用于递送抗癌剂的立体复合物的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请主张于2018年12月4日提交的美国临时申请序号62/775,076和2019年8月30日提交的美国临时申请序号62/893,863的优先权。这些申请的全部内容通过引用方式全文并入本文。
背景技术：
长期以来，将疏水性药物递送到体内适当的组织一直是医学研究人员的挑战，他们必须最大限度地提高生物相容性，同时将毒性降至最低。理想的递送载体应避免过早释放其受载物(cargo)，从而将较大剂量的药物递送到有效位置。此外，非常希望避免影响非靶标组织，以便最大化对靶标区域的治疗以及避免全身性影响。这在癌症研究中特别受到关注，在癌症研究中，许多抗癌化学治疗剂都是疏水性的，并可能具有毒性副作用。化学治疗剂，尤其是低分子量的化学治疗剂，可以经由随机扩散进入所有细胞类型，这既降低了它们在肿瘤位置的利用率，又导致全身性副作用。随机扩散可能进一步导致细胞快速吸收，而不是延长治疗效果。最后，通过肾脏过滤可以迅速从血液中清除药物。
此外，个人化癌症治疗越来越成为可能。使用这种方法，可以选择化学治疗剂或化学治疗剂的组合，比一般的化学疗法更有效地治疗受试者的特定肿瘤。理想地，可以基于诸如活组织检验、细胞培养和药敏试验之类的测试来选择化学治疗剂，而不用进行昂贵的遗传肿瘤图谱。
另外，在某些情况下，在临床上可能期望同时用一种以上化学治疗剂治疗患有癌症的受试者。然而，个别的化学治疗剂经常表现出毒性副作用，并且两种或更多种化学治疗剂的合并副作用可被证明是受试者无法忍受的。
当前，聚合性药物偶联物由于其在治疗各种形式的癌症中所需的特性而受到了广泛的关注，包括低毒性和局部递送。已经成功测试了许多聚合性药物偶联物，但肿瘤细胞通常发展成对单一药物的治疗产生抗性。尽管已经开发出使用聚合性药物偶联物的联合疗法，但是其中大多数尚未在体内进行广泛测试。
需要一种在受试者中治疗癌症或减小肿瘤尺寸的方法，该方法使毒性最小化并且具有生物相容性，该方法经由聚合性药物偶联物或类似手段将抗癌剂靶向递送至肿瘤细胞而不会不利地影响周围组织，该方法表现抗癌剂的控制、持续的释放速率，并允许两种或更多种抗癌药的协同组合而不会增加副作用。理想地，该方法还可以针对个别患者进行定制。
技术实现要素：
本文公开了用于递送一种或多种抗癌剂的立体复合物。立体复合物显示低毒性并且是可生物降解的，同时还提供了一种或多种抗癌剂在肿瘤部位的控制释放。立体复合物可设计成使得抗癌剂协同运作，并且可以任选地包括另外的靶标基团和功能性。本文公开的立体复合物可以与医药上可接受的载体及/或赋形剂合并以形成医药组合物。特定类型的肿瘤和癌细胞系可通过改变立体复合物中每种抗癌剂的量而治疗。
本文描述的材料、方法和装置的优点将在以下叙述中部分地阐述，或者可以通过实践如下叙述的实施方案而获悉。通过所附权利要求中特别指出的元件和组合，将实现并获得如下叙述的优点。应当理解，前述的一般叙述和以下的实施方式仅为例示性和说明性的，而不是限制性的。
附图说明
并入本说明书并构成本说明书一部分的图式显示如下描述的几个实施方案。
图1显示本文公开的立体复合物的示意图，该立体复合物基于plla和pdla之间的立体复合包括两种不同的药物。
图2显示了用于立体复合的聚合物偶联药物(polymerconjugateddrug，pcd)的示意图。在图2a中，亲水性成分伸入溶液中，而疏水性成分位于立体复合物的粒子核心。在图2b中，显示了与具有可裂解的连接子的疏水部分偶联的抗癌药物的实例。在一个例示性形式中，使用二硫键结合了美坦辛(mertansine，dm1)，而使用腙键(连接子1)、二硫键(连接子2)或酯键(连接子3)结合了多西紫杉醇(docetaxal，dtx)。
图3显示了crgd-peg-pdla、fa-peg-plla和甲基-α-葡萄糖-peg-pdla的结构。
图4显示了用于产生mpeg-pdla-ss-dm1的合成图。
图5显示了dmso-d6中mpeg-pdla-ss-dm1的1hnmr。标有字母的峰与插图结构上的相同字母对应。a：pdla的-ch-；b和c：dm1的-ch3。
图6显示了用于产生mpeg-plla-腙-dtx的合成图。
图7显示了dmso-d6中mpeg-plla-腙-dtx的1hnmr。标有字母的峰与插图结构上的相同字母对应。a：dtx-腙-oh的-nh-；e：plla的-ch-。
图8显示了cdcl3中mpeg-plla-酯-dtx的1hnmr。标有字母的峰与插图结构上的相同字母对应。c和d：dtx的-ch3；e：plla的-ch-。
图9显示了用于产生mpeg-plla-ss-dtx的合成图。
图10显示了dmso-d6中crgd-酰胺-peg-pdla的1hnmr。标有字母的峰与插图结构上的相同字母对应。a：crgd的＝ch-；b：crgd的-ch2-；c：pdla的-ch-。
图11显示了dmso-d6中叶酸-酰胺-peg-plla的1hnmr。标有字母的峰与插图结构上的相同字母对应。a：叶酸的＝ch-；b：叶酸的-ch2-；c：pdla的-ch-。
图12显示了cdcl3中甲基-α-葡萄糖-peg-pdla的1hnmr。标有字母的峰与插图结构上的相同字母对应。a：pdla的-ch-；b：peg的-ch2-；c：葡萄糖的-ch3。
图13显示以不同的dm1与dtx的比率在不同细胞系中的游离dm1和dtx的组合指数(ci，在纵轴上显示)。ci用于定量确定两种药物组合物的协同作用。ci<1表示协同作用，ci＝1表示加成作用，ci>1表示拮抗作用。细胞系包括a549(腺癌人类肺泡基底上皮细胞；红色圆圈)，nci-h460(非小细胞肺癌细胞；黑色正方形)，miapaca-2(胰腺癌细胞，蓝色三角形)，sgc-7901(胃癌细胞，蓝绿色三角形)和hep3b2.1-7(肝癌细胞，粉红色三角形)。
图14a显示了前药mpeg-pdla-ss-dm1(d-dm1)和mpeg-plla-腙-dtx(l-dtx)的粒度。图14b显示了通过透析(左图)以及在冷冻干燥和复水后(右图)产生的复合物形成的粒度。图14c显示了通过使用旋转蒸发(左图)以及在冷冻干燥和复水后(右图)产生的复合物形成的粒度。
图15a和图15b显示了评估各种制剂的熔融温度(tm)的dsc结果。图15a显示了游离dm1粉末(三角形)、mpeg-pdla-ss-dm1冻干粉末(圆圈)和mpeg-pdla冻干粉末(正方形)。图15b显示了mpeg-plla-腙-dtx冻干粉末(正方形)、mpeg-pdla-ss-dm1冻干粉末(圆圈)和由前述两种聚合物形成的复合物冻干粉末(三角形)。
图16a和图16b显示了随着时间从复合物中释放药物。图16a显示了在ph7.4(正方形)和ph5.5(圆圈)时多西紫杉醇随时间从复合物中释放；这种差异是由于腙连接子的ph敏感性。图16b显示了在有和没有谷胱甘肽(gsh)的情况下，在ph7.4时，前药d-dm1制剂和复合物随时间释放的dm1。与具有gsh的前药(分别为圆形和正方形)相比，该复合物的释放明显较慢，而具有氧化还原敏感性二硫键的dm1偶联物在没有gsh的情况下阻止dm1的过早释放(倒三角形表示复合物，三角形表示的前药与倒三角形重迭)。
图17a显示了在第1、8、15和22天经注射的无肿瘤小鼠对各种制剂的耐受性。图17b显示经3.6mg/kgdm1，一次/周共三次注射、5mg/kgdm1，一次/周共两次注射、以及7mg/kgdm1，仅一次注射的复合物注射剂后，三周内无肿瘤的小鼠的体重变化。
图18a至图18d显示了复合物经由静脉内注射在皮下bgc-823(胃)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将人类胃癌细胞悬浮液皮下注射到小鼠背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约60mm3时，在图18a中箭头所示的天数，经由尾静脉注射立体复合物至荷瘤小鼠组(n＝5)(即，第1、8和15天，每次注射4mg/kgdm1和36mg/kgdtx的剂量)。图18a显示对照组(正方形)和治疗组(圆形)的肿瘤尺寸测量。对于治疗组或对照组，未观察到明显的体重减轻(图18b)。对于投予复合物的组，肿瘤显著减少(图18c显示切除的肿瘤)，而立体复合物治疗组中达成肿瘤重量的总减少量更大(图18d)。
图19a和图19b显示了复合物经由静脉内注射在皮下miapaca-2(胰腺)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约140mm3时，每两周一次通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射复合物。两次注射后(即，第1天和第14天，每次注射5mg/kgdm1和40mg/kgdtx的剂量)，一只小鼠在第24天无肿瘤，且到第38天为止，总共三只小鼠没有肿瘤。图19a显示了用复合物治疗的组(圆圈)相对于对照组(正方形)的肿瘤大小变化。图19b显示了在试验第29天的对照组小鼠(上排照片)及治疗组小鼠(下排照片)。
图20a和图20b显示了当经由静脉内注射递送治疗时，在皮下miapaca-2中，复合物和前药的体内抗肿瘤功效和毒性之间的比较。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约140mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射复合物。在四次注射d-dm1前药和两次注射复合物后，观察到大致相同的抗肿瘤作用(图20a，分别为圆形和三角形)，但前药治疗导致小鼠死亡及明显降低体重(图20b，圆圈)，而复合物治疗组在治疗期间体重增加(图20b，三角形)。
图21a至图21d显示了当经由静脉内注射递送治疗时，在皮下hep3b2.1-7(肝)肿瘤模式中，复合物与对照组(无复合物投予)的体内抗肿瘤功效和毒性之间的比较。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约130mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射复合物。图21a显示了对照组的肿瘤体积继续增长(正方形)，而在复合物治疗组中肿瘤体积减小(圆形)。图21b显示在整个试验中，复合物治疗组的体重保持大致相同(圆圈)，而对照组的体重显著降低(正方形)。图21c显示从对照组(上排)和复合物组(下排)切除的肿瘤，而图21d显示对照组(左栏)和复合物组(右栏)之间的肿瘤重量的比较。
图22a至图22d显示了在皮下ht-29(结肠)肿瘤模式中，复合物治疗组相对于对照组的肿瘤大小变化。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为100mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图22a显示，未经治疗的小鼠的肿瘤体积显著增加更多(正方形)，而用复合物治疗的小鼠表现出较低的最终肿瘤体积(圆圈)(箭头表示注射日期)。图22b显示对照组和治疗组的体重变化。图22c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图22d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
图23显示了当经由静脉内注射递送治疗时，在皮下cne(鼻咽)肿瘤模式中，复合物和前药(d-dm1)在体内抗肿瘤功效之间的比较。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约100mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射复合物。如图所示，在相等的dm1剂量下，前药组的肿瘤体积持续增长(正方形)，但是复合物的治疗显示良好的肿瘤生长抑制功效(圆圈)。
图24a和图24b显示了复合物在经由静脉内注射的皮下nci-h526(小细胞肺癌)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约100mm3时，每周一次经由尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射复合物。三次注射后，一只小鼠在第18天无肿瘤，而所有小鼠在第32天都没有肿瘤。图24a显示了用复合物治疗的组(圆圈)相对于对照组(正方形)的肿瘤大小变化。图24b显示了试验第18天的对照组小鼠(上排照片)和治疗组小鼠(下排照片)。
图25a至图25d显示了复合物经由静脉内注射在皮下nci-h1975(非小细胞肺癌)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为130mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图25a显示，未经治疗的小鼠(正方形)的肿瘤体积显著增加更多，而用复合物治疗的小鼠仅一次注射后显示较低的最终肿瘤体积(圆圈)(箭头表示注射日期)。图25b显示对照组和治疗组的体重变化。图25c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图25d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
图26a至图26d显示了复合物在皮下mda-mb-231(三阴性乳腺癌)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为100mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝6)注射组合物。图26a显示，未经治疗的小鼠的肿瘤体积显著增加更多(正方形)，而用复合物治疗的小鼠仅一次注射后显示较低的最终肿瘤体积(圆圈)。图26b显示对照组和治疗组的体重变化。图26c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤，值得注意的是，从第23天起，一只小鼠没有肿瘤。图26d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
图27a和图27b显示了复合物经由静脉内注射在皮下mx-1(乳腺)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约530mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射复合物。仅一次注射后，肿瘤大小在接下来的20天中持续减小，如图27a所示，这证明了复合物甚至在大肿瘤中的功效。对于该治疗未观察到体重减轻(图27b)。
图28a至图28d显示了复合物在皮下mcf-7(乳腺)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为100mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝8)注射组合物。图28a显示了未经治疗的小鼠的肿瘤体积显著增加更多(正方形)，而用复合物治疗的小鼠在两次注射后显示较低的最终肿瘤体积(圆圈)(箭头表示注射日期)。图28b显示对照组和治疗组的体重变化。图28c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤，值得注意的是，从第25天开始，一只小鼠没有肿瘤，并且在测试结束时三只小鼠没有肿瘤。图28d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
