盐水(500ml)、水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩，得到标题化合物。收率：70％(350g，浅棕色胶状固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.10(d,j＝8.4hz,1h),7.98(s,1h),7.46(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),3.33(m,1h),3.58(q,j＝6.8hz,1h),2.71-2.68(m,4h),2.37-2.27(m,4h),1.19(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)248.1(m+h),rt.0.88min,97.3％(max).hplc:(方法a)rt.1.6min,99.1％(max)。
中间体7：(s)-5-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑或(r)-5-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑
在室温下向搅拌的中间体6(100g,405.0mmol)在etoh(2l,20v)中的混合物中加入d-二-对-茴香酰基酒石酸(42.31g,101.2mmol)并且在90℃下加热20min。(注意：在加入d-二-对-茴香酰基酒石酸之后3-5分钟后缓慢观察到盐形成)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物过滤并将滤饼用etoh(2x250ml,5v)、乙醚(250ml)洗涤并在高真空下干燥。为了增加ee，将盐(66g,79％ee)进一步在etoh(1l,10v)中回流24小时，并在室温下搅拌过夜。将获得的盐过滤，用etoh(200ml,2v)、乙醚(200ml)洗涤并在高真空下干燥。重复相同的程序以实现96.1％的ee(21.2g)。以300g的规模重复该步骤以获得盐(113.2g)。
将以上获得的盐(134.4g)溶解在水(300ml)中，用6nnaoh溶液(350ml)碱化至ph～14，并用etoac(2x1l)萃取水层。将合并的etoac层用盐水溶液(2x1l)、水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩以获得标题化合物(对映异构体比率97.41:2.58％)。收率：85％(63.0g，浅棕色胶状固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.09(d,j＝8.4hz,1h),7.97(s,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),3.55(q,j＝6.8hz,1h),2.67-2.66(m,4h),2.34-2.25(m,4h),1.34(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)248.2(m+h),rt.1.5min,98.5％(max).hplc:(方法a)rt.1.6min,98.7％(max).手性hplc:(方法a)rt.11.1min,97.4％(max)。
手性拆分剂d-二-对-茴香酰基酒石酸可以替换为d-二-对-甲苯甲酰基酒石酸或(r)-(+)-chlocyphos以获得相同的产物。
将中间体6，二盐酸盐(15.57g,48.60mmol)与乙酸钠三水合物(26.45g,194.4mmol,400mol％)、r-(+)-chlocyphos(8.11g,29.32mmol,99％ee,60.3mol％)、水(120ml)和乙醇(16ml)混合。混合物在搅拌时变成稠悬浮液，将其温热，当其达到回流温度时产生澄清溶液。将溶液在搅拌下冷却，并大约每5-10分钟加入一些晶种(小刮铲，10-20mg)，直到开始结晶(在5至10次之间)。盐的结晶开始于约45℃。将悬浮液在20℃下搅拌过夜，然后过滤，将固体用水/乙醇10/1(55ml)和水(20ml)洗涤。将其在20℃干燥2天(11.12g,21.22mmol,44％)。ee为97.5％。
将该盐与水(90ml)和乙醇(10ml)在温和回流下加热。加入另外的乙醇(2ml)，并使溶液冷却至20℃并搅拌6h。将所得固体过滤并用水(50ml)洗涤。在20℃下干燥3天后，分离chlorcyphos盐(9.50g,18.13mmol,37％)。ee为100％。
将以上获得的具有100％ee的chlocyphos-盐(8.50g,16.22mmol)在甲苯(100ml)、水(50ml)和氢氧化钠(4.04g,101mmol)的混合物中搅拌1.5小时。加入氯化钠(20g)，并将混合物搅拌15min，然后过滤。分离滤液层。将在过滤器上分离的固体和在水层中分离的固体与甲苯(125ml)一起搅拌。将其过滤并再次分离滤液层。将合并的甲苯层干燥，并在60℃下蒸发，得到所需的游离胺，为固化油(3.60g,14.55mmol,90％，通过nmr确定为纯的)，并且具有99.6％ee。
中间体8：2-甲基-5-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑
步骤4：2-甲基-5-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑
在20分钟的时间段内向搅拌的哌嗪(13.6g,15.9mmol)的无水dcm(80ml)溶液中滴加中间体2(4.2g,19.8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后(通过tlc监测)，向所得混合物中加入水(50ml)并搅拌10分钟。将有机层分离，用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：18-20％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：16％(870mg，浅棕色胶状固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.32(s,1h),7.95(d,j＝8.6hz,1h),7.80(s,1h),7.34(d,j＝8.8hz,1h),3.52-3.48(m,1h),2.78(s,3h),2.70(t,j＝6.0hz,4h),2.44-2.24(m,4h),1.33(d,j＝8.8hz,3h).lcms:(方法a)262.2(m+h),rt.1.8min,97.3％(max)。
中间体9：2-氯-5-(甲基亚磺酰基)嘧啶
步骤1：2-氯-5-(甲硫基)嘧啶
在-78℃下向搅拌的5-溴-2-氯嘧啶(5g,25.8mmol)和1,2-二甲基二硫烷(2.92g,31.02mmol)的thf(15ml)溶液中加入n-buli(16.0ml,25.8mmol,1.6m在己烷中)并在相同温度下搅拌1h。在反应完成(通过tlc监测)后，然后通过加入饱和的nh4cl(15ml)淬灭反应，并用etoac(50ml)萃取水层。将有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤并经无水na2so4干燥。通过快速色谱法(硅胶：60-120目，洗脱剂：15％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：13％(0.6g，白色固体)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.50(s,2h),2.56(s,3h).lcms:(方法a)161.1(m+h),rt.2.1min,95.2％(max).hplc:(方法a)rt.2.4min,98.5％(max)。
步骤2：2-氯-5-(甲基亚磺酰基)嘧啶
在0℃下向搅拌的2-氯-5-(甲硫基)嘧啶(0.6g,2.49mmol)的dcm(2ml,10v)溶液中分批加入m-cpba(0.644g,3.23mmol)，历时30min。通过tlc监测反应的完成，然后将反应混合物用10％nahco3溶液淬灭并用dcm(2x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：10-12％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：33％(330mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.88(s,2h),2.92(s,3h).lcms:(方法a)177.1(m+h),rt.0.8min,99.1％(max).hplc:(方法a)rt.1.9min,99.6％(max)。
中间体10：n-((2-氯嘧啶-5-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺
向搅拌的中间体9(0.9g,5.09mmol)的dcm(18.0ml,20v)溶液中加入三氟乙酰胺(1.15g,10.19mmol)、mgo(0.8g,20.38mmol)、rh2(oac)4(0.12g,0.25mmol)和phi(oac)2(2.46g,7.64mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后通过硅藻土过滤反应混合物，并在真空下浓缩滤液。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：16-18％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：74％(1.1g,白色固体)。lcms:(方法a)288.0(m+h),rt.3.8min,71.1％(max)。
中间体11和中间体12：n-((2-氯嘧啶-5-基)-(r)-(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺和n-((2-氯嘧啶-5-基)-(s)-(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺
步骤1：2-氯-5-(甲基亚磺酰基)嘧啶：
通过sfc分析(picsfc10-150；co2:ipa(70:30)；柱：luxa1(250x30)；流速：100ml/min；波长：210nm；循环时间：5min；反压：100bar，方法e)分离中间体9(502g,2.84mol)。在40℃下浓缩第一洗脱峰(250.0l的ipa)。收率：40％(201.0g，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.05(s,2h),2.98(s,3h).lcms:(方法a)177.0(m+h),rt.0.7min,99.9％(max).hplc:(方法b)rt.2.04min,99.8％(max).手性sfc:(方法e)rt2.1min,100％(max)。
在40℃下浓缩第二洗脱峰(250.0l的ipa)。收率：36％(180.0g，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.04(s,2h),2.98(s,3h).lcms:(方法a)177.0(m+h),rt.0.8min,99.8％(max).hplc:(方法a)rt.1.02min,98.8％(max).手性sfc:(方法e)rt4.6min,99.7％。
步骤2：n-((2-氯嘧啶-5-基)-(s)-(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺和n-((2-氯嘧啶-5-基)-(r)-(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺
向步骤1中分离的第一洗脱化合物(0.5g,2.8mmol)的dcm(5ml)搅拌溶液中加入三氟乙酰胺(0.64g,5.66mmol)、mgo(0.45g,11.3mmol)、rh2(oac)4(0.062g,0.14mmol)和phi(oac)2(1.36g,4.20mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，用dcm洗涤。将有机层在真空下浓缩并将所得粗物质通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：25-28％etoac于石油醚中)纯化以得到中间体11。收率：86％(0.69g，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(s,2h),3.98(s,3h).lcms:(方法a)191.9(m–cocf3+h),rt.3.8min,73.8％。
向步骤1中分离的第二洗脱化合物(2.0g,0.01mmol)的dcm(20ml,10v)搅拌溶液中加入三氟乙酰胺(2.56g,0.226mol)、mgo(1.825g,0.045mol)、rh2(oac)4(250mg,0.56mol)和phi(oac)2(5.49g,0.016mol)，并在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后通过硅藻土过滤反应混合物。在真空下浓缩滤液，通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：15-25％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到中间体12。收率：62％(2.0g，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(s,2h),4.04(s,3h).lcms:(方法a)288.0(m+h),rt.1.9min,92.8％(max).hplc:(方法a)rt.3.8min,96.1％(max)。
中间体13：n-((2-氯嘧啶-5-基)(乙基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺
