2010,310,32‑ꢀ38;ding,r.等人,j.microbiol.(seoul,repub.korea),2011,49,942‑ꢀ949;cochrane,s.a.和vederas,j.c.medicinalresearchreviews,36,no.1,4–31,2016)以及多肽菌素(polypeptin)a和b(mcleod,c.,j.bacteriol.,1948,56,749‑ꢀ754,howell,s.f.,j.biol.chem.,1950,186,863‑ꢀ877;sogn,j.a.,j.med.chem.,1976,19,1228‑ꢀ1231;cn102030819‑a;cn102030819‑b)。7.肽b12489a‑c和三种pedopeptin全部从土地杆菌属物种(pedobactersp.)分离，并且结构非常类似或相同，在aa8val或3‑羟基缬氨酸(ohval)中和在3‑羟基脂肪酸残基(3‑羟基辛酰基或3‑羟基‑7‑甲基辛酰基)中具有差异，以及还可能在2‑氨基‑2‑丁烯酰基(aba)残基的几何形状和一些氨基酸残基(aa1、3、5‑7)的构型中具有差异。pedopeptin和b12489a‑c已被描述为通过干预细菌脂多糖与细胞表面上的受体结合而具有抗炎作用，以及具有抗细菌活性，其中针对大肠杆菌(escherichiacoli)的最小抑制浓度(mic)：2‑4ꢀµg/ml和针对金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)的最小抑制浓度(mic)：4‑64ꢀµg/ml。8.pelgipeptina‑d和多肽菌素a‑b类似于pedopeptin和b12489‑a‑c，并且这些肽具有共同的aa3和aa5，以及在aa1、aa6、aa7和aa8上类似的氨基酸残基。pelgipeptina‑d和多肽菌素a‑b彼此不同在于交换c‑末端丝氨酸(aa9)为苏氨酸和交换异亮氨酸为缬氨酸(aa2)，以及n‑末端脂肪酰基基团上甲基分支位置的位置(表1)。pelgipeptin和polypeptin已被描述为具有针对革兰氏阳性和阴性细菌，以及针对真菌的活性。9.尽管上述技术，仍持续和越来越需要新的抗细菌制剂。10.概述本发明涉及已从自然鉴定、表征和合成的新化合物；以及所述化合物优选作为抗细菌化合物或作为药物制剂的一部分的用途。11.本发明的第一方面是包含下述式(i)的分离或合成的化合物：其中y：0‑5；x：o、nr10或其中n=0‑10的(ch2)n，或(oh)2；r：具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的c0‑c20n‑烷基或具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的n‑烯基；其中双键可具有e或z构型；r1：‑(ch2)n‑nr11r12，n=0‑5；或‑(ch2)n‑conr11r12，n=0‑5；或‑(ch2)n‑coo‑(ch2)m‑h，n=0‑5和m=0‑5，其各自可具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链；r2：具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的c0‑c20n‑烷基或具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的n‑烯基，其中双键可具有e或z构型，r2和r7可彼此交换位置；r3：‑(ch2)n‑nr11r12，n=0‑5；或‑(ch2)n‑conr11r12，n=0‑5；或‑(ch2)n‑coo‑(ch2)m‑h，n=0‑5和m=0‑5，其各自可具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链；r4：‑(ch2)n‑ch=c[(ch2)m‑h](ch2)o‑h，其中n=0‑10，m=0‑10，o=0‑5，和具有e或z双键；或=c[(ch2)m‑h](ch2)o‑h，其中m=0‑10，o=0‑5，具有e或z双键；r5：具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的c0‑c20n‑烷基或具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的n‑烯基；其中双键可具有e或z构型，和0‑2个h可交换成–or13、‑nr11r12、‑f、‑cl、‑br、‑i、其中o=1‑5的‑(ch2)o‑h的任何组合；r6：‑(ch2)n‑nr11r12，n=0‑5；或‑(ch2)n‑conr11r12，n=0‑5；或‑(ch2)n‑coo‑(ch2)m‑h，n=0‑5和m=0‑5，其各自可具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链；r7：‑(ch2)n‑ph(y)m，其中y=ꢀ–or13、‑nr11r12、‑f、‑cl、‑br、‑i、‑(ch2)o‑h的任何组合，和其中n=0‑5，m=0‑5和o=1‑20；其中r7和r2可彼此交换位置；r8：具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的c0‑c20n‑烷基或具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的c0‑c20n‑烯基，其中双键可具有e或z构型和0‑2个h可交换成–or13、‑nr11r12、‑f、‑cl、‑br、‑i、其中o=1‑5的‑(ch2)o‑h的任何组合；r9：‑(ch2)n‑conr11r12或‑(ch2)n‑coo‑(ch2)m‑h，n=0‑5和m=0‑5；r10：独立地为‑h、‑or13、其中o=1‑5的‑(ch2)o‑h、‑f、‑cl、‑br或‑i；r11和r12：–h、c1‑c5n‑烷基和c1‑c5n‑烯基的任何组合，或任何常见的n‑保护基；和r13：‑(ch2)n‑h，其中n=0‑5；或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中每个立体中心可以是r或s。