图29a至图29d显示了复合物在皮下rt112(膀胱)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为100mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图29a显示，未经治疗的小鼠的肿瘤体积显著增加更多(正方形)，而经复合物治疗的小鼠在三次注射后显示较低的最终肿瘤体积(圆圈)(箭头表示注射日期)。图29b显示对照组和治疗组的体重变化。图29c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图29d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
图30a至图30d显示了复合物在皮下t.t(食道)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为110mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图30a显示，未经治疗的小鼠的肿瘤体积显著增加更多(正方形)，而经复合物治疗的小鼠在三次注射后显示较低的最终肿瘤体积(圆圈)(箭头表示注射日期)。图30b显示对照组和治疗组的体重变化。图30c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤，值得注意的是，一只小鼠从第27天开始就没有肿瘤。图30d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
图31a至图31d显示了复合物在皮下u251(胶质母细胞瘤)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤为约150mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图31a显示，未经治疗的小鼠的肿瘤体积显著增加更多(正方形)，而用复合物治疗的小鼠在两次注射后显示较低的最终肿瘤体积(圆圈)(箭头表示注射日期)。图31b显示对照组和治疗组的体重变化。图31c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图31d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
图32a至图32d显示了复合物在皮下caki-1(肾脏)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为170mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图32a显示，未经治疗的小鼠的肿瘤体积显著增加更多(正方形)，而经复合物治疗的小鼠在三次注射后显示较低的最终肿瘤体积(圆圈)(箭头表示注射日期)。图32b显示对照组和治疗组的体重变化。图32c显示对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图32d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
图33a至图33d显示了复合物在皮下nci-h522(非小细胞肺癌)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为130mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图33a显示，未经治疗的小鼠的肿瘤体积显著增加更多(正方形)，而用复合物治疗的小鼠在两次注射后显示较低的最终肿瘤体积(圆圈)(箭头表示注射日期)。图33b显示对照组和治疗组的体重变化。图33c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤，值得注意的是，三只小鼠在测试结束时无肿瘤。图33d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
图34a至图34d显示了复合物在皮下nci-h226(非小细胞肺癌)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为120mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝4)注射组合物。图34a显示了未经治疗的小鼠的肿瘤体积显著增加得更多(正方形)，而用复合物治疗的小鼠在两次注射后显示较低的最终肿瘤体积(圆圈)(箭头表示注射日期)。图34b显示对照组和治疗组的体重变化。图34c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图34d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
图35a至图35d显示了复合物在皮下ovcar-3(卵巢)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤为约150mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图35a显示，未经治疗的小鼠的肿瘤体积显著增加更多(正方形)，而用复合物治疗的小鼠仅一次注射后显示较低的最终肿瘤体积(圆圈)。图35b显示对照组和治疗组的体重变化。图35c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图35d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
图36a至图36d显示了复合物在皮下pc-3(前列腺)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为130mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图36a显示，未经治疗的小鼠的肿瘤体积显著增加更多(正方形)，而经复合物治疗的小鼠在三次注射后显示较低的最终肿瘤体积(圆圈)(箭头表示注射日期)。图36b显示对照组和治疗组的体重变化。图36c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图36d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
图37a和图37b显示了复合物经由静脉内注射皮下raji(淋巴瘤)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约130mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝4)注射复合物。仅一次注射后，三只小鼠在第15天无肿瘤，并且从第22天起，所有小鼠均无肿瘤。图37a显示了复合物治疗组(圆圈)相对于对照组(正方形)的肿瘤大小变化。图37b显示了试验第25天的对照小鼠(上排)和经治疗的小鼠(下排)的照片。
图38a和图38b显示了单次静脉内注射复合物后裸鼠的血液参数。以5mg/kgdm1和32.5mg/kgdtx的剂量向小鼠(每组4只动物)单次静脉内注射复合物，然后在第3、7和14天牺牲。收集血液样本并分析下列一般参数：白血球计数(wbc)；红血球计数(rbc)；血红蛋白浓度(hgb)和血小板计数(plt)。与标记为第0天的对照组(未注射)相比，rbc和hgb在整个测试中无统计学差异。在第3天观察到更低的wbc和plt，它们在第7天全部恢复并在第14天保持正常。
图39显示了单次静脉内注射复合物制剂后裸鼠的临床化学反应。以5mg/kgdm1和32.5mg/kgdtx的剂量向小鼠(每组4只动物)单次静脉内注射复合物，然后在第3、7和14天牺牲。收集血液样本并分析下列参数：丙氨酸转氨酶(alt)；天冬氨酸转氨酶(ast)；碱性磷酸酶(alp)；肌酐(crea)和尿素(urea)。与标记为第0天的对照组(未经注射)相比，注射后alt和ast升高，但在第14天恢复。尿素和crea没有明显差异，表示完全没有肾毒性。
图40和图41显示了在cne(鼻咽)肿瘤模式中，复合物治疗组(复合物)与未治疗组(对照组)和前药治疗组(d-dm1)的器官的组织病理学分析。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为100mm3时，每周通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物连续四周，d-dm1组为注射4mg/kgdm1，复合物组为注射4mg/kgdm1和26mg/kgdtx。收获心脏、肾脏、脾脏、肺和肝脏后，将切片用苏木精和曙红染色以进行观察。与对照组和d-dm1治疗组相比，复合物的治疗不会引起任何器官损伤。
图42a和图42b显示了含葡萄糖的复合物经由静脉内注射在皮下raji(淋巴瘤)肿瘤模式中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约130mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝4)注射复合物。仅注射一次后，三只小鼠在第15天无肿瘤，从第18天起，所有小鼠均无肿瘤。图42a显示了复合物治疗组(圆圈)相对于对照组(正方形)的肿瘤大小变化。图42b显示了试验第25天的对照小鼠(上排)和经含葡萄糖的复合物治疗的小鼠(下排)的照片。
图43显示用立体复合物治疗之前和之后的患者1的pet/ct影像。经比较，隆突下淋巴结的强度由于治疗而显著降低。
图44显示在用立体复合物治疗之前和之后的患者3的矢状mr成像。在治疗前，脊柱的矢状mr表现出多个大的不规则形状的肿块，占据了从l1到s1的大部分椎管，并且csf空间可见度最小化。治疗后，mr显示l1至s1之间的椎管内肿瘤块明显减少。仅观察到l4和l5后的残留小肿块，可以轻松识别csf空间和马尾神经纤维。
图45显示用立体复合物治疗之前和之后的患者4的pet/ct影像。肿瘤大小因治疗而减少。
图46显示用立体复合物治疗之前和之后的患者4的pet/ct影像。纵膈腔、肺门和腹主动脉淋巴结的摄取强度减少。
图47显示用立体复合物治疗之前和之后的患者4的pet/ct影像。在治疗之前，发现肿瘤侵犯了壁层胸膜；然而，经治疗后，发现肿瘤和顶叶胸膜完全分离。
具体实施方式
在公开和描述本发明的材料、制品及/或方法之前，应理解，如下描述的实施方案不限于特定的化合物、合成方法或用途，因此当然可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而无意于进行限制。
在说明书和权利要求书中，将参考许多术语，这些术语应被定义为具有以下含义：
必须注意的是，如说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一(a)”、“一(an)”和“该”包括多个对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“抗癌剂”时，其包括两种或更多种此等抗癌剂的混合物等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不能发生，并且该描述包括事件或情况发生的场合以及事件或情况没有发生的场合。例如，本文所述组合物可以任选地包含一个或多个靶标基团，其中该靶标基团可以存在或可以不存在。
如本文中所使用的，术语“约”用于通过向给定值提供可以“略高于”或“略低于”端点而不会影响期望结果的方式，向数值范围端点提供灵活性。为了本公开内容的目的，“约”是指从低于数值的10％到高于数值的10％的范围。例如，如果数值为10，则“大约10”表示介于9和11之间(包括端点9和11)。
在整个说明书中，除非上下文另外指出，否则词语“包括(comprise)”或诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”的变体将被理解为暗示包括所陈述的整数或步骤或一组整数或步骤，而非排除任何其他整数或步骤或一组整数或步骤。还考虑到术语“包括”及其变型可以被其他过渡短语代替，例如“由……组成”和“实质上由……组成”。
“掺混”或“掺混物”是指在没有化学反应或物理相互作用的情况下两种组分的组合。术语“掺混”和“掺混物”还可包括在混合以产生组合物时本文所述的任何组分之间的化学相互作用或物理相互作用。这些组分可以单独、在水中、在另一种溶剂中或在溶剂的组合中掺混。
如本文所定义的术语“实体瘤”是通常不包含囊肿或液体区域的异常组织块。实体瘤可能是良性的(不是癌症)或恶性的(癌症)。不同类型的实体瘤依形成它们的细胞类型而命名。实体瘤的例子是肉瘤、上皮癌和淋巴瘤。
如本文所定义的术语“受试者”是需要癌症治疗及/或预防的任何生物。在一个实施方案中，受试者是哺乳动物，包括但不限于人类、驯养动物(例如，狗、猫、马)、家畜(例如，牛、猪)和野生动物。
如本文所用，术语“治疗”被定义为维持或减轻先前存在的病症的症状。例如，本文所述的组合物用于治疗癌症。
如本文所用，术语“预防”定义为消除或减少疾病或病症的一种或多种症状发生的可能性。例如，本文所述的组合物可用于预防肿瘤细胞的再生或降低肿瘤细胞的再生速率。
如本文所用，术语“抑制”是当与化合物不存在时的相同活性相比，本文所述的化合物完全消除活性或降低活性的能力。例如，本文所述的组合物可以用于抑制癌症在受试者体内的生长及/或扩散。
“可生物降解的”材料能够被细菌、真菌或其他生物体或受试者体内的酶分解。
“生物相容的”材料是在植入它们或以其进行局部或全身应用的对象内不引起有害或有害变化的情况下执行其期望功能的材料。在一个实施方案中，本文公开的组合物是生物相容的。
如本文所用，“毒性”是指物质对诸如人或哺乳动物的生物或对该生物内的细胞具有有害作用。具有高毒性的化合物或组合物将不适合用作医学治疗，而具有低毒性的化合物或组合物可以用作医学治疗。在一个实施方案中，本文公开的化合物和组合物表现出低毒性。
本文所用的术语“烷基”是具有1至25个碳原子的支链或直链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。较长链烷基的实例包括，但不限于，油酸酯基或棕榈酸酯基。“低级烷基”基团是含有1至6个碳原子的烷基。
如本文所用，术语“芳基”是任何碳基芳族基团，包括但不限于苯、萘等。术语“芳基”还包括“杂芳基”，其定义为：在芳族基团的环内具有至少一个杂原子。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。芳基可以是经取代的或未取代的。芳基如果经取代，则可以经一个或多个取代基取代，该取代基包括但不限于烷基、炔基、烯基、芳基、卤化物、硝基、胺基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基。
