小分子MENIN抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月3日提交的美国临时申请号62/740,561和于2018年10月3日提交的美国临时申请号62/740,567的权益，其每一篇均通过引用以其整体并入。
政府许可权
本发明是在美国国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth)授予的授权号ca208267下的政府资助下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
发明背景
发明领域
本公开提供了作为menin抑制剂的化合物和治疗其中抑制menin提供益处的病状和疾病的治疗方法。
背景技术：
混合谱系白血病(mll)是一种最初在人类白血病的染色体易位部位发现的原癌基因。由于染色体易位，mll与超过40种不同的伴侣蛋白融合，从而产生多种嵌合融合蛋白。mll蛋白是一种组蛋白甲基转移酶，其共价修饰染色质并在急性白血病的某些亚型中突变。许多融合伴侣组成性激活mll的新型转录效应子特性，这通常与其在急性白血病动物模型中的致癌潜力相关。mll通常与一组高度保守的辅因子结合形成大分子复合物，该大分子复合物包括menin(men1肿瘤抑制基因的产物)。men1基因在可遗传和散发的内分泌肿瘤中发生突变。
menin参与蛋白质-蛋白质相互作用的不同网络。cierpicki和grembecka,futuremed.chem.6:447-462(2014)。menin的过表达导致对ras转化细胞的抑制。menin与转录因子jund和nf-κb相互作用，并抑制它们对基因转录的激活。对这些相互作用蛋白的研究表明，menin主要通过对转录的抑制作用发挥其作用。但是另一种可能性是menin通过靶基因的转录激活来介导其作用。此外，menin与rpa2相互作用，该rpa2是一种参与dna修复和复制的单链dna结合蛋白的组分。menin还与fancd2相互作用，该fancd2是一种在维持乳腺癌1基因(brea1)产物的基因组稳定性中起关键作用的核蛋白。
与其他蛋白没有显著同源性的menin起到肿瘤抑制作用的机制尚不完全清楚。menin在调节细胞增生中起作用，因为men1敲除小鼠在神经内分泌组织中显示增生增加，上皮细胞中menin的下调增加增生，并且men1敲除的成纤维细胞增生比野生型细胞更快，如通过氚标记的胸苷掺入法所测定。men1细胞对dna损伤剂的敏感性也增加了。menin与hox基因的启动子相互作用。
某些致癌的mll融合蛋白通过启动mll介导的白血病发生所需的高亲和性相互作用与menin稳定缔合。menin对维持与mll相关的至关重要，但没有其他致癌基因诱导的髓样转化。menin的急性遗传消融逆转由mll-menin启动子相关的复合物介导的hox基因表达，并且特异性地消除mll转化的白血病胚细胞的分化停滞和致癌特性。
获得性遗传畸变的结果mll融合蛋白通过两种交替机制转化造血细胞，通过组成性转录效应子活性或诱导强制性mll二聚和寡聚化。两种机制都导致hox基因子集，尤其是hoxa9的不适当表达，其持续表达是人类mll白血病的特征。
menin与转录激活因子(例如sc-myb、mll1、smad1,3,5、pem、runx2、hlbx9、er、pparγ、维生素d受体)、转录阻抑因子(例如jund、sin3a、hdac、ezh2、prmt5、nfκb、sirt1、ches1)、细胞信号传导蛋白(例如akt、sos1/gef、β-连环蛋白、smad1,3,5、nfκb、er、pparγ、维生素d受体)和其他蛋白(例如细胞周期：rpa2、ask；dna修复：fancd2；细胞结构：gfap、波形蛋白、nmmhciia、iqgap1；其他：hsp70、chip)相互作用，“menin相互作用蛋白”参与调节基因转录和细胞信号传导。matkar,trendsinbiochemicalsciences38:394-402(2013)。靶向menin与小分子的相互作用(例如menin-mll相互作用)代表了开发新的抗癌药的有吸引力的策略。参见例如cierpicki和grembecka,futuremed.chem.6:447-462(2014)；he等人.,j.med.chem.57:1543-1556(2014)；以及borkin等人,cancercell27:589–602(2015)。
破坏mll和menin相互作用的小分子公开于美国专利号9,212,180和9,216,993；美国专利申请公开号2011/0065690、2014/0275070、2016/0045504和2016/0046647；以及国际公开号wo2017/192543；和wo2018/183857中。破坏mll和menin的相互作用的肽公开于美国专利申请公开号2009/0298772中。
持续需要用于治疗对menin抑制有反应的癌症和其他疾病的新的小分子药物。
发明概述
在一个方面，本公开提供了由下文式i-vi表示的环戊基氨基甲酸酯，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，在本文中统称为“本公开的化合物”。本公开的化合物是menin抑制剂，并且因此可用于治疗其中抑制menin为患者提供治疗益处的疾病或病状。
在另一方面，本公开提供了通过向有需要的受试者例如人施用治疗有效量的本公开的化合物来治疗病状或疾病的方法。该疾病或病状可通过抑制menin来治疗，例如癌症，例如白血病、慢性自身免疫疾病、炎症、增生性疾病、败血症或病毒感染。还提供了在受试者中预防不需要的增生细胞诸如癌症的增生的方法，包括向处于发展为以不需要的增生细胞为特征的病状的风险的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物通过诱导那些细胞中的凋亡和/或分化来减少不需要的细胞的增生。
在另一方面，本公开提供了一种抑制个体中的menin的方法，包括向所述个体施用有效量的至少一种本公开的化合物。
在另一方面，本公开提供了一种包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一方面，本公开提供了一种包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的组合物，用于治疗其中抑制menin提供了益处的疾病或病状例如癌症。
在另一方面，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含：(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；以及(c)任选地赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一方面，本公开提供了一种本公开的化合物，用于治疗目标疾病或病状，例如癌症。
在另一方面，本公开提供了本公开的化合物用于制备用于治疗目标疾病或病状例如癌症的药物的用途。
在另一方面，本公开提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含本公开的化合物，以及任选地包含用于治疗目标疾病或病状的第二治疗剂的包装的组合物，以及包含用于治疗疾病或病状例如癌症的指导的包装说明书。
本公开的另外的实施方案和优点将在下面的描述中部分地阐述，并且将从描述中得出，或者可以通过实践本公开而获知。本公开的实施方案和优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。
应当理解，前述概述和以下详述都仅是示例性和说明性的，并且不限制要求保护的本发明。
附图详细说明
图1是显示小鼠mv4-11异种移植肿瘤模型中cpd号42的活性的线形图。
发明详述
i.本公开的化合物
本公开的化合物是menin抑制剂。.
在一个实施方案中，本公开的化合物是式i的化合物：
其中：
q选自下组：-n(h)c(＝o)or，-n(r)c(＝o)or，-n(h)c(＝o)r，-n(h)c(o)nr2，
每个r独立地是c1-c4烷基或c1-c4卤代烷基；
g选自下组：
ra1选自下组：c1-c4烷基和c1-c4烷氧基；
ra2选自下组：氢和c1-c4烷基；或
ra1和ra2与它们所附接的原子一起形成任选取代的5或6元杂环；
ra12是cn，c(o)ora13，c(o)n(ra13)2，c1-c4烷基，oh，c1-c4烷氧基或f；
每个ra13独立地是c1-c4烷基；
ra14是h或c1-c4烷基；
ra15和ra16各自独立地是h或c1-c4烷基，或者ra14和ra15与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的4至6元杂环；
ra17是h或c1-c4烷基；
t是1、2或3；
r1a，r1b和r1c各自独立地选自下组：氢和卤素；
e选自下组：
r2选自下组：c1-c6烷基和-(cr5ar5b)por6a；
r3选自下组：氢，-(cr5ar5b)por6b，-ch2c≡cr7和
p是2、3或4；
r6a是任选取代的苯基；
r6b选自下组：c1-c6烷基和任选取代的苯基；
r7是任选取代的苯基；
r8是任选取代的苯基；
r4a和r4b独立地选自下组：氢，卤素和c1-c4烷基；
b选自下组：c1-c6烷基，芳烷基，-c(＝o)r9，-(cr5cr5d)mor10,
r9选自下组：c1-c6烷基，芳烷基，杂芳烷基和
r14是任选取代的苯基；
每个r5c和r5d独立地选自下组：氢和c1-c4烷基；
m是2、3或4；
r10是任选取代的苯基；
r11a选自下组：氢，卤素和c1-c4烷基；
y是-(cr5er5f)o；
每个r5e和r5f独立地选自下组：氢和c1-c4烷基；
o是2、3或4；
r12是任选取代的苯基；
r11b选自下组：氢，卤素，c1-c4烷基和ra6；
r13a和r13b独立地选自下组：氢，卤素，c1-c4烷基和ra5；
ra3选自下组：氰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂环磺酰基和羧酰胺基；
ra4选自下组：氢，卤素，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基和c1-c4卤代烷基；
ra5选自下组：(杂环)烷基，(杂芳基)烷基，(氨基)烷基，羧酰胺基，羟烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，c1-c4烷氧基，-ora8和-ch2nra9c(＝o)ra10；
ra6选自下组：羟基，c1-c4烷氧基，c1-c4卤代烷基，c1-c4羟烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧基羰基和羧酰胺基；
ra7选自下组：氢和c1-c4烷基；
ra8选自下组：杂芳基，杂芳烷基，烷氧基烷基和(杂环)烷基；
ra9选自下组：氢和c1-c4烷基；
ra10是c1-c4烷基；
r是0或1；
q是0、1、2或3；
l选自下组：c3-c8环亚烷基，任选取代的5元杂亚芳基和任选取代的6元杂亚芳基；
(1)x选自下组：-s(＝o)2-和-c(＝o)-；并且a选自下组：任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基，任选取代的5至14元杂芳基，-nr15ar15b，
(2)x不存在；并且a选自下组：氰基，c(＝o)oh，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基和c1-c4卤代烷基；
j是羧酰胺基或c(o)ch2cn；
ra11选自下组：羟烷基和(杂环)烷基；
r15a和r15b独立地选自下组：氢，任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基和任选取代的5至14元杂芳基；且
r16选自下组：(氨基)烷基和(杂环)烷基，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i的化合物，其中：
q选自下组：-n(h)c(＝o)or，-or和-oc(＝o)r；
r是c1-c4烷基；
g选自下组：
r1a，r1b和r1c各自独立地选自下组：氢和卤素；
e选自下组：
r2选自下组：c1-c6烷基和-(cr5ar5b)por6a；
r3选自下组：氢，-(cr5ar5b)por6b，-ch2c≡cr7和
p是2、3或4；
r6a是任选取代的苯基；
r6b选自下组：c1-c6烷基和任选取代的苯基；
r7是任选取代的苯基；
r8是任选取代的苯基；
r4a和r4b独立地选自下组：氢，卤素和c1-c4烷基；
b选自下组：c1-c6烷基，芳烷基，-c(＝o)r9，-(cr5cr5d)mor10，
r9选自下组：c1-c6烷基，芳烷基，杂芳烷基和
每个r5c和r5d独立地选自下组：氢和c1-c4烷基；
m是2、3或4；
r10是任选取代的苯基；
r11a选自下组：氢，卤素和c1-c4烷基；
y是-(cr5er5f)o；
每个r5e和r5f独立地选自下组：氢和c1-c4烷基；
o是2、3或4；
r12是任选取代的苯基；
r11b选自下组：氢，羟基，卤素和c1-c4烷基；
r13a和r13b独立地选自下组：氢，卤素和c1-c4烷基；
(1)x选自下组：-s(＝o)2-和-c(＝o)-；并且a选自下组：任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基，任选取代的5至14元杂芳基，-nr15ar15b和
(2)x不存在；并且a选自下组：氰基和-c(＝o)oh；
r15a和r15b独立地选自下组：氢，任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基和任选取代的5至14元杂芳基；且
r16选自下组：(氨基)烷基和(杂环)烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i的化合物，其中q是-n(h)c(＝o)or，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i的化合物，其中q是-or，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i的化合物，其中q是-oc(＝o)r，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i的化合物，其中r选自下组：甲基，乙基和正丙基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，r是甲基。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式ii的化合物：
其中r1a，r1b，r1c，e和g如关于式i所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中e是e-1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，r2是-(ch2)por6a。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中e是e-2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，r3是-(ch2)por6b。在另一个实施方案中，r3是-ch2c≡cr7。在另一个实施方案中，r3是
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中e是e-3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中b是c1-c6烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中b是芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中b是-c(＝o)r9，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，r9选自下组：芳烷基，杂芳烷基和
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中b是-(ch2)mor10，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，m是2或3。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中b是b-1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，y是-(ch2)o-。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中b是b-2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，x是-s(＝o)2。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中g是-cn，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中g是-ch2nh2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中g是-ch2n(ch3)2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中g是
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中g是
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中g是
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中g是
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中g是
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中g是
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或ii的化合物，其中g是
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式iii的化合物：
其中：
r1a，r1b，r4a，r4b，r11b，r13a，r13b，a和x如关于式i所定义；并且
g选自下组：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式iii的化合物，其中g是
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式iv的化合物：
其中r1a，r1b，r4a，r4b，r11b，r13a，r13b，a和x如关于式i所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iv的化合物，其中r4a和r4b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式的化合物i-iv，其中r11b选自下组：氢和氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，r11b是氢。在另一个实施方案中，r11b是氟代。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iv的化合物，其中r13a和r13b独立地选自下组：氢和氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，r13a是氢且r13b是氟代。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iv的化合物，其中x是-c(＝o)-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iv的化合物，其中x是-s(＝o)2-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iv的化合物，其中a是任选取代的c3-c12环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，a选自下组：
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iv的化合物，其中a是任选取代的4至14元杂环，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，a选自下组：
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iv的化合物，其中a是任选取代的苯基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iv的化合物，其中a是任选取代的5或6元杂芳基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，a选自下组：
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iv的化合物，其中a是-nr15ar15b，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，r15a和r15b独立地选自下组：氢和任选取代的c1-c6烷基。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iv的化合物，其中a是
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iv的化合物，其中x不存在并且a是氰基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iv的化合物，其中r1a和r1b独立地选自下组：氢和氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i的化合物，其中：
q选自下组：-n(h)c(＝o)or和-n(h)c(＝o)r；
r是c1-c4烷基；
g选自下组：
ra1选自下组：c1-c4烷基和c1-c4烷氧基；
ra2选自下组：氢和c1-c4烷基；或
ra1和ra2与它们所附接的原子一起形成任选取代的5或6元杂环；
r1a，r1b和r1c各自独立地选自下组：氢和卤素；
e是：
r4a和r4b独立地选自下组：氢，卤素和c1-c4烷基；
b选自下组：
r11b选自下组：氢，羟基，卤素，c1-c4烷基和ra6；
r13a和r13b独立地选自下组：氢，卤素，c1-c4烷基和ra5；
ra3选自下组：氰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂环磺酰基和羧酰胺基；
ra4选自下组：氢，卤素，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基和c1-c4卤代烷基；
ra5选自下组：(杂环)烷基，(杂芳基)烷基，(氨基)烷基，羟烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，c1-c4烷氧基，-ora8和-ch2nra9c(＝o)ra10；
ra6选自下组：羟基，c1-c4卤代烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧基羰基和羧酰胺基；
ra7选自下组：氢和c1-c4烷基；
ra8选自下组：杂芳基，杂芳烷基，烷氧基烷基和(杂环)烷基；
ra9选自下组：氢和c1-c4烷基；
ra10是c1-c4烷基；
r是0或1；
q是0、1、2或3；
l选自下组：c3-c8环亚烷基，任选取代的5元杂亚芳基和任选取代的6元杂亚芳基；
(1)x选自下组：-s(＝o)2-和-c(＝o)-；且
a选自下组：任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基，任选取代的5至14元杂芳基，-nr15ar15b，
(2)x不存在；且
a选自下组：氰基和-c(＝o)oh；
ra11选自下组：羟烷基和(杂环)烷基；
r15a和r15b独立地选自下组：氢，任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基和任选取代的5至14元杂芳基；且
r16选自下组：(氨基)烷基和(杂环)烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式ii的化合物，其中r1a，r1b，r1c，e和g如关于式i所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中b是b-2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中b是b-3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，x是-s(＝o)2。在另一个实施方案中，x不存在并且a是氰基。在另一个实施方案中，r11b选自下组：氢或氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，r11b选自下组：c1-c4卤代烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧基羰基和羧酰胺基。在另一个实施方案中，r13a是氢。在另一个实施方案中，r13a选自下组：(杂环)烷基，(杂芳基)烷基，(氨基)烷基，羟烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，c1-c4烷氧基，-ora8和-ch2nra9c(＝o)ra10。在另一个实施方案中，a选自下组：用独立地选自卤素和羧酰胺基的1或2个取代基取代的苯基和用独立地选自卤素和羧酰胺基的1或2个取代基取代的5或6元杂芳基。在另一个实施方案中，a选自下组：未取代的c3-c6环烷基，用独立地选自卤素，羟基，c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基的1或2个取代基取代的c3-c6环烷基，未取代的4至6元杂环和用独立地选自卤素，羟基，c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基，烷基羰基，羟烷基羰基和烷氧基羰基的1或2个取代基取代的4至6元杂环。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中b是b-4，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，r是0。在另一个实施方案中，r是1。在另一个实施方案中，q是0或1。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中b是b-5，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中b是b-6，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中b是b-7，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，l是c3-c8环亚烷基。在另一个实施方案中，l是5元杂芳基。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中b是b-8，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中b是b-2或b-3并且r11b选自下组：氢或氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中g是g-1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中g是g-4，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中g是g-11，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，ra1选自下组：甲基和甲氧基。在另一个实施方案中，ra2是氢。在另一个实施方案中，ra1和ra2与它们所附接的原子一起形成任选取代的5或6元杂环，例如，g是
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中g是g-12，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式iii的化合物，其中：
r1a，r1b，r4a，r4b，r11b，r13a，r13b，a和x如关于式i所定义；并且
g选自下组：g-4和g-11，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式iii的化合物，其中r13b选自下组：氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式v的化合物：
其中r1a，r1b，r4a，r4b，r11b，r13a，r13b，g，a和x如关于式iii所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，x是-s(＝o)2-。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式vi的化合物：
其中r1a，r1b，r4a，r4b，r11b，r13a，r13b和g如关于式iii所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式iii，v或vi的化合物，其中g是g-4，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式iii，v或vi的化合物，其中g是g-11，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，g是-ch2n(h)c(＝o)ch3。在另一个实施方案中，g是-ch2n(h)c(＝o)och3。
在另一个实施方案中，g是