[0012]本发明的第二方面是生产根据本发明的化合物的方法。该方面包括合成以及重组方法；和用于在其中使用的工具，例如中间体肽以及表达系统。[0013]本发明的第三方面是根据本发明的化合物的医药用途。因此，根据本发明的化合物可用作药物，例如在治疗或预防由革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引起的感染中的药物。[0014]本发明的第四方面是治疗或预防由一种或多种革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引起的感染的方法，其中将本文描述和要求保护的化合物给予有需要的个体。[0015]本发明的第五方面是包含与合适的载体和/或辅助剂组合的一种或多种本文描述和要求保护的化合物的药物制剂。[0016]本发明的第六方面是一种或多种本文描述和要求保护的化合物在用于革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌的表面去定殖的方法中的用途。[0017]附图简述图1是方案1，详细描述了根据本发明的示例性化合物u747的固相合成的部分i，如下文实施例2描述的。[0018]图2是方案2，详细描述了示例性化合物u747的固相合成的部分ii，如下文实施例2描述的。[0019]图3是方案3，详细描述了根据本发明的示例性化合物u747的备选立体特异性固相合成中使用的结构块的合成，如下文实施例4描述的。[0020]图4是方案4，详细描述了根据本发明的示例性化合物u747的备选立体特异性固相合成的部分i，如下文实施例4描述的。[0021]图5是方案5，详细描述了根据本发明的示例性化合物u747的备选立体特异性固相合成的部分ii，如下文实施例4描述的。[0022]定义术语“肽”在本文中以其最广泛方面使用，即用于通过肽(酰胺)键连接的氨基酸单体的任何短链，和包括例如缩肽和脂缩肽。[0023]“缩肽”是其中其一个或多个酰胺‑c(o)nhr‑基团被对应的酯‑c(o)or替换的肽，或更一般地，是在同一含氨基酸小分子或链中具有相邻的肽和酯键二者的分子。[0024]术语“立体中心”在本文中以其常规含义手性中心使用。[0025]术语“daba”在本文中是指2,4‑二氨基丁酸。[0026]术语“aba”在本文中是指2‑氨基‑2‑丁烯酸。[0027]术语“dapa”在本文中是指2,3‑二氨基丙酸。[0028]术语“leu”在本文中是指亮氨酸。[0029]术语“thr”在本文中是指苏氨酸。[0030]术语“phe”在本文中是指苯丙氨酸。[0031]术语“asp”在本文中是指天冬氨酸。[0032]术语“asn”在本文中是指天冬酰胺。[0033]术语“val”在本文中是指缬氨酸。[0034]术语“ohval”在本文中是指3‑羟基缬氨酸。[0035]缩写aa在本文中用于氨基酸，和aa接着数字表示从肽或蛋白的n‑末端氨基端开始的aa的编号位置。[0036]术语“thf”是指四氢呋喃。[0037]术语“dcm”是指二氯甲烷。[0038]术语“dmf”是指n,n‑二甲基甲酰胺。[0039]术语“tfa”是指三氟乙酸。[0040]术语“hobt”是指羟基苯并三唑。[0041]术语“hctu”在本文中是指o‑(1h‑6‑氯苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲六氟磷酸盐。[0042]术语“depbt”是指3‑(二乙氧基磷酰基氧基)‑1,2,3‑苯并三嗪‑4(3h)‑酮。[0043]术语“dipea”是指n,n‑二异丙基乙基胺。[0044]术语“hfip”是指六氟异丙醇。[0045]术语“pybop”是指苯并三唑‑1‑基氧基‑三‑吡咯烷子基‑六氟磷酸盐。[0046]术语“pyclock”是指6‑氯苯并三唑‑1‑基氧基‑三‑吡咯烷子基‑六氟磷酸盐。[0047]术语“tips”是指三异丙基硅烷。[0048]术语“edci”是指n‑(3‑二甲基氨基丙基)‑n′‑乙基碳二亚胺盐酸盐。[0049]术语“dmap”是指4‑二甲基氨基吡啶。[0050]术语“dmeda”是指n,n′‑二甲基乙烷‑1,2‑二胺。[0051]发明详述从上文可见，本发明涉及包含新的环肽或非环肽的化合物。更具体地，本发明涉及这样的肽化合物，其可以是原样或作为组合物或制剂的一部分的缩肽。[0052]因此，本发明的第一方面是式i的化合物：包含下述式(i)的分离或合成的化合物：其中y：0‑5；x：o；nr10；或(ch2)n，其中n=0‑10；或(oh)2；r：具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的c0‑c20n‑烷基或具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的n‑烯基；其中双键可具有e或z构型；r1：‑(ch2)n‑nr11r12，n=0‑5；或‑(ch2)n‑conr11r12，n=0‑5；或‑(ch2)n‑coo‑(ch2)m‑h，n=0‑5和m=0‑5，其各自可具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链；r2：具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的c0‑c20n‑烷基或具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的n‑烯基，其中双键可具有e或z构型，r2和r7可彼此交换位置；r3：‑(ch2)n‑nr11r12，n=0‑5；或‑(ch2)n‑conr11r12，n=0‑5；或‑(ch2)n‑coo‑(ch2)m‑h，n=0‑5和m=0‑5，其各自可具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链；r4：‑(ch2)n‑ch=c[(ch2)m‑h](ch2)o‑h，其中n=0‑10，m=0‑10，o=0‑5，并具有e或z双键；或=c[(ch2)m‑h](ch2)o‑h，其中m=0‑10，o=0‑5，具有e或z双键；r5：具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的c0‑c20n‑烷基或具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的n‑烯基；其中双键可具有e或z构型，和0‑2个h可交换成–or13、‑nr11r12、‑f、‑cl、‑br、‑i、其中o=1‑5的‑(ch2)o‑h的任何组合；r6：‑(ch2)n‑nr11r12，n=0‑5；或‑(ch2)n‑conr11r12，n=0‑5；或‑(ch2)n‑coo‑(ch2)m‑h，n=0‑5和m=0‑5，其各自可具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链；r7：‑(ch2)n‑ph(y)m，其中y=ꢀ–or13、‑nr11r12、‑f、‑cl、‑br、‑i、‑(ch2)o‑h的任何组合，和其中n=0‑5，m=0‑5和o=1‑20，其中r2和r7可彼此交换位置；r8：具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的c0‑c20n‑烷基或具有0‑5个c1‑c5n‑烷基支链的c0‑c20n‑烯基，其中双键可具有e或z构型，和0‑2个h可交换成–or13、‑nr11r12、‑f、‑cl、‑br、‑i、其中o=1‑5的‑(ch2)o‑h的任何组合；r9：‑(ch2)n‑conr11r12或‑(ch2)n‑coo‑(ch2)m‑h，n=0‑5和m=0‑5；r10：独立地为‑h、‑or13、其中o=1‑5的‑(ch2)o‑h、‑f、‑cl、‑br或‑i；r11和r12：–h、c1‑c5n‑烷基和c1‑c5n‑烯基的任何组合，或任何常见的n‑保护基；以及r13：‑(ch2)n‑h，其中n=0‑5。[0053]如技术人员将理解的，在其中x：(oh)2的情况下，所要求保护的化合物将是非环肽。[0054]如关于本发明的各个方面所讨论的，根据本发明的化合物可由上式i表示，或者它可以是其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药。[0055]此外，如下文关于制备方法所讨论的，根据本发明的化合物可通过肽合成；通过重组dna技术；或通过从天然来源分离获得。[0056]其中x：o和y：0、1或2的本发明的化合物，是环状缩肽，在c‑末端氨基酸与2‑羟基脂肪酸之间具有酯，形成30元环状结构；在c‑末端氨基酸与3‑羟基脂肪酸之间具有酯，形成31元环状结构；或在c‑末端氨基酸与4‑羟基脂肪酸之间具有酯，形成32元环状结构。[0057]在其中x：(oh)2的本发明的一些化合物中，肽是非闭环的。[0058]其中x：nh的本发明的一些化合物，是环肽，其从c‑末端氨基酸通过肽键至aa0而闭环；或从c‑末端氨基酸通过肽键至氨基取代的脂肪酸残基而闭环。[0059]在本发明的进一步的化合物中，环状缩肽或环肽具有r10：‑h至r10：–oh和/或–ch3的单次/多次交换。[0060]在本发明的一种化合物中，y、x和r‑r13经选择使得所述化合物包含一个3‑羟基脂肪酸，和氨基酸残基2,3‑二氨基丙酸(dapa，aa1和aa6)、亮氨酸(leu，aa2)、2,4‑二氨基丁酸(daba，aa3)、2‑氨基‑2‑丁烯酸(aba，aa4)、苏氨酸(thr，aa5)、苯丙氨酸(phe，aa7)、缬氨酸(val)或3‑羟基缬氨酸(ohval，aa8)、天冬氨酸(asp，aa9)，形成31元环状脂缩肽。这样的化合物具有一般结构环(3‑羟基烷酰基ꢀ–ꢀdapaꢀ–ꢀleuꢀ–ꢀdabaꢀ–ꢀabaꢀ–ꢀthrꢀ–ꢀdapaꢀ–ꢀpheꢀ–ꢀval/ohvalꢀ–ꢀasp)。[0061]在包含一般结构环(3‑羟基烷酰基ꢀ–ꢀdapaꢀ–ꢀleuꢀ–ꢀdabaꢀ–ꢀabaꢀ–ꢀthrꢀ–ꢀdapaꢀ–ꢀpheꢀ–ꢀval/ohvalꢀ–ꢀasp)的进一步的化合物中，存在一次或多次侧链n‑和/或o‑取代为烷基或常见的n‑或o‑保护基，和/或phe残基上的–nh2或–oh取代。[0062]本发明的一种示例性化合物，其在本文中被称为u747，具有y：1，x：o；r：n‑庚基；r1：‑ch2‑nh2；r2：‑ch2‑ch(ch3)‑ch3；r3：‑ch2‑ch2‑nh2；r4：(e)=ch‑ch3；r5：choh‑ch3；r6：‑ch2‑nh2；r7：‑ch2‑ph；r8：‑coh(ch3)‑ch3；r9：‑ch2‑cooh；以及r10、r11、r12和r13：h。该化合物是环状脂缩肽(31元内酯)，具有从c‑末端l‑asp残基至3‑羟基癸酰基残基的环闭合以及具有序列环‑((r)‑3‑羟基癸酰基ꢀ–ꢀl‑dapaꢀ–ꢀl‑leuꢀ–ꢀl‑dabaꢀ–ꢀ(e)‑abaꢀ–ꢀl‑thrꢀ–ꢀl‑dapaꢀ–ꢀd‑pheꢀ–ꢀl‑ohvalꢀ–ꢀl‑asp)。[0063]如技术人员将理解的，本文所述的基本结构的许多较小变化可在没有背离本发明的情况下进行。因此，本发明将包括满足式(i)的标准并当暴露于病原体时提供本文所述的有利性质的任何化合物。[0064]本发明的另一种示例性化合物，其在本文中称为u773，具有y：1；x：o；r：8‑甲基壬基；r1：‑ch2‑nh2；r2：‑ch2‑ch(ch3)‑ch3；r3：‑ch2‑ch2‑nh2；r4：(e)=ch‑ch3；r5：choh‑ch3；r6：‑ch2‑nh2；r7：‑ch2‑ph；r8：‑coh(ch3)‑ch3；r9：‑ch2‑cooh；和r10、r11、r12和r13：h。