发明领域
本发明涉及大麻二酚的合成方法。
发明背景
式(1)的大麻二酚(cbd)是大多数大麻制剂中主要的非精神药物植物大麻素，已发现其在人体中具有抗癫痫、抗焦虑和抗肌张力障碍的性质。
大麻是目前最常用的cbd来源，但快速增长的cbd需求前景使得需要cbd的直接合成。如lago-fernandez等人，methodsinenzymology(酶学方法)，vol.593，237-257(2017)中所述，cbd合成的最有效途径是:在酸例如三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、bf3-乙醚(bf3-et2o)或弱酸存在下，式(2)的(+)-p-薄荷二烯-1-醇
与式(3)橄榄醇缩合：
以及式(4)的(+)-p-薄荷二烯-3-醇与橄榄醇(3)的缩合：
所述方法致使形成相当大量的两种不需要的产物，式(5)的非天然cbd异构体(异常cbd)：
和式(6)的精神性药物植物大麻素δ9-四氢大麻素(thc)。
thc的形成量超过法定限值因国家而异，而且thc与急性精神症相关，从监管的角度来看，这使通过化学合成产生cbd变得复杂。
并且，由于缺乏选择性，对于工业应用来说，现有合成路线提供的cbd产率太低。仅作为示例，petrzilka等人[helveticachimicaacta，52，4，(1969)，123，1102]报告cbd的产率约为20％。
baek,s.等人已经研究thc形成的问题(tetrahedronletters，26卷，第8期，1083-1086页，1985)，发现在氧化铝或硅胶负载的bf3-et2o存在下，(+)-p-薄荷二烯-1-醇(2)与橄榄醇(3)反应可降低thc的形成，并且同时，将cbd产率提高至高达55％摩尔产率。当将相同的条件施用至(+)-p-薄荷二烯-3-醇(2)和橄榄醇(3)时(lumìr等人，org.biomol.chem.，2005，3，1116-1123)，cbd产率降至44％，但仍无thc形成。1993年，baeks.等人(bull.koreanchem.soc.，第14卷，第2期，1993)发现适当的是将氧化铝负载的bf3-et2o用于制备橄榄醇，报道不存在氧化铝，由于环化反应，反应产率是更低的。另一方面，由于几个原因，非市售的氧化铝载bf3-et2o的应用损害cbd的生产过程：1)反应前，需要原位制备，2)由于与实际催化剂(bf3-et2o)相比，应用10倍过量的氧化铝，环境e-因素(总废物/产物比率)增加，以及3)其是不可循环的。
因此，仍需一种合成cbd的方法，该方法克服上述缺点，同时减少thc的形成。
另一方面，由于其高传热能力、高混合速率和操作灵活性，连续流动反应器，特别是微型反应器，近年来在化学工业中的应用大大增加。
技术实现要素：
本申请人惊奇地发现在非负载路易斯酸作为催化剂存在下，当(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)与橄榄醇(3)的反应在连续流动反应器中进行时，以34％摩尔产率得到cbd，并且不形成thc。甚至更令人吃惊地，当(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)的酯类，特别是式(7)的乙酰基酯[(+)-p-薄荷二烯-3-醇乙酸酯]：
与橄榄醇(3)在连续流动反应器中用非负载路易斯酸反应时，得到51％的产率。
因此，本发明涉及一种合成cbd的方法，其包含下述步骤：
a)在连续流动反应器中，使(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)或其酯与橄榄醇(3)的溶液[溶液(s1)]和非负载路易斯酸的溶液[溶液(s2)]接触，以得到包含cbd的第一混合物[混合物(m1)]；和
b)使混合物(m1)与碱性溶液[溶液(s3)]接触，以得到第二混合物[混合物(m2)]；
c)从混合物(m2)中分离cbd。
就本发明而言：
-表述“连续流动反应器”指用于输送试剂流的细长管，所述管具有足够小的横截面尺寸，以允许与周围环境进行高效传热，并且具有足够长的长度，以实现试剂流所需的停留时间。通常，管子的横截面尺寸为0.2mm～1cm，而长度为10cm～30,000cm。sigma-aldrich生产用于实施本发明方法的合适的微反应器。表述“试剂流”指流经反应器管的试剂、溶液和反应组分(包括反应物和产物)的混合物；
-除非另外说明，通用术语和表述包括说明书中所示的所有和每个优选术语和表述，由于所述术语和表述回归至或落入所述通用术语和表达范围内；
-路易斯酸是具有空轨道的化合物或离子种类，其可接受来自供体化合物的电子对；实现本发明的适当路易斯酸是bf3；更优选地，将bf3以bf3-et2o的形式使用；
-表述“非负载路易斯酸”意指路易斯酸不附着在任何其他固体载体上，例如二氧化硅和氧化铝，目的是使催化剂的表面积最大化。
