1.
技术领域：
：本发明涉及抑制vanin的新颖化合物、含有其的药物组合物及其作为药剂的用途。2.
背景技术：
：：vanin酶的同工异型物1及2为单域胞外泛酰巯基乙胺酶，其分别催化泛硫乙胺及泛酰巯基乙胺裂解成泛酸及胱胺及半胱胺(martin,immunogenetics,(2001年5月至6月)第53卷,第4期,第296-306页)。半胱胺的产生已与由谷胱甘肽含量减少造成的组织应激中氧化性增加有关，其为诸多病理性病况特有的病况，包括ibd(xavier,nature.2011年6月15日；474(7351):307-17)、癌症(sosa,ageingresearchreviews,(2013年1月)第12卷,第1期,第376-90页)及糖尿病(lipinski,journalofdiabetesanditscomplications,(2001年7月-8月)第15卷,第4期,第203-10页)。肠道上皮中vanin-1活性增加可能系通过降低在鼠类模型中对氧化应激的耐受性来促进组织损害及发炎(naquet,biochemsoctrans.2014年8月；42(4):1094-100)；(berruyer,molecularandcellularbiology,(2004年8月)第24卷,第16期,第7214-24页)；(berruyer,thejournalofexperimentalmedicine,(2006年12月25日)第203卷,第13期,第2817-27页)；(pouyet,inflammatoryboweldiseases,(2010年1月)第16卷,第1期,第96-104页)。同种接合子vnn1基因剔除(ko)小鼠的血液及组织中缺乏可观量的半胱胺，且展示出谷胱甘肽介导的对氧化应激的组织耐受性(berruyer,thejournalofexperimentalmedicine,(2006年12月25日)第203卷,第13期,第2817-27页)。另外，这些小鼠在tnbs、dss及血吸虫诱发的结肠炎模型中免受肠道损伤(berruyer,thejournalofexperimentalmedicine,(2006年12月25日)第203卷,第13期,第2817-27页；pouyet,inflammatoryboweldiseases,(2010年1月)第16卷,第1期,第96-104页；martin,thejournalofclinicalinvestigation,(2004年2月)第113卷,第4期,第591-7页)。鉴于啮齿动物缺乏vanin-2，其唯一的半胱胺来源系来自vanin-1，因此vnn1ko小鼠的保护性表型归因于缺乏半胱胺。在人类中，已观测到vanin-1在来自uc及cd患者的组织切片中的肠上皮中上调，且vnn1基因的调节区中引起vnn1表达增加的功能性多形现象与ibd易感性提高有关(p＝0.0003异型接合子对比野生型)(gensollen,inflammatoryboweldiseases,(2013年10月)第19卷,第11期,第2315-25页)。另外，皮肤及血液中的vanin-1活性上调已与全身性硬化症患者中的纤维化的发展及严重性有关(kavian,journalofimmunology(baltimore,md.:1950),(20161015)第197卷,第8期,第3326-3335页)，且已在慢性幼年型特发性血小板减少症(zhang,blood,(2011年4月28日)第117卷,第17期,第4569-79页)、牛皮癣及特应性皮炎(jansen,thejournalofinvestigativedermatology,(2009年9月)第129卷,第9期,第2167-74页)中观测到vanin-1含量升高。vanin-1表达及活性升高在胰脏癌相关的新发糖尿病中亦存在且用作生物标记物(kang,cancerletters(newyork,ny,unitedstates)(2016),373(2),241-250)，且亦与结直肠癌中的不良预后及对治疗的反应相关(chai,americanjournaloftranslationalresearch,(2016)第8卷,第10期,第4455-4463页)。wo2018011681及wo2016193844公开用于治疗一系列疾病(例如，克罗恩氏病(crohn'sdisease)及溃疡性结肠炎)的vanin抑制剂。本发明解决的问题为提供充当vanin酶的抑制剂，优选充当vanin-1酶的抑制剂的新颖化合物。已意外地发现，本发明化合物具有强效的vanin-1抑制剂活性，优选地展现vnn-1ic50[nm]<100，更优选ic50[nm]<10，尤其优选ic50[nm]<1的抑制。体内保留时间长的药物为优选的，这是因为其保持长时段有效且因此可以较低剂量使用。出人意料地，本发明化合物指示良好的平均保留时间(meanresidencetime；mrt)。此外，本发明的化合物进一步展现有利于其药代动力学及药理学概况(例如，高溶解度及良好代谢稳定性)的能力。本发明化合物的其他优点为良好的化学稳定性及良好的渗透性。发明详述已出人意料地发现，上文所提及的问题通过本发明的式i化合物得到解决。因此，本发明涉及式i化合物其中n表示1或2；r1、r2及r3彼此独立地选自由以下组成的群：任选经羟基取代的c1-4-烷基、ch3-o-、ch3-so2-、任选经1至3个卤素原子取代的苯基-ch2-及5-6元杂芳基-c1-2-烷基-；或r2及r3一起形成3-6元碳环或含有一个选自由n及o组成的群的杂原子的4-6元杂环基；或r1、r2及r3一起形成双环5-8元碳环或含有一个选自由n及o组成的群的杂原子的双环6-8元杂环基；其中在r1、r2及r3的定义中，所提及烷基、环烷基、杂芳基及杂环基任选经1至3个卤素原子取代；r4表示r4.1r4.2n-、5-6元杂芳基、nc-或5-6元杂环基；或r4表示式r4.a或r4.b的基团其中x表示ch2、-nrx或o；其中rx表示h或c1-3-烷基；r4.a及r4.b彼此独立地任选经甲基取代；r4.1选自由以下组成的群：任选经1至3个f原子、c3-4-环烷基或c1-2-烷氧基取代的c1-4-烷基-co-，经r4.1.1及r4.1.2取代的c3-5-环烷基-co-，经r4.1.3及r4.1.4取代的4-6元杂环基-co-，4-6元杂环基-ch2-co-，任选经1个卤素原子、h3c-o-或1至2个甲基取代的5-6元杂芳基-co-，经r4.1.5及r4.1.6取代的苯基-co-、(c1-3-烷基)(c1-3-烷基)n-co-及5-6元杂芳基；其中r4.1.1、r4.1.2彼此独立地选自由以下组成的群：h、-ch3、f、cf3及-cn；r4.1.3、r4.1.4彼此独立地选自由以下组成的群：h、-ch3、f、cf3及-cn；r4.1.5、r4.1.6彼此独立地选自由以下组成的群：h、-ch3、f、cf3及-cn；r4.2选自由以下组成的群：h、c1-4-烷基、c3-4-环烷基、c3-4-环烷基-c1-2-烷基-及苯基-c1-2-烷基-；其中在r4.2的定义中，所提及烷基、环烷基及苯基任选经1至3个f原子或一个c1-2-烷基-o-取代；r5表示h或c1-2-烷基；或r4及r5一起形成含有1个选自由n及o组成的群的杂原子的4-6元杂环基；或其药学上可接受的盐。优选实施方案在本发明的另一实施方案中，n表示1。在本发明的另一实施方案中，n表示2。在本发明的另一实施方案中，r1选自由以下组成的群：任选经羟基取代的c1-3-烷基、ch3-o-、ch3-so2-、任选经1个f原子取代的苯基-ch2-及含有1或2个n原子的5元杂芳基-c1-2-烷基-。在本发明的另一实施方案中，r1表示任选经羟基取代的c1-3-烷基。在本发明的另一实施方案中，r1表示c1-3-烷基。在本发明的另一实施方案中，r1表示ch3-o-。在本发明的另一实施方案中，r1表示ch3-so2-。在本发明的另一实施方案中，r1表示任选经1个f原子取代的苯基-ch2-。在本发明的另一实施方案中，r1表示含有1或2个n原子的5元杂芳基-c1-2-烷基-。在本发明的另一实施方案中，r1表示甲基。在本发明的另一个实施方案中，r1表示乙基。在本发明的另一实施方案中，r1表示丙基。在本发明的另一实施方案中，r2选自由以下组成的群：任选经羟基取代的c1-3-烷基、ch3-o-、ch3-so2-、任选经1个f原子取代的苯基-ch2-及含有1或2个n原子的5元杂芳基-c1-2-烷基-。在本发明的另一实施方案中，r1表示任选经羟基取代的c1-3-烷基。在本发明的另一实施方案中，r2表示c1-3-烷基。在本发明的另一实施方案中，r2表示ch3-o-。在本发明的另一实施方案中，r2表示ch3-so2-。在本发明的另一实施方案中，r2表示任选经1个f原子取代的苯基-ch2-。