该化合物为环状脂缩肽(31元内酯)，具有至3‑羟基‑11‑甲基十二酰基残基的环闭合以及具有序列环‑((r)‑3‑羟基‑11‑甲基十二酰基ꢀ–ꢀl‑dapaꢀ–ꢀl‑leuꢀ–ꢀl‑dabaꢀ–ꢀabaꢀ–ꢀl‑thrꢀ–ꢀl‑dapaꢀ–ꢀd‑pheꢀ–ꢀl‑ohvalꢀ–ꢀl‑asp)。[0065]本发明的进一步的示例性化合物，其在本文中被称为u793，具有y：1；x：o；r：8‑甲基壬基；r1：‑ch2‑nh2；r2：‑ch2‑ch(ch3)‑ch3；r3：‑ch2‑ch2‑nh2；r4：(e)=ch‑ch3；r5：choh‑ch3；r6：‑ch2‑nh2；r7：‑ch2‑ph；r8：‑ch(ch3)‑ch3；r9：‑ch2‑cooh；和r10、r11、r12和r13：h。该化合物为环状脂缩肽(31元内酯)，具有至3‑羟基‑11‑甲基十二酰基残基的环闭合以及具有序列环‑((r)‑3‑羟基‑11‑甲基十二酰基ꢀ–ꢀl‑dapaꢀ–ꢀl‑leuꢀ–ꢀl‑dabaꢀ–ꢀabaꢀ–ꢀl‑thrꢀ–ꢀl‑dapaꢀ–ꢀd‑pheꢀ–ꢀl‑valꢀ–ꢀl‑asp)。[0066]本发明的又一种示例性化合物，其在本文中被称为u824，具有y：1；x：o；r：8‑甲基壬基；r1：‑ch2‑co‑nh2；r2：‑ch2‑ch(ch3)‑ch3；r3：‑ch2‑ch2‑nh2；r4：(e)=ch‑ch3；r5：choh‑ch3；r6：‑ch2‑nh2；r7：‑ch2‑ph；r8：‑ch(ch3)‑ch3；r9：‑ch2‑cooh；和r10、r11、r12和r13：h。该化合物为环状脂缩肽(31元内酯)，具有至3‑羟基‑11‑甲基十二酰基残基的环闭合以及具有序列环‑((r)‑3‑羟基‑11‑甲基十二酰基ꢀ–ꢀl‑asnꢀ–ꢀl‑leuꢀ–ꢀl‑dabaꢀ–ꢀabaꢀ–ꢀl‑thrꢀ–ꢀl‑dapaꢀ–ꢀd‑pheꢀ–ꢀl‑valꢀ–ꢀl‑asp)。[0067]本发明的一种另外的化合物，其在本文中被称为u756，具有y：1；x：o；r：2‑壬烯基；r1：‑ch2‑nh2；r2：‑ch2‑ch(ch3)‑ch3；r3：‑ch2‑ch2‑nh2；r4：(e)=ch‑ch3；r5：choh‑ch3；r6：‑ch2‑nh2；r7：‑ch2‑ph；r8：‑coh(ch3)‑ch3；r9：‑ch2‑cooh；和r10、r11、r12和r13：h。该化合物为环状脂缩肽(31元内酯)，具有至十二‑5‑烯酰基残基的环闭合以及具有序列环‑((r)‑3‑羟基十二‑5‑烯酰基ꢀ–ꢀl‑dapaꢀ–ꢀl‑leuꢀ–ꢀl‑dabaꢀ–ꢀabaꢀ–ꢀl‑thrꢀ–ꢀl‑dapaꢀ–ꢀd‑pheꢀ–ꢀl‑ohvalꢀ–ꢀl‑asp)。[0068]在类似于u747、u773、u793、u824和u756原型的本发明的进一步的化合物中，单个/多个氨基酸残基的构型以及3‑羟基脂肪酸的构型被倒转。[0069]已经注意到，在具有相同的r1‑r13但不同的r的类似于u747的化合物中，化合物的细胞毒性(ic50)随烷基链的长度，例如r：c7h15至c10h21而增加。[0070]还已经注意到，在r1或r6从–ch2‑nh2交换成‑ch2‑co‑nh2的类似于u747的化合物中，抗细菌活性可在某些条件下更低，即更高的mic值。此外，还已注意到，在类似于u747但r<c7h15的化合物中，抗细菌活性可在某些条件下更低，即更高的mic值。[0071]如技术人员将理解的，当开发基于肽例如本文所述的肽的产品时，可使用常规优化来鉴定什么特定结构对于某些应用是最有利的，例如在针对某些细菌和/或针对某些医学条件的效果方面。[0072]在文献中存在12种具有31元大环内酯的环状脂缩肽，其具有至3‑羟基脂肪酸的环闭合，如在“发明背景”中所讨论的，以及具有表1所述的结构。[0073]表112种已知的具有至3‑羟基脂肪酸(ohfa)的31元内酯的环状脂缩肽的组成以及新型环状脂缩肽u747的组成的比较。me=甲基，oct=辛酰基，hex=己酰基，dec=癸酰基，dapa=2,3‑二氨基丙酰基，daba=2,4‑二氨基丁酰基，aba=2‑氨基‑2‑丁烯酰基，ohval=3‑羟基缬氨酸。[0074]肽b12489a‑c和pedopeptina‑c彼此非常类似，而pelgipeptina‑d和多肽菌素a‑b彼此非常类似。u747更类似于b12489a‑c和pedopeptina‑c而非pelgipeptina‑d和多肽菌素a‑b，这是因为u747与b12489a‑c和pedopeptina‑c共有9个氨基酸中的6个(在相同位置的相同氨基酸)(aa1、3、4、6、8、9)，并且与pelgipeptina‑d和多肽菌素a‑b仅共有1个氨基酸aa3。然而，u747仍显著不同于b12489a‑c和pedopeptina‑c，其中aa2和aa7具有交换的位置以及具有极性氨基酸(thr)作为aa5，而不是非极性的(leu)。[0075]pedopeptina‑c已被描述为与革兰氏阴性细菌的lps相互作用，以发挥其抗炎活性。可能的是，pedopeptin的抗细菌性质也依赖于与lps的相互作用，并且鉴于化合物的相似性，可以推断，本发明的u747和类似化合物也与革兰氏阴性细菌的lps相互作用。然而，在其广泛含义方面，本发明不受其作用方式的任何定义的限制。[0076]pedopeptina‑c被描述为针对两种大肠杆菌菌株具有2‑4ꢀµg/ml的mic值，这类似于本发明的u747和类似化合物针对大肠杆菌以及还针对许多其它革兰氏阴性细菌的mic值。还已经发现化合物u747具有针对大肠杆菌、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)和鲍氏不动杆菌(a.baumannii)的碳青霉烯耐药性菌株的有效活性(0.5‑1ꢀµg/ml和2‑4ꢀµg/ml之间的mic)，它们是被who分级为当今三大最严重病原体的人类病原体。