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii，v或vi的化合物，其中r4a和r4b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii，v或vi的化合物，其中r11b选自下组：氢或氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii，v或vi的化合物，其中r11b选自下组：c1-c4卤代烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧基羰基和羧酰胺基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，r11b选自下组：-c(＝o)oh，-c(＝o)och3，-c(＝o)n(h)ch3，-ch2f和-ch2och3。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii，v或vi的化合物，其中r13a选自下组：氢和氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii，v或vi的化合物，其中r13b选自下组：氢和氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii，v或vi的化合物，其中r13a选自下组：(杂环)烷基，(杂芳基)烷基，(氨基)烷基，羟烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，c1-c4烷氧基，-ora8和-ch2nra9c(＝o)ra10，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，r13a选自下组：
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii或v的化合物，其中a选自下组：未取代的苯基，用独立地选自卤素，羧酰胺基和-n(h)c(＝o)r19b的1或2个取代基取代的苯基和用独立地选自卤素和羧酰胺基的1或2个取代基取代的5或6元杂芳基；并且r19b是c1-c6烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii或v的化合物，其中a是用独立地选自氟代，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii或v的化合物，其中a是用独立地选自氟代，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii或v的化合物，其中a选自下组：未取代的c3-c6环烷基，用独立地选自卤素，羟基，c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基的1或2个取代基取代的c3-c6环烷基，未取代的4至6元杂环和用独立地选自卤素，羟基，c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基，烷基羰基，羟烷基羰基和烷氧基羰基的1或2个取代基取代的4至6元杂环，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii或v的化合物，其中a选自下组：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii或v的化合物，其中a选自下组：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii，v或vi的化合物，其中r1a和r1b独立地选自下组：氢和氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，r1a是氟代且r1b是氢。在另一个实施方案中，r1a和r1b是氟代。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i或式ii的化合物，其中r1c是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i的化合物，其中q选自下组：-or和-oc(＝o)r，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i的化合物，其中q是-n(h)c(＝o)r，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i的化合物，其中q是-n(h)c(＝o)or，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i的化合物，其中q选自下组：-n(h)c(＝o)or，-n(r)c(o)nr2，
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i的化合物，其中q选自下组：-n(r)c(＝o)or，-n(h)c(＝o)r，-n(h)c(o)nr2，
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii和v-vi的化合物，其中g选自下组：g-2，g-3，g-5，g-6，g-7，g-8，g-9和g-10，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii和v-vi的化合物，其中g选自下组：g-11和g-12，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii和v-vi的化合物，其中g选自下组：g-1和g-4，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii和v-vi的化合物，其中g选自下组：g-13，g-14，g-15，g-16，g-17，g-18，g-19，g-20，g-21、g-22，g-23，g-24，g-25和g-26，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii和v-vi的化合物，其中g选自下组：g-2，g-3，g-4，g-5，g-6，g-7，g-8，g-10，g-11、g-12，g-13，g-14，g-15，g-16，g-17，g-18，g-19，g-20，g-21、g-22，g-23，g-24，g-25和g-26，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii和v-vi的化合物，其中g是g-4，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii和v-vi的化合物，其中g选自下组：g-2，g-3，g-5，g-6，g-7，g-8和g-10，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii和v-vi的化合物，其中g选自下组：g-2，g-3，g-4，g-5，g-6，g-7，g-8和g-10，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-iii和v-vi的化合物，其中g选自下组：g-4，g-11和g-12，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-ii的化合物，其中e选自下组：e-1和e-2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-ii的化合物，其中e是e-3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-ii的化合物，其中r4a和r4b独立地选自下组：卤素和c1-c4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-ii的化合物，其中r4a和r4b各自是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-ii的化合物，其中b选自下组：c1-c6烷基，芳烷基，-c(＝o)r9，-(cr5cr5d)mor10和b-1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-ii的化合物，其中b选自下组：b-3，b-4，b-5，b-6，b-7和b-8，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-ii的化合物，其中b是b-2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-ii的化合物，其中r13a和r13b独立地选自下组：卤素，c1-c4烷基和ra5，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-ii的化合物，其中b选自下组：b-9，b-10，b-11、b-12，b-13和b-14，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-ii的化合物，其中b选自下组：c1-c6烷基，-c(＝o)r9，-(cr5cr5d)mor10，b-1，b-3，b-4，b-5，b-6，b-7，b-8，b-9，b-10，b-11、b-12，b-13和b-14，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-ii的化合物，其中b选自下组：c1-c6烷基，-c(＝o)r9，-(cr5cr5d)mor10，b-1，b-2，b-3，b-4，b-5，b-6，b-7，b-8，b-9，b-10，b-11、b-12，b-13和b-14，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-vi的化合物，其中ra5是羧酰胺基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-vi的化合物，其中ra6选自下组：c1-c4烷氧基和c1-c4羟烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-v的化合物，其中x选自下组：-s(＝o)2-和-c(＝o)-；并且a是ra11，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-v的化合物，其中：
(1)x选自下组：-s(＝o)2-和-c(＝o)-；并且a选自下组：任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基，任选取代的5至14元杂芳基，-nr15ar15b和
(2)x不存在；并且a选自下组：氰基和-c(＝o)oh；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-v的化合物，其中：
(1)x是-c(＝o)-；并且a选自下组：任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基，任选取代的5至14元杂芳基，-nr15ar15b，
(2)x不存在；并且a选自下组：c(＝o)oh，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基和c1-c4卤代烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-v的化合物，其中：
(1)x选自下组：-s(＝o)2-和-c(＝o)-；并且a选自下组：任选取代的c1-c6烷基，4元杂环，任选取代的5至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基，任选取代的5至14元杂芳基，-nr15ar15b，
(2)x不存在；并且a选自下组：氰基，c(＝o)oh，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基和c1-c4卤代烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-v的化合物，其中x不存在；并且a选自下组：c1-c4烷基，c1-c4烷氧基和c1-c4卤代烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式i-v的化合物，其中x不存在；并且a是c1-c4卤代烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是表1.1的化合物的任一种或多种以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。表1.1a提供由
表1.1
表1.1a
在另一个实施方案中，本公开的化合物选自下组：
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丁基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((四氢-2h-吡喃-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((r)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((1s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(双环[2.2.1]庚-2-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-((3,3-二氟环丁基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(4-(二甲基氨基)丁酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-((3,3-二氟环丁基)磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(双环[1.1.1]戊烷-1-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(双环[1.1.1]戊烷-1-基磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
4-((4-(3-((4-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1r,2s)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)苯甲酸；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-((1r,4s)-4-(2-(4-(环丙基磺酰基)苯氧基)乙氧基)环己基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((r)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-((1r,4r)-4-(2-(4-(环丙基磺酰基)苯氧基)乙氧基)环己基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-3-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((1-(2-吗啉代乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；和
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯，
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是表1.2的化合物的任一种或多种及其药学上可接受的盐和溶剂化物。表1.2a提供由chemcurator19(chemaxonkft.)或chemdrawprofessional16(perkinelmerinformatics,inc.)生成的表1.2的化合物的化学名称。如果它们的化学结构和化学名称之间有任何歧义，本公开的化合物由其化学结构定义。
表1.2
表1.2a
在另一个实施方案中，本公开的化合物是表1.3的化合物的任一种或多种及其药学上可接受的盐和溶剂化物。表1.3a提供由chemcurator19(chemaxonkft.)或chemdrawprofessional16(perkinelmerinformatics,inc.)生成的表1.3的化合物的化学名称。如果它们的化学结构和化学名称之间有任何歧义，本公开的化合物由其化学结构定义。
表1.3
表1.3a
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物和药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是对映体富集的，例如，如通过手性hplc测量的，化合物的对映体过量或“ee”为约5％或更多。在另一个实施方案中，ee为约10％。在另一个实施方案中，ee为约20％。在另一个实施方案中，ee为约30％。在另一个实施方案中，ee为约40％。在另一个实施方案中，ee为约50％。在另一个实施方案中，ee为约60％。在另一个实施方案中，ee为约70％。在另一个实施方案中，ee为约80％。在另一个实施方案中，ee为约85％。在另一个实施方案中，ee为约90％。在另一个实施方案中，ee为约91％。在另一个实施方案中，ee为约92％。在另一个实施方案中，ee为约93％。在另一个实施方案中，ee为约94％。在另一个实施方案中，ee为约95％。在另一个实施方案中，ee为约96％。在另一个实施方案中，ee为约97％。在另一个实施方案中，ee为约98％。在另一个实施方案中，ee为约99％。
本公开涵盖本公开的化合物的盐的制备和用途。如本文所用，药物“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐或两性离子形式。本公开的化合物的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者通过使化合物与合适的酸反应而单独制备。本公开的化合物的药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸(诸如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)和有机酸(诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、次萘基磺酸盐、烟酸盐、2-次萘基磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。另外，本公开的化合物中存在的可用的氨基基团可以用甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物季铵化。根据前述内容，本文出现的任何参考本公开的化合物旨在包括本公开的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本公开涵盖本公开的化合物的溶剂化物的制备和用途。溶剂化物通常不会显著改变化合物的生理活性或毒性，因此可用作药理等效物。如本文所用，术语“溶剂化物”是本公开的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化，所述溶剂分子例如二溶剂化物、一溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本公开的化合物的比率分别为约2:1、约1:1或约1:2。这种物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，可以分离溶剂化物，诸如当将一种或多种溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。本公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂诸如水、甲醇和乙醇以溶剂化形式存在，并且意图是本公开包括本公开的化合物的溶剂化形式和非溶剂化形式两者。一种类型的溶剂化物是水合物。“水合物”涉及溶剂化物的特定亚组，其中溶剂分子是水。溶剂化物通常可以用作药理等效物。溶剂合物的制备是本领域已知的。参见例如m.caira等人,j.pharmaceut.sci.,93(3):601-611(2004)，该文献描述了氟康唑与乙酸乙酯和与水的溶剂合物的制备方法。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备方法由e.c.vantonder等人,aapspharm.sci.tech.,5(1):article12(2004)和a.l.bingham等人,chem.commun.603-604(2001)描述。制备溶剂化物的典型非限制性方法将涉及在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解在所需的溶剂(有机溶剂、水或它们的混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却溶液，并通过已知方法例如过滤分离晶体。可以使用诸如红外光谱的分析技术来确认溶剂化物晶体中溶剂的存在。
ii.本发明的治疗方法
本公开的化合物抑制menin并且可用于治疗多种疾病和病状。具体而言，本公开的化合物可用于治疗其中抑制menin提供益处的疾病或病状的方法，例如癌症和增生性疾病。本公开的方法包括将治疗有效量的本公开的化合物施用于有此需要的受试者。除了本公开的化合物之外，本发明的方法还涵盖向受试者施用第二治疗剂。第二治疗剂选自已知可用于治疗困扰有此需要的受试者的疾病或病状的药物，例如已知可用于治疗特定癌症的化学治疗剂和/或放射。
本公开提供了本公开的化合物作为用于治疗其中抑制menin具有有益效果的疾病和病状的menin抑制剂。本公开的化合物通常对小于100μm(例如小于50μm、小于25μm和小于5μm、小于约1μm、小于约0.5μm、小于约0.1μm、小于约0.05μm或小于约0.01μm)的menin具有结合亲和力(ic50)。在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗患有其中抑制menin提供益处的疾病或病状的个体的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
由于本公开的化合物是menin蛋白的抑制剂，因此可以通过采用这些化合物来治疗由menin介导的许多疾病和病症。因此，本公开总体涉及一种用于在患有对menin抑制有反应的病状或病症或处于患所述病状或病症的风险的动物(例如人)中治疗所述病状或病症的方法，所述方法包括向动物施用有效量的一种或多种本公开的化合物。
本公开还涉及在有此需要的受试者中抑制menin的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的至少一种本公开的化合物。
本公开的方法可以通过以纯化合物或药物组合物形式施用本公开的化合物来实现。本公开化合物的药物组合物或纯化合物的施用可以在目标疾病或病状发作期间或之后进行。通常，药物组合物是无菌的，并且不含在施用时会引起不良反应的毒性、致癌或诱变化合物。进一步提供的试剂盒包含本公开的化合物和任选的第二治疗剂(单独包装或一起包装)，以及带有使用这些活性剂的说明的说明书。
在一个实施方案中，本公开的化合物与可用于治疗其中抑制menin提供益处的疾病或病状的第二治疗剂联合施用。第二治疗剂与本公开的化合物不同。本公开的化合物和第二治疗剂可以同时施用或顺序施用，以达到期望的效果。另外，本公开的化合物和第二治疗剂可以从单个组合物或两个单独的组合物施用。
第二治疗剂以提供其期望的治疗效果的量施用。每种第二治疗剂的有效剂量范围是本领域已知的，并且在这种既定范围内将第二治疗剂施用于有需要的个体。
本公开的化合物和第二治疗剂可以以单单位剂量一起或以多单位剂量单独施用，其中本公开的化合物在第二治疗剂之前施用，反之亦然。可以施用一个或多个剂量的本公开化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。因此，本公开的化合物可以与一种或多种第二治疗剂例如但不限于抗癌剂联合使用。
通过本公开的方法可治疗的疾病和病状包括但不限于癌症和其他增生性疾病、炎症、败血症、自身免疫疾病和病毒感染。在一个实施方案中，用本公开的化合物或包含本公开的化合物的药物组合物治疗人类患者，其中所述化合物以足以抑制患者中menin活性的量施用。
在另一方面，本公开提供了治疗受试者中癌症的方法，其包括施用治疗有效量的本公开的化合物。尽管不限于特定机制，但是在一些实施方案中，本公开的化合物通过抑制menin来治疗癌症。可治疗的癌症的实例包括但不限于表2中癌症的任何一种或多种。
表2
在另一个实施方案中，癌症是实体瘤。在另一个实施方案中，癌症是血液学癌症。示例性血液学癌症包括但不限于表3中列出的癌症。在另一个实施方案中，血液学癌症是急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(包括b细胞慢性淋巴细胞性白血病)或急性髓样白血病。
表3
在另一个实施方案中，癌症是白血病，例如选自急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合谱系白血病(mll)的白血病。在另一个实施方案中，癌症是nut-中线癌。在另一个实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症是肺癌，诸如小细胞肺癌(sclc)。在另一个实施方案中，癌症是成神经细胞瘤。在另一个实施方案中，癌症是伯基特氏淋巴瘤。在另一个实施方案中，癌症是子宫颈癌。在另一个实施方案中，癌症是食道癌。在另一个实施方案中，癌症是卵巢癌。在另一个实施方案中，癌症是结直肠癌。在另一个实施方案中，癌症是前列腺癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗良性增生性疾病的方法，所述良性增生性疾病例如但不限于良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊柱肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿瘤、脂肪瘤、脑膜成纤维细胞瘤、多发性内分泌肿瘤、鼻息肉、垂体瘤、催乳素瘤、假脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性赘生物、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、castleman病、慢性藏毛病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、脓性肉芽肿和幼年性息肉病综合征。
通过向需要这种治疗的哺乳动物(特别是人)施用有效量的本公开化合物，本公开的化合物还可以治疗感染性和非感染性炎症事件以及自身免疫和其他炎症性疾病。使用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫和炎症性疾病、病症和综合征的实例包括盆腔炎症性疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、斯耶格伦氏病、组织移植排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(copd)、自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、脉管炎、自身免疫性溶血和血小板减少症、古德帕斯彻氏综合症、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默病、i型糖尿病、脓毒性休克、系统性红斑狼疮(sle)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、特应性皮炎、退行性关节病、白斑病、自身免疫垂体机能减退症、格林-巴利综合征、贝切特氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性炎症性反应(诸如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种通过向需要这种治疗的哺乳动物(特别是人)施用有效量的本公开的化合物来治疗全身性炎症反应综合征诸如lps诱导的内毒素性休克和/或细菌诱导的败血症的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种用于治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于附加体的dna病毒，包括但不限于人乳头瘤病毒、疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
在另一个实施方案中，本公开提供了通过向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，在上述疾病(特别是癌症、炎症性疾病和/或病毒性疾病)中调节体内蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种通过使细胞与本公开的化合物接触来调节内源或异源启动子活性的方法。
在本公开的方法中，向有需要的人施用治疗有效量的通常根据药学实践配制的本公开的化合物。是否需要进行这种治疗取决于个体情况，并且要经受医学评估(诊断)，所述医学评估要考虑到出现的体征、症状和/或功能障碍，发展出特定体征、症状和/或功能障碍的风险，以及其他因素。
本公开的化合物可以通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或鞘内通过腰椎穿刺、经尿道、鼻、透皮(即经皮)或肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定部位的手术植入)施用。肠胃外施用可以使用针头和注射器或使用高压技术来完成。
药物组合物包括其中以有效量施用本公开的化合物以实现其预期目的的那些。确切的制剂、施用途径和剂量由个体医师根据诊断出的病状或疾病来确定。剂量和间隔可以单独调节以提供足以维持治疗效果的本公开化合物的水平。
本公开的化合物的毒性和治疗功效可以通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如，用于测定化合物的最大耐受剂量(mtd)，所述最大耐受剂量被定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。最大耐受剂量与治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
用于治疗所需的本公开化合物的治疗有效量随所治疗病状的性质、所需活性的时间长度以及患者的年龄和病状而变化，并且最终由主治医师确定。剂量和间隔可以单独调节，以提供足以维持所需治疗效果的menin抑制剂的血浆水平。所需剂量可以方便地以单剂量施用，或以适当间隔的多剂量施用，例如每天一、二、三、四或更多个亚剂量。通常需要或要求多个剂量。例如，本公开的化合物可以以下频率施用：以四天间隔每天一剂递送四剂(q4dx4)；以三天间隔每天一剂递送四剂(q3dx4)；以五天间隔每天递送一剂(qdx5)；每周一剂，持续三周(qwk3)；每天五剂，休息两天，再每天五剂(5/2/5)；或者，确定的适合于该情况的任何剂量方案。
本公开的方法中使用的本公开的化合物可以每剂量约0.005至约500毫克、每剂量约0.05至约250毫克或每剂量约0.5至约100毫克的量施用。例如，本公开的化合物可以每剂量以约0.005、约0.05、约0.5、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500毫克的量施用，包括0.005至500毫克之间的所有剂量。