本文所用的术语“烷氧基”定义为ro-，其中r是本文所定义的烷基或芳基。
术语“卤基”是具有至少一个卤素(f、cl、br、i)的任何有机基团，例如烷基或芳基。
说明书和权利要求书中对组合物或制品中特定成分的重量份，意指该组合物或制品中该成分或组分与任何其他成分或组分之间的重量关系是表示为重量份。因此，在含有2重量份的组分x和5重量份的组分y的化合物中，x和y以2：5的重量比存在，并且以这种比率存在，与化合物中是否包含额外的组分无关。除非特别相反地指出，否则组分的重量百分比是以包含该组分的制剂或组合物的总重量为基准。
如本文所使用的，为了方便起见，可以在共同的列表中呈现多个项目、结构元件、组成成分及/或材料。然而，这些列表应被解释为列表中的每个成员都被单独标识为单独且唯一的成员。因此，在没有相反指示的情况下，任何此列表的任何单个成员都不应仅基于其在共同群组中的呈现而被解释为与同一列表的任何其他成员事实上等同。
浓度、数量和其他数值数据可以在本文中以范围格式表示或呈现。应当理解，这样的范围格式仅是为了方便和简洁而使用，因此应该灵活地解释为不仅包括明确列举为范围限制值的数值，而且包括所有单独的数值或次范围，就好像每个数值和子范围都被明确叙述一样。作为阐释，数值范围“约1至约5”应解释为不仅包括明确列举的约1至约5的值，而且还包括注明范围内的各个值和子范围。因此，包括在该数值范围内的是例如2、3和4的各个值、例如1至3、2至4、3至5等的子范围、以及1、2、3、4以及5的各个值。相同的原理适用于仅列举一个数值的最小值或最大值的范围。此外，无论所描述的范围的广度或特征如何，都应采用这种解释。
本文公开了可用于、可与之结合使用、可用于制备所公开的组合物和方法的材料和组分，或该组合物和方法的产品。在本文中公开了这些和其他材料，并且应当理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、基团等时，尽管这些化合物的具体参考各个单独的和集体的组合和置换可能不是完全的，也在明确公开的情况下，在此具体地考虑和描述了每一者。例如，如果公开和讨论了抗癌剂并且讨论了许多不同的连接子，则除非有相反的明确说明，否则将特别考虑可能的抗癌剂和连接子的每种组合。例如，如果公开了一类分子a、b和c，以及一类分子d、e和f，并且公开了a+d的例示组合，那么即使每一者没有单独记载，仍应单独和集体考虑每一者。因此，在此实例中，组合a+e、a+f、b+d、b+e、b+f、c+d、c+e和c+f中的每一者都被特别考虑，且应从a、b和c；d、e和f；以及a+d的组合的公开考虑。同样，还明确地考虑和公开了这些的任何子集或组合。因此，特别考虑例如，a+e、b+f和c+e的亚组，且应该从a、b和c；d、e和f；以及a+d的组合的公开考虑。该概念适用于本公开的所有实施方案，包括但不限于制备和使用所公开的组合物的方法中的步骤。因此，如果可以利用公开的方法的任何特定具体例或具体例的组合来执行各种附加步骤，则每种这样的组合均被特别考虑并且应被认为是已公开的。
立体复合物中的组分
本文所述立体复合物可用于将一种或多种抗癌剂递送至受试者。在一个实施方案中，立体复合物由至少两种组分组成，每个组分具有亲水性基团、同排(isotactic)聚乳酸部分、连接子和抗癌剂。
在一个实施方案中，本文公开的是具有以下组分的立体复合物：
x1-y1-l1-z1(i)
x2-y2-l2-z2(ii)
其中x1和x2是亲水性基团；y1和y2是pdla或plla；l1和l2是可裂解的连接子，z1是抗癌剂，z2是抗癌剂或显像剂，其中当z2是抗癌剂时，z1和z2是不同的抗癌剂，并且其中(1)当y1为pdla时，y2为plla，而当y1为plla时，y2为pdla，(2)立体复合物中d-乳酸单元总数与立体复合物中l-乳酸单元总数的比为0.9：1.1至1.1：0.9。
不希望受到理论的束缚，当组分(i)和(ii)中存在的pdla和plla单元形成由氢键驱动的广泛的3维网络时，形成立体复合物。与单独的组分(i)或组分(ii)相比，本文所述立体复合物具有增强的性质，例如抗张强度、杨氏模量和断裂伸长率。立体复合物具有高稳定性和对水解降解的高抗性，这消除了药物的过早释放(即，在立体复合物到达其靶标组织之前)，并增加了立体复合物在血液中的循环时间。
图1显示基于pdla和plla之间的立体复合的具有两种不同药物的例示性立体复合物的示意图。图2显示用于立体复合的例示性聚合物偶联药物的示意图。不希望受到理论的束缚，亲水性成分伸入溶液中，而疏水性元素成分在粒子核上(图2a)。图2b中提供了与具有可裂解的连接子的疏水部分偶联的抗癌药的实例。参见图2b，美坦辛(dm1)以二硫键(d-dm1)连接至载体，而多西紫杉醇(dtx)以键、酯键或二硫键(l-dtx)连接至载体。
本文详细描述了用于制备立体复合物的每种组分及其制备和使用方法。
a.亲水性基团
用于产生本文公开的立体复合物的组分包括亲水性基团。在一个实施方案中，组分(i)和(ii)中的x1和x2是不同的亲水性基团。在另一实施方案中，x1和x2是相同的亲水性基团。在另一实施方案中，x1和x2各自为聚亚烷基二醇。
如本文所用，“聚亚烷基二醇(polyalkyleneglycol)”是指环氧乙烷或环氧丙烷与水的缩合聚合物。聚亚烷基二醇典型是高分子量的无色液体，可溶于水以及某些有机溶剂。在一个实施方案中，本文公开的立体复合物中的亲水性基团是聚亚烷基二醇。在另一实施方案中，聚亚烷基二醇是聚乙二醇及/或聚丙二醇。在另一实施方案中，聚亚烷基二醇是单甲氧基聚乙二醇。聚亚烷基二醇的一般结构如下：
表1提供了所选聚亚烷基二醇中的取代基：
在另一实施方案中，聚亚烷基二醇具有足够低的分子量，以致端基的化学性质(通常但不总是羟基)仍会影响聚合物的性能。聚亚烷基二醇除了是亲水性的以外，还可以改变本文公开的立体复合物的粘度，并且可以帮助形成乳液。在另一实施方案中，聚亚烷基二醇是生物相容的及/或生物可降解的。在另一实施方案中，本文使用的聚亚烷基二醇及/或其他亲水性基团是无毒的。
在一个实施方案中，当组分(i)和(ii)中的x1和x2为聚亚烷基二醇时，x1和x2的分子量为约1,000da至约5,000da、或1,500da至4,500da、或2,000da至4,000da，或具有分子量约为1,000da、1,500da、2,000da、2,500da、3,000da、3,500da、4,000da、4,500da或大约5,000da，其中任何值可以是范围的上下端点(例如，2,000da至4,000da)。
在另一实施方案中，本文公开的立体复合物的组分(i)和(ii)中的x1和x2分别是分子量为约1,000da至约5,000da、或1,500da至4,500da、或2,000da至4,000da的单甲氧基聚乙二醇，或具有分子量约为1,000da、1,500da、2,000da、2,500da、3,000da、3,500da、4,000da、4,500da或大约5,000da，其中任何值可以是范围的下和上端点(例如2,000da至4,000da)。在一个实施方案中，本文公开的立体复合物的组分(i)和(ii)中的x1和x2各自为具有相同分子量的单甲氧基聚乙二醇。
b.pdla/plla
聚乳酸是衍生自乳酸的聚酯。该聚酯由如下结构中描述的乳酸单元组成，其中m表示乳酸单元的数目。乳酸单元有一个手性中心，在下面的结构中用星号(*)表示，其中m是乳酸单元的数目：
聚乳酸聚合可以从d或l乳酸或其混合物或丙交酯(环状二酯)开始。可以通过控制聚合中使用的d与l对映异构体的比例来微调聚乳酸的性质，并且还可以使用仅是d或仅是l而不是两者的混合物的原料来合成聚乳酸聚合物。仅由d起始原料制备的聚乳酸称为聚d-丙交酯(pdla)(即，仅由d-乳酸单元组成)。相反，仅由l原料制备的聚乳酸是聚-l-丙交酯(或plla)(即，仅由l-乳酸单元组成)。
如本文所用，d-乳酸单元或l-乳酸单元是指本文所述的聚乳酸聚合物内的单体单元，其中d-乳酸单元衍生自d-乳酸或d-丙交酯起始材料，并且l-乳酸单元衍生自l-乳酸或l-丙交酯起始材料，如表2所示：
组分(i)和(ii)中的聚乳酸由y1和y2表示，其中当y1为pdla时，y2为plla，或者，当y1为plla时，y2为pdla。
在一个实施方案中，立体复合物中d-乳酸单元的总数与立体复合物中l-乳酸单元的总数的比为0.9：1.1至1.1：0.9。在另一实施方案中，d-乳酸单元的总数与l-乳酸单元的总数的比为0.9：1.1、0.95：1.05、1：1、1.05：0.95或1.1：0.9。在一个实施方案中，d-乳酸单元的总数与l-乳酸单元的总数的比接近1：1。换句话说，在某些实施方案中，立体复合物中d-乳酸单元和l-乳酸单元的总数大致相等。
pdla和plla存在于组分(i)和(ii)中；然而，如下文将更详细讨论的，另外的组分可用于制备本文中包括pdla或plla的立体复合物。这些组分增加了立体复合物中存在的d-乳酸单元或l-乳酸单元的总数。
在一个实施方案中，存在于组分(i)和(ii)中的pdla和plla具有约700da至约5,000da、或约750da至4000da、或约1,000da至约3,000da的分子量。进一步在这个实施方案中，pdla和plla具有约700da、750da、800da、900da、1,000da、1,250da、1,500da、2,000da、2,500da、3,000da、3,500da、4,000da、4,500da或5,000da，其中任何值可以是范围的上下端点(例如，1,000da至3,000da)。在另一实施方案中，存在于组分(i)和(ii)中的pdla和plla具有相等的分子量或近似相等的分子量。
在另一实施方案中，组分(i)和(ii)中pdla中存在的d-乳酸单元和plla中存在的l-乳酸单元的数量为10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，其中任何值都可以是范围的上下端点(例如，10至60)。在另一实施方案中，存在于组分(i)和(ii)中的pdla和plla分别具有相同数目的d-乳酸单元和l-乳酸单元。
组分(i)和(ii)中的亲水性基团共价键结至pdla或plla。在一个实施方案中，当亲水性基团是单甲氧基聚乙二醇时，末端羟基可与pdla或plla的末端羧基反应以形成新的酯。实施例中提供了将亲水性基团结合至pdla或plla的例示性方法。
c.可裂解的连接子
在一个实施方案中，本文公开的立体复合物包括可裂解的连接子。可裂解的连接子包括至少一个可裂解基团，从而在裂解时释放抗癌剂。可裂解基团的裂解可通过例如酶促、水解或随着ph的变化而发生。
在一个实施方案中，存在于组分(i)和(i)中的l1和l2是不同的可裂解的连接子。进一步在这个实施方案中，由于存在不同的可裂解基团，l1和l2可表现出不同的裂解率(例如，水解、酶促、ph)，并因此可以以不同的受控速率释放其连接的抗癌剂。在一个实施方案中，对可裂解的连接子的选择和连接子的水解降解速率可以降低所需的抗癌剂浓度或可以增强立体复合物中存在的抗癌剂的协同作用。因此，可以选择l1和l2以实现两种不同抗癌药的依序释放或伴随释放。在替代实施方案中，l1和l2是相同的可裂解的连接子。
在一个实施方案中，l1和l2独立地包括可裂解基团，其包括但不限于二硫基、酯基、腙基、缩醛基、亚胺基、β-硫代丙酸酯基、酰胺基或其任何组合。可裂解的连接子分子可包含这些基团中的一者或多者。可裂解的连接子还可以包括另外的官能团，使得可裂解的连接子可以与pdla或plla共价键结。在一个实施方案中，可裂解的连接子包括可以与pdla或plla的末端羟基反应以产生新的共价键的官能团。例如，可裂解的连接子可包括与pdla或plla的羟基反应的羧基(例如，羧酸、酯、酸酐)。本文的实施例和图式中提供了用于将可裂解的连接子结合至pdla或plla的例示性方法。
二硫键
如本文所用，二硫基是具有结构(-s-s-)的官能团。二硫键断裂时，抗癌剂被释放。在一个实施方案中，本文公开的立体复合物的l1或l2、或l1和l2两者均包含二硫基。不希望受理论束缚，二硫键对谷胱甘肽氧化还原敏感。癌细胞中的谷胱甘肽(gsh)与下列有关：致癌机制的调控；对细胞毒性药物、电离辐射和某些细胞因子的敏感性dna合成；以及细胞增殖和死亡。gsh可以裂解二硫键，以释放立体复合物中存在的抗癌剂，从而产生相应的硫醇。本文提供了具有二硫基的代表性连接子。
酯基
如本文所用，酯基是具有如下结构的官能团：
在一个实施方案中，本文公开的立体复合物的l1或l2、或l1和l2两者均包含酯基。酯基裂解时，抗癌剂被释放。本文的实施例和图式中提供了制备和使用具有酯基的可裂解的连接子的例示性方法。
腙基
如本文所用，腙基是具有以下结构的官能团，其中r和r'可以是相同或不同：
在一个实施方案中，本文公开的立体复合物的l1或l2、或l1和l2两者均包括腙基。腙基裂解时，抗癌剂被释放。本文的实施例和图式中提供了制备和使用具有腙基团的可裂解的连接子的例示性方法。
缩醛基
如本文所用，缩醛基是具有以下结构的官能团，其中r、r'和r”可以相同或不同：
在一个实施方案中，本文公开的立体复合物的l1或l2、或l1和l2两者均包含缩醛基。缩醛基裂解时，释放抗癌剂。
亚胺基
如本文所用，亚胺基是具有如下结构的官能团：
在一个实施方案中，本文公开的立体复合物的l1或l2、或l1和l2均包括亚胺基。在亚胺基裂解时，抗癌剂被释放。
β-硫代丙酸酯基
如本文所用，β-硫代丙酸酯基是具有如下结构的官能团，其中r和r'可以相同或不同：
在一个实施方案中，本文公开的立体复合物的l1或l2、或l1和l2两者均包含β-硫代丙酸酯基。裂解β-硫代丙酸酯基时，释放抗癌剂。
酰胺基
如本文所用，酰胺基是具有如下结构的官能团：
在一个实施方案中，本文公开的立体复合物的l1或l2、或l1和l2两者均包含酰胺基。酰胺基裂解时，抗癌剂被释放。
d.抗癌剂
在一个实施方案中，本文所述的立体复合物包括两种或更多种抗癌剂。如本文所用，“抗癌剂”是用于杀死受试者体内的癌细胞、减缓受试者中癌症的生长、防止癌症在受试者中扩散或防止手术切除的肿瘤复发的化合物。抗癌剂可通过多种方法起作用，包括但不限于通过使dna烷基化(可干扰dna复制酶的卷曲和识别)、通过干扰dna的产生、通过干扰癌细胞中蛋白质的产生、通过防止癌细胞分裂或通过减慢依赖激素的癌症的生长。抗癌剂共价键结至可裂解的连接子。
存在于立体复合物中的每种抗癌剂的相对量可以变化，以实现与特定类型的癌症的加成及/或协同治疗作用。立体复合物的特征在下面更详细地描述。
在一个实施方案中，抗癌剂是紫杉醇(paclitaxel)、阿霉素(doxorubicin)、吉西他滨(gemcitabine)、顺铂(cisplatin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、桦木酸、两性霉素b、地西泮(diazepam)、制霉菌素(nystatin)、丙泊酚(propofol)、睪固酮、多西紫杉醇(docetaxel)、美登木素类生物碱(maytansinoid)、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、蛋白激酶抑制剂、p-糖蛋白抑制剂、自噬抑制剂、parp抑制剂、芳香酶抑制剂、单克隆抗体、光敏剂、放射增敏剂、白介素、抗雄性激素或其任何组合。在一个实施方案中，当抗癌剂是美登木素类生物碱时，它可以是安丝菌素、美坦辛(dm1)、拉伏他辛或另一种美登木素类生物碱。在另一实施方案中，抗癌剂可同时落入上述类别中的多个类别。例如，芳香酶抑制剂也可以是抗雄性激素，或者pd-1抑制剂也可以是单克隆抗体。