步骤1：2-氯-5-(乙硫基)嘧啶
在室温下向搅拌的亚硝酸叔丁酯(5.99g,58.13mmol)和1,2-二乙基二硫烷(9.4g,77.51mmol)的dcm(200ml)溶液中分批加入2-氯嘧啶-5-胺(5g,38.75mmol)，历时30分钟，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成(通过tlc监测)后，将反应混合物浓缩以获得粗物质，将其通过快速色谱法(硅胶：60-120目，洗脱剂：5％etoac于石油醚中)纯化以获得标题化合物。收率：24％(1.6g，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.74(s,2h),3.12-3.08(m,2h),1.26-1.22(m,3h)。
步骤2：2-氯-5-(乙基亚磺酰基)嘧啶
向冷却至0℃的搅拌的2-氯-5-(乙硫基)嘧啶(1.6g,9.16mmol)的dcm(32.0ml,20v)溶液中分批加入m-cpba(2.05g,11.90mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。通过tlc监测反应的完成，然后将反应混合物用0％nahco3溶液淬灭并用dcm(2x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：10-12％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：58％(1.0g,灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.99(s,2h),3.31(q,j＝8.6hz,2h),1.11(t,j＝8.6hz,3h).lcms:(方法a)191.2(m+h),rt.1.3min,98.7％(max)。
步骤3：n-((2-氯嘧啶-5-基)(乙基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺
向搅拌的2-氯-5-(乙基亚磺酰基)嘧啶(0.95g,5.00mmol)的dcm(18.0ml,20v)溶液中加入三氟乙酰胺(1.13g,10.0mmol)、mgo(0.8g,20.0mmol)、rh2(oac)4(0.11g,0.25mmol)和phi(oac)2(2.41g,7.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后通过硅藻土过滤反应混合物，并在真空下浓缩滤液。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：16-18％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：63％(1.1g，白色固体)。
中间体14：n-((2-氯嘧啶-5-基)(氧代)(丙基)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺
步骤-1：2-氯-5-(丙硫基)嘧啶
在室温下向搅拌的亚硝酸叔丁酯(6.9ml,57.91mmol)和1,2-二丙基二硫烷(12ml,77.2mmol)的dce(200ml)溶液中分批加入2-氯嘧啶-5-胺(5.0g,38.61mmol,angene)，历时30分钟，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在减压下浓缩反应混合物。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：20％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：25％(2.0g，浅黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.72(s,2h),2.68(t,j＝9.2hz,2h),1.81-1.54(m,2h),1.14-0.90(m,3h).lcms:(方法a)189(m+h),rt.3.7min,94.5(max)。
步骤-2：2-氯-5-(丙基亚磺酰基)嘧啶
在0℃下向搅拌的2-氯-5-(丙硫基)嘧啶(2.3g,12.7mmol)的dcm(23ml,10v)溶液中分批加入m-cpba(spectrochem,1.89g,10.97mmol)，并在0℃下搅拌60分钟。通过tlc监测反应的完成，然后将反应混合物用10％nahco3溶液淬灭并用dcm(2x50ml)萃取。将合并的dcm层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：60-70％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：43％(0.9g，浅黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.01(s,2h),3.19-3.00(m,2h),1.75-1.53(m,2h),0.97(t,j＝6.0hz,3h).。
步骤-3：n-((2-氯嘧啶-5-基)(氧代)(丙基)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在室温下向搅拌的2-氯-5-(丙基亚磺酰基)嘧啶(0.9g,4.07mmol)的dcm(20ml,10v)溶液中加入三氟乙酰胺(0.92g,8.10mmol)、mgo(1.56g,16.30mmol)、rh2(oac)4(90.11mg,0.20mmol)和phi(oac)2(1.97g,6.11mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：16-18％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：78％(1.0g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.36(s,2h),3.19-3.00(m,2h),1.75-1.53(m,2h),0.97(t,j＝6.0hz,3h)。
中间体15：n-((6-氯吡啶-3-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺
步骤1：2-氯-5-(甲硫基)吡啶
在室温下向搅拌的亚硝酸叔丁酯(6.01g,58.33mmol)和二甲基二硫烷(7.32ml,77.78mmol)的dce(50ml)溶液中分批加入6-氯吡啶-3-胺(5.0g,38.89mmol，历时30分钟，并在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后将反应混合物倒入水中，并用etoac(2x50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：50％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：73％(4.5g，无色液体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.30(d,j＝2.8hz,1h),7.79-7.76(m,1h),7.46-7.44(m,1h),2.54(s,3h).lcms:(方法a)160.2(m+h),rt.2.3min,95.4％(max)。
步骤2：2-氯-5-(甲基亚磺酰基)吡啶
向冷却至0℃的搅拌的2-氯-5-(甲硫基)吡啶(4.5g,28.19mmol)的dcm(45ml,10v)溶液中分批加入m-cpba(6.32g,36.64mmol)，并在0℃下搅拌60分钟。通过tlc监测反应的完成，然后将反应混合物用10％nahco3溶液淬灭并用dcm(2x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：60-70％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：72％(3.5g，浅黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.69(d,j＝3.2hz,1h),8.20-8.16(m,1h),7.76(s,1h),2.89(s,3h).lcms:(方法a)176.2(m+h),rt.1.4min,96.3％(max)。
步骤3：n-((6-氯吡啶-3-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺
向搅拌的2-氯-5-(甲基亚磺酰基)吡啶(2.0g,11.42mmol)的dcm(20ml,10v)溶液中加入三氟乙酰胺(2.58g,22.85mmol)、mgo(1.84g,45.68mmol)、rh2(oac)4(252mg,0.57mmol)和phi(oac)2(5.52g,17.13mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成(通过tlc监测)后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：16-18％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：86％(2.8g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.03(s,1h),8.48-8.46(m,1h),7.96-7.93(m,1h),3.91(s,3h).lcms:(方法b)190.9(m–cf3co),rt.2.6min,96.4％(max)。
中间体18：1-(4-(甲硫基)苯基)哌嗪盐酸盐
步骤1：4-(4-(甲硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下向(4-溴苯基)(甲基)硫烷(5.0g,24.6mmol)、1-boc哌嗪(4.6g,24.6mmol)、davephos(2.63g,6.66mmol,combi-blocks)和kotbu(4.7g,49.0mmol)的1,4-二噁烷(10ml)脱气搅拌溶液中加入pd(dba)3(0.45g,0.4mmol)。将反应混合物在微波辐射下在120℃加热15min。通过tlc监测反应的完成，然后在50℃下减压蒸发反应混合物。向所得粗混合物中加入水(10ml)，并用etoac(2x50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：50％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：88％(6.0g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.25-7.23(m,2h),6.96-6.93(m,2h),3.58-3.57(m,4h),3.12-3.09(m,4h),2.42(s,3h),1.50(s,9h).lcms:(方法a)309.2(m+h),rt.4.3min,98.7％(max)。
步骤-2：1-(4-(甲硫基)苯基)哌嗪盐酸盐
在0℃下向搅拌的4-(4-(甲硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.0g,19.41mmol)的1,4-二噁烷(20ml)溶液中加入hcl的二噁烷(4m,20ml)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4h。通过tlc监测反应的完成，然后在减压下蒸发反应混合物，得到标题化合物。收率：89％(4.8g，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.5(m,2h),7.22-7.16(m,2h),7.06-6.93(m,2h),3.02-2.99(m,4h),2.51-2.38(m,4h),2.38(s,3h)。
实施例22：(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(sulfanone)
向搅拌的中间体6(0.12g,0.51mmol)的dmf(1.2ml,10v)溶液中加入tea(0.23ml,1.68mmol)和中间体10(0.16g,5.60mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在真空下浓缩反应混合物。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：40％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质以获得纯的中间体n-((2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺。收率：87％(0.21g，灰白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(2.2ml,20v)和k2co3(0.21g,1.68mmol)，并将所得混合物搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(50ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于etoac中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：15％(30mg，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.65(s,2h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),8.02(d,j＝1.2hz,1h),7.50(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),4.22(s,1h),3.85-3.83(m,4h),3.68(d,j＝6.4hz,1h),3.06(d,j＝0.8hz,3h),2.52-2.32(m,4h),1.41(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)403.3(m+h),rt.1.8min,97.5％(max).hplc:(方法a)rt.1.9min,95.9％(max)。