含有本公开的化合物的组合物或含有本公开的化合物的组合物的剂量可以为约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。上述剂量是一般情况的示例，但是可以存在其中需要更高或更低剂量的个体情况，并且这些在本公开的范围内。在实践中，医师确定最适合单个患者的实际给药方案，该方案可以随特定患者的年龄、体重和反应而变化。
如上所述，本公开的化合物可以与第二治疗活性剂组合施用。在一些实施方案中，第二治疗剂是表观遗传药物。如本文所用，术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调节剂的治疗剂。表观遗传调节剂的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰基酶、组蛋白乙酰基转移酶和dna甲基转移酶。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括但不限于伏立诺他。
在另一个实施方案中，化学治疗剂或其他抗增生剂可以与本公开的化合物组合以治疗增生性疾病和癌症。可与本公开的化合物组合使用的疗法和抗癌剂的实例包括手术、放射疗法(例如γ射线、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如干扰素、白介素、肿瘤坏死因子(tnf))、高热疗法和冷冻疗法、减轻任何不良作用的药剂(例如止吐药)和任何其他批准的化学治疗药物。
抗增生化合物的实例包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；抗雄激素；戈那瑞林激动剂；拓扑异构酶i抑制剂；拓扑异构酶ii抑制剂；微管活性剂；烷基化剂；类维生素a、类胡萝卜素或生育酚；环氧合酶抑制剂；mmp抑制剂；mtor抑制剂；抗代谢物；铂化合物；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；二膦酸盐；抗增生抗体；乙酰肝素酶抑制剂；ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液肿瘤的化合物；flt-3抑制剂；hsp90抑制剂；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂；mek抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物、靶向/降低蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物或任何其他抗血管生成化合物。
非限制示例性芳香酶抑制剂包括但不限于类固醇，诸如阿他美坦、依西美坦和福美坦，以及非类固醇，诸如氨鲁米特、roglethimide、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。
非限制性抗雌激素包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和雷洛昔芬盐酸盐。抗雄激素包括但不限于比卡鲁胺。戈那瑞林激动剂包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。
示例性拓扑异构酶i抑制剂包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物，9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物pnu-166148。拓扑异构酶ii抑制剂包括但不限于蒽环类药物，诸如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌，诸如米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素，诸如依托泊苷和替尼泊苷。
微管活性剂包括微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，诸如紫杉醇和多西紫杉醇；长春花生物碱，诸如长春碱、硫酸长春碱、长春新碱、硫酸长春新碱和长春瑞滨；圆皮海绵内酯；秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物。
示例性非限制性烷化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和亚硝基脲，诸如卡莫斯汀和洛莫斯汀。
示例性非限制性环氧合酶抑制剂包括cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，诸如塞来考昔、罗非考昔、依托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，诸如罗美昔布。
示例性非限制性基质金属蛋白酶抑制剂(“mmp抑制剂”)包括胶原肽模拟物和非肽模拟物抑制剂、四环素衍生物、巴马司他、马立马司他、普啉司他、metastat、bms-279251、bay12-9566、taa211、mmi270b和aaj996。
示例性非限制性mtor抑制剂包括抑制哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mtor)并具有抗增生活性的化合物，诸如西罗莫司、依维莫司、cci-779和abt578。
示例性非限制性抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-fu)、卡培他滨、吉西他滨、dna脱甲基化合物，诸如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂，诸如培美曲塞。
示例性非限制性铂化合物包括卡铂、顺铂和奥沙利铂。
示例性非限制性甲硫氨酸氨肽酶抑制剂包括比格麦德(bengamide)或其衍生物和ppi-2458。
示例性非限制性二膦酸盐包括羟乙磷酸(etridonicacid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
示例性非限制性抗增生抗体包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-dml、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、pr064553和2c4。术语“抗体”意指包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性。
示例性非限制性乙酰肝素酶抑制剂包括靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物，诸如pi-88和ogt2115。
如本文所用，术语“ras致癌同种型的抑制剂”(诸如h-ras、k-ras或n-ras)是指靶向、降低或抑制ras的致癌活性的化合物，例如法呢基转移酶抑制剂，诸如l-744832、dk8g557、替吡法尼和洛那法尼。
示例性非限制性端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物，诸如抑制端粒酶受体的化合物，诸如端粒他汀。
示例性非限制性蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物，包括但不限于硼替佐米。
如本文所用，短语“用于治疗恶性血液肿瘤的化合物”包括fms样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制fms样酪氨酸激酶受体(flt-3r)活性的化合物；干扰素、ι-β-d-阿糖胞苷(ara-c)和bisulfan；alk抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物；以及bh3模拟物，其是靶向、降低或抑制来自bcl-2家族的抗凋亡蛋白的化合物。
示例性非限制性flt-3抑制剂包括吉瑞替尼(gilteritinib)、pkc412、米哚妥林、十字孢碱衍生物、su11248和mln518。
示例性非限制性hsp90抑制剂包括靶向、降低或抑制hsp90的内在atp酶活性的化合物；或通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制hsp90客户蛋白。靶向、降低或抑制hsp90的固有atp酶活性的化合物尤其是抑制hsp90的atp酶活性的化合物、蛋白质或抗体，诸如17-烯丙基氨基、17-脱甲氧基格尔德霉素(17aag)(一种格尔德霉素衍生物)；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和hdac抑制剂。
示例性非限制性bh3模拟物包括维奈托克(venetoclax)。
如本文所用，短语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性、或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或任何其他抗血管生成化合物”包括蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，诸如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(pdgfr)活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制pdgfr活性的化合物，诸如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼、sulol、su6668和gfb-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(fgfr)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体i(igf-ir)活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制igf-ir活性的化合物；d)靶向、降低或抑制trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物或ephrinb4抑制剂；e)靶向、降低或抑制axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制kit/scfr受体酪氨酸激酶活性的化合物，诸如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶活性的化合物，诸如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-abl家族成员、其基因融合产物(例如bcr-abl激酶)和突变体(诸如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物)的活性的化合物，诸如伊马替尼或尼洛替尼；pd180970；ag957；nsc680410；pd173955；或达沙替尼；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶c(pkc)和丝氨酸/苏氨酸激酶的raf家族的成员、mek、src、jak、fak、pdk1、pkb/akt和ras/mapk家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(cdk)的成员的活性的化合物，诸如美国专利号5,093,330中公开的十字孢碱衍生物，诸如米哚妥林；其他化合物的实例包括ucn-01、沙芬戈、bay43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；ro318220和ro320432；go6976；isis3521；ly333531/ly379196；异喹啉化合物；法呢基转移酶抑制剂；pd184352或qan697，或at7519；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶活性的化合物，诸如甲磺酸伊马替尼或酪氨酸磷酸化抑制剂，诸如酪氨酸磷酸化抑制剂a23/rg-50810；ag99；酪氨酸磷酸化抑制剂ag213；酪氨酸磷酸化抑制剂ag1748；酪氨酸磷酸化抑制剂ag490；酪氨酸磷酸化抑制剂b44；酪氨酸磷酸化抑制剂b44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂ag555；ag494；酪氨酸磷酸化抑制剂ag556、ag957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；nsc680410、adaphostin)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(egfr、erbb2、erbb3、erbb4，为同二聚体或异二聚体)及其突变体的活性的化合物，诸如cp358774、zd1839、zm105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、osi-774、cl-1033、ekb-569、gw-2016、抗体e1.1、e2.4、e2.5、e6.2、e6.4、e2.11、e6.3和e7.6.3，以及7h-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；以及m)靶向、降低或抑制c-met受体活性的化合物。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的示例性化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2a或cdc25的抑制剂，诸如冈田酸或其衍生物。
其他抗血管生成化合物包括具有与蛋白质或脂质激酶抑制无关的另一种活性机制的化合物，例如沙利度胺和tnp-470。
另外的非限制性示例性化学治疗化合物，其中的一种或多种可以与本公开的化合物组合使用，包括：柔红霉素、阿霉素、ara-c、vp-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂、pkc412、6-巯基嘌呤(6-mp)、磷酸氟达拉滨、奥曲肽、som230、fty720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、喷司他丁、羟基脲、2-羟基-1h-异吲哚-1,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐、血管抑素、内皮抑素、邻氨基苯甲酰胺、zd4190、zd6474、su5416、su6668、贝伐单抗、rhumab、rhufab、macugon；flt-4抑制剂、flt-3抑制剂、vegfr-2iggi抗体、rpi4610、贝伐单抗、卟吩姆钠、阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-a-表氢化可的松、皮质酮、17a-羟基孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟轻松、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂、生物反应调节剂诸如淋巴因子或干扰素、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shrna和sirna。
第二治疗剂的其他实例，其中的一种或多种也可以与本公开的化合物组合，包括但不限于：阿尔茨海默病的治疗，诸如多奈哌齐和利凡斯的明；帕金森氏病的治疗，诸如l-dopa/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化症(ms)的药剂，诸如β干扰素(例如
如本领域中所述制备和施用上述第二治疗活性剂，其中的一种或多种可以与本公开的化合物组合使用。
通常将本公开的化合物与根据预期的施用途径和标准药学实践选择的药物载体混合施用。根据本公开使用的药物组合物以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制，所述一种或多种生理学上可接受的载体包含促进本公开化合物加工的赋形剂和/或助剂。
这些药物组合物可以例如通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣制备、乳化、包封、包埋或冻干方法来制备。正确的制剂取决于所选的施用途径。当口服施用治疗有效量的本公开的化合物时，该组合物通常为片剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，该组合物还可以包含固体载体，诸如明胶或佐剂。片剂、胶囊剂和粉剂含有约0.01％至约95％、优选约1％至约50％的本公开化合物。当以液体形式施用时，可以添加液体载体，诸如水、石油或动植物来源的油。组合物的液体形式还可包含生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二醇。当以液体形式施用时，该组合物包含约0.1重量％至约90重量％、优选约1重量％至约50重量％的本公开化合物。
当通过静脉内、皮肤或皮下注射施用治疗有效量的本公开的化合物时，该组合物为无热原、肠胃外可接受的水溶液的形式。适当考虑ph、等渗性、稳定性等的此类肠胃外可接受的溶液的制备在本领域技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常包含等渗赋形剂。
本公开的化合物可以容易地与本领域众所周知的药学上可接受的载体组合。标准药学载体描述于remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingco.,easton,pa,第19版,1995)中。这样的载体使活性剂能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供待治疗的患者口服。口服使用的药物制剂可以通过将本公开的化合物添加到固体赋形剂中，任选研磨所得混合物，并在需要时添加合适的助剂后加工制粒混合物以获得片剂或糖衣丸芯来获得。合适的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制剂。如果需要，可以添加崩解剂。
可以将本公开的化合物配制成用于通过注射肠胃外施用，例如通过弹丸注射或连续输注。注射用制剂可以单位剂型与添加的防腐剂一起存在，例如在安瓿或多剂量容器中。组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。另外，本公开化合物的悬浮液可以制备为合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度并允许制备高浓度溶液的试剂。替代地，本公开组合物可以是粉末形式，用于在使用前与合适的媒介物例如无菌无热原水一起配制。
本公开的化合物也可以配制成直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，诸如含有常规栓剂基质。除了先前描述的制剂之外，本公开的化合物还可以被配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本公开的化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制。
特别地，本公开的化合物可以以含有赋形剂诸如淀粉或乳糖的片剂形式口服、含服或舌下施用，或者以胶囊或胚珠的形式单独或与赋形剂混合施用，或者以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮剂的形式施用。这样的液体制剂可以与药学上可接受的添加剂诸如悬浮剂一起制备。本公开的化合物还可以肠胃外注射，例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内注射。对于肠胃外施用，本公开的化合物通常以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可以含有其他物质，例如盐或单糖，诸如甘露醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
本公开提供了与治疗受试者中疾病有关的以下具体实施方案。
实施方案1.治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，其中所述受试者患有癌症。
实施方案2.实施方案1的方法，其中所述癌症是表2的癌症的任何一种或多种。
实施方案3.实施方案2的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
实施方案4.实施方案3的方法，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任何一种或多种。
实施方案5.实施方案1-4中任一项的方法，其进一步包括施用治疗有效量的可用于治疗癌症的第二治疗剂。
实施方案6.药物组合物，其包含本公开的化合物和药学上可接受的载体，其用于治疗癌症。
实施方案7.实施方案6的药物组合物，其中所述癌症是表2的癌症的任何一种或多种。
实施方案8.实施方案7的药物组合物，其中所述癌症是血液学癌症。
实施方案9.实施方案8的药物组合物，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任何一种或多种。
实施方案10.本公开的化合物，其用于治疗癌症。
实施方案11.实施方案10使用的化合物，其中所述癌症是表2的癌症的任何一种或多种。
实施方案12.实施方案11使用的化合物，其中所述癌症是血液学癌症。
实施方案13.实施方案12使用的化合物，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任何一种或多种。
实施方案14.本公开的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
实施方案15.实施方案14的用途，其中所述癌症是表2的癌症的任何一种或多种。
实施方案16.实施方案15的用途，其中所述癌症是血液学癌症。
实施方案17.实施方案16的用途，其中所述血液学癌症是表3的癌症中的任何一种或多种。
iii.本公开的试剂盒
在另一个实施方案中，在另一个实施方案中，本公开提供了试剂盒，其包含以有助于其用于实施本公开的方法的方式包装的本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)。在一个实施方案中，试剂盒包括包装在容器诸如密封瓶或贮器中的本公开化合物(或包含本公开化合物的组合物)，以及附着于容器或包含在试剂盒中的标签，所述标签描述了化合物或组合物在实施本公开的方法中的用途。在一个实施方案中，化合物或组合物包装成单位剂型。试剂盒还可包括适合于根据预期的施用途径施用组合物的装置。
iv.定义
在本公开中，术语“卤素/卤代”本身或作为另一基团的一部分使用是指-cl、-f、-br或-i。
在本公开中，术语“硝基”本身或作为另一基团的一部分使用是指-no2。
在本公开中，术语“氰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指-cn。
在本公开中，术语“羟基”本身或作为另一基团的一部分使用是指-oh。
在本公开中，术语“烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指含有一至十二个碳原子的未取代的直链或支链脂族烃，即c1-12烷基，或指定碳原子数的未取代的直链或支链脂族烃，例如，c1烷基(诸如甲基)、c2烷基(诸如乙基)、c3烷基(诸如丙基或异丙基)、c1-3烷基(诸如甲基、乙基、丙基或异丙基)等。在一个实施方案中，该烷基为c1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基为c1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基为c1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基为直链c1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基为支链c3-10烷基。在另一个实施方案中，烷基为直链c1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基为支链c3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基为直链c1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基为支链c3-4烷基。在另一个实施方案中，烷基为直链或支链c3-4烷基。非限制示例性c1-10烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制示例性c1-4烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
在本公开中，术语“任选取代的烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指未被取代或被一个、两个或三个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自由硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基和烷基羰氧基组成的组。在一个实施方案中，任选取代的烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的烷基被一个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的烷基未被取代。非限制示例性取代的烷基基团包括-ch2ch2no2、-ch2so2ch3、ch2ch2so2ch3、-ch2ch2co2h、-ch2sch3、-ch2ch2so2ch3、-ch2ch2coph和-ch2oc(＝o)ch3。
在本公开中，术语“环烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指未取代的饱和或部分不饱和的(例如含有一个或两个双键)环状脂族烃，其含有一至三个具有三至十二个碳原子的环，即c3-12环烷基，或指定碳数的环。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在另一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基是饱和的。在另一个实施方案中，环烷基是不饱和的。在另一个实施方案中，环烷基为c3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基为c3-6环烷基。术语“环烷基”意在包括其中一个环-ch2-被-c(＝o)-取代的基团。非限制示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环己烯基、环戊烯基和环戊酮。
在本公开中，术语“任选取代的环烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指未被取代或被一个、两个或三个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(羧酰胺基)烷基、(杂环基)烷基、-oc(＝o)-氨基、-n(r19a)c(＝o)-r19b和-n(r20a)so2-r20b组成的组，其中r19a选自由氢和烷基组成的组，r19b选自由氨基、烷氧基、烷基(例如c1-c6烷基)和任选取代的芳基组成的组，r20a选自由氢和烷基组成的组，并且r20b选自由氨基、烷基和任选取代的芳基组成的组。术语任选取代的环烷基包括具有稠合的任选取代的芳基(例如苯基)或稠合的任选取代的杂芳基(例如吡啶基)的环烷基基团。具有稠合的任选取代的芳基或稠合的任选取代的杂芳基基团的任选取代的环烷基可以在环烷基环上任何可用的碳原子处连接到分子的其余部分。在一个实施方案中，任选取代的环烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基被一个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基未被取代。非限制性示例性取代的环烷基基团包括：
在本公开中，术语“环亚烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指任选取代的环烷基基团的二价形式。在一个实施方案中，环亚烷基是4元环亚烷基。在另一个实施方案中，环亚烷基是5元环亚烷基。在另一个实施方案中，环亚烷基是6元环亚烷基。非限制性示例性的环亚烷基基团包括：
在本公开中，术语“芳基”本身或作为另一基团的一部分使用是指具有六至十四个碳原子的未取代的单环或双环芳族环体系，即c6-14芳基。非限制示例性芳基基团包括苯基(缩写为“ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、联苯烯基和芴基基团。在一个实施方案中，芳基基团为苯基或萘基。
在本公开中，术语“任选取代的芳基”本身或作为另一基团的一部分在本文中使用是指未被取代或被一至五个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、-co2ch2ph、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(羧酰胺基)烷基、(杂环基)烷基、-n(r19a)c(＝o)-r19b和-n(r20a)so2-r20b组成的组，其中r19a，r19b，r20a和r20b如关于任选取代的环烷基所定义。
在一个实施方案中，任选取代的芳基为任选取代的苯基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基未被取代。非限制示例性取代的芳基基团包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲苯基、4-乙苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲苯基、3,5-二甲氧基、4-甲苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基。术语任选取代的芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的苯基基团。具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基的任选取代的苯基可以在苯环上任何可用的碳原子处连接到分子的其余部分。非限制性实例包括：
任选取代的芳基的另外的非限制性实例包括：
在本公开中，术语“烯基”本身或作为另一基团的一部分使用是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的烷基。在一个实施方案中，烯基具有一个碳-碳双键。在另一个实施方案中，烯基为c2-6烯基。在另一个实施方案中，烯基为c2-4烯基。非限制示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