在本发明的另一实施方案中，r2表示含有1或2个n原子的5元杂芳基-c1-2-烷基-。在本发明的另一实施方案中，r2表示甲基。在本发明的另一实施方案中，r2表示乙基。在本发明的另一实施方案中，r2表示丙基。在本发明的另一实施方案中，r3选自由以下组成的群：任选经羟基取代的c1-3-烷基、ch3-o-、ch3-so2-、任选经1个f原子取代的苯基-ch2-及含有1或2个n原子的5元杂芳基-c1-2-烷基-。在本发明的另一实施方案中，r3表示任选经羟基取代的c1-3-烷基。在本发明的另一实施方案中，r3表示甲基。在本发明的另一个实施方案中，r3表示乙基。在本发明的另一实施方案中，r3表示丙基。在本发明的另一实施方案中，r3表示ch3-o-。在本发明的另一实施方案中，r3表示ch3-so2-。在本发明的另一实施方案中，r3表示任选经1个f原子取代的苯基-ch2-。在本发明的另一实施方案中，r3表示含有1或2个n原子的5元杂芳基-c1-2-烷基-。在本发明的另一实施方案中，r3表示任选经羟基取代的c1-3-烷基。在本发明的另一实施方案中，r1、r2及r3表示甲基。在本发明的另一实施方案中，r1及r2表示甲基。在本发明的另一实施方案中r1、r2及r3一起形成双环5-6元碳环或含有一个选自由n及o组成的群的杂原子的双环6-8元杂环基；其中在r1、r2及r3的定义中，所提及烷基、环烷基、杂芳基及杂环基任选经1至3个f或cl原子，优选地f原子取代；在本发明的另一实施方案中r1、r2及r3一起可形成双环5元碳环。在本发明的另一实施方案中r2及r3一起形成4-6元碳环或含有一个氧原子的6元杂环基。在本发明的另一实施方案中，r2及r3一起形成4-6元碳环。在本发明的另一实施方案中，r2及r3一起形成环丁基。在本发明的另一实施方案中，r2及r3一起形成环戊基。在本发明的另一实施方案中，r2及r3一起形成环己基。在本发明的另一实施方案中，r2及r3一起形成含有一个氧原子的6元杂环基。在本发明的另一实施方案中r4选自由以下组成的群：r4.1r4.2n-、吡啶基及nc-；或r4表示式r4.a或r4.b的基团其中x表示ch2或o；r4.a及r4.b彼此独立地任选经甲基取代，r4.1选自由以下组成的群：c1-2-烷基-co-、经r4.1.1及r4.1.2取代的c3-4-环烷基-co-、经r4.1.3及r4.1.4取代的5-6元杂环基-co-、6元杂环基-ch2-co-、任选经1至3个卤素原子取代的5元杂芳基-co-、经r4.1.5及r4.1.6取代的苯基-co-、6元杂芳基；其中r4.1.1、r4.1.2彼此独立地选自由以下组成的群：h、-ch3、f、cf3及-cn；r4.1.3、r4.1.4彼此独立地选自由以下组成的群：h、-ch3、f、cf3及-cn；r4.1.5、r4.1.6彼此独立地选自由以下组成的群：h、-ch3、f、cf3及-cn；r4.2表示甲基。在本发明的另一实施方案中r4表示式r4.a或r4.b的基团其中x表示ch2或o；r4.a及r4.b彼此独立地任选经甲基取代，在本发明的另一实施方案中，r4表示式r4.a的基团，其中x表示ch2或o；r4.a任选经甲基取代。在本发明的另一实施方案中，r4表示式r4.b的基团，其中x表示ch2或o；r4.b任选经甲基取代。在本发明的另一实施方案中，x表示ch2。在本发明的另一实施方案中，x表示o。在本发明的另一实施方案中，r4选自由以下组成的群：r4.1r4.2n-、吡啶基、嘧啶基及nc-。在本发明的另一实施方案中，r4表示r4.1r4.2n-。在本发明的另一实施方案中，r4表示吡啶基。在本发明的另一实施方案中，r4表示嘧啶基。在本发明的另一实施方案中，r4表示nc-。在本发明的另一实施方案中，r4.1选自由以下组成的群：c1-2-烷基-co-、任选经f或cn取代的c3-4-环烷基-co-、任选经甲基或cf3取代的5-6元杂环基-co-、吗啉基-ch2-co-、任选经cl取代的噻吩及任选经一个f原子取代的苯基-co-、嘧啶。在本发明的另一实施方案中，r4.1表示c1-2-烷基-co-。在本发明的另一实施方案中，r4.1表示甲基-co-。在本发明的另一实施方案中，r4.1表示经r4.1.1及r4.1.2取代的c3-4-环烷基-co-。在本发明的另一实施方案中，r4.1表示经r4.1.3及r4.1.4取代的5-6元杂环基-co-。在本发明的另一实施方案中，r4.1表示6元杂环基-ch2-co-。在本发明的另一实施方案中，r4.1表示任选经1至3个卤素原子取代的5元杂芳基-co-。在本发明的另一实施方案中，r4.1表示经r4.1.5及r4.1.6取代的苯基-co-。在本发明的另一实施方案中，r4.1表示6元杂芳基，优选地嘧啶。在本发明的另一实施方案中，r4.1.1及r4.1.2表示h。在本发明的另一实施方案中，r4.1.1及r4.1.2表示f。在本发明的另一实施方案中，r4.1.1表示h且r4.1.2表示f。在本发明的另一实施方案中，r4.1.1表示h且r4.1.2表示-cn。在本发明的另一实施方案中，r4.1.3及r4.1.4表示h。在本发明的另一实施方案中，r4.1.3表示h且r4.1.4表示ch3。在本发明的另一实施方案中，r4.1.3表示h且r4.1.4表示cf3。在本发明的另一实施方案中，r4.1.3表示ch3且r4.1.4表示cf3。在本发明的另一实施方案中，r4.1.5及r4.1.6表示h。在本发明的另一实施方案中，r4.1.5表示h且r4.1.6表示f。在本发明的另一实施方案中，r4.1.5及r4.1.6表示f。在本发明的另一实施方案中，r4.2表示任选经1至3个f原子或一个c1-2-烷基-o-取代的甲基。在本发明的另一实施方案中，r4.2表示甲基。在本发明的另一实施方案中，r5表示h或甲基。在本发明的另一实施方案中，r5表示h。在本发明的另一实施方案中，r5表示甲基。在本发明的另一实施方案中n表示1或2，r1表示甲基，r2表示甲基，r3表示任选经羟基取代的c1-3-烷基，或r2及r3一起形成4-6元碳环或含有一个氧原子的6元杂环基；r4选自由以下组成的群：r4.1r4.2n-、吡啶基及nc-或r4表示式r4.a或r4.b的基团其中x表示ch2或o；r4.a及r4.b彼此独立地任选经甲基取代，r4.1选自由以下组成的群：c1-4-烷基-co-、经r4.1.1及r4.1.2取代的c3-5-环烷基-co-、经r4.1.3及r4.1.4取代的4-6元杂环基-co-、6元杂环基-ch2-co-、任选经1至3个卤素原子取代的5-6元杂芳基-co-、经r4.1.5及r4.1.6取代的苯基-co-及含有1或2个n原子的6元杂芳基；其中r4.1.1、r4.1.2彼此独立地选自由以下组成的群：h、f及-cn；r4.1.3、r4.1.4彼此独立地选自由以下组成的群：h、-ch3及cf3；r4.1.5、r4.1.6彼此独立地选自由以下组成的群：h及f；r4.2表示甲基；r5表示h或甲基。如技术方案1的化合物，其中n表示2，r1表示甲基，r2表示甲基，r3表示任选经羟基取代的c1-3-烷基，r4选自由以下组成的群：r4.1r4.2n-、吡啶基及nc-或r4表示式r4.a或r4.b的基团其中x表示ch2或o；r4.a及r4.b彼此独立地任选经甲基取代，r4.1选自由以下组成的群：c1-4-烷基-co-、经r4.1.1及r4.1.2取代的c3-5-环烷基-co-、经r4.1.3及r4.1.4取代的4-6元杂环基-co-、6元杂环基-ch2-co-、任选经1至3个卤素原子取代的5-6元杂芳基-co-、经r4.1.5及r4.1.6取代的苯基-co-及含有1或2个n原子的6元杂芳基；其中r4.1.1、r4.1.2彼此独立地选自由以下组成的群：h、f及-cn；r4.1.3、r4.1.4彼此独立地选自由以下组成的群：h、-ch3及cf3；r4.1.5、r4.1.6彼此独立地选自由以下组成的群：h及f；r4.2表示甲基；r5表示h或甲基；或其药学上可接受的盐。如技术方案1的化合物，其中n表示2，r1表示甲基，r2及r3一起形成4-6元碳环或含有一个氧原子的6元杂环基；r4选自由以下组成的群：r4.1r4.2n-、吡啶基及nc-或r4表示式r4.a或r4.b的基团其中x表示ch2或o；r4.a及r4.b彼此独立地任选经甲基取代，r4.1选自由以下组成的群：c1-4-烷基-co-、经r4.1.1及r4.1.2取代的c3-5-环烷基-co-、经r4.1.3及r4.1.4取代的4-6元杂环基-co-、6元杂环基-ch2-co-、任选经1至3个卤素原子取代的5-6元杂芳基-co-、经r4.1.5及r4.1.6取代的苯基-co-及含有1或2个n原子的6元杂芳基；其中r4.1.1、r4.1.2彼此独立地选自由以下组成的群：h、f及-cn；r4.1.3、r4.1.4彼此独立地选自由以下组成的群：h、-ch3及cf3；r4.1.5、r4.1.6彼此独立地选自由以下组成的群：h及f；r4.2表示甲基；r5表示h或甲基；或其药学上可接受的盐。