实施例23：(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(乙基)(亚氨基)-λ6-硫烷酮
向搅拌的中间体6(0.25g,1.01mmol)的dmf(2.50ml,10v)溶液中加入tea(0.4ml,3.03mmol)和中间体13(0.30g,1.01mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在真空下浓缩反应混合物。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：40％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质以获得纯的中间体n-((2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(乙基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺。收率：88％(0.45g，灰白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(2.5ml,20v)和k2co3(0.40g,3.23mmol)，并将所得混合物搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(50ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于etoac中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：18％(60mg，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.58(s,2h),8.12(d,j＝8.4hz,1h),8.02(s,1h),7.51-7.49(m,1h),4.22(s,1h),3.85-3.83(m,4h),3.67(d,j＝6.8hz,1h),3.12(t,j＝7.6hz,2h),2.49-2.39(m,4h),1.40(d,j＝6.40hz,3h),1.07(t,j＝7.20hz,3h).lcms:(方法a)417.3(m+h),rt.2.2min,99.6％(max).hplc:(方法a)rt.2.0min,97.1％(max)。
实施例24：(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(丙基)-λ6-硫烷酮
在室温下向搅拌的中间体6(235mg,9.50mmol)的dmf(2.5ml,10v)溶液中加入tea(0.5ml,3.8mmol)和中间体14(235mg,0.95mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在50℃下真空蒸发反应混合物。向所得混合物中加入水(2ml)，用etoac(2x50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶：230-400目，洗脱剂：50％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质以获得纯的中间体n-((2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(氧代)(丙基)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺。收率：28％(140mg，灰白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(7ml,20v)和k2co3(414mg,4.53mmol)，并在室温下搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(20ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：21％(35mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(s,1h),8.59(s,2h),8.13(d,j＝8.0hz,1h),8.03(s,1h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),4.22(s,1h),3.85-3.83(m,4h),3.68(d,j＝6.0hz,1h),3.17-3.08(m,2h),2.53-2.44(m,4h),1.57-1.51(m,2h),1.41(d,j＝6.40hz,3h),0.88(t,j＝7.20hz,3h).lcms:(方法a)431.3(m+h),rt.2.4min,97.2％(max).hplc:(方法a)rt.2.2min,97.6％(max)。
实施例25：(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-硫烷酮
在0℃下向搅拌的实施例22(0.1g,0.25mmol)的thf(1.0ml,10v)溶液中加入nah(60％)(18mg,0.37mmol)并搅拌15min。然后将mei(0.04ml,0.62mmol)加入到密封管中的反应混合物中，并在90℃加热过夜。通过tlc监测反应的完成，然后将反应混合物在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：5-6％meoh于dcm中)纯化所得粗物质，并通过制备型hplc(方法b)进一步纯化，得到标题化合物。收率：23％(23mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.55(s,2h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),8.02(d,j＝1.2hz,1h),7.50(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),3.86-3.70(m,4h),3.69-3.65(m,1h),3.10(s,3h),2.56-2.51(m,2h),2.50-2.32(m,5h),1.41(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)416.8(m+h),rt.1.94min,98.9％(max).hplc:(方法a)rt.1.9min,99.7％(max)。
实施例26：(6-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
在室温下向搅拌的中间体6(350mg,1.41mmol)的dmf(3.5ml)溶液中加入tea(0.6ml,4.25mmol)和中间体15(446mg,1.56mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在50℃下真空蒸发反应混合物。向所得混合物中加入水(10ml)，用etoac(2x50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶：230-400目，洗脱剂：50％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质以获得纯的中间体n-((6-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺。收率：41％(252mg，灰白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(7ml,20v)和k2co3(414mg,4.53mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(50ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：30％(168.89mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.48(d,j＝2.4hz,1h),8.12(d,j＝8.4hz,1h),8.02(d,j＝1.2hz,1h),7.85(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),7.49(dd,j＝6.8,1.6hz,1h),6.87(d,j＝9.2hz,1h),4.02(s,1h),3.67-3.62(m,5h),3.00(s,3h),2.67-2.33(m,4h),1.41(d,j＝6.40hz,3h).lcms:(方法a)402.0(m+h),rt.1.8min,97.7％(max).hplc:(方法a)rt.1.8min,97.6％(max)。
实施例27：(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(乙基亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
在0℃下向搅拌的实施例22(0.12g,0.51mmol)的dmf(1.2ml,10v)溶液中加入nah(60％)(0.23mg,1.68mmol)并搅拌15min。然后向反应混合物中加入溴乙烷(0.16g,5.6mmol)，并将其在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在真空下浓缩反应混合物。通过制备型hplc(方法b)纯化所得粗物质。收率：15％(30mg,，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.65(s,2h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),8.02(d,j＝1.2hz,1h),7.50(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),3.85-3.83(m,4h),3.68(q,j＝6.4hz,1h),3.33-3.30(m,2h),3.06(s,3h),2.44-2.33(m,4h),1.41(d,j＝6.80hz,3h)1.08(t,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法a)431.3(m+h),rt.2.1min,99.7％(max).hplc:(方法a)rt.1.9min,95.9％(max)。
实施例28：(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(异丙基亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
在0℃下向搅拌的实施例22(0.15g,0.37mmol)的dmf(3.0ml,10v)溶液中加入nah(60％)(17mg,0.746mmol)并搅拌15min。然后向反应混合物中加入异丙基溴(91mg,0.74mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在真空下浓缩反应混合物。通过制备型hplc(条件方法b)纯化粗产物。收率：8％(12.5mg，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(d,j＝2.0hz,1h),8.58(d,j＝2.0hz,2h),8.12(d,j＝8.8hz,1h),8.03(s,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),4.11-4.10(m,4h),3.85(q,j＝6.8hz,1h),3.18-3.09(m,4h),2.52-2.33(m,4h),1.42(d,j＝6.4hz,3h),1.02(d,j＝7.2hz,6h).lcms:(方法a)445.0(m+h),rt.2.2min,96.5％(max).hplc:(方法a)rt.2.3min,97.4％(max)。
实施例29：(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)((2-甲氧基乙基)亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
在0℃下向搅拌的实施例22(0.15g,0.51mmol)的dmf(3.0ml,10v)溶液中加入nah(60％)(0.13mg,0.55mmol)并搅拌15min。然后加入甲氧基甲基溴(103mg,0.74mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在真空下浓缩反应混合物。通过制备型hplc(方法b)纯化所得粗产物。收率：8％(14.3mg，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.59(s,2h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),8.03(s,1h),7.50(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),3.85-3.82(m,4h),3.68(d,j＝6.4hz,1h),3.18(s,3h),3.12(s,3h),2.95-2.82(m,2h),2.50-2.33(m,4h),1.40(d,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法a)460.9(m+h),rt.2.1min,99.1％(max).hplc:(方法a)rt.2.1min,99.1％(max)。