在一个实施方案中，抗癌剂是pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂。pd-1抑制剂和pd-l1抑制剂是免疫检查点抑制剂，可抑制程序性死亡配体1(pd-l1)与程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)的缔合。这种蛋白质-配体相互作用涉及某些类型癌症中免疫系统的抑制。在一个实施方案中，本文公开的组合物包含pd-1及/或pd-l1抑制剂。在另一实施方案中，pd-1抑制剂可以是派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、吡帝里单抗(pidilizumab)、amp-224、amp-514或pdr001。在另一实施方案中，pd-l1抑制剂可以是阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)或bms0936559。不希望被理论所束缚，当癌细胞上的pd-l1与t细胞上的pd-1相互作用时，t细胞功能讯号减少，从而防止免疫系统攻击肿瘤细胞。因此，阻断这种相互作用使免疫系统靶向肿瘤细胞。在一个实施方案中，可以用pd-1和pd-l1抑制剂治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤和其他癌症。
在一个实施方案中，抗癌剂是单克隆抗体。在单克隆抗体疗法中，单克隆抗体与靶标细胞及/或蛋白质单特异性的组合，刺激受试者的免疫系统攻击这些细胞。在一些实施方案中，单克隆抗体疗法与放射疗法组合使用。在一个实施方案中，本文公开的组合物包括单克隆抗体。单克隆抗体可以是鼠源(字尾-omab)、嵌合体(字尾-ximab)、人源化(字尾-zumab)或人源(字尾-umab)。在一个实施方案中，该单克隆抗体是拉莫西鲁单抗(ramucirumab)、3f8、8h9、阿巴戈马布(abagovomab)、阿比妥珠单抗(abituzumab)、阿达木单抗(adalimumab)、阿富妥珠单抗(afutuzumab)、阿古珠单抗(alacizumabpegol)、阿莫单抗(amatuximab)、阿那妥单抗(anatumomab)、安德卡利单抗(andecaliximab)、阿诺单抗(anetumabravtansine)、阿布单抗(apolizumab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿昔单抗(ascrinvcumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、阿秦珠单抗(azintuxozumabvedotin)、巴维昔单抗(bavituximb)、bcd-100、贝那他单抗(belantamabmafodotin)、贝利木单抗(belimumab)、贝马利珠单抗(bemarituzumab)、贝索单抗(besilesomab)、贝伐单抗(bevacizumab)、比伐单抗美坦辛(bivatuzumabmertansine)、本妥昔单抗(brentuximabvedotin)、博尼替妥珠单抗(brontictuzumab)、卡比莱珠单抗(cabiralizumab)、卡米丹单抗(camidanlumabtesirine)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、美崁珠单抗美坦辛(cantuzumabmertansine)、坎妥珠单抗(cantuzumabravtansine)、卡罗图西单抗(carotuximab)、卡妥索单抗(cantumaxomab)、cbr96-阿霉素免疫偶联物、赛普利单抗(cemiplimab)、色古珠单抗(cergutuzumabamunaleukin)、西卓里单抗(cetrelimab)、西妥昔单抗(cetuximab)、西碧砂塔单抗(cibisatamab)、泊西他珠单抗(citatuzumabbogatox)、西妥木单抗(cixutumumab)、可利维珠单抗(clivatuzumabtetraxetan)、钴妥珠单抗(codrituzumab)、钴非珠单抗(cofetuzumabpelidotin)、库特妥单抗(coltuximabravtansine)、可那幕单抗(conatumumab)、库沙珠单抗(cusatuzumab)、达西妥珠单抗(dacetuzumab)、达洛妥珠单抗(dalotuzumab)、达雷木单抗(daratumumab)、登西珠单抗(demcizumab)、狄宁妥珠单抗(denintuzumabmafodotin)、狄帕土西单抗(depatuxizumabmafodotin)、德尔罗妥单抗生物素(derlotuximabbiotin)、地莫单抗(detumomab)、达妥昔单抗(dinutuximab)、卓齐妥单抗(drozitumab)、ds-8201、杜利哥珠单抗(duligotuzumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、度西及珠单抗(dusitgitumab)、杜沃珠西单抗(duvortuxizumab)、依美昔单抗(ecromeximab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依戈妥单抗(elgemtumab)、埃洛妥珠单抗(elotuzumab)、尹克妥珠单抗(emactuzumab)、伊密贝珠单抗(emibetuzumab)、恩那波珠单抗(enapotomabvedotin)、埃文单抗(enavatuzumab)、因富珠单抗(enfortumabvedotin)、因诺利珠单抗(enoblituzumab)、因西珠西单抗(ensituximab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄妥索单抗(ertumaxomab)、艾达珠单抗(etaracizumab)、发瑞西单抗(faricimab)、发雷珠单抗(farletuzumab)、fbta05、芬克拉妥珠单抗(ficlatuzumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、弗兰托单抗(flanvotumab)、弗特珠单抗(flotetuzumab)、富珠西单抗(futuximab)、加利昔单抗(galiximab)、甘妥单抗(gancotamab)、甘尼妥单抗(ganitumab)、加提波图单抗(gatipotozumab)、吉妥单抗(gemtuzumabozogamicin)、吉利妥昔单抗(girentuximab)、格列姆巴妥木(glembatumumabvedotin)、ibi308、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、伊克芦库单抗(icrucumab)、伊达珠单抗(iladatuzumabvedotin)、imab362、尹马鲁单抗(imalumab)、英加妥珠单抗(imgatuzumab)、英达西单抗(indatuximabravtansine)、维英多妥人单抗(indusatumabvedotin)、依那利珠单抗(inebilizumab)、英妥木单抗(intetumumab)、易普利姆玛(ipilimumab)、伊妥木单抗(iratumumab)、伊索妥昔单抗(isatuximab)、异妥拉明单抗(istiratumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、拉诺珠单抗(lacnotuzumab)、拉地拉单抗(ladiratuzumabvedotin)、濂溪珠单抗(lenzilumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、利法珠单抗(lifastuzumabvedotin)、龙卡司珠单抗(loncastuximabtesirine)、罗沙珠单抗(losatuxizumabvedotin)、黎罗图单抗(lilotomabsatetraxetan)、林妥珠单抗(lintuzumab)、里瑞卢单抗(lirilumab)、洛妥珠美坦辛(lorvotuzumabmersantine)、路卡珠单抗(lucatumumab)、鲁昔单抗(lumiliximab)、卢姆力土珠单抗(lumretuzumab)、mabp1、马帕木(mapatummumab)、马捷珠单抗(margetuximab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)、美洼珠单抗(mirvetuximabsoravtansine)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫都珠单抗(modotuximab)、莫加木珠单抗(mogamulizumab)、莫那利单抗(monalizumab)、莫孙内珠单抗(mosunetuzumab)、帕西妥莫单抗(moxetumomabpasudotox)、他那可单抗(nacolomabtafenatox)、他那莫单抗(naptumomabestafenatox)、纳那妥单抗(narnatumab)、纳维西单抗(navicixizumab)、那西塔单抗(naxitamab)、奈昔单抗(necitumumab)、奈斯维单抗(nesvacumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、纳武单抗(nivolumab)、巯诺莫单抗(nofetumomabmerpentan)、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥卡土珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、奥雷可鲁单抗(oleclumab)、阿那妥单抗(onartuzumab)、欧土希珠单抗(ontuxizumab)、莫奥珠单抗(oportuzumabmonatox)、奥戈伏(oregovomab)、特乐土珠单抗(otlertuzumab)、潘瑞卢单抗(pamrevlumab)、帕尼单抗(panitumumab)、潘科曼单抗(pankomab)、巴萨妥珠单抗(parsatuzumab)、束妥昔珠单抗(pasotuxizumab)、帕曲妥单抗(patritumab)、pdr001、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、培妥莫单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、利妥昔单抗(pidilizumab)、平尼土珠单抗(pinatuzumabvedotin)、波拉珠单抗(polatuzumabvedotin)、普立木单抗(pritumumab)、拉寇图单抗(racotumomab)、雷德图单抗(radretumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、利妥木单抗(rilotumumab)、利妥昔单抗(rituxiamab)、罗妥木单抗(robatumumab)、罗斯蛮珠单抗(rosmantuzumab)、罗伐辟珠单抗(rovalpituzumabtesirine)、沙西珠单抗(sacituzumabgovitecan)、沙玛立珠单抗(samalizumab)、山罗塔单抗(samrotamabvedotin)、司里班妥单抗(seribantumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、sgn-cd19a、司妥昔单抗(siltuximab)、瑟曲单抗(sirtratumabvedotin)、索飞珠单抗(sofituzumabvedotal)、索利托单抗(solitomab)、他巴鲁单抗(tabalumab)、他卡妥珠单抗四联单抗(tacatuzumabtetraxtan)、塔皮单抗巴妥昔单抗(tapitumumabpaptox)、塔曲妥单抗(tarextumab)、塔伏利单抗(tavolimab)、替利妥珠单抗(telisotuzumabvedotin)、替尼他单抗(tenatumomab)、特波替单抗(tepotidimab)、特妥洛玛单抗(telulomab)、tgn1412、替加妥珠单抗(timigutuzumab)、替米古妥珠单抗(tiragotumab)、提拉格单抗(tislezlizumab)、替雷珠单抗(tisotumabvedotin)、tnx-650、多姆珠土单抗(tomuzutuximab)、托韦妥单抗(tovetumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗美坦新(trastuzumabemtansine)、trbs07、度伐鲁单抗(tremelimumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleuki)、优利妥昔单抗(ublituximab)、优隆单抗(ulocuplumab)、巫瑞卢单抗(urelumab)、乌托米卢单抗(utomilumab)、瓦达斯土西单抗(vadastuximabtalirine)、万多妥珠单抗(vandortuzumabvedotin)、凡提土单抗(vantictumab)、凡努西珠单抗(vanucizumab)、伐瑞沙枯单抗(varisacumab)、瓦利卢单抗(varlilumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、维森库单抗(vesencumab)、伏洛昔单抗(volociximab)、封勒罗利单抗(vonlerolizumab)、伏妥土珠单抗(vorsetuzumabmafodotin)、伏妥莫单抗(votumumab)、xmab-5574、扎鲁木单抗(zalutumumab)、扎妥昔单抗(zatuximab)、辛诺枯图珠单抗(zenocutuzumab)、佐贝珠西单抗(zolbetuximab)或托西莫单抗(tositumomab)。另一实施方案中，单克隆抗体可用于治疗晚期恶性肿瘤和淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤以及神经母细胞瘤、肉瘤、转移性脑癌、卵巢癌、前列腺癌、包括三阴性乳腺癌的乳腺癌、淋巴瘤、非淋巴瘤、小细胞肺癌、胃癌、胃食管连接处腺癌、血癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、胰腺癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、肝细胞癌、结直肠癌、血管肉瘤、头颈癌、卵巢癌、实体瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、睪丸癌、b细胞恶性肿瘤、尿路上皮癌、慢性淋巴细胞性白血病、腺皮质癌、急性粒细胞性白血病、透明细胞肾细胞癌、慢性粒细胞性白血病、青少年粒细胞性白血病、小细胞肺癌、毛细胞白血病、肾脏细胞癌、鼻咽癌、神经胶质瘤、慢性淋巴白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤和其他癌症。