如技术方案1的化合物，其中n表示2，r1表示甲基，r2表示甲基，r3表示任选经羟基取代的c1-3-烷基，r4表示r4.1r4.2n，r4.1选自由以下组成的群：c1-4-烷基-co-、经r4.1.1及r4.1.2取代的c3-5-环烷基-co-、经r4.1.3及r4.1.4取代的4-6元杂环基-co-、6元杂环基-ch2-co-、任选经1至3个卤素原子取代的5-6元杂芳基-co-、经r4.1.5及r4.1.6取代的苯基-co-及含有1或2个n原子的6元杂芳基；其中r4.1.1、r4.1.2彼此独立地选自由以下组成的群：h、f及-cn；r4.1.3、r4.1.4彼此独立地选自由以下组成的群：h、-ch3及cf3；r4.1.5、r4.1.6彼此独立地选自由以下组成的群：h及f；r4.2表示甲基；r5表示h或甲基；或其药学上可接受的盐。本发明的另一优选实施方案为上述式i化合物，其选自由以下组成的群：实施例1.2、1.3、1.5、1.6、1.8、1.9、1.11、3.2、5.1及7.1。或其药学上可接受的盐。本发明的另一优选实施方案为上述式i化合物，其选自由以下组成的群：实施例1.2、1.3、1.5、1.6、1.8、1.9、1.11、5.1及7.1。本发明的另一优选实施方案为上述式i化合物，其选自由以下组成的群：实施例1.2、1.3、1.5、1.8、1.11、3.2及5.1。本发明的另一优选实施方案为上述式i化合物，其选自由以下组成的群：实施例1.6及1.9。本发明的另一优选实施方案为实施例1.2的化合物。本发明的另一优选实施方案为实施例1.3的化合物。本发明的另一优选实施方案为实施例1.5的化合物。本发明的另一优选实施方案为实施例1.6的化合物。本发明的另一优选实施方案为实施例1.8的化合物。本发明的另一优选实施方案为实施例1.9的化合物。本发明的另一优选实施方案为实施例1.11的化合物。本发明的另一优选实施方案为实施例3.2的化合物。本发明的另一优选实施方案为实施例5.1的化合物。本发明的另一优选实施方案为实施例7.1的化合物。本发明的另一优选实施方案为上述式i化合物的药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的群：实施例1.2、1.3、1.5、1.6、1.8、1.9、1.11、5.1及7.1。本发明的另一优选实施方案为上述式i化合物的药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的群：实施例1.2、1.3、1.5、1.8、1.11、3.2及5.1。本发明的另一优选实施方案为上述式i化合物的药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的群：实施例1.6及1.9。本发明的另一优选实施方案为实施例1.2的化合物的药学上可接受的盐。本发明的另一优选实施方案为实施例1.3的化合物的药学上可接受的盐。本发明的另一优选实施方案为实施例1.5的化合物的药学上可接受的盐。本发明的另一优选实施方案为实施例1.6的化合物的药学上可接受的盐。本发明的另一优选实施方案为实施例1.8的化合物的药学上可接受的盐。本发明的另一优选实施方案为实施例1.9的化合物的药学上可接受的盐。本发明的另一优选实施方案为实施例1.11的化合物的药学上可接受的盐。本发明的另一优选实施方案为实施例3.2的化合物的药学上可接受的盐。本发明的另一优选实施方案为实施例5.1的化合物的药学上可接受的盐。本发明的另一优选实施方案为实施例7.1的化合物的药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案为式ia化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案为式ib化合物或其药学上可接受的盐。r1、r2、r3、r4、r5、r4.1、r4.2、r4.1.1、r4.1.2、r4.1.3、r4.1.4、r4.1.5、r4.1.6、rx、n及x的定义中的任一者及每一者可彼此组合。本发明的另一实施方案为一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式i化合物或其药学上可接受的盐及一或多种药学上可接受的赋形剂。本发明的另一实施方案为式i化合物或其药学上可接受的盐，其适用作药物。此外，本发明涉及通式i的化合物的用途，其用于治疗及/或预防与vanin-1或vanin-2(尤其vanin-1)相关联或通过其调节的疾病及/或病况，包括(但不限于)治疗及/或预防炎性疾病，优选地炎性肠病。本发明的另一实施方案为式i化合物的用途，其用于治疗患有以下疾病的患者：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、全身性硬化症、非酒精性脂肝炎(nash)、牛皮癣、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、类风湿性关节炎、硬皮病、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性湿疹、幼年型类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、移植物抗宿主疾病、牛皮癣性关节炎、高脂血症、结肠直肠癌或胰脏癌相关的新发糖尿病。本发明的另一实施方案为式i化合物的用途，其用于治疗患有以下疾病的患者：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、全身性硬化症、非酒精性脂肝炎(nash)、慢性阻塞性肺病或特应性皮炎，优选为克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、全身性硬化症、非酒精性脂肝炎(nash)或特应性皮炎，尤其优选地克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。本发明的另一实施方案为式i化合物的用途，其用于治疗患有中度至重度克罗恩氏病的患者。本发明的另一实施方案为式i化合物的用途，其用于治疗患有溃疡性结肠炎的患者。本发明的另一实施方案为式i化合物的用途，其用于治疗患有特应性皮炎的患者。本发明的另一实施方案为式i化合物的用途，其用于治疗患有nash的患者。在另一实施方案中，提供一种治疗选自以下的疾病的方法：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、全身性硬化症、非酒精性脂肝炎(nash)、牛皮癣、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、特发性肺部纤维化、类风湿性关节炎、硬皮病、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性湿疹、幼年型类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、移植物抗宿主疾病、牛皮癣性关节炎、高脂血症、结肠直肠癌或胰脏癌相关的新发糖尿病，该方法包含向患者给予治疗有效量的如第一实施方案或其相关实施方案中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，提供一种通过下文所示的方法制备如第一实施方案或其相关实施方案中的任一者的化合物的方法。在另一方面中，本发明涉及通式i的化合物，其用于治疗及/或预防上文所提及的疾病及病况。在另一方面中，本发明涉及通式i的化合物的用途，其用于制备供治疗及/或预防上文所提及的疾病及病况的药物。在另一方面中，本发明涉及用于治疗或预防上文所提及的疾病及病况的方法，该方法包含向人类给予有效量的通式i的化合物。实际药学上地有效量或治疗性剂量将通常视本领域技术人员已知的因素(诸如患者的年龄及体重、给予途径及疾病的严重性)而定。在任何情况下，化合物将基于患者的独特病况以使得药学上地有效量得以递送的剂量及方式给予。本发明的另一实施方案为除式i化合物之外亦包含选自由以下组成的群的药物活性化合物的药物组合物：免疫调节剂、抗炎剂或化学治疗剂。本发明的另一实施方案为除式i化合物之外亦包含选自由以下组成的群的药物活性化合物的药物组合物：免疫调节剂、抗炎剂或化学治疗剂。这些试剂的实施例包括(但不限于)环磷酰胺、霉酚酸酯(mmf)、羟基氯喹、糖皮质激素、皮质类固醇、免疫抑制剂、nsaid、非特异性及cox-2特异性环加氧酶抑制剂、肿瘤坏死因子受体(tnf)受体拮抗剂、il12/23及il23拮抗剂、α4β7整合素阻断抗体、非选择性及选择性jak激酶抑制剂及甲胺喋呤，以及两种或三种活性物质的组合。