实施例30：(6-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-硫烷酮
在0℃下向搅拌的实施例26(0.11g,0.27mmol)的thf(2ml)溶液中加入nah(60％)(0.03g,0.55mmol)并搅拌15分钟。然后向反应混合物中加入mei(0.05ml,0.87mmol)，并在室温下搅拌过夜。在反应完成(通过tlc监测)后，将所得反应混合物用冰冷的水(2ml)淬灭，并用etoac(2x15ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并在真空下蒸发。通过制备型hplc(方法b)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：23％(27mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(s,1h),8.37(s,1h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),8.03(s,1h),7.75(d,j＝9.2hz,1h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),6.91(d,j＝9.2hz,1h),3.64-3.57(m,5h),3.05(s,3h),2.44-2.41(m,7h),1.42(d,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法a)415.8(m+h),rt.1.9min,97.5％(max).hplc:(方法a)rt.2.1min,97.3％(max)。
实施例31：((2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮
步骤1：5-(1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑
在室温下，向搅拌的中间体6(0.5g,2.02mmol)的dmf(10ml)溶液中加入tea(0.84ml,6.06mmol)和5-溴-2-氯嘧啶(0.469g,2.42mmol)，并在90℃下搅拌过夜。反应完成(通过tlc监测)后，将反应混合物在45℃下真空蒸发，并将所得混合物溶于dcm(10ml)中。将有机层用水(5ml)、盐水溶液(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下蒸发。通过快速柱色谱法(biotageisolera,60％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：61％(500mg，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.42(s,2h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),8.01(s,1h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),3.69-3.64(m,5h),2.40-2.33(m,4h),1.40(d,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法a)406.2(m+h),rt.3.0min,99.9％(max)。
步骤2：((2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮
向搅拌的5-(1-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑(300mg,0.74mmol)的无水甲苯(6ml)溶液中加入pd(oac)2(6.6mg,0.03mmol)、ru-phos(27.7mg,0.06mmol)、碳酸铯(727mg，0.06mmol)，2.23mmol)和s,s-二甲基硫酰亚胺(sulphimide)(83.2mg,0.9mmol)，并在110℃下加热过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在真空下浓缩反应混合物。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：8-10％甲醇于chcl3中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：4％(10.7mg，棕色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(d,j＝8.0hz,1h),8.12(d,j＝8.0hz,1h),8.03-8.01(m,3h),7.51-7.49(m,1h),3.64-3.59(m,4h),3.37-3.36(m,1h),3.18(s,6h),2.42-2.34(m,4h),1.42(d,j＝8.0hz,3h).lcms:(方法a)417.0(m+h),rt.2.1min,98.5％(max).hplc:(方法a)rt.2.1min,98.8(max)。
实施例33：(4-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
步骤1：5-(1-(4-(4-(甲硫基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑
在室温下向搅拌的中间体18(1.6g,6.56mmol)和tea(2.76ml,19.67mmol)的dmf(10ml)溶液中加入中间体1(1.29g,6.56mmol)并在70℃下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在50℃下真空蒸发反应混合物。向所得混合物中加入水(10ml)，并用etoac(2x50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％meoh于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：25％(600mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.94(s,1h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),8.04(s,1h),7.68(d,j＝8.8hz,2h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),7.01(d,j＝9.2hz,2h),3.68-3.66(m,1h),3.34-3.30(m,4h),2.37(s,3h),2.68-2.34(m,4h),1.42(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)369.9(m+h),rt.2.3min,83.3％(max)。
步骤2：5-(1-(4-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑
在0℃下，向搅拌的5-(1-(4-(4-(甲硫基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑(700mg,1.90mmol)的dcm(7ml,10v)溶液中分批加入m-cpba(722mg,2.09mmol)，并在0℃下搅拌1h。反应完成(通过tlc监测)后，将反应混合物用10％nahco3溶液淬灭，并用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：60-70％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：34％(250mg，浅黄色胶状固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.94(s,1h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),8.04(s,1h),7.68(d,j＝8.8hz,2h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),7.01(d,j＝9.2hz,2h),3.68-3.66(m,1h),3.34-3.30(m,4h),2.65(s,3h),2.68-2.34(m,4h),1.42(d,j＝6.80hz,3h).lcms:(方法a)386.5(m+h),rt.1.7min,83.3％(max)。
步骤3：(4-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
向搅拌的5-(1-(4-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑(250mg,0.65mmol)的dcm(5ml,20v)溶液中加入三氟乙酰胺(146mg,1.30mmol)、mgo(118mg,2.59mmol)、rh2(oac)4(14.32mg,0.03mmol)和phi(oac)2(166mg,0.97mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：55-60％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到纯的中间体n-((4-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺。收率：8％(25mg，灰白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(10ml,20v)和k2co3(89mg,0.648mmol)并搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(50ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：6％(4.86mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.94(s,1h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),8.04(s,1h),7.68(d,j＝8.8hz,2h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),7.01(d,j＝9.2hz,2h),3.89(s,1h),3.68-3.66(m,1h),3.34-3.30(m,4h),2.97(s,3h),2.68-2.34(m,4h),1.42(d,j＝6.80hz,3h).lcms:(方法a)401.0(m+h),rt.1.9min,98.2％(max).hplc:(方法a)rt.1.8min,96.9％(max)。
实施例34：(2-(4-((s)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(2-(4-((r)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
在室温下向搅拌的中间体7(400mg,1.41mmol)的acn(5ml)溶液中加入tea(0.6ml,4.23mmol)和中间体10(445mg,1.54mmol)并搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在50℃下真空蒸发反应混合物。向所得混合物中加入水(10ml)，用etoac(2x50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶：230-400目，洗脱剂：50％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质以获得纯的中间体n-((6-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺。收率：39％(273mg，灰白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(7ml,20v)和k2co3(414mg,4.53mmol)，并在室温下搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(50ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：34％(190mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(s,1h),8.65(s,2h),8.12(d,j＝8.4hz,1h),8.03(s,1h),7.51-7.49(m,1h),4.24(s,1h),3.86-3.83(m,4h),3.69-3.67(m,1h),3.07(s,3h),2.54-2.39(m,4h),1.41(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)402.8(m+h),rt.1.8min,99.7％(max).hplc:(方法a)rt.1.8min,99.8％(max)。
实施例35：(s)-(2-(4-((s)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(r)-(2-(4-((s)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(s)-(2-(4-((r)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(r)-(2-(4-((r)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