[0077]除了u747的非常有前景的抗细菌性质之外，本发明的该化合物还显示针对人类细胞系的低毒性(ic50)以及可接受的溶血速率，而且还有非常低的耐药性突变体形成速率。[0078]在第二方面，本发明涉及生产根据本发明的任何一种本文定义的化合物的方法。[0079]因此，所述方法可以是合成方法，其中使用肽作为中间体，所述肽包含至少9个氨基酸并包括至少1个第一氨基酸，接着序列leu、daba、aba、thr、dapa、phe、val和asp；其中所述第一氨基酸是dapa或asn。[0080]更特别地，中间体可以是由seqidno：1‑5的任一个定义的肽；或包括这样的序列的更长肽。因此，可用于合成根据本发明的化合物的中间体可以是连接至作为dapa或asn的第一氨基酸的上述肽。此外，val可以被oh修饰为ohval。[0081]肽合成可使用标准设备，例如固相肽合成进行，并且设备以及合适的方案可广泛获自商业来源。技术人员可利用肽的环闭合的常规方法，例如酯化或肽键形成。生产根据本发明的化合物的两种示例性方法在下文作为实施例2和4提供。[0082]或者，生产任何一种根据本发明的化合物的方法可包括培养微生物或重组dna技术，其包括表达由权利要求1‑6中任一项定义的化合物的部分或全部；或如上所述的中间体肽。[0083]因此，本发明涉及能够表达根据本发明的化合物的微生物。更特别地，这样的微生物可属于土地杆菌属。根据本发明的特定微生物根据布达佩斯条约在2018年7月3日以bccm‑lmg保藏，其中它获得专利保藏参考号lmgp‑30868。[0084]此外，本发明还涉及经布置为生产根据本发明的化合物的重组表达系统。表达系统可包含微生物，例如细菌或真菌，其已通过重组dna技术而被修饰，以增加其生产根据本发明的化合物；在某些环境下生长；或改进或以其它方式改变天然微生物功能作为表达系统的任何其它常规修饰。[0085]更特别地，根据本发明的表达系统可属于土地杆菌属。[0086]本发明包括的特定表达系统在2018年7月3日以bccm‑lmg作为lmgp‑30868保藏。[0087]此外，根据本发明的化合物可通过从微生物例如细菌分离而生产，所述微生物天然产生这样的环肽。一种分离细菌以生产根据本发明的化合物的方法包括从天然样品例如土壤或泥土分离其的步骤。实际分离可根据标准方案，例如thaker,m.等人(2013)natbiotechnol31(10):922‑929等进行。从土壤细菌分离根据本发明的化合物的特定实例在下文作为实施例1提供。[0088]在第三方面，本发明涉及一种或多种根据本发明的化合物，其用作药物，例如在治疗或预防由一种或多种革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引起的感染中的药物。[0089]感染可由一种或多种革兰氏阳性细菌，例如选自放线菌属、芽孢杆菌属、梭菌属、棒状杆菌属、肠球菌属、加德纳菌属、乳杆菌属、李斯特菌属、微球菌属、分枝杆菌属、诺卡氏菌属、葡萄球菌属和链球菌属的革兰氏阳性细菌引起。[0090]或者，或另外地，感染可由一种或多种革兰氏阴性细菌，例如选自不动杆菌属、巴尔通氏体属、博德特氏菌属、疏螺旋体属、布鲁氏菌属、伯克氏菌属、弯曲杆菌属、衣原体属、亲衣原体属、柠檬酸杆菌属、考克斯氏体属、埃立克体属、肠杆菌属、埃希氏菌属、弗朗西斯氏菌属、梭杆菌属、嗜血杆菌属、螺杆菌属、克雷伯氏菌属、军团菌属、钩端螺旋体属、莫拉氏菌属、支原体属、奈瑟菌属、变形杆菌属、假单胞菌属、立克次体属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏菌属、密螺旋体属、弧菌属和耶尔森氏菌属的革兰氏阴性细菌引起。[0091]在第四方面，本发明涉及治疗或预防由一种或多种革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引起的感染的方法，在所述方法中使用一种或多种根据本发明的化合物。细菌可如上关于本发明的第三方面或在本申请他处所讨论的。因此，根据本发明可预防和/或治疗的医学病况可选自放线菌属、芽孢杆菌属、梭菌属、棒状杆菌属、肠球菌属、加德纳菌属、乳杆菌属、李斯特菌属、微球菌属、分枝杆菌属、诺卡氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属、不动杆菌属、巴尔通氏体属、博德特氏菌属、疏螺旋体属、布鲁氏菌属、伯克氏菌属、弯曲杆菌属、衣原体属、亲衣原体属、柠檬酸杆菌属、考克斯氏体属、埃立克体属、肠杆菌属、埃希氏菌属、弗朗西斯氏菌属、梭杆菌属、嗜血杆菌属、螺杆菌属、克雷伯氏菌属、军团菌属、钩端螺旋体属、莫拉氏菌属、支原体属、奈瑟菌属、变形杆菌属、假单胞菌属、立克次体属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏菌属、密螺旋体属、弧菌属和耶尔森氏菌属。[0092]在第五方面，本发明涉及包含与一种或多种药学上可接受的载体和/或辅助剂组合的一种或多种本文所述和要求保护的化合物的药物制剂。载体可以是任何固体或液体载体材料，其与根据本发明的化合物以及与包括的任何其它组分相容，其适合于治疗性给予，即是药学上可接受的。因此，载体可以是有机或无机载体材料，其适合于肠(例如，口服)或胃肠外给予。这样的载体材料的实例是水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、阿拉伯胶、聚亚烷基二醇、凡士林等。药物制剂可以固体形式(例如作为片剂、糖衣丸、栓剂或胶囊)或液体形式(例如作为溶液、混悬液或乳液)构成。[0093]根据本发明的药物制剂可根据本领域已知的方法制备，可进行常规制药操作，例如消毒，和可包含一种或多种辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、改变渗透压的盐或缓冲剂。