-当指明范围时，包括范围端点。
在本发明方法的步骤a)中，溶液(s1)和溶液(s2)通过连接器由反应器的第一泵和第二泵同时泵送到盘管，在其中它们反应并形成混合物(m1)。
溶液(s1)由以下组成：(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)或其酯优选与具有1～5个碳原子的直链或支链羧酸的酯、更优选与乙酸的酯(乙酸酯)(7)，和橄榄醇(3)，摩尔比为1:1至1:2，优选摩尔比为1:1，以及有机溶剂，其选自c1-c3氯化溶剂优选二氯甲烷、醚溶剂优选甲基叔丁基醚、烷基酯优选乙酸乙酯，其中每种溶质的浓度为0.5m～0.01m，并优选0.05m；而溶液(s2)由以下组成：路易斯酸优选bf3、更优选bf3醚化物，和有机溶剂，其可与溶液(s1)中包含的溶剂相同或不同。优选地，溶液(s1)和(s2)包含相同的溶剂，所述溶剂优选是二氯甲烷。溶液(s2)中路易斯酸的浓度为0.05m至0.001m，优选为0.005m。溶液(s1)和(s2)分别以0.1～1ml/min、优选0.9～1.1ml/min、更优选1ml/min的流速泵送。
反应温度在-20℃到40℃之间变化，并且优选为20℃。
当使用(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)时，混合物(m1)在微反应器中的停留时间在1分钟至15分钟之间变化，并优选为8分钟。当使用(4)的酯时，特别是当使用(+)-p-薄荷二烯-3-醇乙酸酯(7)时，混合物(m1)在微反应器中的停留时间在1分钟到10分钟之间变化，并优选为7分钟。
在步骤b)中，混合物(m1)和溶液(s3)之间的接触可通过在容器含有的溶液(s3)中淬灭从反应器出口流出的混合物(m1)而实现。或者，可将混合物(m1)与溶液(s3)一起输送至另一个连续流动反应器中。溶液(s3)通常是碱金属碳酸氢盐水溶液或碱金属碳酸盐水溶液，优选碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液，更优选碳酸氢钠水溶液。碱金属碳酸氢盐或碳酸盐在溶液(s3)中的浓度通常是1～30％w/w，优选地溶液(s3)就碱金属碳酸氢盐是饱和的。“饱和的”指在室压和室温下含有最大量的碳酸氢盐或碳酸盐。
可以根据本领域已知的方法完成步骤c)。通常，分离是通过柱色谱实现的。
在下面的实验部分，更详细地说明本发明。
实验部分
材料
根据r.marinbarrios等人，tetrahedron2012，68，1105-1108，得到(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)。
橄榄醇(3)购自西格玛-奥德里奇(sigmaaldrich)。
根据prasav和dav，tetrahedron1976，32，1437-1441，得到(+)-p-薄荷二烯-3-醇乙酸酯(7)。
二氯甲烷和碳酸氢钠购自西格玛-奥德里奇。
方法
利用购自西格玛-奥德里奇的bohlendertmptfe管(i.d.0.8mm，16.91m)，完成下文报道的所有示例性合成。
根据gambaro等人，analyticachimicaacta468(2002)245-254，利用气相色谱(gc)完成cbd分析。
合成实施例
实施例1–由(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)和橄榄醇(3)合成cbd
将0.05m(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)和0.05m橄榄醇(3)的二氯甲烷溶液(s1)(10ml)，以及bf3-乙醚络合物0.005m(10mol％)的二氯甲烷溶液(s2)(10ml)同时以流速0.5ml/min从各泵中泵至t-连接器中，然后流经维持于20℃的8.5ml反应器盘管。用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)直接淬灭流出物。未检测到thc痕迹，并利用柱色谱分离cbd，回收率为34％mol。
实施例2-由(+)-p-薄荷二烯-3-醇乙酸酯(7)和橄榄醇(3)合成cbd
将0.05m(+)-p-薄荷二烯-3-醇乙酸酯(7)和0.1m橄榄醇(3)的二氯甲烷溶液(10ml)，以及bf3-乙醚络合物0.005m(10mol％)的二氯甲烷溶液(10ml)同时以流速0.5ml/min从各泵中泵至t-连接器中，然后流经维持于20℃的8.5ml反应器盘管。用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)直接淬灭流出物。未检测到thc痕迹，并分离cbd，回收率为51％mol。