在本公开中，术语“任选取代的烯基”本身或作为另一基团的一部分在本文中使用是指未被取代或被一个、两个或三个取代基取代的烯基，所述烯基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、杂芳基和任选取代的杂环基组成的组。
在本公开中，术语“炔基”本身或作为另一基团的一部分使用是指含有一至三个碳-碳三键的烷基。在一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在另一个实施方案中，炔基为c2-6炔基。在另一个实施方案中，炔基为c2-4炔基。非限制示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
在本公开中，术语“任选取代的炔基”本身或作为一部分在本文中使用是指未被取代或被一个、两个或三个取代基取代的炔基，所述烯基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和杂环基组成的组。
在本公开中，术语“卤代烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，烷基基团被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中，卤代烷基基团为c1-4卤代烷基基团。非限制示例性卤代烷基基团包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基基团。
在本公开中，术语“羟烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被一个、两个或三个羟基基团取代的烷基。在一个实施方案中，羟烷基为单羟烷基，即被一个羟基基团取代的羟烷基。在另一个实施方案中，羟烷基是二羟烷基，即被两个羟基基团取代的羟烷基。非限制示例性羟烷基基团包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基基团，诸如1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。
在本公开中，术语“杂芳烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指用一个，两个或三个任选取代的杂芳基基团取代的烷基。在一个实施方案中，杂芳烷基烷基基团是用一个任选取代的杂芳基基团取代的c1-4烷基。非限制性示例性杂芳烷基基团包括：
在本公开中，术语“(环烷基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的环烷基取代的烷基。在一个实施方案中，(环烷基)烷基为“(c3-6环烷基)c1-4烷基”，即被任选取代的c3-6环烷基取代的c1-4烷基。非限制示例性(环烷基)烷基基团包括：
在本公开中，术语“烷基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的烷基取代的磺酰基，即-so2-。非限制示例性烷基磺酰基基团为-so2ch3。
在本公开中，术语“卤代烷基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被卤代烷基取代的磺酰基，即-so2-。非限制示例性烷基磺酰基基团为-so2cf3。
在本公开中，术语“环烷基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的环烷基取代的磺酰基，即-so2-。非限制示例性烷基磺酰基基团包括-so2-环丙基和-so2-环戊基。
在本公开中，术语“(环烷基)烷基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被(环烷基)烷基取代的磺酰基，即-so2-。非限制示例性(环烷基)烷基磺酰基基团包括：
在本公开中，术语“芳基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的芳基取代的磺酰基，即-so2-。非限制示例性芳基磺酰基基团为-so2ph。
在本公开中，术语“杂芳基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的杂芳基基团取代的磺酰基，即-so2-。非限制示例性杂芳基磺酰基基团包括：
在本公开中，术语“杂环基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的杂环基基团取代的磺酰基，即-so2-。非限制示例性杂环基磺酰基基团为：
在本公开中，术语“磺酰氨基”本身或作为另一基团的一部分使用是指式-so2nr21ar21b的基团，其中r21a和r21b各自独立地选自由氢、任选取代的烷基和任选取代的芳基组成的组，或r21a和r21b与它们所连接的氮一起形成3至8元杂环基团。非限制示例性磺酰氨基包括-so2nh2、-so2n(h)ch3、-so2n(ch3)2和-so2n(h)ph。
在本公开中，术语“烷氧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指连接到末端氧原子的任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。在一个实施方案中，烷氧基为连接到末端氧原子的任选取代的烷基。在一个实施方案中，烷氧基基团为连接到末端氧原子的c1-6烷基。在另一个实施方案中，烷氧基基团为连接到末端氧原子的c1-4烷基。非限制示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和-och2so2ch3。
在本公开中，术语“烷硫基”本身或作为另一基团的一部分使用是指连接到末端硫原子的任选取代的烷基。在一个实施方案中，烷硫基基团为c1-4烷硫基基团。非限制示例性烷硫基基团包括-sch3和-sch2ch3。
在本公开中，术语“烷氧基烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指任选地被烷氧基基团取代的烷基。非限制示例性烷氧基烷基基团包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
在本公开中，术语“卤代烷氧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指连接到末端氧原子的卤代烷基。非限制示例性卤代烷氧基基团包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
在本公开中，术语“芳氧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指连接到末端氧原子的任选取代的芳基。非限制示例性芳氧基基团为pho-。
在本公开中，术语“芳烷氧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指连接到末端氧原子的芳烷基。非限制示例性芳烷氧基基团包括phch2o-和phch2ch2o-。
在本公开中，术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子的未取代的单环和双环芳族环体系，即5至14元杂芳基，其中环中的一个的至少一个碳原子被独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子取代。在一个实施方案中，杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基为5至10元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基为5或6元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基具有5个环原子，例如噻吩基，具有四个碳原子和一个硫原子的5元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基，具有五个碳原子和一个氮原子的6元杂芳基。非限制示例性杂芳基基团包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基(chromenyl)、呫吨基、2h-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3h-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4ah-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基(phenothiazolyl)、异噁唑基、呋咕基(furazanyl)和吩噁嗪基。在一个实施方案中，杂芳基选自由噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如1h-吡咯-2-基和1h-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2h-咪唑-2-基和2h-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基和1h-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噁唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)和吲唑基(例如1h-吲唑-3-基)组成的组。术语“杂芳基”还意指包括可能的n-氧化物。非限制示例性n-氧化物为吡啶基n-氧化物。
在一个实施方案中，杂芳基为5或6元杂芳基。在一个实施方案中，杂芳基为5元杂芳基，即，杂芳基为具有5个环原子的单环芳族环体系，其中该环的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子取代。非限制示例性5元杂芳基基团包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和异噁唑基。在另一个实施方案中，杂芳基为6元杂芳基，例如，杂芳基为具有6个环原子的单环芳族环体系，其中该环的至少一个碳原子被氮原子取代。非限制示例性6元杂芳基基团包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
在本公开中，术语“任选取代的杂芳基”本身或作为另一基团的一部分使用是指未被取代或被一个、两个、三个或四个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(羧酰胺基)烷基、(杂环基)烷基、-n(r19a)c(＝o)-r19b和-n(r20a)so2-r20b组成的组，其中r19a，r19b，r20a和r20b如关于任选取代的环烷基所定义。在一个实施方案中，任选取代的杂芳基具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的杂芳基未被取代。任何可用的碳原子或氮原子都可以被取代。术语任选取代的杂芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的杂芳基基团。具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基的任选取代的杂芳基可以在杂芳基环上任何可用的碳原子处连接到分子的其余部分。
在本公开中，术语“杂亚芳基”本身或作为另一基团的一部分使用是指是指任选取代的杂芳基的二价形式。在一个实施方案中，杂亚芳基是5元杂亚芳基。5元杂亚芳基的非限制性实例包括：
5元杂亚芳基的另外的非限制性实例包括：
在另一个实施方案中，杂亚芳基是6元杂亚芳基。6元杂亚芳基的非限制性实例包括：
在本公开中，术语“杂环基”本身或作为另一基团的一部分使用是指未取代的饱和和部分不饱和的(例如含有一个或两个双键)环状基团，其含有一个、两个或三个具有三至十四个环成员的环，即3至14元杂环基，其中环中的一个的至少一个碳原子被杂原子取代。每个杂原子独立地选自由氧、硫(包括亚砜和砜)和/或氮原子组成的组，其可以被氧化或季铵化。术语“杂环基”包括其中一个环-ch2-被-c(＝o)-取代的基团，例如，环状脲基基团(诸如如2-咪唑啉酮)和环状酰胺基基团(诸如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、ε-内酰胺和哌嗪-2-酮)。术语“杂环基”还包括具有稠合的任选取代的芳基基团的基团，例如，二氢吲哚基或苯并二氢吡喃-4-基。在一个实施方案中，杂环基基团为c4-6杂环基，即含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的4、5或6元环状基团。在一个实施方案中，杂环基基团为含有一个环和一个氮原子的c4-6杂环基。杂环基可任选地通过任何可用的碳原子或氮原子连接到分子的其余部分。非限制示例性杂环基基团包括氮杂环丁烷基、二噁烷基、四氢吡喃基、2-氧吡咯烷-3-基、哌嗪-2-酮、哌嗪-2,6-二酮、2-咪唑啉酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和二氢吲哚基。杂环基基团另外的非限制性实例包括氧杂环丁基和四氢呋喃基。
在本公开中，术语“任选取代的杂环基”本身或作为另一基团的一部分在本文中使用是指未被取代或被一个、两个、三个或四个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自由卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、cf3c(＝o)-、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(羧酰胺基)烷基、(杂环基)烷基、羟烷基羰基、-n(r19a)c(＝o)-r19b和-n(r20a)so2-r20b组成的组，其中r19a，r19b，r20a和r20b如关于任选取代的环烷基所定义。取代可以发生在任何可用的碳原子或氮原子上，或发生在两者上。非限制示例性取代的杂环基基团包括：
另外的非限制性示例性取代的杂环基基团包括：
在本公开中，术语“氨基”本身或作为另一基团的一部分使用是指式-nr22ar22b的基团，其中r22a和r22b各自独立地选自由氢、烷基、芳烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基组成的组，或r22a和r22b一起形成3至8元任选取代的杂环基。非限制示例性氨基基团包括-nh2和-n(h)(ch3)。
在本公开中，术语“(氨基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被氨基取代的烷基。非限制示例性(氨基)烷基基团包括-ch2ch2nh2和-ch2ch2n(h)ch3，-ch2ch2n(ch3)2和-ch2n(h)-环丙基。另外的非限制性示例性(氨基)烷基基团包括-ch2n(ch3)2。
在本公开中，术语“羧酰胺基”本身或作为另一基团的一部分使用是指式-c(＝o)nr23ar23b的基团，其中r23a和r23b各自独立地选自由氢、任选取代的烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基组成的组，或r23a和r23b与它们所连接的氮一起形成3至8元任选取代的杂环基基团。在一个实施方案中，r23a和r23b各自独立地为氢或任选取代的烷基。在一个实施方案中，r23a和r23b与它们所连接的氮一起形成3至8元任选取代的杂环基基团。非限制示例性羧酰胺基基团包括-conh2、-con(h)ch3、-con(ch3)2、-con(h)ph、
另外的非限制性示例性羧酰胺基基团包括：
在本公开中，术语“烷基羰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被烷基取代的羰基基团，即-c(＝o)-。非限制示例性烷基羰基基团包括-c(＝o)ch3和-c(＝o)ch2ch2ch2ch3。
在本公开中，术语“羟烷基羰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被羟烷基取代的羰基基团，即-c(＝o)-。非限制性示例性烷基羰基基团包括-c(＝o)c(ch3)2oh和-c(＝o)ch2ch2ch2oh。
在本公开中，术语“环烷基羰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被环烷基取代的羰基基团，即-c(＝o)-。非限制示例性环烷基羰基基团为-c(＝o)-环丙基。
在本公开中，术语“芳基羰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的芳基取代的羰基基团，即-c(＝o)-。非限制示例性芳基羰基基团为-coph。
在本公开中，术语“烷氧基羰基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被烷氧基取代的羰基基团，即-c(＝o)-。在一个实施方案中，烷氧基为c1-4烷氧基。非限制示例性烷氧基羰基基团包括-c(＝o)ome、-c(＝o)oet和-c(＝o)otbu。
在本公开中，术语“(烷氧基羰基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被烷氧基羰基基团取代的烷基。非限制示例性(烷氧基羰基)烷基基团包括-ch2c(＝o)ome、-ch2c(＝o)oet和-ch2c(＝o)otbu。
在本公开中，术语“羧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指式-co2h的基团。
在本公开中，术语“羧基烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被-co2h取代的烷基。非限制示例性羧基烷基基团为-ch2co2h。
在本公开中，术语“芳烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被一个、两个或三个任选取代的芳基基团取代的烷基。在一个实施方案中，芳烷基是被一个任选取代的c5或c6芳基基团取代的c1-4烷基。在另一个实施方案中，芳烷基是被一个任选取代的芳基基团取代的c1烷基。在另一个实施方案中，芳烷基是被一个任选取代的芳基基团取代的c2烷基。在另一个实施方案中，芳烷基是被一个任选取代的芳基基团取代的c3烷基。在一个实施方案中，芳烷基是被一个任选取代的苯基基团取代的c1或c2烷基。非限制示例性芳烷基基团包括苄基、苯乙基、-chph2、-ch(ch3)ph、-ch2(4-f-ph)、-ch2(4-me-ph)、-ch2(4-cf3-ph)和-ch(4-f-ph)2。
在本公开中，术语“(杂环基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的杂环基基团取代的烷基。在一个实施方案中，(杂环基)烷基是被一个任选取代的杂环基基团取代的c1-4烷基。非限制示例性(杂环基)烷基基团包括：
另外的非限制性示例性(杂环基)烷基基团包括：
在本公开中，术语“(杂芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的杂芳基基团取代的烷基。在一个实施方案中，(杂芳基)烷基是被一个任选取代的杂芳基基团取代的c1-4烷基。在另一个实施方案中，(杂芳基)烷基是被一个任选取代的杂芳基基团取代的c1烷基。非限制示例性(杂芳基)烷基基团包括：
在本公开中，术语“(羧酰胺基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被一个或两个羧酰胺基基团取代的烷基。在一个实施方案中，(羧酰胺基)烷基是被一个羧酰胺基基团取代的c1-4烷基，即(羧酰胺基)c1-4烷基。在另一个实施方案中，(羧酰胺基)烷基是被两个羧酰胺基基团取代的c1-4烷基。非限制示例性(羧酰胺基)烷基基团包括-ch2conh2、-c(h)ch3-conh2和-ch2con(h)ch3。
在本公开中，术语“(芳氧基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被芳氧基基团取代的烷基。在一个实施方案中，“(芳氧基)烷基”是被芳氧基取代的c1-4烷基。在一个实施方案中，“(芳氧基)烷基”是被芳氧基取代的c2-4烷基。非限制示例性(芳氧基)烷基基团包括-ch2ch2oph和-ch2ch2ch2oph。
在本公开中，术语“烷基羰基氧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被烷基羰基基团取代的氧基，例如-o-。非限制性示例性“烷基羰基氧基”基团包括oc(＝o)ch2ch3、-oc(＝o)ch3(即乙酰氧基)、-oc(＝o)ch2ch2ch3和-oc(＝o)ch(ch3)2。
在本公开中，术语“环烷基羰基氧基”本身或作为另一基团的一部分使用是指被环烷基羰基基团取代的氧基，例如-o-。非限制示例性“环烷基羰基氧基”基团包括-oc(＝o)-环丙基和-oc(＝o)-环戊基。
如本文所用，术语“menin抑制剂”或“menin的抑制剂”是指破坏(例如抑制)menin-mll融合蛋白相互作用的化合物。
术语“其中抑制menin提供益处的疾病或病状”涉及其中menin和/或menin与menin相互作用蛋白的相互作用很重要或必要的疾病或病状(例如对于该疾病或病状的发作、进展或表达)，或已知用menin抑制剂治疗的疾病或病状。此类病状的实例包括但不限于癌症、慢性自身免疫病状、炎症、增生性病状、败血症和病毒感染。本领域普通技术人员能够容易地确定化合物是否针对任何特定细胞类型治疗由menin介导的疾病或病状，例如通过可方便地用于评估特定化合物活性的测定。
术语“第二治疗剂”是指不同于本公开的化合物并且已知可治疗目标疾病或病状的治疗剂。例如，当癌症是目标疾病或病状时，第二治疗剂可以是已知的化学治疗药物如紫杉醇或例如放射线。
术语“疾病”或“症状”表示通常被认为是病理状况或功能并且可以以特定体征、症状和/或功能障碍的形式表现出来的紊乱和/或异常。如下文所述，本公开的化合物是menin抑制剂，并且可用于治疗其中menin抑制提供益处的疾病和病状。
如本文所用，术语“治疗”是指消除、减少或改善疾病或病状和/或与其相关的症状。尽管没有排除，但是治疗疾病或病状并不需要完全消除疾病、病状或与其相关的症状。如本文所用，术语“治疗”可以包括“预防性治疗”，其是指在没有疾病或病状、但有再发展疾病或病状或复发疾病或病状风险或易于再发展疾病或病状或复发疾病或病状的受试者中，降低再发展疾病或病状或复发先前控制的疾病或病状的可能性。术语“治疗”和同义词考虑向需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
在本公开的含义内，“治疗”还包括复发预防或阶段性预防以及急性或慢性体征、症状和/或功能障碍的治疗。可以对症治疗，例如以抑制症状。它可以在短期内实现，可以在中期进行，或者可以是长期治疗，例如在维持疗法的范围内。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本公开的方法施用时，足以将用于治疗目标病状或疾病的活性成分有效递送至有需要的个体的活性成分的量。在癌症或其他增生性疾病的情况下，治疗有效量的药剂可以减少(即，在某种程度上延迟并优选停止)不想要的细胞增生；减少癌细胞的数量；减少肿瘤大小；抑制(即，在某种程度上延迟并优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即在某种程度上延迟并优选停止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤生长；减少靶细胞中的menin相互作用；和/或在某种程度上减轻与癌症有关的一种或多种症状。在所施用的化合物或组合物阻止生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，其可以是细胞生长抑制性的和/或细胞毒性的。
术语“容器”意指因此适合于储存、运输、分配和/或处理药物产品的任何贮存器和封闭件。
术语“说明书(insert)”意指药物产品附带的信息，所述信息提供了如何施用该产品的说明，以及允许医生、药剂师和患者做出关于产品使用的明智决定所需的安全性和功效数据。包装说明书通常被认为是药物产品的“标签”。
“同时施用”、“组合施用”和类似短语意指将两种或更多种药剂同时施用于所治疗的受试者。“同时”意指每种试剂在不同的时间点同时或以任何顺序依次施用。然而，如果不同时施用，则意指将它们按顺序并在时间上足够接近地使用于个体，以提供所需的治疗效果并且可以协同地起作用。例如，本公开的化合物可以与第二治疗剂在不同的时间点同时或以任何顺序一次施用。本公开的化合物和第二治疗剂可以以任何合适的形式和通过任何合适的途径分别施用。当将本公开的化合物和第二治疗剂不同时施用时，应当理解它们可以以任何顺序施用于有需要的受试者。例如，本公开的化合物可以在施用第二治疗剂治疗形式(例如，放射疗法)之前(例如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如，之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用于有需要的个体。在各种实施方案中，本公开的化合物和第二治疗剂间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔小于1小时、间隔1小时、间隔1小时至2小时、间隔2小时至3小时、间隔3小时至4小时、间隔4小时至5小时、间隔5小时至6小时、间隔6小时至7小时、间隔7小时至8小时、间隔8小时至9小时、间隔9小时至10小时、间隔10小时至11小时、间隔11小时至12小时、间隔不超过24小时或间隔不超过48小时施用。在一个实施方案中，组合疗法的组分以约1分钟至约24小时间隔施用。
除非另有说明，否则在本公开的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似指示对象应被解释为涵盖单数和复数。除非本文另外指明，否则本文所述值范围旨在充当单独指出该范围内每个独立值的一种简便方法，并且每个独立值就像在本文中单独引用那样包括在说明书中。除非另外要求，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用旨在更好地说明本公开，并不构成对本公开范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何不受权利要求保护的要素是实施本公开所必需的。
如本文所用，术语“约”包括所引用的数字±10％。因此，“约10”表示9至11。
本公开的化合物具有不对称中心，并因此可以产生对映体，非对映体和其他立体异构形式。本公开涵盖所有此类可能形式的使用，以及它们的外消旋和拆分形式及其混合物。鉴于本公开，可以根据本领域已知的方法分离各个对映体。当本文所述的化合物包含烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则旨在它们包括e和z几何异构体两者。本公开也涵盖所有互变异构体。
如本文所用，术语“立体异构体”是各个分子的所有异构体的总称，所述各个分子仅在其原子的空间取向上不同。它包括具有一个以上手性中心的化合物的对映体和异构体，它们彼此不成镜像(非对映体)。
术语“手性中心”或“不对称碳原子”是指连接四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”和“对映体的”是指不能叠加在其镜像上并因此是旋光的分子，其中对映体在一个方向上旋转偏振光平面，而其镜像化合物在相反方向上旋转偏振光平面。
术语“外消旋”是指等份对映体的混合物，并且该混合物是非旋光的。在一个实施方案中，本公开的化合物是外消旋的。
术语“绝对构型”是指手性分子实体(或基团)的原子的空间排列及其立体化学描述，例如r或s。
除非另有说明，否则本说明书中使用的立体化学术语和惯例意指与pure&appl.chem68:2193(1996)中所述的那些一致。
术语“对映体过量”或“ee”是指一种对映体相对于另一种对映体存在多少的量度。对于r和s对映体的混合物，对映体过量百分比被定义为│r-s│*100，其中r和s是混合物中对映体各自的摩尔分数或重量分数，使得r+s＝1。在已知手性物质的旋光度的情况下，对映体过量百分比被定义为([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs是对映体混合物的旋光度，并且[α]max是纯对映体的旋光度。对映体过量的测定可以使用多种分析技术进行，包括nmr光谱法、手性柱色谱法或旋光度测定法。在一个实施方案中，ee通过手性hplc测定。
v.本公开的化合物的合成
可以通过实施例中所述的方法和本领域已知的相关方法来制备本公开的化合物。
例如，可以通过方案1中所示的通用方法制备其中e为e-2的式i的化合物。苯酚1-a和亲电体1-b(lg＝离去基团)之间的亲核取代反应在碱(例如，k2co3)的存在下提供式i的化合物(1-c)。
方案1
可以通过方案2中所示的通用方法制备其中e为e-3且b为b2的式i的化合物。氮杂环丁烷2-a和芳基氟化物2-b之间的亲核芳香取代反应在碱(例如，k2co3)的存在下提供式i的化合物(2-c)。
方案2
或者，可以通过方案3中所示的通用方法制备其中e为e-3且b为b2的式i的化合物。哌啶3-a和亲电体3-b(lg＝离去基团)之间的亲核取代反应在碱(例如，k2co3)的存在下提供式i的化合物(3-c)。
方案3
vi.另外的实施方案
在另外的实施方案中，公开涉及：
1.式i的化合物：
其中：
q选自下组：-n(h)c(＝o)or，-n(r)c(＝o)or，-n(h)c(＝o)r，-n(h)c(o)nr2，
每个r独立地是c1-c4烷基或c1-c4卤代烷基；
g选自下组：
ra1选自下组：c1-c4烷基和c1-c4烷氧基；
ra2选自下组：氢和c1-c4烷基；或
ra1和ra2与它们所附接的原子一起形成任选取代的5或6元杂环；
ra12是cn，c(o)ora13，c(o)n(ra13)2，c1-c4烷基，oh，c1-c4烷氧基或f；
每个ra13独立地是c1-c4烷基；
ra14是h或c1-c4烷基；
ra15和ra16各自独立地是h或c1-c4烷基或者ra14和ra15与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的4至6元杂环；
ra17是h或c1-c4烷基；
t是1、2或3；
r1a，r1b和r1c各自独立地选自下组：氢和卤素；
e选自下组：
r2选自下组：c1-c6烷基和-(cr5ar5b)por6a；
r3选自下组：氢，-(cr5ar5b)por6b，-ch2c≡cr7和
每个r5a和r5b独立地选自下组：氢和c1-c4烷基；
p是2、3或4；
r6a是任选取代的苯基；
r6b选自下组：c1-c6烷基和任选取代的苯基；
r7是任选取代的苯基；
r8是任选取代的苯基；
r4a和r4b独立地选自下组：氢，卤素和c1-c4烷基；
b选自下组：c1-c6烷基，芳烷基，-c(＝o)r9，-(cr5cr5d)mor10,
r9选自下组：c1-c6烷基，芳烷基，杂芳烷基和