在室温下向搅拌的中间体7(400mg,1.41mmol)的acn(5ml)溶液中加入tea(0.6ml,4.23mmol)和中间体11(445mg,1.54mmol)并搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在50℃下真空蒸发反应混合物。向所得混合物中加入水(10ml)，用etoac(2x50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶：230-400目，洗脱剂：50％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质以获得纯中间物。收率：39％(273mg，灰白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(7ml,20v)和k2co3(414mg,4.53mmol)，并在室温下搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(50ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：10％(15mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(s,1h),8.65(s,2h),8.13(d,j＝8.0hz,1h),8.03(s,1h),7.51-7.49(m,1h),4.24(s,1h),3.86-3.83(m,4h),3.69-3.67(m,1h),3.07(s,3h),2.54-2.39(m,4h),1.41(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)403.3(m+h),rt.1.8min,99.6％(max).hplc:(方法a)rt.1.8min,99.2％(max).手性sfc:(方法b)rt9.3min,99.9％(max).[α]25d＝-107.69,c0.104(meoh)。
实施例36：(s)-(2-(4-((s)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(r)-(2-(4-((s)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(s)-(2-(4-((r)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(r)-(2-(4-((r)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
向搅拌的中间体7(400mg,1.41mmol)的acn(5ml)溶液中加入tea(0.6ml,4.23mmol)和中间体12(445mg,1.54mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在50℃下真空蒸发反应混合物。向所得混合物中加入水(10ml)，用etoac(2x50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶：230-400目，洗脱剂：50％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质以获得纯中间物。收率：39％(273mg，灰白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(7ml,20v)和k2co3(414mg,4.53mmol)并搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(50ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：14％(22mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(t,j＝2.0hz,1h),8.65(t,j＝2.0hz,2h),8.12(d,j＝8.4hz,1h),8.03(s,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),4.24(s,1h),3.84-3.82(m,4h),3.68(d,j＝6.4hz,1h),3.07(s,3h),2.51-2.34(m,4h),1.41(d,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法a)403.3(m+h),rt.1.8min,93.9％(max).hplc:(方法a)rt.1.9min,94.5％(max).手性sfc:(方法b)rt10.2min,98.8％(max).[α]25d＝-18.64,c0.103(meoh)。
实施例37：(s)-(2-(4-((s)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-硫烷酮或(r)-(2-(4-((s)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-硫烷酮或(s)-(2-(4-((r)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-硫烷酮或(r)-(2-(4-((r)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-硫烷酮
在0℃下向搅拌的实施例35(150mg,0.372mmol)的dmf(5ml)溶液加入nah(60％)(35.79mg,0.74mmol)并搅拌15min。然后向反应混合物中加入碘甲烷(0.05ml,0.74mmol)，并在室温下搅拌2小时。在反应完成(通过tlc监测)后，将反应混合物用冰冷的水(10ml)淬灭，并用etoac(2x50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：27％(41.2mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(s,1h),8.55(s,2h),8.12(d,j＝8.0hz,1h),8.03(s,1h),7.51(d,j＝1.6,8.0hz,1h),3.87-3.84(m,4h),3.71-3.66(m,1h),3.11(s,3h),2.56-2.42(m,7h),1.41(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)417.0(m+h),rt.1.9min,98.1％(max).hplc:(方法a)rt.1.9min,98.5％(max)。
实施例38：(r)-(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(s)-(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
步骤1：n-((r)-(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺或n-((s)-(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺
向搅拌的中间体6(0.47g,1.46mmol)的acn(2.0ml)溶液中加入tea(0.88ml,5.8mmol)和中间体12(464mg1.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过tlc监测反应的完成，然后在真空下浓缩反应混合物。通过快速色谱法(biotageisolera,60-80％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：44％(320mg，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(s,1h),8.75(s,2h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),8.04(s,1h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),3.89(t,j＝4.8hz,4h),3.76(s,3h),3.70(d,j＝6.8hz,1h),2.58-2.43(m,4h),1.41(d,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法a)268.0(m+h),rt.1.9min,92.8％(max).hplc:(方法a)rt.3.8min,96.1％(max)。
步骤2：(r)-(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(s)-(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
向搅拌的步骤1的产物(310mg,0.62mmol)的meoh(2ml)和dcm(1ml)溶液中加入k2co3(200mg,1.0mmol)并搅拌1h。通过tlc监测反应的完成，然后在真空下浓缩反应混合物。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：3-4％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：84％(210g，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.64(s,2h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),8.02(s,1h),7.49(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),4.23(s,1h),3.84(t,j＝4.8hz,4h),3.06(s,3h),2.54-2.41(m,4h),1.40(d,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法a)403.1(m+h),rt.1.6min,99.9％(max).hplc:(方法a)rt.1.9min,99.7％(max)。
实施例39：(r)-(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(s)-(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
在室温下向搅拌的中间体6(0.47g,1.46mmol)的acn(2.0ml)溶液中加入tea(0.88ml,5.80mmol)和中间体11(464mg1.60mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过tlc监测反应的完成，然后在真空下浓缩反应混合物。通过快速色谱法(biotageisolera,60-80％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到纯的中间体n-((r)-(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺或n-((s)-(2-(4-(1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺。收率：44％(320mg，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.39(s,1h),8.75(s,2h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),8.04(s,1h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),3.89(t,j＝4.8hz,4h),3.76(s,3h),3.70(d,j＝6.8hz,1h),2.58-2.43(m,4h),1.41(d,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法a)403.1.0(m+h),rt.1.9min,92.8％(max).hplc:(方法a)rt.3.8min,96.1％(max)。
向搅拌的该中间体(310mg,0.62mol)的meoh(2ml)和dcm(1ml)溶液中加入k2co3(200mg,1.0mol)，并在室温下搅拌1h。通过tlc监测反应的完成，然后在真空下浓缩反应混合物。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：3-4％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：84％(210g，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.64(s,2h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),8.02(s,1h),7.49(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),4.23(s,1h),3.84(t,j＝4.8hz,4h),3.06(s,3h),2.54-2.41(m,4h),1.40(d,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法a)403.1(m+h),rt.1.6min,99.9％(max).hplc:(方法a)rt.1.9min,99.7％(max)。