当使用缓冲剂时，药物制剂的ph当然将在制药实践中众所周知的范围内改变。[0094]根据本发明的药物制剂可用作iv制剂、口服制剂、局部制剂和其它制剂，提供针对引起疾病的细菌的最佳效果，同时提供无害和有益细菌的最小抑制。[0095]本发明的制剂在医学上有效针对的引起疾病的细菌如上所述，和可以选自不动杆菌属、芽孢杆菌属、弯曲杆菌属、衣原体属、梭菌属、肠杆菌属、肠球菌属、埃希氏菌属、嗜血杆菌属、螺杆菌属、克雷伯氏菌属、军团菌属、分枝杆菌属、奈瑟菌属、假单胞菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属、弧菌属和耶尔森氏菌属。[0096]有利地，根据本发明的制剂有效针对一种或多种引起疾病的细菌，其对选自氨基糖苷类、安沙霉素类、碳青霉烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、糖肽、林可酰胺类、脂肽、大环内酯类、单环内酰胺类、硝基呋喃类、噁唑烷酮类、青霉素、多肽、喹诺酮类、磺胺类和四环素类的抗生素是耐药性的和/或多重耐药性的。[0097]在第六方面，本发明涉及一种或多种本文所述和要求保护的化合物在革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌的表面去定殖的方法中的用途。表面可以是身体表面，或临床设备的一部分，例如金属或塑料物品的表面。[0098]附图详述图1是方案1，详细描述了根据本发明的示例性化合物u747的固相合成的部分i。更特别地，方案1包括i)martin’ssulfurane脱水试剂，ii)甲酸，iii)2‑氯三苯甲基树脂/三甲基吡啶/dmf，iv)20%哌啶/dmf，v)fmoc‑l‑leu/hctu/dipea，vi)fmoc‑l‑dapa(nγ‑boc)/hctu/dipea，vii)fmoc‑l‑asp(o‑tbu)‑o‑ch[(ch2)6‑ch3]‑ch2‑cooh/hctu/dipea，viii)fmoc‑l‑ohval(o‑tbu)/hctu/dipea，ix)fmoc‑d‑phe/hctu/dipea。在每个偶联步骤后，fmoc基团用20%哌啶/dmf除去。[0099]图2是方案2，详细描述了根据本发明的示例性化合物u747的固相合成的部分ii。更特别地，方案2包括x)fmoc‑l‑dapa(nγ‑boc)/hctu/dipea，xi)fmoc‑l‑thr(o‑tbu)/hctu/dipea，xii)20%hfip/dmf，xiii)pyclock/dipea，xiv)tfa/tips。在每个偶联步骤后，fmoc基团用20%哌啶/dmf除去。[0100]图3是方案3，详细描述了根据本发明的示例性化合物u747的备选立体特异性固相合成的部分i。更特别地，方案3包括i)ticl4/dcm，然后tfa/h2o，ii)cro3/aq.h2so4，然后koh/meoh，iii)烯丙基溴/k2co3/dmf，iv)fmoc‑l‑asp(otbu)/edci/dmap，v)pd(pph3)4/phsih3/dcm，vi)pd(pph3)4/n‑bu3snh/thf，vii)i2/dcm，viii)nan3/抗坏血酸钠/cui/dmeda/dmso‑h2o，ix)lioh/h2o，x)edci/dmap/dcm。[0101]图4是方案4，详细描述了根据本发明的示例性化合物u747的备选立体特异性固相合成的部分ii。更特别地，方案4包括xi)fmoc‑l‑dapa(nγ‑boc)/pybop/hobt/dipea，xii)ebb/pybop/hobt/dipea，xiii)fmoc‑l‑3‑ohval/pybop/hobt/dipea，xiv)fmoc‑d‑phe/pybop/hobt/dipea，xv)fmoc‑l‑dapa(nγ‑boc)/pybop/hobt/dipea，xvi)fmoc‑l‑thr(o‑tbu)/debpt/dipea，xvii)(e)‑2‑叠氮基‑2‑丁烯酸/pybop/hobt/dipea。在每个偶联步骤后，fmoc用20%哌啶/dmf除去。[0102]图5是方案5，详细描述了根据本发明的示例性化合物u747的备选立体特异性固相合成的部分iii。更特别地，方案5包括xviii)fmoc‑l‑daba(nδ‑boc)2‑二苯基膦基(phophanyl)苯基酯/thf‑h2o，然后20%哌啶/dmf，xix)20%hfip，xx)pybop/hobt/dipea/dmf，xxi)tfa/tips。[0103]实验部分仅为示例性目的而提供本发明的实施例，并且不意图限制随附权利要求所定义的本发明。下文和本申请他处提供的所有参考资料在此通过引用包括在本文中。[0104]实施例1：分离和鉴定土地杆菌属物种up508本文称为up508的细菌分离株(在2018年7月3日以bccm‑lmg作为lmgp‑30868保藏)从在ultuna,uppsala,sweden收集的土壤样品中基于标准方案分离。通过测序16srrna，该分离株鉴定为与pedobactercryoconitis的菌株a37或pedobacterwesterhofensis的菌株wb3.3‑22最相关。[0105]生产u747在旋转振荡器(130rpm)上在15℃下将分离株土地杆菌属物种up508在32ꢀ×ꢀ1000‑mle‑瓶中培养，各自具有300ml的半强度vegetablepeptonebroth(vpb;15gvpb(oxoidltd)，在1000ml去离子h2o中)。为了收集u747和其它细胞外代谢物，接种后16‑24小时，将具有聚合物树脂sepabeads®sp850(mitsubishichemicalcorporation;大约10g/袋)的无菌棉/纸袋浸入活跃生长中的培养物中。6‑7天后，取出袋，用去离子水洗涤，最后用每袋大约2ꢀ×ꢀ20mlmeoh和2ꢀ×ꢀ20mlmecn提取。合并的提取物在减压下干燥。