定义未在本文中特定地定义的术语应被赋予本领域技术人员依据本发明及上下文将对其赋予的含义。然而，如本说明书中所使用，除非相反说明，否则以下术语具有指定的含义且将遵守以下惯例。在下文定义的基团(group/radical)或部分中，通常在基团之前规定碳原子数目，例如c1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。一般而言，在如ho、h2n、(o)s、(o)2s、cn(氰基)、hooc、f3c或类似者的基团中，本领域技术人员可自基团自身的自由价看出分子的基团连接点。对包含两个或更多个亚基的组合基团而言，最后命名的亚基为基团连接点，例如取代基“芳基-c1-3-烷基-”是指与c1-3烷基-基团键结的芳基，后者与核心或与取代基所连接的基团键结。在本发明化合物以化学名称及化学式形式描述的情况下，在有任何分歧的情况下，将以化学式为准。取代基原子的记数始于最接近核心或取代基所连接的基团的原子。举例而言，术语“3-羧丙基-基团”表示以下取代基：其中羧基连接至丙基的第三个碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”基团表示以下基团：星号在子式中可用于指示连接至如所定义的核心分子的键。如本文所使用，术语“经取代”是指在指定原子上的任何一或多个氢经来自所指示基团的选择置换，其限制条件为不超过指定原子的正常价，且取代基产生稳定化合物。除非特别指定，否则贯穿本说明书及随附权利要求书，给定化学式或名称将涵盖互变异构体及所有立体异构体、光学异构体及几何异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、e/z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的个别对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物，或前述形式中的任一者的混合物(其中这些异构体及对映异构体存在)，以及盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂合物，诸如(例如)水合物，包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。一般而言，可根据本领域技术人员已知的合成原理来获得实质上纯的立体异构体，例如通过分离对应混合物，通过使用立体化学性纯起始材料及/或通过立体选择性合成。此项技术中已知如何制备光学活性形式，诸如通过外消旋形式的拆分或通过合成(例如，自光学活性起始材料开始及/或通过使用手性试剂)。可经由不对称合成来制备本发明的对映异构性纯化合物或中间物，例如通过制备及后续分离可通过已知方法分离(例如，通过色谱分离或结晶)的适当非对映异构化合物或中间物，及/或通过使用手性试剂(诸如手性起始材料、手性催化剂或手性助剂)。此外，本领域技术人员已知如何自对应外消旋混合物制备对映异构性纯的化合物，诸如通过在手性固定相上色谱分离对应外消旋混合物；或通过使用适当拆分剂来拆分外消旋混合物，例如藉助于外消旋化合物与光学活性酸或碱形成非对映异构盐，随后拆分所述盐且自该盐释放所需化合物；或通过进行对应外消旋化合物与光学活性手性辅助试剂的衍生化，随后分离非对映异构体及移除手性辅助基团；或通过动力学拆分外消旋体(例如，通过酶拆分)；通过在适合的条件下自同形异向晶体的聚结物进行对映体选择性结晶；或通过在光学活性手性助剂的存在下自适合溶剂进行(部分)结晶。词组“药学上可接受的”在本文中用于指化合物、材料、组合物及/或剂型，其在合理医学判断的范畴内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理益处/风险比率相匹配。如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母化合物可通过制备其酸盐或碱盐而修饰。药学上可接受的盐的实施例包括(但不限于)碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐；及其类似者。举例而言，所述盐包括由以下形成的盐：苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龙胆酸、氢溴酸、氢氯酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。可与来自氨、l-精胺酸、钙、2,2'-亚胺基双乙醇、l-离胺酸、镁、n-甲基-d-葡糖胺、钾、钠及叁(羟甲基)-胺基甲烷的阳离子形成其他药学上可接受的盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与足量适当碱或酸的水溶液或有机稀释剂溶液(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)反应来制备这些盐。例如适用于纯化或分离本发明化合物(例如，三氟乙酸盐)的除上文提及的彼等以外的其它酸的盐亦构成本发明的部分。术语卤素通常表示氟、氯、溴及碘。术语“c1-n-烷基”(其中n为选自2、3、4、5或6，优选4或6的整数)单独或与另一基团组合表示具有1至n个c原子的非环、饱和、分支链或直链烃基。举例而言，术语c1-5-烷基涵盖基团h3c-、h3c-ch2-、h3c-ch2-ch2-、h3c-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch(ch3)-ch2-、h3c-c(ch3)2-、h3c-ch2-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch(ch3)-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch2-ch2-、h3c-ch2-c(ch3)2-、h3c-c(ch3)2-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch(ch3)-及h3c-ch2-ch(ch2ch3)-。术语“c3-n-环烷基”(其中n为4至n的整数)单独或与另一基团组合表示具有3至n个c原子的环状、饱和、未分支链烃基。举例而言，术语c3-7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。术语“碳环基”或“碳环”在单独使用或与另一基团组合使用时是指由3至14个碳原子组成的单环、双环或三环环结构。术语“碳环基”或“碳环”是指完全饱和的及芳环系统及部分饱和的环系统。术语“碳环基”或“碳环”涵盖稠合、桥接及螺环系统。如本文所使用的术语“芳基”单独或与另一基团组合表示含有6个碳原子的碳环芳族单环基团，其任选进一步与第二个任选为芳族饱和或不饱和的五员或六员碳环基稠合。芳基包括(但不限于)苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基及二氢萘基。术语“杂环基”或“杂环””是指饱和或不饱和单环或多环环系统，其包括含有一或多个选自n、o或s(o)r(其中r＝0、1或2)的杂原子的芳环系统，所述环系统由3至14个其中杂原子中无一者为芳环的部分的环原子组成。术语“杂环基”或“杂环”意欲包括所有可能的异构体形式。因此，术语“杂环基”或“杂环”包括以下不描绘为基团的例示性结构，因为只要保持适当价数，各形式任选经由共价键连接至任何原子：术语“杂芳基”是指含有一或多个选自n、o或s(o)r(其中r＝0、1或2)的杂原子的单环或多环环系统，所述环系统由5至14个其中杂原子中的至少一者为芳环的部分的环原子组成。术语“杂芳基”意欲包括所有可能的异构体形式。因此，术语“杂芳基”包括以下不描绘为基团的例示性结构，因为只要维持适当价数，各形式任选经由共价键连接至任何原子：上文所给出术语中的多者可反复用于定义化学式或基团，且在各情况下彼此独立地具有上文所给出含义之一。用于给予式i化合物的适合制剂将为一般技术者知晓的且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、口含片、糖衣片、溶液、糖浆、酏剂、药囊、可注射剂、吸入剂及散剂等，优选地片剂。可例如通过将一或多种根据式i的化合物与已知赋形剂(例如，惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、界面活性剂、黏合剂及/或润滑剂)混合来获得适合片剂。出于本发明的目的，治疗有效量是指能够避免疾病症状或缓解这些症状，或延长经治疗的患者的生存期之一定量的物质。