实施例40：(s)-(2-(4-((r)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(r)-(2-(4-((r)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(s)-(2-(4-((s)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(r)-(2-(4-((s)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
通过sfc(方法h：20mm氨于甲醇中，柱：ymccellulosec)分离从实施例39获得的两种对映异构体的混合物。浓缩第一洗脱峰，得到标题化合物。收率：21％(35mg，灰白色固体)。1hnmr:(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.65(s,2h),8.12(d,j＝8.0hz,1h),8.02(s,1h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),4.23(s,1h),3.84(d,j＝4.4hz,4h),3.67(d,j＝6.4hz,1h),3.06(s,3h),2.44-2.40(m,2h),1.41(d,j＝6.40hz,3h).lcms:(方法a)403.1(m+h),rt1.6min,99.3％(max).hplc:(方法a)rt1.8min,98.9％(max).手性sfc:(方法b)rt.8.1min,100％(max)。
实施例41：(s)-(2-(4-((r)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(r)-(2-(4-((r)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(s)-(2-(4-((s)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮或(r)-(2-(4-((s)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
通过sfc(方法h：20mm氨于甲醇中，柱：ymccellulosec)分离实施例38的两种对映异构体的混合物。浓缩第一洗脱峰，得到标题化合物。收率：28％(46mg，灰白色固体)。1hnmr:(400mhz,dmso-d6):δ9.39(d,j＝1.6hz,1h),8.66(d,j＝1.6hz,2h),8.13(q,j＝1.6hz,1h),8.03(s,1h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),4.25(s,1h),3.85(m,4h),3.69(d,j＝6.8hz,1h),3.08(s,3h),2.45-2.34(m,2h),1.42(d,j＝6.40hz,3h).lcms:(方法a)403.1(m+h),rt1.6min,99.7％(max).hplc:(方法a),rt1.9min,99.5％(max).手性sfc:(方法b)rt.9.33min,100％(max)。
实施例42：亚氨基(甲基)(2-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-λ6-硫烷酮
向搅拌的中间体8(0.88g,3.80mmol)的dmf(11.0ml,10v)溶液中加入tea(1.6ml,11.41mmol)和中间体10(1.1g,3.80mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在真空下浓缩反应混合物。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：60％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到纯的中间体2,2,2-三氟-n-(甲基(2-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)乙酰胺。收率：22％(246mg，白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(22.0ml,20v)和k2co3(1.46g,11.41mmol)并搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(50ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于etoac中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：23％(15mg，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.65(s,2h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.84(s,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),4.23(s,1h),3.84(t,j＝4.8hz,4h),3.63(d,j＝6.8hz,1h),3.06(s,3h),2.60(s,3h),2.43-2.39(m,4h),1.39(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)417.3(m+h),rt.2.1min,97.3％(max).hplc:(方法a)rt.2.2min,97.1％(max)。
实施例43：乙基(亚氨基)(2-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-λ6-硫烷酮
在室温下向搅拌的中间体8(0.25g,1.01mmol)的dmf(2.50ml,10v)溶液中加入tea(0.4ml,3.03mmol)和中间体13(0.30g,1.01mmol)并搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在真空下浓缩反应混合物。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：40％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到中间体n-(乙基(2-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺。收率：94％(0.48g，浅黄色胶状固体)。
向该中间体中加入甲醇(2.5ml,20v)和k2co3(0.40g,3.23mmol)，并在室温下搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(50ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于etoac中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：5％(20mg，白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.58(s,2h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.84(s,1h),7.38(d,j＝7.6hz,1h),4.22(s,1h),3.83(t,j＝4.4hz,4h),3.65-3.60(m,1h),3.17-3.08(m,2h),2.78(s,3h),2.52-2.32(m,4h),1.38(d,j＝6.4hz,3h),1.07(t,j＝7.2hz,3h).lcms:(方法a)431.3(m+h),rt.2.5min,98.2％(max).hplc:(方法a)rt.2.2min,98.3％(max)。
实施例44：亚氨基(2-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(丙基)-λ6-硫烷酮
在室温下向搅拌的中间体8(249mg,9.50mmol)的dmf(2.5ml)溶液中加入tea(0.5ml,3.80mmol)和中间体14(300mg,9.50mmol)并搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在50℃下真空蒸发反应混合物。向所得混合物中加入水(2ml)，用etoac(2x50ml)萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶：230-400目，洗脱剂：50％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到纯的中间体2,2,2-三氟-n-((2-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(氧代)(丙基)-λ6-亚硫烷基)乙酰胺。收率：27％(136mg，灰白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(7ml,20v)和k2co3(414mg,4.53mmol)并搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(20ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：18％(26.5mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.59(s,2h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.85(s,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),4.22(s,1h),3.85-3.83(m,4h),3.66-3.61(m,1h),3.12-3.08(m,2h),2.79(s,3h),2.49-2.39(m,2h),1.57-1.51(m,2h),1.39(d,j＝6.40hz,3h),0.88(t,j＝7.20hz,3h).lcms:(方法a)445.2(m+h),rt.2.2min,99.7％(max).hplc:(方法a)rt2.4min,99.7％(max)。
实施例45：甲基(2-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(甲基亚氨基)-λ6-硫烷酮
在0℃下向搅拌的实施例42(0.15g,0.36mmol)的thf(1.5ml,10v)溶液中加入nah(60％)(26mg,0.54mmol)并搅拌15min。然后将mei(0.05ml,0.9mmol)加入到密封管中的反应混合物中，并在90℃加热过夜。反应完成(通过tlc监测)后，将反应混合物真空浓缩，并通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：5-6％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质。通过制备型hplc(方法b)进一步纯化所获得的物质，得到标题化合物。收率：9％(13mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.55(s,2h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.84(s,1h),7.39(d,j＝8.4hz,1h),3.85-3.84(m,4h),3.64-3.62(m,1h),3.10(s,3h),2.78(s,3h),2.54-2.53(m,2h),2.46(s,3h),2.44-2.42(m,2h),1.39(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)430.8(m+h),rt.2.2min,98.7％(max).hplc:(方法a)rt.2.1min,99.3％(max)。
实施例46：亚氨基(甲基)(6-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-λ6-硫烷酮
在室温下向搅拌的中间体8(350mg,1.34mmol)的dmf(3.5ml)溶液中加入tea(0.6ml,4.02mmol)和中间体15(422mg,1.47mmol)并搅拌过夜。通过tlc监测反应的完成，然后在50℃下真空蒸发反应混合物。向所得混合物中加入水(10ml)，用etoac(2x50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶：230-400目，洗脱剂：50％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到纯的中间体2,2,2-三氟-n-(甲基(6-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)乙酰胺。收率：40％(241mg，灰白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(7ml,20v)和k2co3(414mg,4.53mmol)并搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(50ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：30％(163.7mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.48(d,j＝2.4hz,1h),7.96(d,j＝8.4hz,1h),7.86-7.84(m,2h),7.38(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),6.87(d,j＝9.2hz,1h),4.02(s,1h),3.63-3.59(m,5h),3.00(s,3h),2.78(s,3h),2.54-2.49(m,2h),2.43-2.37(m,2h),1.38(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)415.8(m+h),rt.2.1min,99.0％(max).hplc:(方法a)rt.2.1min,99.2％(max)。