将干燥的提取物溶于40ml水性50%mecn(0.2%甲酸)中，离心(5min，13000rpm)和注入(40ꢀ×ꢀ1ml)到半制备型hplc柱(phenomenexlunaomega5ꢀµmpsc18,100å;100ꢀ×ꢀ21.2mm)上，用具有0.2%甲酸的2步mecn/水梯度(在15min中15‑50%和在2min中50‑95%，接着95%持续4min，“hplc1”)，以10ml/min洗脱。在2.2‑ml深孔板中收集流分(2ml)，通过uv检测器在210nm处监测色谱分离。hplc流分通过uhplc‑ms(0.5ꢀµl;accucorevanquishc18+,50ꢀ×ꢀ2.1mm,1.5ꢀµm;在3min中10‑95%mecn和在95%mecn下1.2min，0.2%甲酸，0.9ml/min;agilent1290infinityiiuhplc和brukermaxisimpactqtof)以正模式分析。合并含有具有tr1.4min和m/z373.2143(3+)(uhplc‑ms)的肽u747的流分57‑59，并在真空离心机中干燥。干燥的残余物在相同的半制备型柱上分级分离，用mecn/水的线性梯度洗脱(在26min中20‑37.5%，和在9min中37.5‑60%，0.2%甲酸，10ml/min，“hplc2”)。合并含有u747的流分54‑61(上述uhplc‑ms)并在真空离心机中干燥，在与上述相同的柱上和使用mecn/水梯度(0.2%甲酸;在26min中17.5‑35%mecn和在9min中35‑57.5%，“hplc3”)进一步分离。合并含有u747的流分39‑54并在真空离心机中干燥，在相同柱上经过最后一轮hplc(在28min中17.5‑35%mecn和在7min中35‑57.5%，0.2%甲酸，10ml/min，“hplc4”)。合并含有u747的流分48‑53，和在真空离心机中干燥。来自hplc3的具有较不纯的u747的流分经过hplc4和另外经过hplc5(与hplc4相同条件)，和合并含有u747的流分并在真空离心机中干燥。u747的总产量是33mg。[0106]本发明的其它化合物使用相同方法分离，但适当改变使用的hplc条件。[0107]结构测定u747和类似化合物nmr将u747溶于0.6mldmso‑d6和在配备有5‑mm低温探头的brukeravance‑iiinmr光谱仪上分析。来自1d1h和13cnmr实验以及2d实验1h‑1hcosy、1h‑1htocsy、hsqc‑tocsy和1h‑13chsqc的u747的nmr数据提示，存在以下常见氨基酸：1ꢀ×ꢀleu、1ꢀ×ꢀthr、1ꢀ×ꢀphe和1ꢀ×ꢀasp，以及几种非标准氨基酸。随后，分析nmr数据提示，存在2ꢀ×ꢀ2,3‑二氨基丙酸(dapa)、1ꢀ×ꢀ2,4‑二氨基丁酸(daba)、1ꢀ×ꢀ2‑氨基‑2‑丁烯酸(aba)和1ꢀ×ꢀ3‑羟基缬氨酸(ohval)。roesy实验证明了aba作为(e)‑aba存在。[0108]nmr数据还表明，存在3‑羟基癸酸，并且根据β‑ch的化学位移判断，3‑羟基官能团应该被酯化，提示通过与这种官能团的酯而形成内酯。最后，roesy和hmbc数据的组合提示，u747的结构是环(3‑羟基癸酰基ꢀ–ꢀdapaꢀ–leuꢀ–ꢀdabaꢀ–ꢀabaꢀ–ꢀthrꢀ–ꢀdapaꢀ–ꢀpheꢀ–ꢀohvalꢀ–ꢀasp)。[0109]msms为了打开肽u747的推定内酯，在室温下将小样品(约50ꢀµg)用1%naome/200ꢀµlmeoh处理20min，和溶液通过10ꢀµl2mhcl(aq)中和。得到的样品通过uhplc‑msms(上述的相同仪器和柱)，使用mecn/水梯度(0.2%甲酸;在3min中30‑60%mecn,0.9ml/min)分析。对应于线性开环肽u747(tr33s)的m/z575.3287(2+)处的离子被选择用于msms(21.5ev)。碎片离子b1(具有n‑连接的3‑羟基癸酰基)以及b2‑b8允许全序列覆盖，并证实了由nmr数据提议的序列。[0110]氨基酸的构型将u747(0.5mg)溶于200ꢀµl6mhcl，并在120℃在抽空的玻璃小瓶中处理过夜。将小瓶打开，并将溶液在n2下干燥。氨基酸的构型随后使用改进的marfey方法确定(fujii等人1997.anal.chem.69,5146‑5151)。衍生的样品通过uhplc‑ms进行分析(上述柱，20‑50%mecn，6min,0.9ml/min,0.2%甲酸)，并通过与真实参考样品比较，确定氨基酸为l‑thr、l‑ohval、l‑asp、l‑leu、d‑phe、2xl‑dapa和l‑daba。[0111]3‑羟基脂肪酸的构型本发明的肽的3‑羟基脂肪酸部分的构型在原型u752上使用改良的mosher方法确定(ohtani等人,j.am.chem.soc.1991,113,4092‑4096)。将u752(6mg)溶于200ꢀµl6mhcl，并在120℃在抽空的玻璃小瓶中处理6h。冷却后，将小瓶打开，并将内容物在n2下干燥。残余物在etoac和水之间分配，并将etoac提取物在n2下干燥。将样品(约0.5mg)溶于1.2ml吡啶‑d5和将溶液在1.5‑ml玻璃小瓶中分成两个相等部分(各自约1.2ꢀµmol)。各样品用5ꢀµlr‑或s‑mtpa‑cl(3,3,3‑三氟‑2‑甲氧基‑2‑苯基丙酰氯，各自约27ꢀµmol，约22倍过量)在室温下处理以分别产生脂肪酸的s‑和r‑mtpa酯。6h后通过nmr分析样品，并对于两个非对映异构体样品测定h2‑2、h2‑4和h2‑5的化学位移。最后，计算对于s‑和r‑mtpa酯在上述化学位移之间的差异，并将u752的3‑羟基脂肪酸的构型确定为r，并且该构型显示在本发明的所有肽(包括u747)中相同。[0112]因此，u747的结构确定为环((r)‑3‑羟基癸酰基ꢀ–ꢀl‑dapaꢀ–ꢀl‑leuꢀ–ꢀl‑dabaꢀ–ꢀ(e)‑abaꢀ–ꢀl‑thrꢀ–ꢀl‑dapaꢀ–ꢀd‑pheꢀ–ꢀl‑ohvalꢀ–ꢀl‑asp)。