每个r5c和r5d独立地选自下组：氢和c1-c4烷基；
m是2、3或4；
r10是任选取代的苯基；
r11a选自下组：氢，卤素和c1-c4烷基；
y是-(cr5er5f)o；
每个r5e和r5f独立地选自下组：氢和c1-c4烷基；
o是2、3或4；
r12是任选取代的苯基；
r11b选自下组：氢，卤素，c1-c4烷基和ra6；
r13a和r13b独立地选自下组：氢，卤素，c1-c4烷基和ra5；
ra3选自下组：氰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂环磺酰基和羧酰胺基；
ra4选自下组：氢，卤素，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基和c1-c4卤代烷基；
ra5选自下组：(杂环)烷基，(杂芳基)烷基，(氨基)烷基，羧酰胺基，羟烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，c1-c4烷氧基，-ora8和-ch2nra9c(＝o)ra10；
ra6选自下组：羟基，c1-c4烷氧基，c1-c4卤代烷基，c1-c4羟烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧基羰基和羧酰胺基；
ra7选自下组：氢和c1-c4烷基；
ra8选自下组：杂芳基，杂芳烷基，烷氧基烷基和(杂环)烷基；
ra9选自下组：氢和c1-c4烷基；
ra10是c1-c4烷基；
r是0或1；
q是0、1、2或3；
l选自下组：c3-c8环亚烷基，任选取代的5元杂亚芳基和任选取代的6元杂亚芳基；
(1)x选自下组：-s(＝o)2-和-c(＝o)-；并且a选自下组：任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基，任选取代的5至14元杂芳基，-nr15ar15b，
(2)x不存在；并且a选自下组：氰基，c(＝o)oh，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基和c1-c4卤代烷基；
j是羧酰胺基或c(o)ch2cn；
ra11选自下组：羟烷基和(杂环)烷基；
r15a和r15b独立地选自下组：氢，任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基和任选取代的5至14元杂芳基；且
r16选自下组：(氨基)烷基和(杂环)烷基，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.实施方案1的化合物，其中：
q选自下组：-n(h)c(＝o)or，-or和-oc(＝o)r；
r是c1-c4烷基；
g选自下组：
b选自下组：c1-c6烷基，芳烷基，-c(＝o)r9，-(cr5cr5d)mor10,
r11b选自下组：氢，卤素和c1-c4烷基；
r13a和r13b独立地选自下组：氢，卤素和c1-c4烷基；和
(1)x选自下组：-s(＝o)2-和-c(＝o)-；并且a选自下组：任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基，任选取代的5至14元杂芳基，-nr15ar15b和
(2)x不存在；并且a选自下组：氰基和-c(＝o)oh；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.实施方案1或2的化合物，其具有式ii:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.实施方案1、2或3的化合物，其中e是e-1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.实施方案4的化合物，其中r2是-(ch2)por6a，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.实施方案1、2或3的化合物，其中e是e-2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.实施方案6的化合物，其中r3是-(ch2)por6b，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.实施方案6的化合物，其中r3是-ch2c≡cr7，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.实施方案6的化合物，其中r3是
10.实施方案1、2或3的化合物，其中e是e-3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.实施方案1、2、3和10中任一项的化合物，其中b是c1-c6烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.实施方案1、2、3和10中任一项的化合物，其中b是芳烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.实施方案1、2、3和10中任一项的化合物，其中b是-c(＝o)r9，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.实施方案13的化合物，其中r9选自下组：芳烷基，杂芳烷基和
15.实施方案14的化合物，其中r9是
16.实施方案1、2、3和10中任一项的化合物，其中b是-(ch2)mor10，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17.实施方案16的化合物，其中m是1、2或3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.实施方案1、2、3和10中任一项的化合物，其中b是b-1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
19.实施方案18的化合物，其中y是-(ch2)o-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.实施方案1、2、3和10中任一项的化合物，其中b是b-2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.实施方案20的化合物，其中x是-s(＝o)2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.实施方案1-21中任一项的化合物，其中g是-cn，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
23.实施方案1-21中任一项的化合物，其中g是-ch2nh2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24.实施方案1-20中任一项的化合物，其中g是-ch2n(ch3)2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
25.实施方案1-21中任一项的化合物，其中g是
26.实施方案1-21中任一项的化合物，其中g是
27.实施方案1-21中任一项的化合物，其中g是
28.实施方案1-21中任一项的化合物，其中g是
29.实施方案1-21中任一项的化合物，其中g是
30.实施方案1-21中任一项的化合物，其中g是
31.实施方案1-21中任一项的化合物，其中g是
32.实施方案1或2的化合物，其具有式iii：
其中：
g选自下组：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
33.实施方案32的化合物，其中g是
34.实施方案33的化合物，其具有式iv：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
35.实施方案32-34中任一项的化合物，其中r4a和r4b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
36.实施方案32-35中任一项的化合物，其中r11b选自下组：氢和氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
37.实施方案32-36中任一项的化合物，其中r13a和r13b独立地选自下组：氢和氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
38.实施方案32-37中任一项的化合物，其中x是-c(＝o)-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
39.实施方案32-37中任一项的化合物，其中x是-s(＝o)2-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
40.实施方案32-39中任一项的化合物，其中a是任选取代的c3-c12环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
41.实施方案40的化合物，其中a选自下组：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
42.实施方案32-39中任一项的化合物，其中a是任选取代的4至14元杂环，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
43.实施方案的化合物42，其中a选自下组：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
44.实施方案32-39中任一项的化合物，其中a是任选取代的苯基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
45.实施方案32-39中任一项的化合物，其中a是任选取代的5或6元杂芳基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
46.实施方案45的化合物，其中a选自下组：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
47.实施方案32-39中任一项的化合物，其中a是-nr15ar15b，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
48.实施方案47的化合物，其中r15a和r15b独立地选自下组：氢和任选取代的c1-c6烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
49.实施方案32-39中任一项的化合物，其中a是
50.实施方案49的化合物，其中r16选自下组：-ch2ch2ch2n(ch3)2，-ch2ch2n(ch3)2，和
51.实施方案32-37中任一项的化合物，其中x不存在并且a是氰基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
52.实施方案1-52中任一项的化合物，其中r1a和r1b独立地选自下组：氢和氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
53.实施方案1-52中任一项的化合物，其中r1c是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
54.实施方案2的化合物，其选自下组：表1.1的化合物，或其药学上可接受的盐。
55.实施方案54的化合物，其选自下组：
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丁基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((四氢-2h-吡喃-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((r)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((1s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(双环[2.2.1]庚-2-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
甲基((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯*甲基；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-((3,3-二氟环丁基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(4-(二甲基氨基)丁酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-((3,3-二氟环丁基)磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(双环[1.1.1]戊烷-1-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(双环[1.1.1]戊烷-1-基磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
4-((4-(3-((4-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1r,2s)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)苯甲酸；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-((1r,4s)-4-(2-(4-(环丙基磺酰基)苯氧基)乙氧基)环己基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((r)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-((1r,4r)-4-(2-(4-(环丙基磺酰基)苯氧基)乙氧基)环己基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-3-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((4-(甲基氨基甲酰基)苯基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((1-(2-吗啉代乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；和
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
56.药物组合物，其包含实施方案2-55中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
57.治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方案2-55中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述受试者患有癌症。
58.实施方案57的方法，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
59.实施方案58的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
60.实施方案59的方法，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
61.实施方案57-60中任一项的方法，其进一步包括施用治疗有效量的可用于治疗癌症的第二治疗剂。
62.实施方案56的药物组合物，其用于治疗癌症。
63.实施方案62的药物组合物，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
64.实施方案63的药物组合物，其中所述癌症是血液学癌症。
65.实施方案64的药物组合物，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
66.实施方案1-55中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症。
67.实施方案66使用的化合物，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
68.实施方案67使用的化合物，其中所述癌症是血液学癌症。
69.实施方案68使用的化合物，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
70.实施方案2-55中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
71.实施方案60的用途，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
72.实施方案71的用途，其中所述癌症是血液学癌症。
73.实施方案72的用途，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
74.试剂盒，其包含实施方案2-55中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及将所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用于患有癌症的受试者的说明。
75.实施方案74的试剂盒，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
76.实施方案75的试剂盒，其中所述癌症是血液学癌症。
77.实施方案76的试剂盒，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
78.实施方案74-77中任一项的试剂盒，其进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
79.实施方案1的化合物，其中：
q选自下组：-n(h)c(＝o)or和-n(h)c(＝o)r；
r是c1-c4烷基；
g选自下组：
e是：
r4a和r4b独立地选自下组：氢，卤素和c1-c4烷基；
b选自下组：
r11b选自下组：氢，卤素，c1-c4烷基和ra6；
ra5选自下组：(杂环)烷基，(杂芳基)烷基，(氨基)烷基，羟烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，c1-c4烷氧基，-ora8和-ch2nra9c(＝o)ra10；
ra6选自下组：羟基，c1-c4卤代烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧基羰基和羧酰胺基；
(1)x选自下组：-s(＝o)2-和-c(＝o)-；并且a选自下组：任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基，任选取代的5至14元杂芳基，-nr15ar15b，
(2)x不存在；并且a选自下组：氰基和-c(＝o)oh；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
80.实施方案1或79的化合物，其具有式ii：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
81.实施方案1、79或80的化合物，其中b是b-2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
82.实施方案1、79或80的化合物，其中b是b-3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
83.实施方案82的化合物，其中x是-s(＝o)2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
84.实施方案82的化合物，其中x不存在并且a是氰基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
85.实施方案82-84中任一项的化合物，其中r11b选自下组：氢或氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
86.实施方案82-84中任一项的化合物，其中r11b选自下组：c1-c4卤代烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧基羰基和羧酰胺基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
87.实施方案82-84中任一项的化合物，其中r13a是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
88.实施方案82-87中任一项的化合物，其中r13a选自下组：(杂环)烷基，(杂芳基)烷基，(氨基)烷基，羟烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，c1-c4烷氧基，-ora8和-ch2nra9c(＝o)ra10，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
89.实施方案82、83和85-88中任一项的化合物，其中：
a选自下组：用1或2个独立地选自卤素和羧酰胺基的取代基取代的苯基，和用1或2个独立地选自卤素和羧酰胺基的取代基取代的5或6元杂芳基。
90.实施方案82、83和85-88中任一项的化合物，其中：
a选自下组：未取代的c3-c6环烷基，用1或2个独立地选自卤素、羟基、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基的取代基取代的c3-c6环烷基，未取代的4至6元杂环和用1或2个独立地选自卤素、羟基、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基、烷基羰基、羟烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代的4至6元杂环。
91.实施方案1、79或80的化合物，其中b是b-4，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
92.实施方案91的化合物，其中r是0，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
93.实施方案91的化合物，其中r是1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
94.实施方案91-93中任一项的化合物，其中q是0或1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
95.实施方案1、79或80的化合物，其中b是b-5，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
96.实施方案1、79或80的化合物，其中b是b-6，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
97.实施方案1、79或80的化合物，其中b是b-7，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
98.实施方案97的化合物，其中l是c3-c8环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
99.实施方案97的化合物，其中l是5元杂芳基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
100.实施方案1、79或80的化合物，其中b是b-8，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
101.实施方案82-90和100中任一项的化合物，其中r11b选自下组：氢或氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
102.实施方案1和79-101中任一项的化合物，其中g是g-1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
103.实施方案1和79-101中任一项的化合物，其中g是g-4，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
104.实施方案1和79-101中任一项的化合物，其中g是g-11，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
105.实施方案104的化合物，其中ra1选自下组：甲基和甲氧基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
106.实施方案104或105的化合物，其中ra2是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
107.实施方案1或79的化合物，其具有式iii：
其中g选自下组：g-4和g-11，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
108.实施方案107的化合物，其中r13b选自下组：氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
109.实施方案108的化合物，其具有式v：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
110.实施方案109的化合物，其中x是-s(＝o)2-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
111.实施方案108的化合物，其具有式vi：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
112.实施方案108-111中任一项的化合物，其中g是g-4，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
113.实施方案108-111中任一项的化合物，其中g是g-11，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
114.实施方案113的化合物，其中g是-ch2n(h)c(＝o)ch3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
115.实施方案1和79-114中任一项的化合物，其中r4a和r4b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
116.实施方案1和79-81和107-115中任一项的化合物，其中r11b选自下组：氢或氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
117.实施方案1、79-81和107-115中任一项的化合物，其中r11b选自下组：c1-c4卤代烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧基羰基和羧酰胺基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
118.实施方案117的化合物，其中r11b选自下组：-c(＝o)oh，-c(＝o)och3，-c(＝o)n(h)ch3，-ch2f和-ch2och3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
119.实施方案1、79-81和107-118中任一项的化合物，其中r13a选自下组：氢和氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
120.实施方案1、79-81和107-119中任一项的化合物，其中r13b选自下组：氢和氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
121.实施方案1、79-81、107-118和120中任一项的化合物，其中r13a选自下组：(杂环)烷基，(杂芳基)烷基，(氨基)烷基，羟烷基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，c1-c4烷氧基，-ora8和-ch2nra9c(＝o)ra10，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
122.实施方案120的化合物，其中r13a选自下组：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
123.实施方案1、79-81、107-110和112-122中任一项的化合物，其中：
a选自下组：未取代的苯基，用1或2个独立地选自卤素、羧酰胺基和-n(h)c(＝o)r19b的取代基取代的苯基和用1或2个独立地选自卤素和羧酰胺基的取代基取代的5或6元杂芳基；且
r19b是c1-c6烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
124.实施方案123的化合物，其中a是用1或2个独立地选自氟代，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
125.实施方案123的化合物，其中a是用1或2个独立地选自氟代，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
126.实施方案1、79-81、107-110和112-125中任一项的化合物，其中：
a选自下组：未取代的c3-c6环烷基，用1或2个独立地选自卤素、羟基、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基的取代基取代的c3-c6环烷基，未取代的4至6元杂环和用1或2个独立地选自卤素、羟基、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基、烷基羰基、羟烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代的4至6元杂环，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
127.实施方案126的化合物，其中a选自下组：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
128.实施方案126的化合物，其中a选自下组：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