在一个实施方案中，抗癌剂是光敏剂。光敏剂与光和分子氧结合使用可引起细胞死亡。在一个实施方案中，本文公开的组合物包含光敏剂。不希望受到理论的束缚，首先在没有光的情况下施用光敏剂，直到光敏剂在待治疗的组织中达到临界浓度。此后，将光敏剂暴露于足以活化光敏剂同时最小化对附近健康组织的损害的水平的光使其活化。在另一实施方案中，头颈部、肺、膀胱和皮肤的恶性癌症(包括卡波西氏肉瘤和皮肤非黑素瘤皮肤癌)、转移性乳腺癌、胃肠道癌和膀胱癌可能对光敏剂特别易感。在一个实施方案中，光敏剂可以是卟啉、氯或染料。在另一实施方案中，光敏剂是5-胺基乙酰丙酸(levulan)、硅酞菁pc4、萘酞菁、金属萘酞菁、锡(iv)紫嘌呤、八乙基苯二甲酸铜、锌(ii)紫嘌呤、间四羟基苯氯、单-l-天冬胺酰氯e6、阿卢梅拉(allumera)、光卟啉(photofrin)、维舒达(visudyne(维替泊芬(verteporfin)))、佛斯坎(foscan)、美特威(metvix)、海克斯威克斯(hexvix)、cysview、激光卟啉(laserphyrin)、安特林(antrin)、光氯(photochlor)、photosens、普乐士(photrex)、purlytin、卢泰克斯(lutex)、卢马坎(lumacan)、塞维拉(cevira)、维索纳克(visonac)、bf-200ala、安菲內斯(amphinez)、氮杂二吡咯甲川(azadipyrromethenes)、酞菁或其他光敏剂。
在一个实施方案中，抗癌剂是蛋白激酶抑制剂。蛋白激酶抑制剂阻断一种或多种蛋白激酶的作用。蛋白激酶在某些类型的癌症中可能过表达。在一些实施方案中，本文公开的组合物包含一种或多种蛋白激酶抑制剂。在另一实施方案中，该蛋白激酶抑制剂可以是阿法替尼(afatanic)、阿西替尼(axitinib)、波舒替尼(bosutinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、科比美替尼(cobimetinib)、克唑替尼(crizotinib)、卡波沙尼替尼(cabozanitinib)、达沙替尼(dasatinib)、恩替替尼(entrectinib)、厄洛替尼(erlotinib)、福马他替尼(fostamatinib)、吉非替尼(gefitinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、布洛替尼(mubritinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕洛替尼(pazopanib)、哌加他尼(pegatanib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、su6656、凡德他尼(vandetanib)、威罗菲尼(vemurafenib)或其他蛋白激酶抑制剂。在某些实施方案中，蛋白激酶抑制剂尤其可用于治疗非小细胞肺癌、肾细胞癌、慢性粒细胞性白血病、晚期黑色素瘤、转移性甲状腺髓样癌、神经母细胞瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾脏癌、骨髓纤维化、肾细胞癌或胃肠道间质瘤。
在一个实施方案中，抗癌剂可以是p-糖蛋白抑制剂。p-糖蛋白是混杂的药物外排泵，可降低肿瘤部位药物的生物利用度。不希望受到理论的束缚，p-糖蛋白抑制剂可以增强抗癌剂的细胞内积累。在一个实施方案中，这可以通过结合至p-糖蛋白转运蛋白，抑制抗癌剂的跨膜转运来实现。抑制跨膜转运可能导致细胞内抗癌药浓度的升高，最终可以增强其细胞毒性。在另一实施方案中，p-糖蛋白抑制剂是维拉帕米(verapamil)、环孢素、他莫昔芬(tamoxifen)、钙调蛋白拮抗剂、右旋维拉米(dexverapamil)、右旋尼古地平(dexniguldipine)、伐司扑达(valspodar)(psc833)、比立考达(biricodar)(vx-710)、塔里基达(tariquidar)(xr9576)、唑喹达(zosuquidar)(ly335979)、拉尼喹达(laniquidar)(r101933)、依克立达(elacridar)(gf120918)、汀考达(timcodar)(vx-853)、花旗松素(taxofolin)、柚皮苷、地奥司明(diosmin)、槲皮素、地尔硫卓(diltiazem)、贝普地尔(bepridil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、异拉地平(isradipine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氯哌噻吨(flupenthixol)、依莫帕米(emopamil)、戈洛帕米(gallopamil)、ro11-2933、胺碘酮(amiodarone)、克拉霉素(clarithromycin)、秋水仙碱(colchicines)、红霉素、兰索拉唑(lansoprazole)、奥美拉唑(omeprazole)、另一种质子泵抑制剂、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(setraline)、奎尼丁或其任何组合。在一个实施方案中，p-糖蛋白抑制剂在治疗抗药性癌症实施方案特别有效，包括作为联合疗法的一部分。
在一个实施方案中，抗癌剂是自噬抑制剂。如本文所用，自噬是依赖溶酶体的细胞内降解的机制。自噬涉及多种蛋白质，包括一些蛋白质激酶。自噬抑制剂可以靶向自噬的早期阶段(即，核心自噬机制初始阶段所涉及的途径)，也可以靶向晚期阶段(即，溶酶体的功能)。在一个实施方案中，本文公开的组合物包含一种或多种自噬抑制剂。在另一实施方案中，自噬抑制剂可以是3-甲基腺嘌呤、渥曼青霉素(wortmannin)、ly294002、pt210、gsk-2126548、spautin-1、sar405、化合物31、vps34-in1、pik-iii、化合物6、mrt68921、sbi-0206965、胃酶抑素a、e64d、巴氟霉素a1、氯米帕明(clomipramine)、卢坎酮(lucantjpme)、氯喹、羟氯喹、lys05、arn5187、化合物30或另一种自噬抑制剂。另一实施方案中，自噬抑制剂可用于治疗非小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病、转移性前列腺癌、去势难治性前列腺癌、转移性结直肠癌、乳腺癌、脑转移、复发和难治性多发性骨髓瘤、成胶质细胞瘤和其他癌症。
在一个实施方案中，抗癌剂是放射增敏剂。放射增敏剂使肿瘤细胞对放射治疗更加敏感。在一个实施方案中，本文公开的组合物包含一种或多种放射增敏剂。在一个实施方案中，放射增敏剂是氟嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、铂类似物，例如顺铂、nbtxr3、尼莫拉尔(nimoral)、藏红花酸钠、nvx-108、米诺唑(misonidazole)、甲硝唑(metronidazole)、替拉帕明(tirapazamine)或另一种放射增敏剂。不希望受到理论的束缚，放射增敏剂干扰肿瘤细胞中细胞周期检查点的调节，尤其是那些受放射治疗引起dna损伤的细胞。一些放射增敏剂可能会使dna链交联，加剧放射治疗引起的dna损伤。在一个实施方案中，放射增敏剂可特别用于四肢和躯干壁的软组织肉瘤、肝细胞癌、前列腺癌、口腔鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌和成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，抗癌剂是parp抑制剂。parp抑制剂可对抗聚adp核糖聚合酶。在一个实施方案中，本文公开的组合物包含一种或多种parp抑制剂。不希望受到理论的束缚，parp抑制剂阻断parp活性，防止dna损伤的修复，并且还可以将parp蛋白定位在dna损伤的位点，其阻断dna复制并因此具有细胞毒性。在一个实施方案中，parp抑制剂对复发性铂敏感性卵巢癌、具有brca1、brca2或palb2突变的肿瘤、pten缺陷性肿瘤(例如，某些前列腺癌)、低氧的快速生长肿瘤、上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、鳞状细胞肺癌、血液系统恶性肿瘤、晚期或复发性实体瘤、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、转移性乳腺癌和卵巢癌以及转移性黑色素瘤有效。在一个实施方案中，parp抑制剂是mk-4827(也称为尼拉帕利布(niraparib))、鲁卡帕利布(rucaparib)、伊尼帕里布(iniparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、奥拉帕尼(olaparib)、维利帕利布(veliparib)、cep9722、e7016、bgb2-290、3-胺基苯甲酰胺或另一种parp抑制剂。
在一个实施方案中，抗癌剂是白介素。白介素是通常由白细胞表达的细胞因子或信号分子。在一些实施方案中，可以将外部合成的白介素用作癌症治疗。在一个实施方案中，本文公开的组合物包含一种或多种白介素。在另一实施方案中，白介素可以是proleukin(也称为il-2和醛清蛋白)或另一种白介素。不希望受到理论的束缚，白介素可能有助于促进杀伤性t细胞和其他免疫细胞的生长，从而增强受试者免疫系统与新兴肿瘤细胞有关的功能。在另一实施方案中，白介素可有效对抗肾癌和黑色素瘤。
在一个实施方案中，抗癌剂是mtor抑制剂。mtor抑制剂是抑制雷帕霉素靶标的药物。mtor是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，对于调节代谢、生长和细胞增殖非常重要。在一个实施方案中，本文公开的组合物包含一种或多种mtor抑制剂。在另一实施方案中，mtor抑制剂可以是雷帕霉素、西罗莫司(ridaforolimus)、西罗莫司(deforolimus)、依维莫司(dactolisib)、地磷莫司(ridaforolimus)、地福莫司(deforolimus)、达托利塞(dactolisib)、沙潘尼什替(sapanisertib)、azd8055、azd2014或另一种mtor抑制剂。不希望受理论的束缚，mtor抑制剂可对抗各种细胞因子诱导的t细胞增殖和增殖反应，包括与肿瘤血管生成有关的过程。在一个实施方案中，某些mtor抑制剂可能主要对具有特定遗传决定簇或突变的肿瘤有效。mtor抑制剂可能特别适用于肾细胞癌、脑室管膜下巨细胞星形细胞瘤、胰腺源性渐进性神经内分泌肿瘤或晚期乳腺癌。在另一实施方案中，mtor抑制剂可以用作疾病稳定的单一疗法或作为许多癌症类型的联合疗法的一部分。
在一个实施方案中，抗癌剂是芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂可用于治疗和预防乳腺癌和卵巢癌，尤其是在停经后妇女、高危妇女和有激素敏感性肿瘤的妇女中。在一个实施方案中，本文公开的组合物包含一种或多种芳香酶抑制剂。不希望受到理论的束缚，芳香酶抑制剂阻止包括雄烯二酮和睪固酮在内的各种前体的转化。在一个实施方案中，芳香酶抑制剂是不可逆的类固醇抑制剂，其可以通过与芳香酶形成永久键而起作用。在另一实施方案中，芳香酶抑制剂是非甾体抑制剂，其与底物可逆地竞争芳香酶。在又一实施方案中，芳香酶抑制剂的具体作用机理可能是未知的。在一个实施方案中，芳香化酶抑制剂可以是氨基戊二酰亚胺、睪丸内酯、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、伏洛唑(vorozole)、福尔马坦(formestane)、法得唑(fadrozole)、1,4,6-雄甾烷-3,17-二酮、4-雄烯酮、3,6,17-三酮、或其他芳香酶抑制剂。
在一个实施方案中，抗癌剂是抗雄性激素。抗雄性激素或雄性激素合成抑制剂可防止雄性激素的生物合成。在一个实施方案中，本文公开的组合物包含一种或多种抗雄性激素。不希望受到理论的束缚，抗雄性激素可以在雄性激素合成途径中的多种不同步骤中起作用，包括但不限于抑制胆固醇向甾体激素前体的转化或抑制孕烷类固醇向雄性激素的转化。在一个实施方案中，抗雄性激素可以是氨基戊二酰亚胺(也用作芳香酶抑制剂)、酮康唑(ketoconazole)、乙酸阿比特龙酯(abirateroneacetate)、沙维特隆尼(seviteronel)或另一种抗雄性激素。
e.显像剂
本文公开的立体复合物可包含一种或多种显像剂。如本文所用，“显像剂”是指在医学成像程序例如x射线、计算机断层扫描和单光子发射计算机断层扫描、超声、mri(核磁共振成像)、核医学程序(包括正电子发射断层扫描和相关技术)、光学成像、近红外成像、血管造影、静脉造影、内视镜检查、排尿膀胱尿道造影、子宫输卵管造影、静脉泌尿造影或另一种医学成像程序中增强对比度、可见度或另一种性质的化合物或组合物。显像剂通常是无毒的并且在体内稳定。理想的成像剂应迅速从血流中清除，并结合且积聚在特定的目标组织中。
在一个实施方案中，组分(ii)中的z2是显像剂，其中显像剂与组分(ii)共价键结。另一实施方案中，立体复合物由如下组分组成：
x1-y1-l1-z1(i)
x2-y2-l2-z2(ii)
其中x1和x2是亲水性基团；y1和y2是pdla或plla；l1和l2是可裂解的连接子，z1是抗癌剂，z2是显像剂，其中(1)当y1是pdla时，则y2是plla，而当y1是plla时，则y2是pdla，(2)立体复合物中d-乳酸单元的总数与立体复合物中l-乳酸单元的总数的比为0.9：1.1至1.1：0.9。
另一实施方案中，立体复合物由如下组分组成：
x1-y1-l1-z1(i)
x2-y2-l2-z2(ii)
x5-y5-l5-z5(ix)
其中x1、x2和x5是亲水性基团；y1、y2和y5为pdla或plla；l1、l2和l5是可裂解的连接子，z1和z5是不同的抗癌剂，z2是显像剂，并且其中立体复合物中d-乳酸单元的总数与立体复合物中的l-乳酸单位的总数的比为0.9：1.1至1.1：0.9。
在一个实施方案中，显像剂可以是放射性药物，例如11c-l-甲基甲硫氨酸、18f-氟脱氧葡萄糖、18f-氟化钠、18f-氟胆碱，18f脱甲氧基-二甲氧基苯甲酰胺(fallypride)、67ga-ga3+、68ga-dotatoc、68ga-psma、111in-二乙三胺五乙酸、111in-白细胞、111in-血小板、111in-哌尼肽(penetreotide)、111in-奥曲肽(octreotide)、123i-碘化物(iodide)、123i-邻碘马尿酸酯(iodohippurate)、123i-间碘苄基胍(iodobenzylguanidine)、123i-fp-cit、125i-纤维蛋白原、131i-碘化物、131i-间碘苄基胍、81krm-气体、81krm-水溶液、13n-胺、15o-水、75se-硒降胆固醇、75se-硒代-25-均-牛磺胆酸、120tl-tl+、133xe-气体、133xe于等渗氯化钠溶液、99tcm-高锝酸盐、99tcm-人类白蛋白(包括大聚集体或微球)、99tcm-膦酸盐及/或磷酸盐、99tcm-二乙三胺五乙酸、99tcm-二巯基琥珀酸、99tcm-胶体、99tcm-肝亚胺基二乙酸、99tcm-全红血球、99tcm-巯基乙酰基三甘氨酸、99tcm依沙美肟(包含依沙美肟标记的白血球)、99tcm-sesta-甲氧基异丁基异腈、99tcm-immu-mn3鼠fab'-sh抗粒细胞单克隆抗体片段、99tcm-锝气体(technegas)、99tcm-人类免疫球蛋白、99tcm-四氟膦、99tcm-半胱氨酸乙酯二聚体或其他放射性药物。在另一实施方案中，放射性药物是伴随螯合剂的金属离子。