实施例47：甲基(6-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)(甲基亚氨基)-λ6-硫烷酮
在0℃下向搅拌的实施例46(0.11g,0.26mmol)的thf(2ml)溶液中加入nah(60％)(0.03g,0.52mmol)并搅拌15min。然后向反应混合物中加入mei(0.05ml,0.79mmol)，并在室温下搅拌过夜。在反应完成(通过tlc监测)后，将反应混合物用冰冷的水(2ml)淬灭，并用etoac(2x15ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并在真空下蒸发。通过制备型hplc(方法b)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：15％(17mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.37(d,j＝2.4hz,1h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.85(s,1h),7.76-7.73(m,1h),7.39(d,j＝8.4hz,1h),6.91(d,j＝9.2hz,1h),3.63-3.58(m,5h),3.04(s,3h),2.79(s,3h),2.51-2.48(m,2h),2.44(s,3h),2.44-2.40(m,2h),1.39(d,j＝6.80hz,3h).lcms:(方法a)429.8(m+h),rt.2.2min,96.2％(max).hplc:(方法a)rt.2.1min,99.6％(max)。
实施例48：(乙基亚氨基)(甲基)(2-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-λ6-硫烷酮
在0℃下向搅拌的实施例42(150mg,0.35mmol)的thf(1.5ml)溶液中加入nah(60％)(19mg,0.39mmol)并搅拌15min。然后加入eti(0.18ml,0.54mmol,3.0m于thf中)，并在室温下搅拌过夜。反应完成后(通过tlc监测)，将所得反应混合物倒入冰冷的水(2x50ml)中，并用etoac(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：3％meoh于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：19％(30mg，浅黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.56(s,2h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.85(s,1h),7.39(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),3.84(t,j＝4.8hz,4h),3.63(d,j＝6.4hz,1h),3.10(s,3h),2.84-2.73(m,5h),2.55-2.39(m,4h),1.39(d,j＝6.4hz,3h),1.03(t,j＝7.20hz,3h).lcms:(方法a)445.0(m+h),rt.2.3min,91.3％(max).hplc:(方法a)rt.2.2min,92.0％(max)。
实施例49：(异丙基亚氨基)(甲基)(2-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-λ6-硫烷酮
在0℃下向搅拌的实施例42(150mg,0.35mmol)的dmf(1.5ml)溶液中加入nah(60％)(19mg,0.39mmol)并搅拌15min。然后加入2-碘丙烷(0.1ml,1.05mmol)，并在60℃搅拌过夜。反应完成(通过tlc监测)后，用冰冷的水(2x50ml)淬灭反应，并用etoac(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过制备型hplc(方法a)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：8％(11mg，淡黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.58(s,2h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.85(s,1h),7.39(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),3.84(t,j＝5.2hz,4h),3.63(d,j＝6.8hz,1h),3.15-3.08(m,4h),2.79(s,3h),2.50-2.33(m,4h),1.39(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),0.98(d,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法a)459.0(m+h),rt.2.4min,99.3％(max).hplc:(方法a)rt.2.5min,99.3％(max)。
实施例50：亚氨基(甲基)(4-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-λ6-硫烷酮
步骤1：2-甲基-5-(1-(4-(4-(甲硫基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑
在室温下向搅拌的中间体18(1.72g,6.12mmol)的dmf(10ml)溶液中加入tea(3.45ml,24.4mmol)和中间体2(1.30g,6.12mmol)，并在70℃下搅拌过夜。反应完成(通过tlc监测)后，将反应混合物在50℃下真空蒸发。向所得混合物中加入水(10ml)，用etoac(2x50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％meoh于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：39％(900mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.13(d,j＝8.4hz,1h),8.04(s,1h),7.68(d,j＝8.8hz,2h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),7.01(d,j＝9.2hz,2h),3.68-3.66(m,1h),3.34-3.30(m,4h),2.96(s,3h)2.37(s,3h),2.68-2.34(m,4h),1.42(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)384.3(m+h),rt.2.3min,83.3％(max)。
步骤2：2-甲基-5-(1-(4-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑
在0℃下向搅拌的2-甲基-5-(1-(4-(4-(甲硫基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑(850mg,2.21mmol)的dcm(7ml,10v)溶液中分批加入m-cpba(0.5g,2.88mmol)，历时60分钟。在反应完成(通过tlc监测)后，将反应混合物用10％nahco3溶液淬灭，并用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：60-70％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：51％(450mg，淡黄色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.13(d,j＝8.4hz,1h),8.04(s,1h),7.68(d,j＝8.8hz,2h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),7.01(d,j＝9.2hz,2h),3.68-3.66(m,1h),3.34-3.30(m,4h),2.97(s,3h),2.65(s,3h),2.68-2.34(m,4h),1.42(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)400.3(m+h),rt.1.7min,83.3％(max)。
步骤3：亚氨基(甲基)(4-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-λ6-硫烷酮
在室温下向搅拌的2-甲基-5-(1-(4-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]噻唑(420mg,1.05mmol)的dcm(8ml,20v)溶液中加入三氟乙酰胺(240mg,2.1mmol),mgo(404mg,4.2mmol),rh2(oac)4(24mg,0.05mmol)和phi(oac)2(507mg,1.5mmol)，并在相同温度下搅拌过夜。在反应完成(通过tlc监测)后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：55-60％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到纯的中间体2,2,2-三氟-n-(甲基(4-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)乙酰胺。收率：40％(210mg，灰白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(10ml,20v)和k2co3(300mg,2.30mmol)并搅拌20分钟。20分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。向所得混合物中加入水(50ml)，用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，梯度：1-2％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物。收率：4％(16mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.98(d,j＝8.0hz,1h),7.86(s,1h),7.68(d,j＝8.8hz,2h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),7.01(d,j＝8.8hz,2h),3.86(s,1h),3.61(d,j＝6.4hz,1h),3.34-3.28(m,4h),2.97(s,3h),2.80(s,3h),2.59-2.46(m,4h),1.40(d,j＝6.4hz,3h).lcms:(方法a)415.2(m+h),rt.2.2min,96.5％(max).hplc:(方法a)rt.2.2min,96.0％(max)。
实施例51、52、53和54：(s)-亚氨基(甲基)(2-(4-((s)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-λ6-硫烷酮和(r)-亚氨基(甲基)(2-(4-((s)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-λ6-硫烷酮和(s)-亚氨基(甲基)(2-(4-((r)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-λ6-硫烷酮和(r)-亚氨基(甲基)(2-(4-((r)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-λ6-硫烷酮
在室温下向搅拌的中间体8(1.10g,4.20mmol)的acn(11ml)溶液中加入tea(1.6ml,11.5mmol)和中间体10(1.10g,4.00mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。在反应完成(通过tlc监测)后，将所得混合物在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：90-95％etoac于石油醚中)纯化所得粗物质，得到纯的中间体2,2,2-三氟-n-(甲基(2-(4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)乙酰胺。收率：61％(1.2g，灰白色固体)。
向该中间体中加入甲醇(2.5ml)和k2co3(500mg,.3.1mmol)并搅拌15分钟。15分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法(biotageisolera，洗脱剂：3-4％甲醇于dcm中)纯化所得粗物质，得到标题化合物，为外消旋形式。通过sfc(方法i：手性纯化流动相：40％20mm氨于ipa中，柱：luxa1，流速：4.0ml)分离该外消旋化合物的四种对映异构体。