129.实施方案1、79-128中任一项的化合物，其中r1a和r1b独立地选自下组：氢和氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
130.实施方案129的化合物，其中r1a是氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
131.实施方案129的化合物，其中r1a和r1b是氟代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
132.实施方案1和79-106中任一项的化合物，其中r1c是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
133.实施方案79的化合物，其选自下组：表1.2的化合物，或其药学上可接受的盐。
134.药物组合物，其包含实施方案79-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
135.治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方案79-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述受试者患有癌症。
136.实施方案135的方法，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
137.实施方案136的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
138.实施方案137的方法，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
139.实施方案135-138中任一项的方法，其进一步包括施用治疗有效量的可用于治疗癌症的第二治疗剂。
140.实施方案134的药物组合物，其用于治疗癌症。
141.实施方案140的药物组合物，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
142.实施方案141的药物组合物，其中所述癌症是血液学癌症。
143.实施方案142的药物组合物，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
144.实施方案79-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症。
145.实施方案144使用的化合物，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
146.实施方案145使用的化合物，其中所述癌症是血液学癌症。
147.实施方案146使用的化合物，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
148.实施方案79-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
149.实施方案138的用途，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
150.实施方案149的用途，其中所述癌症是血液学癌症。
151.实施方案150的用途，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
152.试剂盒，其包含实施方案79-133中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及将所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用于患有癌症的受试者的说明。
153.实施方案152的试剂盒，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
154.实施方案153的试剂盒，其中所述癌症是血液学癌症。
155.实施方案154的试剂盒，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
156.实施方案152-155中任一项的试剂盒，其进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
157.实施方案1的化合物，其中q选自下组：-or和-oc(＝o)r，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
158.实施方案1的化合物，其中q是-n(h)c(＝o)r，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
159.实施方案1的化合物，其中q是-n(h)c(＝o)or，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
160.实施方案1的化合物，其中q选自下组：-n(r)c(＝o)or，-n(h)c(o)nr2，
161.实施方案1的化合物，其中q选自下组：-n(r)c(＝o)or，-n(h)c(＝o)r，-n(h)c(o)nr2，
162.实施方案1和157-161中任一项的化合物，其中g选自下组：g-2，g-3，g-5，g-6，g-7，g-8，g-9和g-10，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
163.实施方案1和157-161中任一项的化合物，其中g选自下组：g-11和g-12，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
164.实施方案1和157-161中任一项的化合物，其中g选自下组：g-1和g-4，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
165.实施方案1和157-161中任一项的化合物，其中g选自下组：g-13，g-14，g-15，g-16，g-17，g-18，g-19，g-20，g-21、g-22，g-23，g-24，g-25和g-26，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
166.实施方案1和157-161中任一项的化合物，其中g选自下组：g-2，g-3，g-4，g-5，g-6，g-7，g-8，g-10，g-11，g-12，g-13，g-14，g-15，g-16，g-17，g-18，g-19，g-20，g-21、g-22，g-23，g-24，g-25和g-26，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
167.实施方案1和157-161中任一项的化合物，其中g是g-4或者选自下组：g-2，g-3，g-5，g-6，g-7，g-8和g-10，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
168.实施方案1和157-167中任一项的化合物，其中e选自下组：e-1和e-2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
169.实施方案1和157-167中任一项的化合物，其中e是e-3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
170.实施方案的化合物169，其中r4a和r4b独立地选自下组：卤素和c1-c4烷基或r，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
171.实施方案169的化合物，其中r4a和r4b是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
172.实施方案1和157-171中任一项的化合物，其中b选自下组：c1-c6烷基，芳烷基，-c(＝o)r9，-(cr5cr5d)mor10和b-1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
173.实施方案1和157-171中任一项的化合物，其中b选自下组：b-3，b-4，b-5，b-6，b-7和b-8，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
174.实施方案1和157-171中任一项的化合物，其中b是b-2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
175.实施方案174的化合物，其中r13a和r13b独立地选自下组：卤素，c1-c4烷基和ra5，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
176.实施方案1和157-171中任一项的化合物，其中b选自下组：b-9，b-10，b-11，b-12，b-13和b-14，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
177.实施方案1和157-171中任一项的化合物，其中b选自下组：c1-c6烷基，-c(＝o)r9，-(cr5cr5d)mor10，b-1，b-3，b-4，b-5，b-6，b-7，b-8，b-9，b-10，b-11，b-12，b-13和b-14，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
178.实施方案1和157-171中任一项的化合物，其中b选自下组：c1-c6烷基，-c(＝o)r9，-(cr5cr5d)mor10，b-1，b-2，b-3，b-4，b-5，b-6，b-7，b-8，b-9，b-10，b-11，b-12，b-13和b-14，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
179.实施方案1和157-178中任一项的化合物，其中ra5是羧酰胺基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
180.实施方案1和157-179中任一项的化合物，其中ra6选自下组：c1-c4烷氧基和c1-c4羟烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
181.实施方案1和157-180中任一项的化合物，其中x选自下组：-s(＝o)2-和-c(＝o)-；并且a是ra11，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
182.实施方案1和157-180中任一项的化合物，其中：
(1)x选自下组：-s(＝o)2-和-c(＝o)-；并且a选自下组：任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基，任选取代的5至14元杂芳基，-nr15ar15b和
(2)x不存在；并且a选自下组：氰基和-c(＝o)oh；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
183.实施方案1和157-180中任一项的化合物，其中：
(1)x是-c(＝o)-；并且a选自下组：任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c3-c12环烷基，任选取代的4至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基，任选取代的5至14元杂芳基，-nr15ar15b，
(2)x不存在；并且a选自下组：c(＝o)oh，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基和c1-c4卤代烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
184.实施方案1和157-180中任一项的化合物，其中：
(1)x选自下组：-s(＝o)2-和-c(＝o)-；并且a选自下组：任选取代的c1-c6烷基，4元杂环，任选取代的5至14元杂环，任选取代的c6-c10芳基，任选取代的5至14元杂芳基，-nr15ar15b，
(2)x不存在；并且a选自下组：氰基，c(＝o)oh，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基和c1-c4卤代烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
185.实施方案1和157-180中任一项的化合物，其中x不存在；并且a选自下组：c1-c4烷基，c1-c4烷氧基和c1-c4卤代烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
186.实施方案1和157-180中任一项的化合物，其中x不存在；并且a是c1-c4卤代烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
187.实施方案的1化合物，其选自下组：表1.3的化合物，或其药学上可接受的盐。
188.实施方案2-21、32和35-53中任一项的化合物，其中g选自下组：g-2，g-3，g-4，g-5，g-6，g-7，g-8和g-10，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
189.实施方案79-101和115-132中任一项的化合物，其中g选自下组：g-4，g-11和g-12，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
190.药物组合物，其包含实施方案1和157-189中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
191.治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方案1和157-189中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述受试者患有癌症。
192.实施方案191的方法，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
193.实施方案192的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
194.实施方案193的方法，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
195.实施方案191-194中任一项的方法，其进一步包括施用治疗有效量的可用于治疗癌症的第二治疗剂。
196.实施方案190的药物组合物，其用于治疗癌症。
197.实施方案196的药物组合物，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
198.实施方案197的药物组合物，其中所述癌症是血液学癌症。
199.实施方案198的药物组合物，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
200.实施方案1和157-189中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症。
201.实施方案200使用的化合物，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
202.实施方案201使用的化合物，其中所述癌症是血液学癌症。
203.实施方案202使用的化合物，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
204.实施方案1和157-189中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
205.实施方案204的用途，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
206.实施方案205的用途，其中所述癌症是血液学癌症。
207.实施方案206的用途，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
208.试剂盒，其包含实施方案1和157-189中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及将所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用于患有癌症的受试者的说明。
209.实施方案208的试剂盒，其中所述癌症是表2的癌症的任一种或多种。
210.实施方案209的试剂盒，其中所述癌症是血液学癌症。
211.实施方案210的试剂盒，其中所述血液学癌症是表3的癌症的任一种或多种。
212.实施方案208-211中任一项的试剂盒，其进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
实施例
中间体的合成
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-甲氧基氮杂环
丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(s16)的合成
((1s,2r)-2-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(s1)：于0℃向(1r,2s)-2-氨基环戊醇盐酸盐s0(11g，79.9mmol)和boc2o(20.9g，95.9mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中逐滴添加et3n(20.9ml，119.9mmol)。允许反应混合物升温至室温。搅拌过夜后，用饱和卤水洗涤反应混合物，并用二氯甲烷萃取水相两次。合并的有机溶剂经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱色谱对残余物进行纯化以产生中间体s1为油状物(15.5g，96％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.85(s，1h)，4.16(s，1h)，3.80(s，1h)，2.02-1.95(m，1h)，1.93-1.87(m，1h)，1.86-1.77(m，2h)，1.70-1.65(m，1h)，1.59-1.51(m，2h)，1.45(s，9h)。
(3as,6ar)-四氢环戊[d][1,2,3]噁噻唑-3(3ah)-羧酸叔丁酯2-氧化物(s2)：于-35℃向亚硫酰氯(7ml，96.3mmol)的干乙腈(dryacetonitrile)(150ml)溶液中添加中间体s1(15.5g，77.0mmol)的乙腈(150ml)溶液。然后，逐滴添加吡啶(18.7ml，231mmol)并允许反应混合物缓慢升温至室温。搅拌过夜后，浓缩反应混合物并添加水和乙酸乙酯。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层3次。合并的有机溶剂经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残余物以产生中间体s2为油状物(18.8g，98％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ5.74(t，j＝4.6hz，1h)，4.46(s，1h)，2.14-2.09(m，1h)，1.90-1.68(m，5h)，1.52(s，9h)。
(3as,6ar)-四氢环戊[d][1,2,3]噁噻唑-3(3ah)-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(s3)：于0℃向中间体s2(18.8g，76mmol)的乙腈(100ml)和h2o(100ml)溶液按份添加naio4(24.4g，114mmol)，随后添加rucl3.3h2o(315mg，1.5mmol)。将反应在室温搅拌2小时。然后，用乙醚萃取水层3次。合并的有机溶剂经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残余物以产生标题化合物s3为白色固体(19g，95％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ5.18-5.15(m，1h)，4.56-4.53(m，1h)，2.23-2.18(m，1h)，2.06-1.95(m，3h)，1.87-1.77(m，2h)，1.55(s，9h)。c10h17no5s[m+na]+的esi-ms计算值＝286.07，实测值(found)：286.10。
2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈(s5)：将甲醇钠(12ml，55.52mmol，在甲醇中25％wt)添加至2-(3-氟苯基)乙腈(5g，37.01mmol)的meoh(50ml)溶液并短暂地搅拌。向该溶液中添加1-苄基哌啶-4-酮(7.01g，37.01mmol)并回流反应。过夜后，除去溶剂，添加水和etoac并分离。用etoac将水层再萃取两次，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到s4，其无需进一步纯化即可使用。
将粗制的s4(37.01mmol)重新溶解于meoh(50ml)中，并缓慢添加nabh4(4.2g，111.03mmol)。过夜后，通过tlc检查反应(如果反应未完成，则添加更多的nabh4)。s4完全转化为s5后，添加8ml水，并将反应浓缩，然后添加更多的h2o和etoac并分离。用etoac萃取水层3次，经na2so4干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱纯化(dcm/etoac梯度)以产生s5为油状物。1hnmr(400mhz，meod)δ7.44-7.38(m，1h)，7.32-7.28(m，4h)，7.27-7.22(m，1h)，7.18-7.16(m，1h)，7.13-7.05(m，2h)，3.98(d，j＝7.1hz，1h)，3.48(s，2h)，2.96-2.87(m，2h)，2.00-1.92(m，2h)，1.87-1.80(m，1h)，1.79-1.72(m，1h)，1.59-1.52(m，1h)，1.50-1.39(m，2h)；c20h21fn2[m+h]+的esi-ms计算值＝309.17，实测值：309.16。
((1s,2r)-2-((s)-(1-苄基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(s7)和((1s,2r)-2-((r)-(1-苄基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(s8)：将化合物s5(2.18g，7.07mmol)，18-crown-6(5.61g，21.21mmol)和化合物s3(5.58g，21.21mmol)添加至干燥的圆底烧瓶。然后，用kimwipe覆盖烧瓶，并在真空下在干燥器中干燥1-2天。干燥步骤后，将烧瓶从干燥器中取出，并迅速用隔膜加盖。将该系统抽真空并在氮气气氛下保护。然后将烧瓶中的内容物用60ml新鲜蒸馏的thf完全溶解。然后将溶液短暂抽真空，然后置于氮气气氛下(将此吹扫再重复两次)。将反应冷却至0℃，逐滴加入khmds(0.5m的甲苯溶液，42.4ml，21.21mmol)，然后允许反应升温至室温并搅拌过夜。过夜后，添加浓缩的h2so4(0.6ml，11.31mmol)的h2o(10ml)溶液(注意：溶液的ph值应<7)，并将溶液剧烈搅拌过夜。然后，将反应混合物缓慢淬灭并用饱和nahco3碱化，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机溶剂经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残余物以得到比例为3:2的非对映体的混合物为黄色固体(2.5g，73％)。然后，通过反相制备型hplc分离非对映体以分别得到对映纯的标题化合物s7(1.2g，36％)和s8(0.8g，24％)为三氟乙酸的盐。对映纯的化合物s7也可以通过在己烷和二氯甲烷的比例为4:1的溶液中重结晶来分离。s7的数据：1hnmr(400mhz，meod)δ7.44-7.39(m，1h)，7.35(d，j＝7.9hz，1h)，7.31-7.22(m，6h)，7.11-7.06(m，1h)，3.82-3.77(m，1h)，3.46(s，2h)，2.91(t，j＝12.5hz，2h)，2.81-2.76(m，1h)，2.07-1.93(m，5h)，1.80-1.72(m，1h)，1.62-1.46(m，5h)，1.33(s，9h)，1.27-1.17(m，2h)；c30h38fn3o2[m+h]+的esi-ms计算值＝492.29，实测值：492.36。[α]d20＝+23.1，(c1.17×10-3g/ml，meoh)；tr(uplc)＝4.46min。s8的数据：1hnmr(400mhz，meod)δ7.50-7.43(m，6h)，7.27(d，j＝7.3hz，1h)，7.20(d，j＝9.9hz，1h)，7.14(t，j＝8.3hz，1h)，4.24(s，2h)，4.02-3.98(m，1h)，3.54-3.45(m，2h)，3.08(t，j＝11.4hz，2h)，2.88-2.83(m，2h)，2.59(t，j＝11.8hz，1h)，2.25(d，j＝14.0hz，1h)，1.99-1.87(m，2h)，1.79-1.74(m，1h)，1.67-1.57(m，3h)，1.46(s，9h)，1.43-1.37(m，2h)，1.33-1.18(m，1h)；c30h38fn3o2[m+h]+的esi-ms计算值＝492.29，实测值：492.36。[α]d20＝+9.4，(c1.07×10-3g/ml，meoh)；tr(uplc)＝4.63min。s7和s8的绝对立体化学通过s7的单晶x射线分析确定。参见s.xuetal.,“designofthefirst-in-class，highlypotentirreversibleinhibitortargetingthemenin-mllprotein-proteininteraction,”57angew.chem.int.ed.1601-05(2018)。
s9的合成：将s7(3g，6.1mmol)添加至干燥的rb烧瓶，然后用kimwipe覆盖，并放入置于真空中的干燥器中1-2天。在抽真空步骤之后，将烧瓶从干燥器中移出并迅速用隔膜加盖，并且在n2气氛下将系统抽真空。将无水甲苯(30ml，sigma目录号244511)添加至烧瓶，然后在冰浴中冷却至0℃。用注射器于0℃在搅拌下将二异丁基氢化铝(甲苯中的25％，16.4ml，24.4mmol，4eq)缓慢注射入反应混合物中。然后移去冰浴，使用uplc-mass监测反应(约4小时)。在s7的质量(492)消失之后，于0℃将20ml的naoh(1m)溶液缓慢地添加到反应混合物中以淬灭反应。搅拌5分钟后，移去冰浴，另外添加20ml饱和卤水。然后添加约50mlea，将形成凝胶。用硅藻土(celite)过滤凝胶，并用ea洗涤，合并溶剂。将溶液分别用ea，dcm萃取两次。有机溶剂用na2so4干燥，过滤，并在旋转真空下浓缩。然后添加dcm(50ml)，并再次浓缩(重复两次以完全除去ea)。
然后将残余物重新溶解于meoh(100ml)中，于0℃缓慢添加nabh4(461mg，12.2mmol，4eq)，在室温下搅拌反应混合物，并使用uplc-mass监测反应(约2天)。如果仍然存在亚胺中间体(质量：495)，则每12小时添加nabh4(1eq)。亚胺中间体消失后，将反应混合物浓缩，并用水稀释。将溶液分别用ea，dcm萃取两次。有机溶剂用na2so4干燥，过滤，并在旋转真空下浓缩以得到粗产物s9(质量：496)，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz，meod)δ7.41-7.35(m，1h)，7.33-7.23(m，6h)，7.18(d，j＝11.6hz，1h)，6.99-6.95(m，1h)，4.07-4.02(m，1h)，3.52-3.44(m，2h)，3.24(d，j＝14.4hz，1h)，3.09(d，j＝14.4hz，1h)，2.98(d，j＝11.2hz，1h)，2.91(d，j＝10.8hz，1h)，2.35-2.29(m，1h)，2.12-2.04(m，2h)，2.01-1.94(m，2h)，1.77-1.69(m，1h)，1.61-1.58(m，1h)，1.54-1.47(m，2h)，1.44(s，9h)，1.41-1.29(m，3h)，1.22-1.14(m，2h)；c30h42fn3o2[m+h]+的esi-ms计算值＝496.33，实测值：496.48。
s10的合成：向中间体s9(3g，6.05mmol)的乙腈(150ml)溶液中添加1,3-二溴丙烷(1.47g，0.74ml，7.26mmol，1.2eq)，k2co3(2.51g，18mmol，3eq)和ki(100mg，0.6mmol，0.1eq)。将混合物于80℃搅拌1～2天。然后，将混合物用硅藻土过滤以除去大部分k2co3固体。浓缩混合物，并将其溶于水中，分别用乙酸乙酯和dcm萃取两次，经na2so4干燥，并在真空下蒸发溶剂以得到粗产物s10，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz，meod)δ7.47-7.40(m，6h)，7.16-7.03(m，3h)，4.52-4.46(m，2h)，4.38-4.31(m，1h)，4.19-4.10(m，2h)，4.19(s，2h)，3.70-3.66(m，1h)，3.44-3.40(m，3h)，3.01-2.90(m，2h)，2.79-2.73(m，1h)，2.56-2.46(m，1h)，2.42-2.36(m，1h)，2.05-1.93(m，4h)，1.82-1.73(m，2h)，1.68-1.57(m，3h)，1.37-1.29(m，1h)，1.22(s，9h)，1.06-0.98(m，1h).1hnmr(400mhz，meod)δ；c33h46fn3o2[m+h]+的esi-ms计算值＝536.36，实测值：536.44。
s11的合成：将化合物s10(2.55g，4.76mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中并于0℃缓慢添加三氟乙酸(10ml)。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩反应混合物并将其重新溶解于100ml的dcm中。添加