在另一实施方案中，显像剂可以是放射性造影剂。在另一实施方案中，成像剂可以是碘化的造影剂，并且可以是离子性，例如泛影酸盐、甲基泛影酸盐、碘草酸盐或碘克沙酸盐，或者可以是非离子的，例如碘帕米多(iopamidol)、碘海醇(iohexol)、碘苯腈(ioxilan)、碘普胺(iopromide)、碘克沙醇(iodxanol)、碘佛醇(ioversol)或可以是另一种碘化造影剂。在另一实施方案中，成像剂可以基于硫酸钡或可以是钆系造影剂，例如钆特酸盐(gadoterate)、钆偶酰胺(gadodiamide)、钆贝酸盐(gadobenate)、钆喷酸盐(gadopentetate)、钆特醇(gadoteridol)、钆磷维塞(gadofosveset)、钆佛塞胺(gadoversetamide)、钆赛酸盐(gadoxetate)、钆布醇(gadobutrol)或另一种螯合剂。
在另一实施方案中，显像剂可以是可用于荧光、色内视镜检查或另一种光学显像技术的光学显像剂。在另一实施方案中，显像剂可以是亚甲蓝、靛蓝胭脂红或另一种非特异性染料。在替代实施方案中，显像剂可以是荧光团，例如异硫氰酸莹光素、吲哚菁绿、罗莎明、bodipy(硼-二吡咯甲烷)衍生物、查尔酮、氧葱酮、恶唑黄、噻唑橙、荧光素、发光素、德克萨斯红、方酸、卟啉、酞菁、聚次甲基花青染料(例如，cy3、cy5、cy5.5、cy7)、alexafluor或荧光代谢物(例如，原卟啉x)的前体分子(例如，5-胺基乙酰丙酸)。在一个实施方案中，该荧光团可以是金属螯合剂。
如本文所指，“量子点”是由半导体材料制成的纳米粒子。量子点的性质不同于较大的半导体粒子和材料；这些性质随粒子的大小和形状而可调。量子点可有用于医学成像。在一个实施方案中，可用于本文的显像剂可以包括量子点，其可以是未涂覆的或者可以被聚合物或水凝胶涂覆或包覆。在一个实施方案中，量子点具有高消光系数，可用于基于荧光的显像技术。
附加组分
除了组分(i)和(ii)，其他组分可用于制备立体复合物。在一个实施方案中，本文公开的立体复合物可包括一种或多种另外的组分以执行功能，例如以不同的抗癌剂比率维持立体复合物的形成，或向立体复合物添加一种或多种另外的抗癌剂(除了z1和z2之外)，以靶向特定的细胞或组织类型，或执行其他功能。
a.抗癌剂比率调节剂
在一个实施方案中，本文提供的立体复合物还具有另外的组分(vii)：
x3-y3(vii)
其中x3是如前所述的亲水性基团，且y3是pdla或plla。
在某些实施方案中，如果需要两种不同的抗癌剂(z1和z2)为1：1的比率，则可以使用等摩尔量的组分(i)和(ii)。然而，在某些实施方案中，期望改变z1和z2的相对量。一种抗癌剂与第二种抗癌剂的期望比率取决于受试者中要治疗的癌症类型。
包含组分(vii)允许改变立体复合物中存在的抗癌剂的摩尔比，同时保持用于立体复合物形成的d-乳酸单元和l-乳酸单元的最佳比率。例如，提供以下方案以演示如何产生2：1的立体复合物z1：z2比。
x1-pdla-l1-z1(i)(1摩尔当量)
x2-plla-l2-z2(ii)(0.5摩尔当量)
x3-plla(vii)(0.5摩尔当量)
在这实例中，将组分(i)、(ii)和(vii)混合，其中组分(i)中d-乳酸单元的数量等于或接近等于存在于组分(ii)和(vii)中l-乳酸单元的总和。因此，通过改变添加的组分(vii)的量并减少组分(ii)，可以改变存在于立体复合物中的z1和z2的相对量，并且仍然平衡d-和l-乳酸单元的总数以产生立体复合物(即，立体复合物中d-乳酸单元总数与l-乳酸单元总数的比为0.9：1.1至1.1：0.9)。
在一实施方案中，存在于组分(vii)中的pdla或plla具有约700da至约5,000da、或约750da至4000da、或约1,000da至约3,000da的分子量。又在这个实施方案中，pdla和plla具有约700da、750da、800da、900da、1,000da、1,250da、1,500da、2,000da、2,500da、3,000da、3,500da、4,000da、4,500da或5,000da，其中任何值可以是范围的上下端点(例如1,000da至3,000da)。在另一实施方案中，组分(vii)中存在的pdla或plla具有与组分(i)和(ii)中存在的pdla和plla的分子量大约相同的分子量。
在另一实施方案中，组分(vii)中存在于pdla中的d-乳酸单元或存在于plla中的l-乳酸单元的数量为10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，其中任何值都可以是范围的上下端点(例如，10至60)。在另一实施方案中，组分(vii)中存在的pdla或plla具有与组分(i)和(ii)中存在的pdla和plla相同数量的d-乳酸单元和l-乳酸单元。
在一个实施方案中，组分(vii)中的x3是分子量为约1,000da至约5,000da、或1,500da至4,500da、或2,000da至4,000da，或分子量为约1,000da、1,500da、2,000da、2,500da、3,000da、3,500da、4,000da、4,500da或大约5,000da的聚乙二醇，其中任何值可以是范围的上下端点(例如2,000da至4,000da)。
在另一实施方案中，组分(vii)中的x3是单甲氧基聚乙二醇，其分子量为约1,000至约5,000da、或为1,500da至4,500da、或为2,000da至4,000da，或分子量为约1,000da、1,500da、2,000da、2,500da、3,000da、3,500da、4,000da、4,500da或大约5,000da的单甲氧基聚乙二醇，其中任何值可以是范围的上下端点(例如2,000da至4,000da)。在一个实施方案中，本文公开的立体复合物的组分(i)、(ii)和(vii)中的x1、x2和x3各自为具有相同分子量的单甲氧基聚乙二醇。
b.靶向基团
在一个实施方案中，本文公开的立体复合物还可包含组分(viii)：
ta-x4-y4(viii)
其中x4是如前述的亲水性基团；y4是pdla或plla；ta是靶向剂或靶向基团。在另一实施方案中，立体复合物包括具有不同靶标基团的两种或更多种组分(viii)。靶标基团ta与亲水性基团x4共价键结。
在一个实施方案中，x4可以是分子量为约1,000da至约5,000da的聚亚烷基二醇。又在这实施方案中，x4的分子量分别大于组分(i)和(ii)中的x1和x2的分子量。
在一个实施方案中，组分(viii)中的x4是分子量为约1,000da至约5,000da、或1,500da至4,500da、或2,000da至4,000da，或分子量为约1,000da、1,500da、2,000da、2,500da、3,000da、3,500da、4,000da、4,500da或大约5,000da的聚亚烷基二醇，其中任何值可以是范围的上下端点(例如2,000da至4,000da)。
在另一实施方案中，组分(viii)中的x4是具有约1,000da至约5,000da的约1,000da至约5,000da、或1,500da至4,500da、或2,000da至4,000da的分子量，或分子量约为1,000da、1,500da、2,000da、2,500da、3,000da、3,500da、4,000da、4,500da或大约5,000da的聚乙二醇，其中任何值都可以是范围的上下端点(例如2,000da至4,000da)。
在一个实施方案中，存在于组分(viii)中的pdla或plla具有约700da至约5,000da、或约750da至4000da、或约1,000da至约3,000da的分子量。进一步在这个实施方案中，pdla和plla具有约700da、750da、800da、900da、1,000da、1,250da、1,500da、2,000da、2,500da、3,000da、3,500da、4,000da、4,500da或5,000da，其中任何值可以是范围的上下端点(例如，1,000da至3,000da)。在另一实施方案中，存在于组分(viii)中的pdla或plla具有与存在于组分(i)和(ii)中的pdla和plla相同的分子量。
在另一实施方案中，组分(viii)中存在于pdla中的d-乳酸单元或存在于plla中的l-乳酸单元的数量为10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，其中任何值都可以是范围的上下端点(例如，10至60)。在另一实施方案中，组分(vii)中存在的pdla或plla具有与组分(i)和(ii)中存在的pdla和plla相同数量的d-乳酸单元和l-乳酸单元。
化合物(viii)中的靶标基团与本文所述的立体复合物的使用可以更佳地将抗癌剂定位于体内的特定部位或特定的组织类型。进一步在这些实施方案中，靶标基团改善了立体复合物对癌细胞的特异性。在另一实施方案中，这种靶向降低了抗癌剂的全身性副作用。在一个实施方案中，靶标基团可以是抗体、抗体片段、适体、肽、寡糖或其他碳水化合物、凝集素或类似分子。作为靶标基团，可以使用与细胞表面抗原或受体互补的结构。在一个实施方案中，靶标基团是抗体、抗体片段、糖、表位结合肽或适体。另一实施方案中，靶标基团可以是单糖、二糖、低聚糖或甲基丙烯酰化的糖单元；诸如igg(大鼠免疫球蛋白)或抗体片段之类的抗体；蛋白质，例如转铁蛋白或刺激黑色素细胞的激素(melanocyte-sitmulatinghormone，msh)；或肽。在另一实施方案中，靶标基团可以是半乳糖胺、半乳糖、葡萄糖、葡糖胺、甘露糖胺、岩藻糖胺、乳糖、膳食叶酸(folate)衍生物、激素(例如，msh、促胰液素)、鸦片剂、单克隆抗体或多克隆抗体。在一个实施方案中，靶标基团可以是对cd47(在大多数卵巢癌细胞上表达)有特异性的ov-tl16抗体的fab'或对前列腺特异性膜抗原(psma)的抗体。
在一个实施方案中，靶标基团可以是肽，例如精氨酰基糖基天冬氨酸(rgd)，其是被整联蛋白(integrin)识别的特定序列。如本文所用，整联蛋白是具有将细胞骨架附着于细胞外基质(ecm)并感知是否已经发生这种粘附的蛋白质。进一步在这个实施方案中，整联蛋白参与细胞对ecm的粘附、细胞凋亡及其预防、组织再生和与癌细胞增殖有关的其他过程。在另一实施方案中，整联蛋白在肿瘤细胞和肿瘤脉管系统上过度表达。在一个实施方案中，本文所用的rgd靶标基团将有助于将较高浓度的本文所公开的立体复合物递送至肿瘤组织，同时最小化与附近健康细胞的相互作用。在另一实施方案中，rgd靶标基团可以是线性或环状的(即，crgd)。
在另一实施方案中，靶标基团可以是叶酸(folicacid)或膳食叶酸(folate)。进一步在该实施方案中，膳食叶酸对膳食叶酸受体具有高亲和力，该膳食叶酸受体利用内吞作用机制捕获配体并将其浓缩在细胞质中。在一个实施方案中，膳食叶酸受体在恶性癌细胞和活化的巨噬细胞的表面上过度表达。在某些实施方案中，在发炎的组织和具有广泛疾病症状的组织中发现了活化的巨噬细胞。进一步在这个实施方案中，使用膳食叶酸配体作为靶标基团可以帮助将本文公开的立体复合物定位在肿瘤或患病组织的其他区域附近。
在一个实施方案中，组分viii具有如下结构：
其中n3为45至90；
m3是15至60；以及
ca的立体化学是r或s。
在一个实施方案中，结构xv中的靶标基团(ta)可以是未经取代的或经取代的糖。可用于本文的糖的实例包括，但不限于，葡萄糖、核糖、半乳糖、甘露糖、果糖、墨角藻糖(fuculose)、葡糖胺或岩藻依聚糖(fucoidan)。在一个实施方案中，结构xv中的靶标基团是葡萄糖或经取代的葡萄糖。在另一实施方案中，结构xv中的靶标基团是经一个或多个如本文所定义的烷基取代的葡萄糖，其中葡萄糖的一个或多个羟基质子可以被烷基取代。在另一实施方案中，结构xv中的靶标基团是经一个或多个甲基、乙基或丙基取代的葡萄糖。在另一实施方案中，结构xv中的靶标基团是经一个甲基取代的葡萄糖。在另一实施方案中，结构xv中的靶标基团是葡萄糖，其中c1羟基质子经甲基取代。在一个实施方案中，结构xv中的靶标基团是甲基-α-葡萄糖或甲基-β-葡萄糖。在另一实施方案中，结构xv中的靶标基团是甲基-α-葡萄糖，其中甲基化的葡萄糖部分(moiety)在c6羟基位置处与结构xv中的羰基共价键结。这是如图3所示。
不希望受到理论的束缚，根据warburg效应，癌细胞需要更多的葡萄糖来加快增殖。在某些实施方案中，glut家族和sglt家族支持葡萄糖的运输。sglt转运蛋白在肿瘤生长的早期和晚期均可见，而上调的glut转运蛋白通常在肿瘤发展的晚期可见。进一步地，在这实施方案中，使用糖例如葡萄糖或经取代的葡萄糖作为靶标基团可以增加本文所述的立体复合物在肿瘤附近或内部的摄取和渗透，最终导致治疗功效的改善。
在一个实施方案中，靶标基团是癌细胞或细胞(例如，内皮细胞)上的细胞表面受体的配体，其是实体瘤的脉管系统的一部分。在一个实施方案中，在细胞表面对靶标基团的生物识别通过受体介导的内吞作用、胞饮作用或另一种选择性机制导致立体复合物的摄取增加。
在另一实施方案中，可以通过使用特异性靶向剂来实现针对特定细胞器的亚细胞靶向。在另一实施方案中，如前所述，可使用连接至本文公开的立体复合物的带正电荷的三苯基鏻离子靶向线粒体。在相关实施方案中，可以通过使用类固醇激素作为靶标基团来实现核靶向。图3提供了组分(viii)的实例。
组分(viii)的并入允许改变立体复合物中存在的抗癌剂的摩尔比，同时保持用于立体复合物形成的d-乳酸单元和l-乳酸单元的最优选比率。例如，提供如下方案以说明如何使用组分(viii)产生立体复合物z1：z2比为2：1，其中d-乳酸单元的总数等于l-乳酸单元的总数。
x1-pdla-l1-z1(i)(1摩尔当量)
x2-plla-l2-z2(ii)(0.5摩尔当量)
ta-x4-plla(viii)(0.5摩尔当量)
在该实例中，将组分(i)、(ii)和(viii)掺混，其中组分(i)中d-乳酸单元的数量等于或接近等于存在于组分(ii)和(viii)中l-乳酸单元的总和。因此，通过改变添加的组分(viii)的量并减少组分(ii)，可以改变存在于立体复合物中的z1和z2的相对量，并且仍然平衡d-和l-乳酸单元总数以产生立体复合物(即，立体复合物中d-乳酸单元总数与l-乳酸单元总数的比为0.9：1.1至1.1：0.9)。
在其他实施方案中，可以将组分(vii)添加至组分(i)、(ii)和(viii)以产生立体复合物。例如，提供以下方案以说明如何使用组分(vii)和(viii)生成立体复合物z1：z2比为2：1，其中d-乳酸单元的总数等于l-乳酸单元的总数。
x1-pdla-l1-z1(i)(1摩尔当量)
x2-plla-l2-z2(ii)(0.5摩尔当量)
x3-plla(vii)(0.25摩尔当量)
ta-x4-plla(viii)(0.25摩尔当量)
c.其他抗癌药