第一洗脱级分的分析(实施例51)；收率：12％(55mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.65(s,2h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.84(s,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),4.23(s,1h),3.85-3.84(m,4h),3.66-3.64(m,1h),3.07(s,3h),2.79(s,3h),2.50-2.43(m,4h),1.39(d,j＝6.8hz,3h).lcms:(方法a)416.8(m+h),rt.2.1min,99.4％(max).hplc:(方法a)rt.2.0min,99.7％(max).手性sfc:(方法c)rt.3.8min,100％(max)。
第二洗脱级分的分析(实施例52)；收率：11％(46mg,，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.65(s,2h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.84(s,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),4.23(s,1h),3.85-3.84(m,4h),3.66-3.64(m,1h),3.07(s,3h),2.79(s,3h),2.50-2.43(m,4h),1.39(d,j＝6.80hz,3h).lcms:(方法a)416.8(m+h),rt.2.1min,99.2％(max).hplc:(方法a)rt.2.0min,99.7％(max).手性sfc:(方法c)rt.4.5min,97.6％(max)。
第三洗脱级分的分析(实施例53)；收率：15％(65mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.65(s,2h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.84(s,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),4.23(s,1h),3.85-3.84(m,4h),3.66-3.64(m,1h),3.07(s,3h),2.79(s,3h),2.50-2.43(m,4h),1.39(d,j＝6.80hz,3h).lcms:(方法a)416.8(m+h),rt.2.1min,99.4％(max).hplc:(方法a)rt.2.0min,99.4％(max).手性sfc:(方法c)rt.4.9min,97.4％(max)。
第四洗脱级分的分析(实施例54)；收率：17％(75mg，灰白色固体)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.65(s,2h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.84(s,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),4.23(s,1h),3.85-3.84(m,4h),3.66-3.64(m,1h),3.07(s,3h),2.79(s,3h),2.50-2.43(m,4h),1.39(d,j＝6.80hz,3h).lcms:(方法a)416.8(m+h),rt.2.1min,98.2％(max).hplc:(方法a)rt.2.0min,97.9％(max).手性sfc:(方法c)rt.8.5min,98.9％(max)。
实施例b01：药物制剂
(a)注射小瓶：使用2n盐酸将100g根据本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调节至ph6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
(b)栓剂：将20g根据本发明的活性成分的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔化，倒入模具中并使其冷却。每种栓剂含有20mg活性成分。
(c)溶液：由1g根据本发明的活性成分、9.38g的nah2po4·2h2o、28.48g的na2hpo4·12h2o和0.1g的苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。将ph调节至6.8，并将溶液补足至1升并通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。
(d)软膏：在无菌条件下将500mg根据本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。
(e)片剂：按常规方式压制1kg根据本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物，得到片剂，使得每种片剂含有10mg活性成分。
(f)包衣片剂：类似于(e)的方式压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣进行包衣。
(g)胶囊：按常规方式将2kg根据本发明的活性成分引入硬明胶胶囊中，使得每个胶囊含有20mg活性成分。
(h)安瓿：将1kg根据本发明的活性成分在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿瓶含有10mg活性成分。
(i)吸入喷雾：将14g根据本发明的活性成分溶解在10升等渗nacl溶液中，并将该溶液转移到具有泵机械装置的可商购的喷雾容器中。溶液可被喷入口腔或鼻腔中。一次喷射(约0.1ml)对应于约0.14mg的剂量。
实施例c01：物理特性表征方法
x-射线粉末衍射(xrpd)
在xrpd零背景单斜切二氧化硅样品架上轻轻压紧约5-10mg样品。然后将样品加载到philipsx-pertpro衍射仪中，并使用以下实验条件进行分析。
管阳极：铜
发电机电压(generatortension)：40kv
管电流：40ma
波长α1：
波长α2：
起始角度[2θ]：5
端点角度[2θ]：50
连续扫描
对于可疑的新型盐，在4-40°2θ的范围内也使用较慢的扫描速度。
拉曼光谱
使用以下条件，通过nicoletalmegadxr色散拉曼显微镜分析样品的拉曼光谱：
曝光时间：1.0s
获取号：10
光谱仪孔径：50μm针孔
光栅：600线/mm
激光器：he-ne633nm100％功率
然后使用软件omnictmv9通过基线减法校正所测量的拉曼光谱核磁共振(nmr)
将化合物以7mg/ml的浓度溶解在氘代dmso中。通过brukeravance400(bruker,coventry,uk)获得1hnmr光谱。通过nmr软件mestrenovav8.0处理fid文件。分析峰的化学位移和积分。
同步热分析(sta)
精确称量约5mg样品到陶瓷坩埚中，并在环境温度下将其置于perkin-elmersta6000tga/dta分析仪的室中。然后将样品以10℃/min的速率加热，通常从30℃至300℃，在此期间监测重量的变化以及dta信号。使用的吹扫气体是氮气，流速为20cm3/min。
重量蒸气吸附(gvs)
将约10mg样品置于金属丝网蒸气吸附平衡盘中并装载到“igasorp”蒸气吸附平衡(hidenanalyticalinstruments)中。然后通过保持0％湿度环境来干燥样品，直到没有记录进一步的重量变化。随后，然后以10％rh的增量使样品经历从0-90％rh的斜坡曲线(rampingprofile)，在每个步骤保持样品直至达到平衡(99％步骤完成)。在达到平衡时，将设备内的％rh斜升至下一步骤，并重复平衡程序。在吸附循环完成后，然后使用相同的程序干燥样品。假如样品在第一循环期间改变，则吸附/解吸循环通常重复第二次。然后监测吸附/解吸循环期间的重量变化，允许测定样品的吸湿性质。
实施例c02：实施例35的琥珀酸盐的制备方法。
琥珀酸盐的优选制备方法如下：
将实施例35的化合物(3.0g)和琥珀酸(0.97g)称取到20ml玻璃小瓶中，并将乙醇(10ml)加入到物理固体混合物中。将所得悬浮液加热直至获得澄清溶液，然后将其在40℃和环境温度之间温度循环18小时过夜。在此期间，晶体沉淀并积聚。加入更多的乙醇(2ml)以动员，并将产物在环境温度下过滤，用乙醇(2×5ml)洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥24小时至恒重。(收率3.1g)。
实施例c03：目视水溶解度
将琥珀酸盐称量到玻璃小瓶中，并以100μl份加入水直至1ml，然后加入0.5ml份。琥珀酸盐具有良好的溶解度，完全溶解在0.8ml水(>12.5mg/ml)中。
琥珀酸盐的表征数据概述如下：
·xrpd图显示于图1中
·nmr数据与化学计量的单盐一致(图2)。
·sta显示没有重量损失，导致在～125.5℃开始熔融。样品没有水合或溶剂化(图3)。
·gvs表明样品仅是轻微吸湿的，至80％rh时具有1.8％的可逆增重。
·在以10mg/200μl水浆化之后xrpd没有变化。
·在ipa/水中浆化之后，x射线图没有变化。
·该盐具有非常好的水溶性，目视估计为～12.5mg/ml
·它没有趋于形成水合物的证据
·这些组合的观察将使实施例35的化合物的琥珀酸盐成为进一步研究和开发的合适候选物
实施例c04：实施例35的化合物的富马酸盐
将实施例35的化合物(300mg)在乙醇(2ml)中温热以溶解固体。将富马酸(95mg)加入到温热的溶液中并有效地搅拌混合物。加入更多的乙醇(1ml)。最初观察到澄清溶液，但随着混合物冷却至环境温度，固体逐渐沉淀。将所得悬浮液在40℃和环境温度之间温度循环过夜(18-24小时)。将产物过滤，用乙醇(2x1ml)洗涤并在真空烘箱中在45℃下干燥至恒重(收率350mg，91％)。
实施例c05：目视水溶解度
将富马酸盐称量到玻璃小瓶中，并以100μl份加入水直至1ml，然后加入0.5ml份。富马酸盐完全溶解在3ml水中(>3.3mg/ml)。
富马酸盐的表征数据概述如下：
·xrpd图显示于图4中。没有发现多晶型形式。
·nmr数据与化学计量的单盐一致(图5)。
·sta显示没有重量损失，导致在～169℃开始熔融。样品没有水合或溶剂化(图6)。
·gvs表明样品仅是轻微吸湿的，至80％rh时具有2.1％的可逆的不重要的增重。
·在以10mg/200μl水浆化之后xrpd没有变化。
·在ipa/水中浆化之后，x射线图没有变化
·富马酸盐的水溶解度测量为～3.3mg/ml。
实施例c06：比较例
比较例c06-1：实施例35的化合物的琥珀酸盐2型制备。
将在实施例c02中制备的实施例35的琥珀酸盐(200mg)(1型)悬浮于2-丙醇(2ml)中并加热至溶解。将在从2-丙醇或四氢呋喃缓慢结晶后获得的少许晶体加入到温热的溶液中，并且随着混合物冷却至环境温度，晶体沉淀。使过量的溶剂在氮气流下蒸发，并将产物在50℃下在真空下进一步干燥～24小时至恒重。
·xrpd图显示于图7中
·nmr数据与化学计量的单盐一致(图8)。
·gvs表明样品具有轻微的吸湿性，至80％rh时具有1.25％的可逆增重。此外，在gvs后获得的x射线图中，存在明显的向1型的部分转化。这证明了2型的热力学不稳定性。
·在乙醇、90/10的2-丙醇/水、2-丙醇和四氢呋喃中的具有各自盐的1型和2型的浆料在环境温度和40℃下都导致完全转化成1型。这再次证明了2型的热力学不稳定性。
·因此，2型不能满足目前对药物开发的法规要求。
比较例c06-2：实施例35的化合物的盐酸盐的制备
将实施例35的化合物(300mg)在丙酮(3ml)中温热以使固体溶解。将通过2倍稀释浓酸制备的盐酸(5.825m,135μl)加入到温热的溶液中并充分混合。最初分离的油，将其使用刮刀刮擦，导致产物在5-10分钟内固化。将所得悬浮液在40℃和环境温度之间温度循环过夜(18-24小时)。将产物过滤，用丙酮(2x1ml)洗涤并在真空烘箱中在45℃下干燥至恒重。(收率194mg,57％)。
盐酸盐的表征数据概述如下：
·xrpd图显示于图9中。
·sta显示在50℃至150℃之间～3.6％的重量损失。这与水合形式的盐的理论值一致(图10)。
·gvs也表明样品是明显吸湿的，至70％rh时具有3.6％的可逆增重和至80％rh时具有4％的可逆增重。
·该盐在水中悬浮后变成油性物质。
·由于上述负面性质，该盐酸盐不能满足目前对药物开发的法规要求。
比较例c06-3：实施例35的化合物的苯甲酸盐
将实施例35的化合物(300mg)在丙酮(2ml)中加热至回流。尽管固体未完全溶解，但是将苯甲酸(100mg)加入到温热的混合物中，并加入更多的丙酮(1ml)。将混合物再次加热至回流并获得澄清溶液。将该溶液在40℃和环境温度之间温度循环过夜(18小时)，但保持澄清。使约一半体积的溶剂蒸发，并在～24小时内分离固体。将产物过滤，用丙酮(2x1ml)洗涤并在真空烘箱中在45℃下干燥至恒重。(收率290mg,74％)。
苯甲酸盐的表征数据概述如下：
·xrpd图显示于图11中。
·nmr数据与化学计量的单盐一致(图12)。
·在水中和在ipa/水中浆化之后xrpd存在变化，表明该盐的多晶型形式不是热力学稳定的，因此不适合药物开发。
比较例c06-4：实施例35的化合物的甲磺酸盐
将实施例35的化合物(300mg)在丙酮(3ml)中温热以使固体溶解。将甲磺酸(27μl)加入到温热的混合物中，导致最初形成油性聚集物。将混合物超声处理约1分钟，看起来一些固体分离。将混合物在40℃和环境温度之间温度循环过夜(18小时)，并使约一半体积的溶剂蒸发。得到固体产物，将其过滤并在真空烘箱中在45℃下干燥至恒重(收率95mg)。
甲磺酸盐的表征数据概述如下：
·产物的x-射线图与母体游离碱和无定形盐的混合物一致，表明甲磺酸盐不能以固体形式可再现地分离。因此，实施例35的甲磺酸盐不适于药物开发。
比较例c06-5：采用实施例35的游离碱的比较目视水溶解度
将游离碱实施例35(10mg)称量到玻璃小瓶中，并以100μl份加入水直至1ml，然后加入0.5ml份。在短暂的平衡期后目视评估溶解度。游离碱没有给出任何迹象它完全溶于8ml水中(<<1.25mg/ml)。
通式i化合物与除琥珀酸和富马酸以外的多种酸的盐不产生合适的药物性质，即，不是可溶的、稳定的和固体的，或具有不适于药物开发的其它性质，尤其对于固体口服剂型，例如片剂，例如压制的片剂而言。
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