缩写列表制备本发明化合物通用合成方法可使用本领域技术人员已知且描述于有机合成文献中的合成方法来获得根据本发明的化合物及其中间物。优选地，以与下文更充分解释(尤其如实验部分中所描述)的制备方法类似的方式来获得化合物。在一些情况下，实施反应步骤的次序可变化。亦可使用本领域技术人员已知但本文中未加以详细描述的反应方法的变型。用于制备本发明化合物的常用方法对于研究以下流程的本领域技术人员将变得显而易见。起始材料可通过文献或本文中所描述的方法制备或可以类似或相似方式制备。可使用常规保护基来保护起始材料或中间物中的任何官能基。这些保护基可在反应顺序内的适合阶段中使用本领域技术人员熟悉的方法来裂解。本发明化合物通过下文描述的合成方法制备，其中具有通式的取代基具有上文给出的含义。这些方法意欲作为本发明的说明，而不会限制其目标物及这些实施例所主张的化合物的范畴。当未描述起始化合物的制备时，其可市购或可与本文中所描述的已知化合物或方法类似地制备。文献中所描述的物质根据公开合成方法制备。式i化合物可如以下流程i中所示来制备。流程i：在流程i中，吡啶a在升高温度下用适当的一级胺处理以产生吡啶b。与适当杂环进行的酰胺偶合(例如，tbtu或hatu作为偶合剂)作为下一步骤得到通式(i)的化合物。替代地，可如下文流程ii所示来制备式i化合物。流程ii：在流程ii中，酸氯化物a用适当的杂环处理以产生吡啶b。吡啶b中的离去基可在高温下经适当的一级胺置换，以得到通式(i)的化合物。可如下文流程iii所示来制备式ii化合物。流程iii：在流程iii中，吡啶a在升高温度下用适当的一级胺处理以产生吡啶b。与适当n-取代及n-保护的杂环进行的酰胺偶合(例如，tbtu或hatu作为偶合剂)作为下一步骤得到酰胺c。在脱保护之后(例如，hcl或tfa，用于pg＝boc)，另一种酰胺偶合(例如，tbtu或hatu作为偶合剂)或脲形成反应(例如，胺基-羰基-氯化物或异氰酸盐作为试剂)得到通式(ii)的化合物。替代地，可如下文流程iv所示来制备式ii化合物。流程iv：在流程iv中，酸氯化物a用适当n-取代及n-保护的杂环处理以产生吡啶b。在脱保护之后(例如，hcl或tfa，用于pg＝boc)，酰胺偶合(例如，tbtu或hatu作为偶合剂)得到化合物d。化合物d中的离去基可在高温下经适当的一级胺置换，以得到通式(i)的化合物。本发明的特征及优势将自由以下详述实施例变得清楚，其通过实施例说明本发明的原理而不限定其范畴。术语“环境温度”及“室温”可互换地使用且表示约20℃，例如19℃至24℃之间的温度。制备起始化合物实施例i6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羧酸将含1.5g(10.6mmol)6-氟基-烟碱酸及5.59ml(53.2mmol)叔丁胺的10mlnmp在130℃下搅拌68h。反应混合物用hcl(4m溶液)酸化且通过hplc(acn/h2o/tfa)纯化。c10h14n2o2(m＝194.2g/mol)esi-ms：195[m+h]+rt(hplc)：0.57min(方法b)实施例iin-[(3s)-1-[6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-基]-n-甲基胺基甲酸叔丁酯将0.30g(1.55mmol)6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羧酸(实施例i)、0.36g(1.78mmol)n-甲基-n-[(3s)-吡咯烷-3-基]胺基甲酸叔丁酯、0.55g(1.70mmol)tbtu、0.67ml(3.86mmol)dipea及10mldmf在rt下搅拌隔夜。将混合物倒入50ml饱和nahco3溶液中且用etoac萃取。合并的有机层经mgso4干燥，经过滤且在真空中移除溶剂。c20h32n4o3(m＝376.5g/mol)esi-ms：377[m+h]+rt(hplc)：1.03min(方法c)实施例iiin-叔丁基-5-[(3s)-3-(甲基胺基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-胺二盐酸盐向250mg(0.664mmol)n-[(3s)-1-[6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-基]-n-甲基胺基甲酸叔丁酯(实施例ii)中添加10mlhcl(4m于二噁烷中)且在rt下搅拌3h。在真空中浓缩反应混合物。c15h24n4o*2hcl(m＝349.3g/mol)esi-ms：277[m+h]+rt(hplc)：0.27min(方法a)实施例iv(3s)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)-n-甲基吡咯烷-3-胺三氟乙酸在0℃下向含2.84g(14.2mmol)(s)-3-(n-boc-n-甲基胺基)吡咯烷及9.86ml(70.8mmol)tea的40mldcm中逐滴添加溶解于30mldcm中的2.26g(14.2mmol)的2-氟吡啶-5-羰基氯。在0℃下搅拌10min之后，反应混合物经过滤，将溶剂在真空中移除且通过管柱色谱(硅胶；dcm/meoh，99/1->90/10)纯化剩余的粗产物。将上述产物溶解于25mldcm中，接着添加5mltfa且将反应混合物在rt下搅拌隔夜。真空移除溶剂且粗产物不经进一步纯化即使用。c11h14fn3o*c2hf3o2(m＝337.3g/mol)esi-ms：224[m+h]+rt(hplc)：0.61min(方法c)实施例vn-[(3s)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-n-甲基环丙烷甲酰胺在0℃下向含2.40g(7.12mmol)(3s)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)-n-甲基吡咯烷-3-胺三氟乙酸(实施例iv)及4.95ml(35.6mmol)tea的40mldcm中逐滴添加溶解于10mldcm中的0.81g(7.83mmol)环丙烷羰基氯。在0℃下搅拌10min之后，用饱和nahco3水溶液及水的1:1混合物萃取反应混合物两次。随后，有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，经过滤且在真空中移除溶剂。通过管柱色谱(硅胶；dcm/meoh，99/1->90/10)纯化残余物。c15h18fn3o2(m＝291.3g/mol)esi-ms:292[m+h]+rt(hplc):0.72min(方法a)实施例vin-甲基-n-[(3s)-吡咯烷-3-基]乙酰胺盐酸盐将2.5g(11.0mmol)(3s)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯及1ml(15.9mmol)碘甲烷于25mlthf中的混合物冷却至-10℃。接着，添加0.75g(18.8mmol)nah(60％)且将混合物在rt下搅拌隔夜。反应混合物用h2o及etoac淬灭并剧烈搅拌5min。分离各层且用etoac萃取h2o层。将合并的有机层经相分离器滤筒干燥且在真空中浓缩。中间物c12h22n2o3(m＝242.3g/mol)esi-ms：187[m-tbu+h]+rt(hplc)：0.82min(方法c)将中间物用含10mlhcl的二噁烷处理且在rt下搅拌历经周末。将获得的沉淀物过滤出，用二噁烷洗涤且在真空中干燥以获得产物。c7h14n2o*hcl(m＝178.7g/mol)esi-ms：143[m+h]+rt(hplc)：0.30min(方法c)实施例vii实施例vii.1(通用途径)n-[(3s)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-n-甲基乙酰胺在0℃下向含4.00g(22.4mmol)n-甲基-n-[(3s)-吡咯烷-3-基]乙酰胺盐酸盐(实施例vi)及14.8ml(106.6mmol)tea的30mldcm中逐滴添加溶解于5mldcm中的3.40g(21.3mmol)2-氟吡啶-5-羰基氯(cas号65352-94-5)。在0℃下搅拌10min之后，反应混合物经过滤，将溶剂在真空中移除且通过管柱色谱(硅胶；dcm/meoh，98/2->85/15)纯化。c13h16fn3o2(m＝265.3g/mol)esi-ms：266[m+h]+rt(hplc)：0.63min(方法a)以下化合物根据上文所描述的通用程序(实施例vii.1)制备：实施例viii实施例viii.1(通用途径)3-[(3s)-吡咯烷-3-基]-1,3-噁唑烷-2-酮盐酸盐将2.00g(10.7mmol)(3s)-3-胺基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯于0.5mldcm及4mlnaoh(50％)中的混合物冷却至0℃。