s12的合成：将s11(2.07g，4.75mmol)溶解于干(dry)二氯甲烷(50ml)。然后，于0℃添加dipea(3.31ml，19mmol)和二碳酸二甲酯(764mg，5.7mmol，1.2eq)。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩反应混合物。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到标题化合物为三氟乙酸的盐。1hnmr(400mhz，meod)δ7.48-7.40(m，6h)，7.14-7.10(m，2h)，7.02(d，j＝7.6hz，1h)，4.52-4.47(m，2h)，4.38-4.31(m，2h)，4.21(s，2h)，4.11(d，j＝15.6hz，1h)，3.76(d，j＝15.6hz，1h)，3.46-3.41(m，3h)，3.29(s，3h)，3.02-2.90(m，2h)，2.77-2.71(m，1h)，2.55-2.48(m，1h)，2.46-2.40(m，1h)，2.05-2.02(m，2h)，1.99-1.95(m，2h)，1.88-1.82(m，1h)，1.77-1.73(m，1h)，1.69-1.61(m，3h)，1.43-1.34(m，1h)，1.07-0.97(m，1h)；c30h40fn3o2[m+h]+的esi-ms计算值＝494.31，实测值：494.45。
s13的合成：在n2气氛下向三氟乙酸的盐s12(1.6g，3.24mmol)的甲醇(50ml)溶液中添加10％pd/c(344mg，0.1eq，sigma目录号205699)。然后，在搅拌下将烧瓶脱气三次。然后将混合物在室温在氢气氛(常压)下搅拌2小时。滤出pd/c催化剂后，通过旋转蒸发除去溶剂以得到标题化合物。1hnmr(400mhz，meod)δ7.48-7.43(m，1h)，7.16-7.06(m，3h)，4.51-4.45(m，2h)，4.38-4.27(m，2h)，4.10(d，j＝15.6hz，1h)，3.77(d，j＝15.2hz，1h)，3.55-3.52(m，1h)，3.40-3.33(m，2h)，3.31(s，3h)，3.01-2.89(m，2h)，2.78-2.72(m，1h)，2.58-2.48(m，1h)，2.46-2.39(m，1h)，2.05-1.93(m，5h)，1.78-1.70(m，1h)，1.68-1.54(m，3h)，1.39-1.30(m，1h)，1.08-1.02(m，1h)；c23h34fn3o2[m+h]+的esi-ms计算值＝404.26，实测值：404.42。
s15的合成：随后向s13(1.40g，3.48mmol)的dce(30ml)溶液中添加et3n(1.2ml，8.70mmol)，acoh(0.8ml，13.9mmol)和s14a(748mg，3.48mmol)。3h后，添加nabh(oac)3(2.21g，10.4mmol)。将混合物搅拌过夜，用水淬灭并在真空下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到标题化合物s15为三氟乙酸的盐。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ7.37(td，j＝8.4，6.2hz，1h)，7.10–7.01(m，2h)，6.97(d，j＝8.0hz，1h)，4.40(m，1h)，4.32–4.15(m，1h)，4.14–3.93(m，4h)，3.86–3.68(m，4h)，3.64(d，j＝8.0hz，2h)，3.38(m，4h)，3.28–3.14(m，6h)，2.99(tp，j＝23.5，11.8，11.2hz，2h)，2.70(q，j＝9.1hz，1h)，2.46(dq，j＝11.5，9.2hz，1h)，2.34(m，1h)，2.00–1.83(m，4h)，1.78(d，j＝5.8hz，1h)，1.70(dt，j＝8.8，4.4hz，1h)，1.64–1.47(m，3h)，1.36(m，11h)。c33h52fn4o5[m+h]+的esi-ms计算值＝603.39，实测值：603.13。
s16的合成：将化合物s15(2.20g，3.48mmol)溶解于dcm(50ml)中，然后添加三氟乙酸(5.0ml，73.1mmol)。在室温搅拌2小时后，蒸发反应混合物以得到粗标题产物s16，而无需进一步纯化。
3-甲酰基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成(s14a)
s14a的合成：于-78℃在氩气气氛下向dmso(0.78ml，11.0mmol)的dcm(30ml)溶液中添加(cocl)2(2.8ml，dcm中的2m)。0.5h后，添加s14(800mg，3.68mmol)并将混合物于-78℃搅拌2h。然后添加et3n(3.1ml，22.0mmol)，并将混合物再搅拌0.5h，然后用饱和nh4cl(aq)淬灭。用dcm萃取溶液3次。用卤水洗涤合并的有机溶剂并将其用na2so4干燥，过滤，并在旋转真空下浓缩，得到粗产物s14a，无需进一步纯化。
3-乙氧基-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成(a4)
1-(叔丁氧羰基)-3-乙氧基氮杂环丁烷-3-羧酸(a2)的合成：将a1(1.00g，5.51mmol)溶解于thf/h2o(10ml/10ml)中。然后，添加et3n(1.70ml，12.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.44g，6.61mmol)。在室温下搅拌12小时后，添加1m盐酸(aq)。将该混合物用乙酸乙酯萃取三次，并经na2so4干燥。在真空下蒸发溶剂以得到粗产物a2，无需进一步纯化。
3-乙氧基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(a3)的合成：于0℃向a2的thf(50ml)溶液中逐滴添加bh3·me2s(5.5ml，11.0mmol)。搅拌4h后，添加甲醇以淬灭反应。在真空下蒸发有机溶剂以得到粗产物a3，无需进一步纯化。
3-乙氧基-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(a4)的合成：将a3溶解于二氯甲烷(50ml)中。然后，于0℃添加et3n(3.1ml，22.0mmol)和甲磺酰氯(0.46ml，6.1mmol)。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩反应混合物。通过快速柱色谱对残余物进行纯化以产生a4(533mg)为无色油状物。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ4.39(s，2h)，3.95(d，j＝9.5hz，2h)，3.84–3.77(m，2h)，3.52(q，j＝7.0hz，2h)，3.07(s，3h)，1.44(s，9h)，1.23(t，j＝7.0hz，3h)。
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(d-4)，((1s,2r)-2-((s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(d-6)和((1s,2r)-2-((s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸酯(d-7)的合成
1-((s)-2-((1r,2s)-2-氨基环戊基)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-醇(d-3)：在微波反应管中，将化合物s9(400mg，0.808mmol)和环氧化物d-1(63ul，0.808mmol)溶解于正丁醇(8ml)中，并将反应于140℃微波20小时。冷却后，将反应用meoh/h2o(1:1)稀释，用三氟乙酸酸化并通过prep-hplc纯化以产生d-2。c33h47fn3o3[m+h]+的esi-ms计算值＝552.35，实测值：552.51。将化合物d-2溶解于dcm(1ml)中，然后添加cf3co2h(3ml)。5分钟后，反应完成并且通过旋转蒸发除去溶剂以产生d-3(271mg)。c28h39fn3o[m+h]+的esi-ms计算值＝452.30，实测值：452.49。
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(d-4)：于0℃，将二碳酸二甲酯(97mg，0.720mmol)添加至d-3(271mg，0.600mmol)和et3n(333ul，2.4mmol)的dcm(11ml)溶液中。2小时后，浓缩反应并通过prep-hplc纯化以产生d-4(205mg)。c30h41fn3o3[m+h]+的esi-ms计算值＝510.31，实测值：510.49。
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(d-6)：于0℃，将甲磺酰氯(23ul，0.294mmol)添加至d-4(30mg，0.059mmol)和et3n(33ul，0.235mmol)的dcm(2ml)溶液，然后允许反应升温至室温。3小时后，用饱和nahco3(2ml)淬灭反应，搅拌10分钟，然后将两相混合物用dcm萃取3次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生粗制的d-5。将甲醇钠(1ml，1.0m于甲醇中)添加至粗制d-5的甲醇(1ml)溶液，并使反应回流。1小时后，将反应冷却，除去溶剂，并通过prep-hplc纯化以产生d-6(22mg)。c31h43fn3o3[m+h]+的esi-ms计算值＝524.32，实测值：524.50。
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸酯(d-7)：将四丁基氟化铵(0.5ml，1.0m于thf中)添加至粗制d-5的thf(2ml)溶液中，并使反应回流。1小时后，将反应冷却，然后除去溶剂，并将粗产物通过prep-hplc纯化以产生d-7(18mg)。c30h40f2n3o2[m+h]+的esi-ms计算值＝512.30，实测值：512.49。
4-氟-2-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄腈(l7)的合成
向2-(溴甲基)-4-氟代苄腈l7a(500mg，2.3mmol，1.0eq)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐l7b(312mg，2.8mmol，1.2eq)在10ml的乙腈中的溶液中添加碳酸钾(646mg，4.6mmol，2eq)。室温下搅拌2h后，蒸发反应混合物并使用正相柱纯化(hexane/ethylacetate，5/1)以得到中间体4-氟-2-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄腈l7。esi-ms[m+h]+＝209.24。
实施例1
((1s,2r)-2-(氰基(4-(2-(4-氰基苯氧基)乙氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯(cpd.no.6)的合成
(4-(苄氧基)苯基)(3-氟苯基)甲醇(h2)的合成
在氮气氛下于0℃向4-(苄氧基)苯甲醛(4g，18.85mmol)的thf(50ml)溶液中缓慢添加(3-氟苯基)溴化镁(22.62ml，22.62mmol，1m)。然后，将反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用饱和水性nh4cl淬灭，浓缩，用乙酸乙酯萃取三次，用卤水洗涤，经na2so4干燥，并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱色谱对残余物进行纯化以产生标题化合物(4.8g，83％)。
2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙腈(h3)的合成
在氮气氛下于0℃向三甲基甲硅烷基氰化物(1.62ml，12.97mmol)，inbr3(230mg，0.648mmol)的二氯甲烷(13ml)悬液逐滴添加中间体h2(2g，6.5mmol)的溶液。然后，将反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌1h。反应完成后，浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取三次，用卤水洗涤，经na2so4干燥，并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱色谱对残余物进行纯化以产生标题化合物(1.5g，73％)。
((1s,2r)-2-((4-(苄氧基)苯基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(h5)的合成
将化合物h3(0.5g，1.58mmol)，18-crown-6(1.25g，4.73mmol)和叔丁基(3as,6ar)-四氢环戊[d][1,2,3]噁噻唑-3(3ah)-羧酸酯2,2-二氧化物(h4)(1.24g，4.73mmol)添加至干燥的圆底烧瓶。然后，用kimwipe覆盖烧瓶，并在真空下的干燥器中干燥1-2天。干燥步骤后，将烧瓶从干燥器中取出，并迅速用隔膜盖好。将该系统抽真空并在氮气气氛下保护。然后将烧瓶中的内容物用20ml新鲜蒸馏的thf完全溶解。然后将溶液短暂抽真空，然后置于氮气气氛下(该吹扫再重复两次)。将反应冷却至0℃，逐滴加入khmds(甲苯中0.5m，9.45ml，4.73mmol)，然后允许反应升温至室温并搅拌过夜。搅拌过夜后，添加浓缩的h2so4(0.125ml，2.36mmol)的h2o(5ml)溶液(注意：溶液的ph值应<7)，并将溶液剧烈搅拌过夜。然后，将反应混合物缓慢淬灭并用饱和nahco3碱化，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机溶剂经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残余物以得到非对映体的混合物(0.72g，91％)。
((1s,2r)-2-((4-(苄氧基)苯基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯(h6)的合成
将化合物h5(0.718g，1.43mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中并于0℃添加三氟乙酸(5ml)。室温下搅拌20min后，在真空下浓缩反应混合物，用饱和nahco3酸化并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将所得残余物重新溶解于干二氯甲烷(10ml)中。然后，于0℃添加et3n(0.45ml，3.25mmol)和二碳酸二甲酯(261mg，1.95mmol)。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物以得到标题化合物(0.54g，73％)。
((1s,2r)-2-(氰基(3-氟苯基)(4-羟基苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯(h7和h8)的合成
向三氟乙酸的盐h6(0.54g，1.18mmol)的甲醇(20ml)溶液中添加10％pd/c(126mg)。将混合物在室温在氢气氛(常压)下搅拌4小时。滤出pd/c催化剂后，通过旋转蒸发除去溶剂以得到粗制的非对映体。然后，通过反相制备型hplc分离非对映体以分别得到对映纯的标题化合物h7(130mg，23％，pre-hplc中第一个峰)和h8(190mg，33％，pre-hplc中第二个峰)为三氟乙酸的盐。
((1s,2r)-2-(氰基(4-(2-(4-氰基苯氧基)乙氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯(cpd.no.6)的合成
向中间体h7(10mg，0.027mmol)的乙腈(1ml)溶液中添加4-(2-氯乙氧基)苄腈(6mg，0.032mmol)，k2co3(7.5mg，0.054mmol)和ki(0.45mg，0.027mmol)。将混合物于80℃搅拌过夜。然后，用二氯甲烷萃取混合物，用卤水洗涤，经na2so4干燥并在真空下蒸发溶剂。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到cpd.no.6的三氟乙酸盐(5mg，36％)。
实施例2
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(cpd.no.41)的合成
3-((4-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1r,2s)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(j1)的合成
向中间体s13(160mg，0.397mmol)的乙腈(5ml)溶液中添加3-(溴甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(117mg，0.436mmol)，k2co3(110mg，0.793mmol)和ki(6.6mg，0.04mmol)。将混合物于80℃搅拌过夜。然后，用二氯甲烷萃取混合物，用卤水洗涤，经na2so4干燥并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱色谱对残余物进行纯化以产生标题化合物(200mg，85％)。
3-((4-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1r,2s)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(j2)的合成
将化合物j1(200mg，0.34mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中并于0℃添加三氟乙酸(5ml)。室温下搅拌20min后，在真空下浓缩反应混合物，用饱和nahco3酸化，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到标题化合物(120mg，72％)。
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(cpd.no.41)的合成
向中间体j2(20mg，0.040mmol)的dmso(1ml)溶液中添加1-(环丙基磺酰基)-4-氟苯(10mg，0.049mmol)和k2co3(17mg，0.122mmol)。将混合物于80℃搅拌过夜。然后，用二氯甲烷萃取混合物，用卤水洗涤，经na2so4干燥并在真空下蒸发溶剂。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到cpd.no.41的三氟乙酸盐(15mg，47％)。
实施例3
((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(cpd.no.42)的合成
向中间体s13(300mg，0.743mmol)的乙腈(10ml)溶液中添加(1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯(k1)(238mg，0.892mmol)，k2co3(206mg，1.49mmol)和ki(12mg，0.074mmol)。将混合物于80℃搅拌过夜。然后，用二氯甲烷萃取混合物，用卤水洗涤，经na2so4干燥并在真空下蒸发溶剂。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到cpd.no.42的三氟乙酸盐(350mg，69％)。1hnmr(400mhz，meod)δ7.48-7.43(m，2h)，7.15-7.12(m，2h)，7.05(d，j＝7.6hz，1h)，6.46-6.43(m，2h)，4.53-4.47(m，2h)，4.39-4.32(m，2h)，4.12(t，j＝8.0hz，3h)，3.78(d，j＝16.0hz，1h)，3.76-3.68(m，2h)，3.55-3.48(m，3h)，3.39(d，j＝7.2hz，2h)，3.31(s，3h)，3.25-3.17(m，1h)，3.03-2.91(m，2h)，2.81-2.74(m，1h)，2.56-2.49(m，1h)，2.47-2.39(m，1h)，2.08-1.87(m，5h)，1.78-1.76(m1h)，1.70-1.62(m，3h)，1.51-1.41(m，1h)，1.17-1.06(m，1h)。13cnmr(100mhz，meod)δ165.16，162.72，162.43，162.26，162.08，161.90，159.82，154.82，139.80，134.39，131.25，131.17，125.57，121.22，119.28，119.18，117.15，116.92，116.39，116.29，115.75，115.54，111.97，99.58，62.00，60.88，60.32，56.15，56.10，54.80，53.98，52.95，51.05，41.27，33.73，26.88，26.64，26.37，25.94，21.25，17.04。
实施例4
((1s,2r)-2-((s)-2-乙酰氨基-1-(1-((1-(4-氰基-3-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(cpd.no.176)的合成
((1s,2r)-2-((s)-2-氨基-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(s9)的合成。
将中间体s7(3g，6.1mmol)添加至干燥的圆底烧瓶，然后用kimwipe覆盖，并放入置于真空中的干燥器中1-2天。在抽真空步骤之后，将烧瓶从干燥器中移出并迅速用隔膜盖好，并且在n2气氛下将系统抽真空。将无水甲苯(30ml)添加至烧瓶，然后将其在冰浴中冷却至0℃。用注射器于0℃在搅拌下将二异丁基氢化铝(甲苯中25％，16.4ml，24.4mmol)缓慢注射入反应混合物中。然后移去冰浴，使用uplc-mass监测反应(约4小时)。消耗完s7之后，于0℃将20ml的naoh(1m)溶液缓慢地添加到反应混合物中以淬灭反应。搅拌5分钟后，移去冰浴，另外添加20ml饱和卤水。然后添加约50ml乙酸乙酯，溶液中的固体用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(ea)洗涤。将溶液分别用ea，dcm萃取两次。合并的有机溶剂用na2so4干燥，过滤，并在旋转真空下浓缩。然后将残余物重新溶解于meoh(100ml)中，于0℃缓慢添加nabh4(461mg，12.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物2天。然后，将反应混合物浓缩，并用水稀释。将溶液分别用ea和dcm萃取两次。合并的有机溶剂用na2so4干燥，过滤，并在旋转真空下浓缩以得到粗标题产物s9(2.8g，93％)，无需进一步纯化。1hnmr(400mhz，meod)δ7.41-7.35(m，1h)，7.33-7.23(m，6h)，7.18(d，j＝11.6hz，1h)，6.99-6.95(m，1h)，4.07-4.02(m，1h)，3.52-3.44(m，2h)，3.24(d，j＝14.4hz，1h)，3.09(d，j＝14.4hz，1h)，2.98(d，j＝11.2hz，1h)，2.91(d，j＝10.8hz，1h)，2.35-2.29(m，1h)，2.12-2.04(m，2h)，2.01-1.94(m，2h)，1.77-1.69(m，1h)，1.61-1.58(m，1h)，1.54-1.47(m，2h)，1.44(s，9h)，1.41-1.29(m，3h)，1.22-1.14(m，2h)；c30h42fn3o2[m+h]+的esi-ms计算值＝496.33，实测值：496.48。
((1s,2r)-2-((s)-2-乙酰氨基-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(l1)的合成
将化合物s9(0.5g，1.01mmol)溶解于干的二氯甲烷(50ml)中。然后，于0℃添加dipea(0.35ml，2.02mmol)和乙酸酐(0.11ml，1.21mmol)。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩反应混合物。通过快速色谱柱纯化残余物以得到标题产物(0.41g，76％)。c32h44fn3o3[m+h]+的esi-ms计算值＝538.34，实测值：538.19。
n-((s)-2-((1r,2s)-2-氨基环戊基)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙基)乙酰胺(l2)的合成
将中间体l1(410mg，0.762mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)并于0℃添加三氟乙酸(5ml)。室温下搅拌2h后，在真空下浓缩反应混合物以得到l2的三氟乙酸盐(400mg，95％)，无需进一步纯化。c27h36fn3o[m+h]+的esi-ms计算值＝438.28，实测值：438.50。
((1s,2r)-2-((s)-2-乙酰氨基-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(l3)的合成
将三氟乙酸盐l2(400mg，0.725mmol)溶解于干的二氯甲烷(50ml)中。然后，于0℃添加dipea(0.25ml，1.45mmol)和二碳酸二甲酯(149mg，1.09mmol)。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩反应混合物。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到标题产物(350mg，79％)为三氟乙酸的盐。c29h38fn3o3[m+h]+的esi-ms计算值＝496.29，实测值：496.44。
((1s,2r)-2-((s)-2-乙酰氨基-1-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(l4)的合成
在n2气氛下向三氟乙酸的盐l3(350mg，0.57mmol)的甲醇(50ml)溶液中添加10％pd/c(61mg，10％wt.)。然后，在搅拌下将烧瓶脱气三次。然后将混合物在室温在氢气氛(常压)下搅拌1小时。滤出pd/c催化剂后，通过旋转蒸发除去溶剂以得到标题产物(200mg，86％)。c22h32fn3o3[m+h]+的esi-ms计算值＝406.24，实测值：406.47。
((1s,2r)-2-((s)-2-乙酰氨基-1-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(l6)的合成
向中间体l4(200mg，0.493mmol)的乙腈(1ml)溶液中添加化合物3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(148mg，0.592mmol)，k2co3(136mg，0.986mmol)和ki(8mg，0.049mmol)。将混合物于80℃搅拌过夜。然后，用二氯甲烷萃取混合物，用卤水洗涤，经na2so4干燥并在真空下蒸发溶剂以获得粗制的中间体l5，将其溶解于二氯甲烷(5ml)中并于0℃添加三氟乙酸(5ml)。室温下搅拌2h后，在真空下浓缩反应混合物并通过反相制备型hplc纯化以得到l6的三氟乙酸盐(210mg，72％)。c26h39fn4o3[m+h]+的esi-ms计算值＝475.30，实测值：475.50。
((1s,2r)-2-((s)-2-乙酰氨基-1-(1-((1-(4-氰基-3-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(cpd.no.176)的合成
向中间体l6(40mg，0.068mmol)的dmso(1ml)溶液中添加化合物l7(17mg，0.082mmol)和k2co3(19mg，0.136mmol)。将混合物于80℃搅拌过夜并通过反相制备型hplc纯化以得到cpd.no.176的三氟乙酸盐(30mg，57％)。化学式：c37h48f2n6o3[m+h]+的esi-ms计算值＝663.38，实测值：663.53。
实施例5
4-(3-((4-((s)-氰基(3-氟苯基)((1r,2s)-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)环戊基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苄腈(391)的合成
用三氟乙酸(tfa)处理中间体s7以提供环丙基胺中间体m1，将其用氯甲酸氯乙酯处理以提供中间体m2。用氢化钠处理中间体m2以提供噁唑烷酮m3。在pd/c的存在下通过氢化去除m3的苄基保护基提供哌啶m4，将其进行甲磺酸酯k1的亲核取代以提供化合物391。1hnmr(400mhz，meod)δ7.47-7.40(m,3h)，7.35(d，j＝7.9hz，1h)，7.27(d，j＝10.5hz，1h)，7.12(td，j＝8.3，1.8hz，1h)，6.44-6.36(m，2h)，4.12-4.01(m，4h)，3.94(q，j＝8.6hz，1h)，3.60-3.48(m，3h)，3.28-3.21(m，1h)，3.15-3.09(m，1h)，2.96(dd，j＝12.2，8.5hz，3h)，2.61(d，j＝7.2hz，2h)，2.18-1.99(m，4h)，1.90-1.64(m，7h)，1.46-1.36(m，1h)，1.16-1.05(m，1h)。
实施例6
(r)-n-((1s,2r)-2-((s)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)环氧乙烷-2-甲酰胺和(s)-n-((1s,2r)-2-((s)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)环氧乙烷-2-甲酰胺(392和393)的合成
在pd/c的存在下通过氢化去除中间体s7的苄基保护基提供哌啶n1，其经甲磺酸酯k1进行亲核取代以提供中间体n2。通过用tfa处理从n2去除boc保护基提供n3，将其与外消旋环氧乙烷-2-羧酸钾偶联以提供非对映体392和393的混合物。通过超临界流体色谱法(sfc；watersthar80制备型sfc；chiralpakia，250x21.2mmi.d.，5μm；流动相a：co2；流动相b：异丙醇+0.1％氢氧化铵；梯度：b40％；流速：55ml/min；背压：100bar；柱温：35℃；波长：285nm；循环时间：6.1min；洗脱时间：1.2h)分离非对映体提供标题化合物。尚未确定每种异构体的环氧乙烷基团的相对立体化学。