[0113]本发明的其它化合物的结构按需要使用nmr、msms和改进的marfey方法的组合确定。[0114]表2本发明的u747和其它化合物的结构。dapa：2,3‑二氨基丙酸，daba：2,4‑二氨基丁酸，aba：2‑氨基‑2‑丁烯酸，ohval：3‑羟基缬氨酸。对于dapa、leu、daba、thr、val、ohval、asp和asn观察到l‑构型，而对于phe观察到d‑构型。[0115]实施例2：合成u747bactoagar(saveenwernerab)，在1000ml去离子h2o中)和将烟曲霉接种到麦芽提取物板上(15gmaltextractdicoltd.,15gbactoagar(saveenwernerab)，在1000ml去离子h2o中)。随后将板在37℃在暗处孵育，并且在16‑24h后计数活菌落。为了估计mic(浓度范围为0.05‑64ꢀµg/ml)，将从在meoh中100、10和1以及如果需要，0.1μg/ml的储液取出的合适样品体积的测试化合物分配到微量滴定板的孔中，并将溶剂在通风柜中蒸发。之后，将病原体细胞在合适培养基中的悬浮液分配至微量滴定板的孔中，和在37℃在暗处孵育16‑20h后监测病原体的生长。阳性对照包含悬浮在没有添加化合物的未处理的无菌合适培养基中的各病原体细胞，和阴性对照仅包含培养基。mic定义为没有可见的病原体生长的各化合物的最低浓度。所有mic测试一式两份和/或一式三份进行，并重复至少两次。[0119]b)另外，u747针对选择的病原体的mic值根据clinicalandlaboratorystandardsinstitute(clsi)指南确定。[0120]ic50、溶血速率和耐药性频率(for，表4)使用标准方案通过不同的cro确定。[0121]实施例4：u747的备选合成首先，所需的酯结构块(ebb,方案3)从fmoc‑l‑asp(otbu)oh(市售)和(3r)‑3‑羟基癸酸烯丙基酯(如下所述合成)使用dmap/edci作为偶联试剂合成。(3r)‑3‑羟基癸酸从(4r,6r)‑2‑庚基‑4,6‑二甲基‑1,3‑二噁烷(bartlett,p.a.等人,jacs1983,105,2088ꢀ‑ꢀ2089)和1‑叔丁氧基乙烯基氧基‑叔丁基‑二甲基‑硅烷(wenzel,a.g.和jacobsen,e.n.,jacs2002,124,44,12964ꢀ‑ꢀ12965)在ticl4‑促进的非对映选择性偶联反应(elliot,j.d.等人,tet.lett1985,26,2535ꢀ‑ꢀ2538)中合成，接着使用jones试剂氧化和β‑消除(koh/meoh)。(3r)‑3‑羟基癸酸烯丙基酯通过与烯丙基溴反应而获得。在与fmoc‑l‑asp(otbu)oh偶联后，烯丙基通过phsih3/pd除去，得到ebb用于后续的偶联反应。[0122]其次，(e)‑2‑叠氮基‑2‑丁烯酸和fmoc‑l‑daba(nδ‑boc)的2‑二苯基膦基苯基酯如下所示合成(方案3)。这些组分用于固相肽合成的staudinger连接步骤(kohn,m.和breinbauer,r.2004.angew.chemie‑int.ed.433106‑3116)。丁‑3‑炔酸乙酯(市售)的立体选择性锡氢化作用(miyake,h.;yamamura,k.chem.lett.1989,18,981ꢀ–ꢀ984)，接着锡碘化作用(hanson,r.n.和el‑wakil,h.j.,1987,org.chem.,52,3687ꢀ–ꢀ3688)提供(e)‑2‑碘‑2‑丁烯酸乙酯，其通过用叠氮化钠处理转化为(e)‑2‑叠氮基‑2‑丁烯酸乙酯，然后水解为(e)‑2‑叠氮基‑2‑丁烯酸。fmoc‑l‑daba(nδ‑boc)和2‑二苯基膦基苯酚(市售)使用dmap/edci偶联以形成相应的酯。[0123]随后，从cl‑三苯甲基‑树脂结合的l‑leu开始，使用1)fmoc‑l‑dapa(nγ‑boc)(市售),2)ebb(上述),3)fmoc‑l‑3‑oh‑val(市售),4)fmoc‑d‑phe(市售),5)fmoc‑l‑dapa(nγ‑boc),6)fmoc‑l‑thr(otbu)(市售),7)(e)‑2‑叠氮基‑2‑丁烯酸,8)fmoc‑l‑daba(nδ‑boc)的二苯基膦基苯基酯，合成线性肽(方案4和5)。偶联1‑5和7用pybop/hobt/dipea/dmf进行，偶联6用debpt/dipea/dmf进行，以及偶联8用thf/h2o进行(staudinger连接)。fmoc脱保护用20%哌啶/dmf进行。肽用20%hfip/dcm从树脂裂解，并且肽通过制备型hplc纯化。最后，释放的肽使用pybop/hobt/dipea/dmf环化，和环化的肽用tfa/tips脱保护。制备型hplc提供纯的u747。[0124]表3对于u747的mic值(µg/ml)，使用方法a或方法b测定。wt：野生型；esc：广谱头孢菌素；stx：甲氧苄啶‑磺胺类药剂(trimethoprim‑sulfa)；gen：庆大霉素；amk：阿米卡星；cip：环丙沙星；tet：四环素；cml：氯霉素；carba：碳青霉烯；esbl：广谱β‑内酰胺酶；mrsa：甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌。[0125]表4对于u747的ic50和溶血速率和耐药性频率(for)，通过不同的cro测定。[0126]对于本发明的其它化合物的mic值(表5)使用方法a测定。[0127]表5对于选择的本发明化合物的mic值(µg/ml)和ic50(µg/ml)。mic值根据方法a测定和ic50通过cro使用标准方案测定。所有mic值作为浓度范围测定，和此处仅显示下限(即“16”意指“16‑32”和“1”意指“1‑2”)(nd=未测定)。[0128]。当前第1页1 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