逐滴添加1.38g(9.66mmol)氯甲酸2-氯乙酯于0.5mldcm中的混合物且将反应混合物在0℃下搅拌1h。添加3.48g(5.37mmol)氢氧化四丁铵(40％于meoh中)且将混合物在rt下搅拌隔夜。混合物用h2o淬灭且用dcm萃取。将合并的有机层经相分离器滤筒干燥且在真空中移除溶剂。通过管柱色谱(硅胶；cyh/etoac)纯化粗产物。c12h20n2o4(m＝256.3g/mol)esi-ms：201[m-tbu+h]+rt(hplc)：0.82min(方法c)将以上所提及的产物添加至2.5ml二噁烷、含5ml(20.0mmol)hcl的二噁烷(4mol/l)及一些meoh中，且将混合物在rt下搅拌隔夜。在真空中移除溶剂以获得产物。c7h12n2o2*hcl(m＝192.6g/mol)esi-ms：157[m+h]+rt(hplc)：0.17min(方法c)以下化合物根据上文所描述的通用程序(实施例viii.1)制备：实施例ixn-甲基-n-[(3s)-吡咯烷-3-基]嘧啶-2-胺盐酸盐将1.00g(6.29mmol)2-溴嘧啶、1.51g(7.55mmol)(3s)-3-(甲基胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、3.81ml(22.0mmol)dipea及10mldmf的混合物在120℃下搅拌2h。在真空中移除溶剂且通过管柱色谱(硅胶；dcm/meoh，100/0->96/4)纯化粗产物。c14h22n4o2(m＝278.4g/mol)esi-ms：279[m+h]+rt(hplc)：0.87min(方法a)向以上所提及的产物中添加含10mlmeoh及4mlhcl的二噁烷(4mol/l)且将混合物在rt下搅拌隔夜。在真空中移除溶剂以获得最终产物。c9h14n4*hcl(m＝214.7g/mol)esi-ms：179[m+h]+rt(hplc)：0.15min(方法a)实施例x1-{[(3s)-1-苯甲基吡咯烷-3-基]胺基}丙烷-2-醇向含500mg(2.84mmol)(3s)-1-苯甲基吡咯烷-3-胺的7ml甲醇中添加0.40ml(5.72mmol)2-甲基环氧乙烷且将混合物在rt下搅拌3天。将反应混合物在真空中浓缩且通过管柱色谱(硅胶；ee/甲醇,8/2->1/1)纯化。在真空中移除溶剂以获得产物。c14h22n2o(m＝234.3g/mol)esi-ms：235[m+h]+rt(hplc)：0.81min(方法c)实施例xi3-[(3s)-1-苯甲基吡咯烷-3-基]-5-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮向含230mg(0.98mmol)1-{[(3s)-1-苯甲基吡咯烷-3-基]胺基}丙烷-2-醇(实施例x)的10mldcm中添加0.51ml(2.94mmol)dipea及191mg(1.18mmol)cdi且将混合物在rt下搅拌3h。添加额外80mg(0.49mmol)cdi且继续搅拌隔夜。反应混合物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且在真空中浓缩。粗产物通过hplc(acn/h2o/tfa)纯化。c15h20n2o2(m＝260.3g/mol)esi-ms：261[m+h]+rt(hplc)：0.36min(方法f)实施例xii5-甲基-3-[(3s)-吡咯烷-3-基]-1,3-噁唑烷-2-酮向含250mg(0.96mmol)3-[(3s)-1-苯甲基吡咯烷-3-基]-5-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(实施例xi)的5ml甲醇中添加25mgpd/c(10％)且在50psi氢压力下将混合物在rt下搅拌隔夜。接着添加0.1ml1mhcl水溶液及25mgpd/c且在50psi氢压力下在50℃下继续搅拌16h。随后，反应混合物经过滤且在真空中移除溶剂。c8h14n2o2(m＝170.2g/mol)esi-ms：171[m+h]+rt(hplc)：0.93min(方法c)实施例xiii实施例xiii.a及xiii.b(3s)-3-氰基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3r)-3-氰基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在-78℃下向2.70g(13.8mmol)3-氰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯及40mlthf的混合物中添加15.1ml(15.1mmol)lihmds。在-78℃下搅拌30min之后，逐滴添加1.28ml(20.6mmol)碘甲烷。将反应混合物在-78℃下搅拌30min且在rt下搅拌30min。将混合物倒入100ml的饱和nh4cl水溶液及水(1:1)的混合物中且用etoac萃取2×。有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且蒸发溶剂。通过手性sfc(方法g)纯化粗产物。产物xiii.1.a(第一次洗脱)：c11h18n2o2(m＝210.3g/mol)rt(hplc)：2.58min(方法g)产物xiii.1.b(第二次洗脱)：c11h18n2o2(m＝210.3g/mol)rt(hplc)：3.65min(方法g)实施例xiv实施例xiv.a3-甲基吡咯烷-3-甲腈盐酸盐向1.25g(5.95mmol)3-氰基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(实施例xiii.a)于10ml二噁烷中的混合物中添加2.97ml(11.9mmol)hcl(4m于二噁烷中)且将混合物在rt下搅拌隔夜。将所获得沉淀物过滤出，用二噁烷洗涤且在空气中干燥。c6h10n2*hcl(m＝146.6g/mol)esi-ms：111[m+h]+rf(tlc)：0.3(sio2，dcm/meoh/nh39/1/0.1)实施例xv2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二醇将30.0g(280mmol)2-乙基吡啶及120g(1.48mol)甲醛的混合物在高压中在150℃下搅拌历经周末。在真空中浓缩混合物。c9h13no2(m＝167.2g/mol)esi-ms：168.6[m+h]+rt(hplc)：0.52min(方法c)实施例xvi2-{1-[(苯磺酰基)氧基]-2-{[(苯磺酰基)氧基]甲基}丙烷-2-基}吡啶在0℃下向5.00g(29.9mmol)2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二醇(实施例xv)于40ml吡啶于中的混合物中逐滴添加10.0g(56.6mmol)苯磺酰氯。将反应混合物在rt下搅拌3h。添加额外1.38g(7.81mmol)苯磺酰氯且将混合物在rt下搅拌隔夜。将反应混合物倒入120ml冰水中且搅拌10min。接着将其用5％柠檬酸酸化且用mtbe萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。用dcm洗涤滤纸及烧瓶，用dcm萃取h2o层。在真空中浓缩合并的有机层。两种油状物经合并以获得产物。c21h21no6s2(m＝447.5g/mol)esi-ms：448.6[m+h]+rt(hplc)：1.02min(方法c)实施例xvii2-(1-苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶向28.0g(62.6mmol)2-{1-[(苯磺酰基)氧基]-2-{[(苯磺酰基)氧基]甲基}丙烷-2-基}吡啶(实施例xvi)于250mlacn中的混合物中添加27.1ml(156mmol)dipea及10.3ml(93.8mmol)苯基甲胺且将反应混合物在80℃下搅拌4h并在50℃下搅拌16h。接着，添加额外1.03ml(9.39mmol)苯基甲胺及2.71ml(15.6mmol)dipea且将混合物在80℃下搅拌2h。在真空中移除溶剂且将剩余的残余物用nahco3溶液稀释且用etoac萃取。合并有机层且在真空中移除溶剂。通过管柱色谱(硅胶；dcm/cyh/meoh/nh3，7/3/0.45/0.05)纯化粗产物。