在另一实施方案中，本文公开的立体复合物可包含具有式(ix)的一种或多种组分：
x5-y5-l5-z5(ix)
其中x5是如前所述的亲水性基团；y5是pdla或plla；l5是可裂解的连接子；并且每个z5是如本文所述的抗癌剂，其中z5不同于z1和z2。
在一个实施方案中，x5可以是分子量为约1,000da至约5,000da的聚亚烷基二醇。在另一实施方案中，组分(ix)中的x5是分子量为约1,000da至约5,000da、或1,500da至4,500da、或2,000da至4,000da，或具有约1,000da、1,500da、2,000da、2,500da、3,000da、3,500da、4,000da、4,500da或大约5,000da的分子量的聚亚烷基二醇，其中任何值可以是范围的上下端点(例如，2,000da至4,000da)。
在另一实施方案中，组分(ix)中的x5为分子量为约1,000da至约5,000da、或为1,500da至4,500da、或为2,000da至4,000da，或分子量为约1,000da、1,500da、2,000da、2,500da、3,000da、3,500da、4,000da、4,500da或大约5,000da的聚亚烷基二醇，其中任何值可以是范围的上下端点(例如，2,000da至4,000da)。
在一个实施方案中，存在于组分(ix)中的pdla或plla具有约700da至约5,000da、或约750da至4000da、或约1,000da至约3,000da的分子量。进一步在这个实施方案中，pdla和plla具有约700da、750da、800da、900da、1,000da、1,250da、1,500da、2,000da、2,500da、3,000da、3,500da、4,000da、4,500da或5,000da，其中任何值可以是范围的上下端点(例如，1,000da至3,000da)。在另一实施方案中，组分(ix)中存在的pdla或plla具有与组分(i)和(ii)中存在的pdla和plla的分子量大约相同的分子量。
在另一实施方案中，组分(ix)中存在于pdla中的d-乳酸单元或存在于plla中的l-乳酸单元的数量为10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，其中任何值都可以是范围的上下端点(例如，10至60)。在另一实施方案中，组分(ix)中存在的pdla或plla具有与组分(i)和(ii)中存在的pdla和plla相同数量的d-乳酸单元和l-乳酸单元。
在一个实施方案中，l5包括如本文所述的可裂解基团，包括但不限于二硫基、酯基、腙基、乙缩醛基、亚胺基、α-硫代丙酸酯基或酰胺基。可裂解的连接子l5可包括这些基团中的一个或多个。可裂解的连接子l5还可以包括另外的官能团，使得可裂解的连接子可以与pdla或plla共价键结。
在一些实施方案中，通过将一种或多种式(viii)的组分并入立体复合物中的方式，可以将另外的抗癌剂投予受试者。在一个实施方案中，可以将三种、四种或更多种抗癌剂并入本文所述的立体复合物中。
组分(ix)的并入允许改变立体复合物中存在的抗癌剂的摩尔比，同时保持用于立体复合物形成的d-乳酸单元和l-乳酸单元的最优选比率。例如，提供如下方案以说明如何使用组分(ix)生成立体复合物z1：z2：z5比为2：1：1，其中d-乳酸单元的总数等于l-乳酸单元的总数。
x1-pdla-l1-z1(i)(1摩尔当量)
x2-plla-l2-z2(ii)(0.5摩尔当量)
x5-plla-l5-z5(ix)(0.5摩尔当量)
在该实例中，将组分(i)、(ii)和(ix)掺混，其中组分(i)中d-乳酸单元的数量等于或接近等于存在于组分(ii)和(viii)中l-乳酸单元的总和。因此，通过改变添加的组分(ix)的量并减少组分(ii)，可以改变立体复合物中存在的z1、z2和z5的相对量，并且仍然平衡d-和l-乳酸单元总数以产生立体复合物(即，立体复合物中的d-乳酸单元总数与立体复合物中的l-乳酸单元总数的比为0.9：1.1至1.1：0.9)。
在其他实施方案中，可以将组分(vii)及/或(viii)加到组分(i)、(ii)和(ix)中以产生立体复合物。
d.佐剂
在一个实施方案中，可以将一种或多种佐剂并入本文所述的立体复合物中。例如，可以将佐剂与本文所述的组分i和ii掺混以产生与佐剂的立体复合物。
在一个实施方案中，佐剂靶向基质细胞。如本文所用，“基质细胞”是任何器官中的结缔组织细胞，并集体形成基质。在另一实施方案中，基质细胞和癌细胞的相互作用在癌症进展中起作用。在另一实施方案中，基质细胞可释放促进细胞分裂的生长因子，或可提供支持肿瘤细胞的细胞外基质。在另一实施方案中，基质破坏剂可用于本文公开的组合物中。在一个实施方案中，基质破坏剂可以是血管紧张素受体阻断剂，例如氯沙坦(losartan)、阿齐沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)，或其组合。在另一实施方案中，该基质破坏剂可以是类黄酮，例如木犀草素、槲皮素、染料木黄酮、儿茶素、氰基、柚皮苷、飞燕草色素(delphinidin)、丁香素、矮牵牛、芍药色素(peonidin)、天竺葵色素(pelargonidin)、没食子儿茶素、儿茶素-3-没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶素、黄豆苷元、黄豆黄素(glycetein)、牛尿酚(equol)、山柰酚(kaempherol)、杨梅素、圣草酚(eriodictyol)、橙皮素、滑石粉或其组合。
在另一实施方案中，佐剂可以靶向纤维化及/或癌症导致的纤维化。在另一实施方案中，纤维化是肿瘤的微环境的组成部分，并且可以显著影响癌症的行为。在另一实施方案中，纤维化的特征在于间质空间中多能基质细胞(即，间充质细胞)的浸润和增殖。在另一实施方案中，抗纤维化剂可以用于本文公开的组合物中。在一个实施方案中，抗纤维化剂可以是吡啶，例如吡非尼酮(pirfenidone)、含羞草碱、环吡酮、二碘酮、贝美格雷(bemegride)、去铁酮(deferiprone)或其组合。在另一实施方案中，抗纤维化剂可以是n-乙酰半胱氨酸、依那西普(etanrecept)、波生坦(bosentan)、西地那非(sildenafil)、任他尼布(nintedanib)、秋水仙碱(colchicine)或其组合。
在另一实施方案中，佐剂可以是芳香酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)、雌激素阻断剂(他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群、氟维司群)、卵巢功能阻断剂(戈塞瑞林、亮丙瑞林)、促性腺激素释放激素激动剂(不舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、那法瑞林)、雌激素调节剂(柠檬酸托瑞米芬)、孕激素治疗剂(乙酸孕甾酮)、lhrh激动剂(辅美康)、雄性激素减少剂(阿比特龙、酮康唑)、抗雄性激素(氟替米特、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩鲁替林、阿帕鲁胺、多拉米胺)等。在一些实施方案中，这些疗法可以在本文公开的方法中用作佐剂。
在另一实施方案中，免疫疗法可以与本文公开的方法结合用作佐剂。在一个实施方案中，这些可以包括免疫抑制剂，包括皮质类固醇(氢化可的松)、甲氨蝶呤和干扰素(例如，干扰素α-2a、α-2b、α-n3、β-1a、β-1b、γ-1b等)。
e.例示性组分和立体复合物
在一个实施方案中，本文公开的是立体复合物，其中组分(i)具有以下特征：x1为分子量为约2,000da至约4,000da的单甲氧基聚乙二醇，l-乳酸单元或d-乳酸单元的数目为约15至约60，l1包括二硫基，且z1为美坦辛(dm1)。进一步在这个实施方案中，该组分可以缩写为l-s-s-dm1及/或d-s-s-dm1，以进一步指定聚合物立体化学、连接基团和抗癌剂。
在另一实施方案中，本文公开了立体复合物，其中组分(i)具有结构(iii)：
其中n1为45至90；
m1是15至60；
o是1至4；以及
ca的立体化学是r或s。
另一实施方案中，式(iii)中的o为2。
在另一实施方案中，本文公开的是立体复合物，其中组分(ii)具有如下特征：x2是分子量为约2,000da至约4,000da的单甲氧基聚乙二醇，l-乳酸单元或d-乳酸单元的数目为约15至约60。l2包括酯、腙或二硫基，而且z2是多西紫杉醇。在这些实施方案中的任何一者中，多西紫杉醇可以缩写为dtx(例如，l-s-s-dtx指具有plla、二硫键和多西紫杉醇的立体复合物组分)。
在另一实施方案中，本文公开了立体复合物，其中组分(ii)具有结构(iv)：
其中n2为45至90；
m2为15至60；
p为0至7；以及
ca的立体化学是r或s。
在一个实施方案中，式(iv)中的p为2。
在另一实施方案中，本文公开的是立体复合物，其中组分(ii)具有结构(v)：
其中n2为45至90；
m2为15至60；
p各自独立为0至7；
q为1至7；以及
ca的立体化学是r或s。
在另一实施方案中，p各自为2，q为3。
在另一实施方案中，本文公开的是立体复合物，其中组分(ii)具有结构(vi)：
其中n2为45至90；
m2为15至60；
p各自独立为0至7；
ca的立体化学是r或s。
在另一实施方案中，在结构(vi)中，p各自为2。
f.医药组合物
本文所述的立体复合物可与至少一种医药上可接受的载体合并以产生医药组合物。可以使用本领域已知的技术来制备医药组合物。在一个实施方案中，医药组合物是通过将立体复合物与医药上可接受的载体混合制备的。
医药上可接受的载体是发明所属技术领域技术人员已知的。这些最典型地是用于向人及/或其他哺乳动物投予的标准载体，包括溶液，诸如，无菌水、盐水，以及在生理ph下的缓冲溶液。
预期用于药物递送的分子可以被配制成医药组合物。除本文所述的立体复合物外，医药组合物还可包括载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。医药组合物还可包含一种或多种其他活性成分，例如抗微生物剂、消炎剂、麻醉剂等。
医药组合物可以以多种方式投予，取决于是否需要局部或全身治疗以及取决于待治疗的区域。投予可以是肠胃外、口服、皮下、病变内、腹膜内、静脉内或肌内给药。
用于投予的制剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液和乳剂。非水性载体的实例包括醇/水溶液、乳剂或悬浮液，包含盐水和缓冲介质。如果肠胃外载剂需要用于所公开的组合物和方法的辅助用途，则包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏油或不挥发性油。如果静脉内载剂需要用于所公开的组合物和方法的辅助用途，则包含液体和营养补充剂、电解质补充剂(例如，那些基于林格氏右旋糖的)等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
在一个实施方案中，本文提供了一种医药组合物，其包含本文所述的立体复合物和医药上可接受的载体或赋形剂。
立体复合物的制备与特征化
在以上任何实施方案中，可以将溶解在相容有机溶剂中的plla-和pdla-偶联聚合物以及抗癌剂及/或显像剂的溶液在搅拌下混合在一起，然后用缓冲液代替溶剂以制备本文所述的立体复合物。与前体组分一样，在某些实施方案中，可以使用动态光散射来特征化立体复合物的粒径。在另一实施方案中，可以使用诸如差示扫描量热法的技术特征化结晶抗癌剂、制备的前药和立体复合物的熔融温度。实施例中提供了用于制备立体复合物的非限制性方法。
在一个实施方案中，本文的立体复合物是纳米粒子。在另一实施方案中，立体复合物的平均直径为50至500nm，或100至400nm，或100至200nm。另一实施方案中，可以使用动态光散射(dls)、透射电子显微镜(tem)、扫描电子显微镜(sem)、原子力显微镜(afm)、光子相关光谱(pcs)、x射线衍射(xrd)或其他方法。
立体复合物的应用
本文所述的立体复合物可有效地使用单个递送装置将一种，优选两种或更多种抗癌剂递送至受试者。可以针对立体复合物中的每种组分改变可裂解的连接子的选择，以便以特定的速率(例如，立即释放、延迟释放、控制释放)递送每种抗癌剂。取决于待治疗的癌症类型，可以微调抗癌剂和可裂解的连接子的选择，以最大化立体复合物治疗癌症的效率。如以下所证明，立体复合物允许两种抗癌剂的安全递送，同时最小化与试剂的共同施用相关的不良副作用。此外，立体复合物允许抗癌剂的递送，使得这些剂彼此协同作用。
在一个实施方案中，当立体复合物是纳米粒子时，它们通过使用“增强的渗透性和保留性效应(epr)”而具有改善的肿瘤靶向性。如本文所用，“增强的渗透性和保留性效应(epr)”是指纳米粒子比健康组织中更多地累积在肿瘤组织中的趋势。在一个实施方案中，在没有或除了任何特异性细胞靶向之外，本文公开的立体复合物由于其平均粒径而倾向于在癌细胞中或附近积聚。
在另一实施方案中，立体复合物具有增强的抗水解降解性。不希望受到理论的束缚，由于立体复合物的亲水性质，亲水性连接子可在纳米粒子周围形成厚且动态的水合壳，从而可防止血清蛋白在纳米粒子表面上的吸收。另外，立体复合物的亲水性连接子可以减少单核吞噬系统(mps)的助噬作用和清除，从而延长血液循环时间。
在另一实施方案中，本文提供了一种用于治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者投予本文所公开的立体复合物的步骤。在另一实施方案中，该癌症可以是胰腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、鼻咽癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胃腺癌、头癌、颈癌、脑癌、口腔癌、咽癌、甲状腺癌、食道癌、胆囊癌、肝癌、直肠癌、肾癌、子宫癌、膀胱癌、睪丸癌、淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、白血病或非特定实体瘤。
在一个替代实施方案中，本文提供了一种用于减小受试者中肿瘤大小的方法，该方法包括向受试者投予本文所公开的立体复合物的步骤。在一个实施方案中，与对照组相比(即，不使用立体复合物治疗)，立体复合物可将现有肿瘤的重量或体积降低10％至100％。在另一实施方案中，立体复合物可将现有肿瘤的重量或体积降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％，其中任何值可以是某个范围的上下端点(例如30％至70％、50％至90％等)。在一个实施方案中，立体复合物可以消除肿瘤，使得肿瘤不再存在并且不复发(即，缓解)。在另一实施方案中，立体复合物可以防止现有肿瘤的生长(即，抑制)。
在一个实施方案中，可以经由静脉内注射将本文公开的立体复合物单独或与医药上可接受的载体或赋形剂合并以形成医药组合物，从而将其投予于需要癌症治疗的受试者。在一个实施方案中，立体复合物可以对受试者每周投予至少一次，每周投予至少两次，或每周投予至少三次。在其他实施方案中，立体复合物可每两周、三周、四周、六周或八周投予。