化合物392(第一洗脱异构体)：1hnmr(400mhz，meod)δ7.47-7.39(m,3h)，7.33(d，j＝8.0hz，1h)，7.26-7.19(m，1h)，7.12(td，j＝8.3，2.1hz，1h)，6.41(d，j＝8.8hz，2h)，4.13(dd，j＝12.5，7.1hz，1h)，4.04(t，j＝7.8hz，2h)，3.57(dd，j＝7.9，5.7hz，2h)，3.15(dd，j＝4.4，2.5hz，1h)，3.00-2.89(m，4h)，2.84(dd，j＝6.0，4.4hz，1h)，2.62(d，j＝7.2hz，2h)，2.52(dd，j＝6.1，2.4hz，1h)，2.17-1.97(m，4h)，1.97-1.89(m，1h)，1.87-1.79(m，1h)，1.72-1.49(m，5h)，1.34(ddd，j＝24.4，12.3，3.5hz，1h)，1.16(qd，j＝12.5，3.8hz，1h)。
化合物393(第二洗脱异构体)：1hnmr(400mhz，meod)δ7.45-7.38(m,3h)，7.32(d，j＝8.0hz，1h)，7.26-7.20(m，1h)，7.10(td，j＝8.3，1.9hz，1h)，6.44-6.37(m，2h)，4.18(dd，j＝14.2，7.7hz，1h)，4.04(td，j＝7.9，1.8hz，2h)，3.57(dd，j＝7.9，5.7hz，2h)，3.03(dd，j＝4.4，2.4hz，1h)，2.99-2.87(m，4h)，2.81(dd，j＝6.1，4.4hz，1h)，2.61(d，j＝7.2hz，2h)，2.55(dd，j＝6.1，2.4hz，1h)，2.17-1.92(m，5h)，1.83(dt，j＝13.5，7.7hz，1h)，1.76-1.55(m，4h)，1.49(dt，j＝12.4，6.4hz，1h)，1.42-1.32(m，1h)，1.16(ddd，j＝24.8，14.1，3.6hz，1h)。
实施例7
4-(3-((4-((s)-氰基(3-氟苯基)((1r,2s)-2-(2-氧代噁唑-3(2h)-基)环戊基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苄腈(394)的合成
将中间体n3与乙醇酸偶联以提供p1，然后用羰基二咪唑(cdi)对其进行处理以提供噁唑烷二酮p2。将p2用硼氢化钠处理以提供羟基噁唑烷酮p3，用甲磺酰氯对其进行处理以提供化合物394。1hnmr(400mhz，meod)δ7.45-7.40(m,2h)，7.38-7.31(m，1h)，7.28-7.17(m，1h)，7.12(d，j＝10.8hz，1h)，7.04(td，j＝8.3，1.8hz，1h)，6.83(dd，j＝11.8，2.0hz，2h)，6.41(d，j＝8.8hz，2h)，4.22(dd，j＝15.8，8.4hz，1h)，4.03(td，j＝7.9，1.1hz，2h)，3.56(dd，j＝7.9，5.7hz，2h)，3.22(q，j＝8.6hz，1h)，2.93(t，j＝11.5hz，3h)，2.61(d，j＝7.2hz，2h)，2.30-2.20(m，1h)，2.04(dd，j＝19.2，7.8hz，4h)，1.91-1.70(m，6h)，1.41-1.31(m，1h)，1.06(qd，j＝12.3，3.3hz，1h)。
实施例8
((1s,2r)-2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-乙氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(377)的合成
3-((4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1r,2s)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(a6)的合成：向中间体s9(179mg，0.444mmol)的乙腈(3ml)溶液中添加a4(206mg，0.666mmol)，k2co3(245mg，1.78mmol)和ki(7mg，0.044mmol)。将混合物于80℃搅拌过夜。然后，通过反相制备型hplc纯化混合物以得到a5(163mg)。
((1s,2r)-2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-乙氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(377)的合成：将a5(32mg，0.052mmol)溶解于二氯甲烷(1.5ml)中并添加三氟乙酸(0.15ml)。室温下搅拌60min后，在真空下浓缩反应混合物。然后将残余物溶解于dmso(1ml)中。1-(环丙基磺酰基)-4-氟苯(a7)(21mg，0.062mmol)和k2co3(29mg，0.21mmol)。将混合物于80℃搅拌过夜。然后，通过反相制备型hplc纯化混合物以得到377的三氟乙酸盐(16mg)。c38h54fn4o5s[m+h]+的esi-ms计算值＝697.38，实测值：697.44。
实施例9
2-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1r,2s)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)乙酸甲酯(379)的合成
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-亚氨基乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(b0)的合成：将s7(2g，4.1mmol)无水甲苯(40ml)添加至烧瓶，然后在冰浴中冷却至0℃。用注射器于0℃在搅拌下将二异丁基氢化铝(在甲苯中25％，10.8ml，16.3mmol)缓慢注射入反应混合物中。然后移去冰浴，使用uplc-mass监测反应(约4小时)。在s7的质量(492)消失之后，于0℃将20ml的naoh(1m)溶液缓慢地添加到反应混合物中以淬灭反应。搅拌5分钟后，移去冰浴，另外添加20ml饱和卤水。然后添加约50mlea，将形成凝胶。用硅藻土过滤凝胶，并用ea洗涤，合并溶剂。将溶液用ea，dcm萃取两次。有机溶剂用na2so4干燥，过滤，并在旋转真空下浓缩以得到粗产物b0，无需进一步纯化。
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(b1)的合成：将b0(最后一步获得)溶解于1,4-二噁烷(30ml)中。添加h2o和乙酸(5ml)，并将混合物在回流下加热过夜。然后将饱和nahco3溶液小心地添加至混合物中，然后将溶液萃取三次。有机溶剂用na2so4干燥，过滤，并在旋转真空下浓缩以得到粗产物b1(1.86g)，无需进一步纯化。c30h40fn2o3[m+h]+的esi-ms计算值＝495.30，实测值：495.51。
(s)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-((1r,2s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环戊基)-2-(3-氟苯基)乙酸(b2)的合成：将b1(200mg，0.41mmol)溶解于叔丁醇(5ml)中，并添加nah2po4(146mg，1.2mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.24ml，2.2mmol)。在0℃下添加亚氯酸钠(69mg，0.61mmol)。搅拌4h后，用tfa酸化混合物并通过反相制备型hplc纯化以得到b2(204mg)为白色固体。c30h40fn2o4[m+h]+的esi-ms计算值＝511.30，实测值：511.56。
(s)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1r,2s)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)乙酸(b3)的合成：将b2(204mg，0.41mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)中并添加三氟乙酸(0.6ml)。室温下搅拌60min后，在真空下浓缩反应混合物。将残余物溶解于thf/h2o(1.5ml/1.5ml)中。然后，添加et3n(0.14ml，1.0mmol)和二碳酸二甲酯(81mg，0.61mmol)。室温下搅拌12h后，添加1m盐酸(aq)。通过反相制备型hplc纯化混合物以得到b3(163mg)为白色固体。c27h34fn2o4[m+h]+的esi-ms计算值＝469.25，实测值：469.41。
(s)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1r,2s)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)乙酸甲酯(b4)的合成：将b3(125mg，0.267mmol)溶解于meoh/thf(1.5ml/1.5ml)中。然后在0℃下添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷。1h后，用乙酸淬灭反应。在真空下蒸发溶剂以得到粗产物b4(120mg)，无需进一步纯化。c28h36fn2o4[m+h]+的esi-ms计算值＝483.27，实测值：483.35。
(s)-2-(3-氟苯基)-2-((1r,2s)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)-2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯(b5)的合成：向b4(72mg，0.15mmol)的甲醇(2ml)溶液中添加10％pd/c(20mg)。将混合物在室温在氢气氛(常压)下搅拌4小时。滤出pd/c催化剂后，通过旋转蒸发除去溶剂以得到粗产物b5(45mg)。c21h30fn2o4[m+h]+的esi-ms计算值＝393.22，实测值：393.36。
2-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1r,2s)-2-((甲氧基羰基)氨基)环戊基)乙酸甲酯(379)的合成：向中间体b5(45mg，0.091mmol)的乙腈(1ml)溶液中添加(1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯(b6)(62mg，0.18mmol)，k2co3(82mg，0.60mmol)和ki(1mg，0.005mmol)。将混合物于80℃搅拌过夜。然后，通过反相制备型hplc纯化混合物以得到379(30mg)。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ7.65(d，j＝8.8hz，2h)，7.35(q，j＝7.9hz，1h)，7.04(t，j＝9.5hz，3h)，6.52(d，j＝8.6hz，2h)，4.17(t，j＝7.9hz，2h)，4.04(s，1h)，3.80(s，3h)，3.73(t，j＝6.9hz，2h)，3.59(s，3h)，3.53(d，j＝14.7hz，1h)，3.42(d，j＝7.1hz，2h)，3.24–3.01(m，1h)，2.94(t，j＝12.1hz，2h)，2.55(tt，j＝7.9，4.8hz，2h)，2.28–2.14(m，1h)，2.02(d，j＝13.1hz，2h)，1.64–1.36(m，5h)，1.36–1.20(m，4h)，1.13(dt，j＝6.6，3.1hz，2h)，0.99(ddd，j＝7.8，5.7，1.9hz，2h)。c34h45fn3o6s[m+h]+的esi-ms计算值＝642.30，实测值：697.39。
实施例10
1-((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(350)的合成
n1-((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)-n2-甲基乙-1,2-二胺(c-4)：将化合物s10(102mg，0.191mmol)溶解于dcm(1ml)中，然后添加cf3co2h(4ml)。5分钟后，反应完成，并通过旋转蒸发除去溶剂以产生粗制的c-1，其无需纯化即可使用。将醛c-2(66mg，0.381mmol)和粗制c-1溶解于具有催化acoh的dcm(3ml)中，并搅拌。10分钟后，添加nabh(oac)3(162mg，0.764mmol)，并搅拌反应。过夜后，用甲醇淬灭反应，然后除去溶剂，并将粗产物通过prephplc纯化以产生c-3。将c-3用三氟乙酸(2ml)处理5分钟，然后浓缩以产生c-4(84mg)。c31h46fn[m+h]+的esi-ms计算值＝493.36，实测值：493.51。
1-((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(c-5)：于0℃，将三光气(30mg，0.102mmol)添加至c-4(84mg，0.170mmol)和et3n(118ul，0.85mmol)的dcm(6ml)溶液中。1小时后，用甲醇淬灭反应物，浓缩并通过prep-hplc纯化以产生c-5(23mg)。c32h44fn4o[m+h]+的esi-ms计算值＝519.34，实测值：519.49。
1-((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(350)：将化合物c-5(23mg，0.044mmol)用2ml的甲醇溶解并通过短暂抽真空，然后添加氮气气氛来将溶液吹扫两次。快速添加pd/c(50mg)，然后将反应物抽真空，并在h2气氛下放置2小时。通过硅藻土滤出pd/c催化剂后，通过旋转蒸发除去溶剂以得到粗产物c-6。向粗制c-6的乙腈(2ml)溶液中添加b6(20mg，0.058mmol)，k2co3(18mg，0.133mmol)，ki(1mg，0.005mmol)，并将混合物在回流下搅拌。过夜后，将混合物冷却至室温，过滤，浓缩，通过prephplc纯化，并冻干以得到350(15mg)。c38h53fn5o3s[m+h]+的esi-ms计算值＝678.38，实测值：678.51。
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(351)。以d-4(20mg，0.039mmol)开始，根据针对350所述的程序制备351。c36h50fn4o5s[m+h]+的esi-ms计算值＝669.34，实测值：669.49。
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)环戊基)氨基甲酸酯(352)：以d-6(22mg，0.042mmol)开始，根据针对350所述的程序制备352。c37h52fn4o5s[m+h]+的esi-ms计算值＝683.36，实测值：683.45。
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸酯(353)：以d-7(18mg，0.035mmol)开始，根据针对350所述的程序制备353。c36h48f2n4o4s[m+h]+的esi-ms计算值＝671.34，实测值：671.48。
实施例11
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(乙基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(355)的合成
((1s,2r)-2-((s)-(1-苄基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯(e-1)：将化合物s7(1.0g，2.04mmol)溶解于dcm(2ml)中，然后添加cf3co2h(6ml)。15分钟后，反应完成，通过旋转蒸发除去溶剂以产生产物，无需纯化即可使用。于0℃，将二碳酸二甲酯(410mg，3.05mmol)添加至粗制的脱保护的s7和et3n(1.13ml，8.16mmol)的dcm(30ml)溶液中。2小时后，浓缩反应并通过柱色谱纯化以产生e-1(770mg)。c27h33fn3o2[m+h]+的esi-ms计算值＝450.25，实测值：450.45。
((1s,2r)-2-((s)-2-氨基-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(e-2)：于0℃，将二异丁基氢化铝(3.90ml，6.86mmol)添加至e-1(770mg，1.715mmol)的甲苯(17ml)溶液中。在0℃下1小时后，允许反应升温至室温15分钟，然后用2mnaoh缓慢淬灭反应。用乙酸乙酯，卤水稀释淬灭的反应，并萃取3次。合并的有机层经硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，浓缩，并抽真空以除去残留的溶剂。将该粗产物重新溶解于甲醇中，然后用nabh4(130mg，3.43mmol)处理。过夜后，用2mnaoh淬灭反应，用乙酸乙酯和卤水稀释，然后萃取3次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并抽真空以除去残留的溶剂以产生粗制的e-2(775mg)。c27h37fn3o2[m+h]+的esi-ms计算值＝454.28，实测值：454.41。
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(e-3)：于0℃，将二碳酸二叔丁酯(316mg，1.66mmol)添加至e-2(500mg，1.10mmol)和et3n(459ul，3.30mmol)的dcm(15ml)的溶液。2小时后，浓缩反应并通过柱色谱纯化以产生e-3(485mg)。c32h45fn3o4[m+h]+的esi-ms计算值＝554.33，实测值：554.51。
((1s,2r)-2-((s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(e-5)：以e-3(485mg)开始，根据针对350所述的程序制备e-5。c38h54fn4o6s[m+h]+的esi-ms计算值＝713.37，实测值：713.53。
((1s,2r)-2-((s)-2-氨基-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(e-6)：将化合物e-5(356mg)溶解于dcm(2ml)中，然后添加cf3co2h(6ml)。15分钟后，反应完成，并通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物重新溶解于0.5ml乙腈和4mlh2o中，冷冻并冻干以产生e-6(320mg)。c33h46fn4o4s[m+h]+的esi-ms计算值＝613.31，实测值：613.49。
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(乙基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(355)：将乙醛(7.1ul，0.126mmol)和e-6(25mg，0.041mmol)溶解于具有催化acoh的dcm(1ml)中，并搅拌。10分钟后，添加nabh(oac)3(36mg，0.168mmol)，并搅拌反应。过夜后，用甲醇淬灭反应，然后除去溶剂，并通过prephplc纯化粗产物以产生355。c35h50fn4o4s[m+h]+的esi-ms计算值＝641.35，实测值：641.45。
实施例12
((1s,2r)-2-((1s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3s)-3-((4-(环丙基磺酰基)苯基)氨基)环戊基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(385)的合成
((1s,2r)-2-((1s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3s)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环戊基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(f2)：随后在室温下向((1s,2r)-2-((s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯s13(50mg，0.12mmol，1eq)和(s)-(3-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁酯f1(37mg，0.19mmol，1.5eq)的1,2-二氯乙烷(5ml)溶液中添加乙酸(11mg，0.19mmol，1.5eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol，1.5eq)。在室温下搅拌6h后，蒸发反应混合物并通过反相制备型hplc纯化残余物以得到f2。esi-ms[m+h]+＝587.53。
((1s,2r)-2-((1s)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-((3s)-3-((4-(环丙基磺酰基)苯基)氨基)环戊基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(385)：在室温下将f2(11mg，0.02mmol，1eq)添加至4.0m氯化氢的二噁烷(2ml)溶液中。0.5h后，蒸发溶剂以得到粗制的f3，其无需进一步纯化即可用于下一步。将f3溶解于1ml的dmso中，然后在溶液中添加1-(环丙基磺酰基)-4-氟苯(7.5mg，0.04mmol，2eq)和碳酸钾(11mg，0.07mmol，4eq)。搅拌所得的混合物并于120℃加热2h，且然后通过反相制备型hplc纯化以得到标题化合物385。esi-ms[m+h]+＝667.82。
实施例13
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(395)，((1s,2r)-2-((s)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(396)和((1s,2r)-2-((s)-2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(397)的合成
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(395)：将hatu(19mg，0.0489mmol)添加至e-6(20mg，0.033mmol)，e-7(5mg，0.0489mmol)和diea(22ul，0.134mmol)的dmf(0.5ml)溶液中。5分钟后，通过uplc确定反应完成，因此通过prep-hplc对其进行纯化以产生395(14mg)。c37h53fn5o5s[m+h]+的esi-ms计算值＝698.37，实测值：698.62。
((1s,2r)-2-((s)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(396)：以2-吗啉代乙酸(e-8)代替e-7开始，根据针对合成395所述的程序制备396。c39h55fn5o6s[m+h]+的esi-ms计算值＝740.38，实测值：740.57。
((1s,2r)-2-((s)-2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(397)：以2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酸(e-9)代替e-7开始，根据针对合成395所述的程序制备397。c38h53fn5o5s[m+h]+的esi-ms计算值＝710.37，实测值：710.66。
实施例14
((1s,2r)-2-((s)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(398)的合成
将hatu(19mg，0.0489mmol)添加至e-6(20mg，0.033mmol)，e-10(16mg，0.0489mmol)和diea(22ul，0.134mmol)的dcm(1.5ml)溶液中。5分钟后，通过uplc确定反应完成，并通过旋转蒸发除去溶剂。将粗产物重新溶解于dcm/et2n(5:1)的溶液中，并在室温下搅拌。2小时后，通过uplc确定反应完成，因此除去溶剂，并将粗产物通过prep-hplc纯化以产生398(8mg)。c37h53fn5o5s[m+h]+的esi-ms计算值＝698.37，实测值：698.68。
实施例15
((1s,2r)-2-((s)-2-((r)-氮杂环丁烷-2-羧酰胺基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(399)和((1s,2r)-2-((s)-2-((s)-氮杂环丁烷-2-羧酰胺基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(400)的合成
((1s,2r)-2-((s)-2-((r)-氮杂环丁烷-2-羧酰胺基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(399)：将hatu(19mg，0.0489mmol)添加至e-6(20mg，0.033mmol)，e-11(10mg，0.0489mmol)和diea(22ul，0.134mmol)的dcm(1.5ml)溶液中。5分钟后，通过uplc确定反应完成，并通过旋转蒸发除去溶剂。将粗产物重新溶解于dcm/cf3co2h(1ml:2ml)的溶液中，并在室温下搅拌。10分钟后，通过uplc确定反应完成，因此除去溶剂，并将粗产物通过prep-hplc纯化以产生399(14mg)。c37h51fn5o5s[m+h]+的esi-ms计算值＝696.35，实测值：696.62。
((1s,2r)-2-((s)-2-((s)-氮杂环丁烷-2-羧酰胺基)-1-(1-((1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(400)：以(e-12)代替e-11开始，根据针对合成399所述的程序制备400。c37h51fn5o5s[m+h]+的esi-ms计算值＝696.35，实测值：696.63。
实施例16
本公开的化合物的合成和表征
本公开的其他化合物可以使用方案1-3和前述实施例中所述的方法以及相关方法来制备，参见例如wo2017/192543。表1.1、1.2和1.3中提供了通过这些方法制备的代表性本公开的化合物的ms(esi)数据。
下表中提供了本公开的其他化合物的1hnmr和/或13cnmr数据：
实施例17
menin结合亲和力
使用荧光偏振(fp)竞争性结合测定法来确定代表性的本公开的化合物的结合亲和力。基于mll1肽(fam-mm2)设计并合成了fam标记的荧光探针。fam-mm2对menin蛋白的平衡解离常数(kd)值通过监测由固定浓度的荧光探针和浓度增加直至完全饱和的蛋白质组成的混合物的总荧光偏振而从蛋白质饱和实验测定。将该蛋白质的系列稀释液与fam-mm2在测定缓冲液中混合至200μl的终体积(在测定前即刻添加含0.02％牛γ-球蛋白和4％dmso、0.01％tritonx-100的pbs)。最终fam-mm2浓度为2nm。将板在室温下温育30分钟，同时轻轻摇动以确保平衡。使用infinitem-1000酶标仪(tecanu.s.,researchtrianglepark,nc)在microfluor196-孔、黑色、v形底板(thermoscientific,waltham,ma)中在485nm的激发波长和530nm的发射波长下测量fp值(以毫偏振(mp)为单位)。fam-mm2的kd值测定为1.4nm，其通过使用graphpadprism6.0软件(graphpadsoftware,sandiego,ca)拟合作为蛋白质浓度函数的s形剂量依赖性fp增加来计算。
在竞争性结合实验中测定了代表性的本公开的化合物的ic50。参见表4-6。将在dmso中的5μl测试化合物与在测定缓冲液中的195μl预温育的蛋白质/探针复合物溶液的混合物添加到测定板中，将其在室温下温育30分钟，同时轻轻摇动。menin蛋白的终浓度为4nm，终探针浓度为2nm。在每个测定板中包括仅含有蛋白质/探针复合物的阴性对照(相当于0％抑制)和仅含有游离探针的阳性对照(相当于100％抑制)。如上所述测量fp值。通过竞争曲线的非线性回归拟合测定ic50值。
表4
表5
表6
实施例18
细胞生长抑制
在4天或7天增生测定中测定本公开的代表性化合物对细胞活力的影响。将细胞在37℃和5％co2的气氛下维持在具有10％fbs的适当培养基中。
在100μl培养基中，将细胞以2,000-3,000个细胞/孔的密度接种在96孔平底(corningcostar,corning,ny，目录号3595)中。将化合物在适当的培养基中连续稀释，并将100μl稀释化合物添加到细胞板的适当孔中。添加化合物后，将细胞在5％co2的气氛中于37℃温育4或7天。使用wst(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺基苯基)-2h-四唑鎓，单钠盐)细胞计数-8试剂盒(dojindomoleculartechnologies,inc.,rockville,md)，根据制造商的说明书测定细胞活力。
将wst-8试剂以10％(v/v)的终浓度添加到每个孔中，然后将板在37℃下温育1-2小时以显色。使用spectramaxplus酶标仪(moleculardevices,sunnyvale,ca)在450nm处测量吸光度。将读数针对dmso处理的细胞进行归一化，并且使用graphpadprism5软件(graphpadsoftware,lajolla,ca)通过非线性回归(用可变斜率拟合、最小二乘拟合且无约束的四参数s形曲线)分析来计算半最大抑制浓度(ic50)。参见表7-9。
表7
表8
表9
实施例19
mv4-11异种移植肿瘤模型
mv4；11细胞悬浮生长并在对数期对其进行收集。将细胞样品与台盼蓝(gibcotm，invitrogencorp.)1:1混合，并在血细胞计数器上计数以确定活/死细胞的数量。细胞用1xpbs(gibcotm,invitrogencorp.)洗涤两次，并重悬于1:1pbs和matrigel(bdbiosciences,invitrogencorp.)的冰冷混合物中，最终matrigel蛋白浓度为5mg/ml。
将mv4；11细胞以具有matrigel的0.1ml中5x106个细胞接种到雌性c.b-17scid小鼠中。将细胞s.c.注射到每只小鼠的侧腹区域中。使用卡尺在二维上测量了在小鼠中生长的肿瘤的大小。肿瘤体积(mm3)＝(axb2)/2，其中a和b分别是肿瘤的长度和宽度(mm)。为了进行疗效研究，在开始治疗之前，允许肿瘤生长到70-200mm3的体积。将具有可接受大小范围内的肿瘤的小鼠随机分为治疗组，每组7只小鼠。
在100％peg200媒介物中以每克体重10ul的体积口服给予cpd.号42。对照组仅给予媒介物。cpd.号42以三种浓度(25、50和100mg/kg)开始给药5天，停药2天，然后每天给药。在治疗期间，每周测量两次或三次肿瘤体积和体重。停止治疗后，每周至少测量一次肿瘤体积和体重。肿瘤体积数据在图1中提供。
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