c16h18n2(m＝238.3g/mol)esi-ms：239.6[m+h]+rt(hplc)：0.93min(方法c)实施例xviii2-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶在50psih2压力及50℃下氢化100mg(0.42mmol)2-(1-苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶(实施例xvii)、50.0mgpd/c(5％)、420μlhcl(1mol/l)及5mlmeoh的混合物持续3.5h。反应混合物经过滤且在真空中移除溶剂以获得产物。c9h12n2(m＝148.2g/mol)esi-ms：149[m+h]+rt(hplc)：0.63min(方法c)实施例ixxn-甲基-n-[(3r)-吡咯烷-3-基]乙酰胺盐酸盐可类似于实施例vi以(3r)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为起始物质进行制备。c7h14n2o*hcl(m＝178.7g/mol)esi-ms：143[m+h]+制备最终化合物实施例1实施例1.1(通用途径)n-[(3s)-1-[6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-基]-n-甲基环丁烷甲酰胺将16.0mg(0.16mmol)环丁烷甲酸、61.4mg(0.18mmol)n-叔丁基-5-[(3s)-3-(甲基胺基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-胺二盐酸盐(实施例iii)、59.0mg(0.18mmol)tbtu、0.04ml(0.24mmol)dipea及2mldmf的混合物在rt下搅拌15h。混合物经过滤且通过hplc(acn/h2o/nh4oh)纯化。c20h30n4o2(m＝358.5g/mol)esi-ms：359[m+h]+rt(hplc)：0.71min(方法a)以下化合物根据上文所描述的通用程序(实施例1.1)制备：实施例2实施例2.1(通用途径)n-甲基-n-[(3s)-1-{6-[(1-甲基环丁基)胺基]吡啶-3-羰基}吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺将50.0mg(0.17mmol)n-[(3s)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-n-甲基环丙烷甲酰胺(实施例v)、29.2mg(0.34mmol)1-甲基环丁-1-胺、147μl(1.00mmol)dipea及1mldmso的混合物在120℃下搅拌隔夜。混合物用acn稀释，经过滤且通过hplc(acn/h2o/nh4oh)纯化。c21h30n4o2(m＝356.5g/mol)esi-ms：357[m+h]+rt(hplc)：0.88min(方法c)以下化合物根据上文所描述的通用程序(实施例2.1)制备：实施例3实施例3.1(通用途径)n-[(3s)-1-{6-[(4-羟基-2-甲基丁-2-基)胺基]吡啶-3-羰基}吡咯烷-3-基]-n-甲基乙酰胺将50.0mg(0.19mmol)n-[(3s)-1-(6-氟吡啶-3-羰基)吡咯烷-3-基]-n-甲基乙酰胺(实施例vii.1)、77.8mg(0.75mmol)3-胺基-3-甲基丁-1-醇及1mlnmp的混合物在130℃下搅拌隔夜。在冷却之后，反应混合物经过滤且通过hplc(acn/h2o/nh4oh)纯化。c18h28n4o3(m＝348.4g/mol)esi-ms：349[m+h]+rt(hplc)：0.56min(方法a)以下化合物根据上文所描述的通用程序(实施例3.1)制备：实施例4实施例4.1(通用途径)n-[(3s)-1-[6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-基]-n-甲基吗啉-4-甲酰胺向30.0mg(0.10mmol)n-叔丁基-5-[(3s)-3-(甲基胺基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-胺盐酸盐(实施例iii)及66.0μl(0.38mmol)dipea于1mldmf于中的混合物中添加22.0μl吗啉-4-羰基氯且将混合物在rt下搅拌历经周末。反应混合物通过hplc(acn/h2o/nh4oh)纯化。c20h31n5o3(m＝389.5g/mol)esi-ms：390[m+h]+rt(hplc)：0.6min(方法d)以下化合物根据上文所描述的通用程序(实施例4.1)制备：实施例5实施例5.1(通用途径)n-[(3s)-1-[6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-基]-n-甲基乙酰胺向2.20g(11.4mmol)6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羧酸(实施例i)、2.43g(13.6mmol)n-甲基-n-[(3s)-吡咯烷-3-基]乙酰胺盐酸盐(实施例vi)及7.85ml(45.4mmol)dipea于20mldmf中的混合物中添加3.83g(11.9mmol)tbtu且将反应混合物在rt下搅拌10min。溶剂在真空中经部分地移除且剩余混合物通过hplc(acn/h2o/nh4oh)纯化。c17h26n4o2(m＝318.4g/mol)esi-ms：319[m+h]+rt(hplc)：0.64min(方法b)以下化合物根据上文所描述的通用程序(实施例5.1)制备：实施例6实施例6.13-[(3s)-1-[6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-基]-5-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮将80.0mg(0.41mmol)6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羧酸(实施例i.1)、80.0mg(0.47mmol)5-甲基-3-[(3s)-吡咯烷-3-基]-1,3-噁唑烷-2-酮(实施例xii.1)、145mg(0.45mmol)tbtu、0.18ml(1.03mmol)dipea及3mldmf的混合物在rt下搅拌隔夜。将混合物倒入100ml饱和nahco3水溶液中且用etoac萃取3×。经合并的有机层经mgso4干燥，经过滤且在真空中移除溶剂。粗产物通过hplc(acn/h2o/nh4oh)纯化且经冷冻干燥以获得产物。c18h26n4o3(m＝346.4g/mol)esi-ms：347[m+h]+rt(hplc)：0.84min(方法c)实施例71-[6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羰基]-3-甲基吡咯烷-3-甲腈向9.71mg(0.05mmol)6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羧酸(实施例i.1)、7.33mg(0.05mmol)3-甲基吡咯烷-3-甲腈盐酸盐(实施例xiv.a)、28.4μl(0.17mmol)dipea及0.5mldmf的混合物中添加20.9mg(0.06mmol)hatu且将反应混合物在rt下搅拌隔夜。混合物经过滤且通过hplc(acn/h2o/nh4oh)纯化以获得对映异构性纯的产物。c16h22n4o(m＝286.4g/mol)esi-ms：287[m+h]+rt(hplc)：0.65min(方法d)实施例8n-叔丁基-5-[3-甲基-3-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羰基]吡啶-2-胺向38.9mg(0.10mmol)6-(叔丁基胺基)吡啶-3-羧酸(50％；实施例i.1)于1mldmf于中的混合物中添加35.3mg(110μmol)tbtu及43.0μl(250μmol)dipea且将混合物在rt下进行搅拌。在rt下搅拌10min之后，添加17.8mg(120μmol)2-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶(实施例xviii.1)且将混合物在rt下搅拌隔夜。反应混合物通过hplc(acn/h2o/nh4oh)纯化以获得产物。c19h24n4o(m＝324.4g/mol)esi-ms：325[m+h]+rt(hplc)：0.73min(方法h)分析型hplc方法方法a分析型管柱：sunfire(waters)2.5μm；3.0×30mm；管柱温度：60℃方法b分析型管柱：stablebond(agilent)1.8μm；3.0×30mm；管柱温度：60℃方法c分析型管柱：xbridgec18(waters)2.5μm；3.0×30mm；管柱温度：60℃方法d制备型管柱：xbridge(waters)c18_3.0×30mm_2.5μm方法e制备型管柱：sunfire(waters)c18_3.0×30mm_2.5μm方法fsunfirec18_3.0×30mm_2.5μm(waters)方法gcellulosesc_4.6×250mm_5μm(ymc)方法hxbridgec18_3.0×30mm_2.5μm(waters)生物特性的描述vanin-1酶分析：将测试化合物以10mm的浓度溶解于100％dmso中，且在第一步骤中在dmso中稀释至5mm的浓度，随后为在100％dmso中进行连续稀释步骤。稀释系数及稀释步骤的数目可根据需要而变化。通常以1:5稀释液制备8种不同浓度，用分析缓冲液对物质进行进一步的中间稀释，使分析中最终产生的dmso浓度为1％。将0.1nm的flag标记的vanin-1(内部产生的aa22-493、t26i)及测试化合物在室温下在分析缓冲液(1mmdtt，0.0025％brij-35，50mmhepes，ph7.5)中培育20分钟。添加含d-泛硫乙胺(sigma，目录号p2125-5g)的分析缓冲液(最终浓度3mm)，且在室温下培育额外30分钟。总分析体积通常为40μl，但可根据需要进行调整。随着反应混合物达至100nmhd-泛酸(作为内标物)及1％tfa，反应通过添加相等体积的停止溶液而停止。对分析盘进行离心2分钟，且使用c18，12μl滤筒(agilent目录号g9205a)通过rapidfire质谱分析(流动相a：含0.1％甲酸及0.01％三氟乙酸的水，流动相b：含47.5％乙腈、47.5％甲醇、0.1％甲酸及0.01％三氟乙酸的水)检测泛酸的形成。表i中所给值由测量一或多种样品产生。在多次测量的情况下，得到几何平均值。人类全血分析：泛酸酶(vanin)将泛酰巯基乙胺转化为泛酸及半胱胺。因此，在所描述方案中，在经由泛硫乙胺进行泛酰巯基乙胺补充之后通过形成泛酸来定量vanin活性。分析适用于鉴别vanin抑制剂。化合物原料以10mm溶解于dmso中。在rpmi1640介质(gibco，#a-10491-01)中进行进一步稀释且分析中的最终浓度为0.032nm-500nm。将人类血液吸入血袋(1％肝素，50i.e./ml)。将血液以290μl等分至96-深孔盘的腔中且与10μl化合物溶液或媒剂混合(在振荡器上在1400rpm下30秒)。随后在室温，250rpm下进行平衡且持续30min。除仅接收10ml基质缓冲液(1mmdtt，0.0025％brij-35，50mmhepes，ph7.5)之一些空白孔以外，通过将10μl基质溶液(含20μm泛硫乙胺的1mmdtt，0.0025％brij-35，50mmhepes，ph7.5)添加至各孔开始分析。充分振荡样品(30sec，1400rpm)且使反应在室温，250rpm下进行且持续5min。通过添加过量的vanin工具抑制剂(bi-1总浓度10μm)来停止反应。随后在4℃，665g下将盘离心10min。接着，将血浆样品(100μl)转移至另一96深孔盘中且蛋白质通过添加100μl冰冷的沉淀溶液(含1μm标记的泛酸(二-β-丙胺酸-13c6,15n2钙盐，sigma，#705837)的乙腈)来沉淀(在冰上5min)。随后将盘离心(4℃，3220g，10min)且将上清液(50μl)收集至另一96深孔盘中且与150μl冰冷的甲酸(0.1％，carlrothgmbh+co.kg，#cp03.1)混合(10sec，1400rpm)。通过rapidfire质谱分析检测到泛酸的形成。triplequad6500+(absciex，germany)配备有lc-1290系统、rapidfire自动进样器(agilent，germany)及c18c型滤筒12μl(agilent目录号g9526-80000)。流动相a由含0.09％甲酸及0.01％三氟乙酸的水组成且流动相b由含0.09％甲酸及0.01％三氟乙酸的乙腈/甲醇/水＝47.5/47.5/5组成。工具抑制剂bi-1的合成：向70mlmeoh中添加5.40g(28.8mmol)酮1(描述于angew.chem.int.ed.2010,49,6856中的合成)及12.9g(34.6mmol)cecl3*7h2o。在逐份添加2.18g(57.7mmol)nabh4之前，将反应混合物冷却至-15℃。将反应混合物在0℃下搅拌3h。反应通过添加饱和nh4cl水溶液来淬灭且用etoac萃取。有机层经合并，经na2so4干燥且在真空中移除溶剂。将6.29g(52.8mmol)亚硫酰氯于50ml乙腈中的搅拌溶液冷却至-50℃且逐滴添加4g(21.1mmol)上文所提及的产物于acn中的溶液。当完成添加时，接着一次性添加258mg(2.11mmol)dmap。将混合物搅拌15min，保持温度低于-40℃，且接着添加8.36g(106mmol)无水吡啶，保持外部温度处于-40℃。持续搅拌1h。添加etoac，搅拌5分钟，出现悬浮液(吡啶盐)，将其过滤且用etoac洗涤。向滤过物中缓慢地添加12ml饱和na2hpo4。将所得溶液搅拌40分钟。分离两个层。有机层用10ml1mnahso4水溶液洗涤，经na2so4干燥且在减压下浓缩。通过管柱色谱(硅胶，8％etoac/己烷)纯化粗化合物。c9h17no4s(m＝235.3g/mol)esi-ms：258[m+na]+rf(tlc，硅胶)0.4(pe/etoac3/1)向1.00g(0.004mol)的上述产物于10,000mletoac中的溶液中添加含1.36g(0.006mol)naio4的10mlh2o。接着添加44mg(0.2mmol)rucl3且将混合物在0至15℃下搅拌12h。混合物用h2o(20ml)淬灭且用etoac萃取。接着有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，且浓缩至干燥。通过管柱色谱(硅胶，pe/etoac＝10:1至3:1)纯化残余物。c9h17no5s(m＝251.3g/mol)esi-ms：252[m+h]+rf(tlc，硅胶)0.55(pe/etoac3/1)将4.00g(14.3mmol)5-羟基-6-碘吡啶-3-羧酸甲酯添加至40mldmf中。向其中添加602mg(15.1mmol)氢化钠。在气体逸出之后，添加5.40g(21.5mmol)且将反应混合物在75℃下搅拌1.5h。在冷却至rt后，反应混合物用etoac稀释且用水冲洗。有机物经干燥，经过滤且蒸发。通过管柱色谱(硅胶，0-5％meoh/ch2cl2)纯化残余物。c16h23in2o5(m＝450.3g/mol)esi-ms：451[m+h]+将5.00g(11.1mmol)上文所提及的产物添加至50mlmeoh及10mlch2cl2中。向其中添加含50ml4mhcl的二噁烷。在3h之后在真空中移除挥发物且残余物不经进一步纯化即使用。将3.28g(9.37mmol)上文所提及的产物、105mg(0.47mmol)pd(oac)2、9,9-二甲基-4,5-双(二苯膦基)氧杂蒽(0.33g；0.56mmol；6.00mol％)及9.16g(28.1mmol)碳酸铯添加至100ml二噁烷中且使混合物充分脱气。将反应混合物在90℃下在氩气下搅拌4h。固体经由的栓塞过滤且经蒸发。通过管柱色谱(硅胶，0-5％meoh/ch2cl2)纯化残余物。将1.50g(6.75mmol)上文所提及的产物添加至5mlmeoh及70ml水中。向其中添加323mg(13.5mmol)lioh且将反应混合物在50℃下搅拌1h。反应物经过滤且在真空中移除meoh。水层用1mhcl中和。固体经过滤并使其干燥且不经进一步纯化即使用。c10h12n2o3(m＝208.2g/mol)esi-ms：209[m+h]+rt(hplc)：0.60min(方法a)将915mg(4.39mmol)上文所提及的产物溶解于20mldmf中。向其中添加0.86g(4.83mmol)中间物xvi及1.84ml(13.2mmol)tea，随后添加1.84g(4.83mmol)hatu。将反应混合物在rt下搅拌16h。在真空中移除挥发物且通过管柱色谱(biotagekp-nh滤筒，0-10％meoh/etoac)纯化残余物。c17h24n4o3(m＝332.4g/mol)esi-ms：333[m+h]+rt(hplc)：0.63min(方法a)本发明的其他特征及优点将自以下更详细的实施例而变得显而易见，所述实施例以举例方式说明本发明的原理。表i本发明的代表的生物特性*对映异构性纯的化合物。未判定绝对构型。当前第1页12当前第1页12