在另一实施方案中，可以向受试者投予不同的立体复合物群体。例如，可以制备并投予由组分(i)和(ii)以及一定比率的抗癌药(例如，z1：z2为2：1)构成的立体复合物的第一群体，然后可以随后投予第二群体(例如，z1：z2为1：1)。另外，第二群体可以包括具有不同抗癌剂组合的组分(z1：z5或z2：z5)。
在一个实施方案中，抗癌剂z1与z2的摩尔比为10：1至1：10，或为约10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10，其中任何值都可以是某个范围的上下端点(例如5：1至1：5)。
在另一个实施方案中，组分(i)中的z1是美坦辛，组分(i)中的z2是多西紫杉醇。在另一实施方案中，立体复合物具有约4：1至约1：10的美坦辛与紫杉醇的摩尔比，或具有4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10的美坦辛与紫杉醇的摩尔比，其中任何值都可以是范围的上下端点(例如，5：1至1：5)。在一个实施方案中，美坦辛与紫杉醇的比率为约1：6至约1：10。
在另一实施方案中，当立体复合物包括美坦辛和多西紫杉醇作为抗癌剂时，每种试剂的摩尔比可以根据要治疗的癌症而变化。下表提供本文所述组分产生用于治疗各种类型癌症的立体复合物的摩尔比(括号中为细胞系；组分(iii)、(iv)和(v)如上定义)。
表3
在一个实施方案中，以立体复合物形式投予受试者的dm1剂量为每次单次投予约2mg/kg至约5mg/kg、或约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg或约5mg/kg的体重，其中任何值可以是范围的上下端点(例如，约2.5mg/kg至约4mg/kg、约3.5mg/kg至约4.5mg/kg等)。在另一实施方案中，以立体复合物的形式投予对象的多西紫杉醇的剂量为每次单次投予约12mg/kg至约50mg/kg、或约12mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg或约50mg/kg的体重，其中任何值可以是范围的上下端点(例如，大约15mg/kg至大约40mg/kg、大约25至大约40mg/kg35mg/kg等)。
在一个实施方案中，以立体复合物形式投予受试者的dm1的单一单位剂量为约0.5mg/m2至约15mg/m2，其中单位mg/m2为基于身高和体重计算的身体表面积。在另一实施方案中，以立体复合物形式投予受试者的dm1的单位剂量为约0.5mg/m2、1mg/m2、1.5mg/m2、2mg/m2、2.5mg/m2、3mg/m2、3.5mg/m2、4mg/m2、4.5mg/m2、5mg/m2、5.5mg/m2、6mg/m2、6.5mg/m2、7mg/m2、7.5mg/m2、8mg/m2、8.5mg/m2、9mg/m2、9.5mg/m2、10mg/m2、10.5mg/m2、11mg/m2、11.5mg/m2、12mg/m2、12.5mg/m2、13mg/m2、13.5mg/m2、14mg/m2、14.5mg/m2、15mg/m2，其中任何值可以是某个范围的上下端点(例如，约1mg/m2至约6mg/m2、约3mg/m2至约5mg/m2等)。
在一个实施方案中，以立体复合物形式投予受试者的多西紫杉醇的单一单位剂量为约3mg/m2至约135mg/m2，其中单位mg/m2为根据身高和体重计算的身体表面积。在另一实施方案中，以立体复合物形式投予受试者的多西紫杉醇的单位剂量为约3mg/m2、5mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、135mg/m2，其中任何值可以是范围的上下端点(例如，约5mg/m2至约70mg/m2、约20mg/m2至约60mg/m2等)。
在一个实施方案中，具有本文公开的立体复合物的化学疗法可以与一种或多种其他治疗策略组合使用，该其他治疗策略包括，但不限于，手术切除肿瘤或受影响器官或组织的全部或部分、放射疗法、高强度聚焦超声、磁热疗法、光热疗法、免疫疗法或其组合。
实施方案
如下例示性实施方案的列表支持并由本文提供的公开内容支持。
实施方案1：一种立体复合物，包括组分
x1-y1-l1-z1(i)
x2-y2-l2-z2(ii)
其中
x1和x2各自为亲水性基团；
y1和y2分别是pdla或plla；
l1和l2各自为可裂解的连接子；
z1是抗癌剂；
z2是抗癌剂或显像剂，其中当z2是抗癌剂时，z1和z2是不同的抗癌剂；以及
其中(1)当y1为pdla时，y2为plla，而当y1为plla时，y2为pdla；(2)该立体复合物中d-乳酸单元的总数与该立体复合物中l-乳酸单元的总数的比为0.9：1.1至1.1：0.9。
实施方案2：根据实施方案1的立体复合物，其中x1和x2是不同的亲水性基团。
实施方案3：根据实施方案1的立体复合物，其中x1和x2是相同的亲水性基团。
实施方案4：根据实施方案1的立体复合物，其中x1和x2各自为聚亚烷基二醇。
实施方案5：根据实施方案1的立体复合物，其中x1和x2各自为分子量为1,000da至5,000da的聚亚烷基二醇。
实施方案6：根据实施方案1的立体复合物，其中x1和x2各自为分子量为1,000da至5,000da的聚乙二醇。
实施方案7：根据实施方案1中任一项的立体复合物，其中x1和x2各自为分子量为1,000da至5,000da的单甲氧基聚乙二醇。
实施方案8：根据实施方案1至7中任一实施方案的立体复合物，其中pdla和plla具有700da至5,000da的分子量。
实施方案9：根据实施方案1至8中任一实施方案的立体复合物，其中l1和l2是不同的连接子。
实施方案10：根据实施方案1至8中任一实施方案的立体复合物，其中l1和l2是相同的连接子。
实施方案11：根据实施方案1至8中任一实施方案的立体复合物，其中l1和l2独立地包含二硫基、酯基、腙基、乙缩醛基、亚胺基、β-硫代丙酸酯基或酰胺基。
实施方案12：根据实施方案1至11中任一实施方案的立体复合物，其中z1和z2独立地为紫杉醇、阿霉素、吉西他滨、顺铂、甲胺蝶呤、5-氟尿嘧啶、桦木酸、两性霉素b、地西泮、制霉菌素、丙泊酚、睪固酮、雌激素、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、2,3巯基丙醇、孕酮、多西紫杉醇、美登木素类生物碱、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、蛋白激酶抑制剂、p-糖蛋白抑制剂、自噬抑制剂、parp抑制剂、芳香酶抑制剂、单克隆抗体、光敏剂、放射增敏剂、白介素、抗雄性激素或其任何组合。
实施方案13：根据实施方案12的立体复合物，其中该美登木素类生物碱为安丝菌素、美坦辛(dm1)或拉夫坦辛(ravtansine)。
实施方案14：根据实施方案1至13中任一实施方案的立体复合物，其中z1与z2的摩尔比为10：1至1：10。
实施方案15：根据实施方案1至14中任一实施方案的立体复合物，其中z1为美坦辛，z2为多西紫杉醇。
实施方案16：根据实施方案1至15中任一实施方案的立体复合物，其中对于组分i，x1是分子量为2,000da至4,000da的单甲氧基聚乙二醇，l-乳酸单元或d-乳酸单元的数目为15至60，l1包含二硫基，并且z1是美坦辛(dm1)。
实施方案17：根据实施方案16的立体复合物，其中组分i具有如下结构：
其中n1为45至90；
m1是15至60；
o是1至4；以及
ca的立体化学是r或s。
实施方案18：根据实施方案17的立体复合物，其中o为2。
实施方案19：根据实施方案16至18中任一实施方案的立体复合物，其中对于组分ii，x2是分子量为2,000da至4,000da的单甲氧基聚乙二醇，l-乳酸单元或d-乳酸单元的数目为15至60，l2包含酯、腙或二硫基，并且z2是多西紫杉醇。
实施方案20：根据实施方案19的立体复合物，其中，美坦辛与多西紫杉醇的摩尔比为4：1至1：10。
实施方案21：根据实施方案19的立体复合物，其中组分ii具有如下结构：
其中n2为45至90；
m2为15至60；
p为0至7；以及
ca的立体化学是r或s。
实施方案22：根据实施方案21的立体复合物，其中p为2。
实施方案23：根据实施方案19的立体复合物，其中组分ii具有如下结构：
其中n2为45至90；
m2为15至60；
p各自独立地为0至7；
q是1至7；以及
ca的立体化学是r或s。
实施方案24：根据实施方案23的立体复合物，其中p各自为2，q为3。
实施方案25：根据实施方案19的立体复合物，其中组分ii具有如下结构：
其中n2为45至90；
m2为15至60；
p各自独立地为0至7；
ca的立体化学是r或s。
实施方案26：根据实施方案25的立体复合物，其中p各自为2。
实施方案27：根据实施方案1至26中任一实施方案的立体复合物，其中该立体复合物还包含组分vii
x3-y3(vii)
其中
x3是亲水性基团；以及
y3是pdla或plla。
实施方案28：根据实施方案27的立体复合物，其中x3为分子量为1,000da至5,000da的聚亚烷基二醇。
实施方案29：根据实施方案27的立体复合物，其中x3是分子量为1,000da至5,000da的聚乙二醇。
实施方案30：根据实施方案27的立体复合物，其中x3为分子量为1,000da至5,000da的单甲氧基聚乙二醇。
实施方案31：根据实施方案27的立体复合物，其中x3为分子量为2,000da至4,000da的单甲氧基聚乙二醇，并且pdla或plla中存在的l-乳酸单元或d-乳酸单元的数目为15至60。
实施方案32：根据实施方案1至31的立体复合物，其中该立体复合物还包含组分viii
ta-x4-y4(viii)
其中
x4是亲水性基团；
y4是pdla或plla；以及
ta是一个靶标基团。
实施方案33：根据实施方案32的立体复合物，其中x4为分子量为1,000da至5,000da的聚亚烷基二醇，其中x4的分子量大于x1和x2的分子量。
实施方案34：根据实施方案32的立体复合物，其中x4为分子量为1,000da至5,000da的聚乙二醇，其中x4的分子量大于x1和x2的分子量。
实施方案35：根据实施方案32的立体复合物，其中x4为分子量为2,000da至4,000da的聚乙二醇，并且pdla或plla中存在的l-乳酸单元或d-乳酸单元的数目为15至60。
实施方案36：根据实施方案32的立体复合物，其中ta是配体。
实施方案37：根据实施方案32的立体复合物，其中组分viii具有如下结构：
其中n3为45至90；
m3是15至60；以及
ca的立体化学是r或s。
实施方案38：根据实施方案32的立体复合物，其中ta是未经取代或经取代的糖。
实施方案39：根据实施方案38的立体复合物，其中该糖是核糖、半乳糖、甘露糖、果糖、墨角藻糖、葡糖胺或岩藻依聚糖。
实施方案40：根据实施方案32的立体复合物，其中ta为葡萄糖或经取代的葡萄糖。
实施方案41：根据实施方案40的立体复合物，其中ta为经烷基取代的葡萄糖。
实施方案42：根据实施方案40的立体复合物，其中ta为甲基-α-葡萄糖或甲基-β-葡萄糖。
实施方案43：根据实施方案1至42中任一实施方案的立体复合物，其中该立体复合物还包括一种或多种式ix的组分
x5-y5-l5-z5(ix)
其中
x5是亲水性基团；
y5是pdla或plla；
l5是可裂解的连接子；以及
z5是抗癌剂，其中z5与z1和z2不同。
实施方案44：根据实施方案1至44中任一实施方案的立体复合物，其中z2是显像剂，并且其中该显像剂包括放射性药物、放射性造影剂、光学显像剂或其前体、量子点或其组合。
实施方案45：根据实施方案44的立体复合物，其中该放射性药物包括11c-l-甲基甲硫氨酸、18f-氟脱氧葡萄糖、18f-氟化钠、18f-氟胆碱，18f脱甲氧基-二甲氧基苯甲酰胺(fallypride)、67ga-ga3+、68ga-dotatoc、68ga-psma、111in-二乙三胺五乙酸、111in-白细胞、111in-血小板、111in-哌尼肽、111in-奥曲肽、123i-碘化物、123i-邻碘马尿酸酯、123i-间碘苄基胍、123i-fp-cit、125i-纤维蛋白原、131i-碘化物、131i-间碘苄基胍、81krm-气体、81krm-水溶液、13n-胺、15o-水、75se-硒降胆固醇、75se-硒代-25-均-牛磺胆酸、120tl-tl+、133xe-气体、133xe于等渗氯化钠溶液、99tcm-高锝酸盐、99tcm-人类白蛋白、99tcm-膦酸盐及/或磷酸盐、99tcm-二乙三胺五乙酸、99tcm-二巯基琥珀酸、99tcm-胶体、99tcm-肝亚胺基二乙酸、99tcm-全红血球、99tcm-巯基乙酰基三甘氨酸、99tcm依沙美肟、99tcm-sesta-甲氧基异丁基异腈、99tcm-immu-mn3鼠fab'-sh抗粒细胞单克隆抗体片段、99tcm-锝气体、99tcm-人类免疫球蛋白、99tcm-四氟膦、99tcm-半胱氨酸乙酯二聚体或另一种放射性药物。
实施方案46：根据实施方案44的立体复合物，其中该放射性造影剂包括泛影酸盐、甲基泛影酸盐、碘草酸盐、碘克沙酸盐、碘帕米多、碘海醇、碘苯腈、碘普胺、碘克沙醇、碘佛醇或另一种碘化造影剂、硫酸钡、钆特酸盐、钆贝酸盐、钆喷酸盐、钆偶酰胺、钆特醇、钆磷维塞、钆佛塞胺、钆赛酸盐、钆布醇或另一种钆螯合剂。
实施方案47：根据实施方案44的立体复合物，其中该光学显像剂或其前体包括亚甲蓝、靛蓝胭脂红、另一种非特异性染料、异硫氰酸莹光素、吲哚菁绿、罗莎明、bodipy(硼-二吡咯甲烷)衍生物、查尔酮、氧葱酮、恶唑黄、噻唑橙、荧光素、发光素、德克萨斯红、方酸、卟啉、酞菁、聚次甲基花青染料(包含，cy3、cy5、cy5.5、cy7)，alexafluor、5-胺基乙酰丙酸、金属螯合剂或另一种光学显像剂。
实施方案48：根据实施方案1至47中任一实施方案的立体复合物，其中该立体复合物还包括佐剂。
实施方案49：根据实施方案48的立体复合物，其中该佐剂包含间质破坏剂、抗纤维化剂、芳香酶抑制剂、免疫抑制剂、雌激素阻断剂、促性腺激素释放激素激动剂、雌激素调节剂、孕激素治疗剂、lhrh激动剂、雄性激素减少剂、抗雄性激素、免疫抑制剂或其任何组合。
实施方案50：根据实施方案48的立体复合物，其中该佐剂包含基质破坏剂，其中该基质破坏剂包括氯沙坦、阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、木犀草素、槲皮素、染料木黄酮、儿茶素、氰基、柚皮苷、飞燕草色素、丁香素、矮牵牛、芍药色素、天竺葵色素、没食子儿茶素、儿茶素-3-没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶素、黄豆苷元、黄豆黄素、牛尿酚、山柰酚、杨梅素、圣草酚、橙皮素、滑石粉或其组合。
实施方案51：根据实施方案48的立体复合物，其中该佐剂包含抗纤维化剂，其中该抗纤维化剂包括吡非尼酮、含羞草碱、环吡酮、二碘酮、贝美格雷、去铁酮、依那西普、波生坦、西地那非、任他尼布、秋水仙碱或其组合。
实施方案52：根据实施方案1的立体复合物，其中组分i具有如下结构：
其中n1为45至90；
m1是15至60；
o是1至4；以及
ca的立体化学是r或s；以及
组分ii具有如下结构：
其中n2为45至90；
m2为15至60；
p各自独立地为0至7；
q是1至7；以及
ca的立体化学是r或s。
其中立体复合物中d-乳酸单元的总数与立体复合物中l-乳酸单元的总数的比为0.9：1.1至1.1：0.9。
实施方案53：根据实施方案52的立体复合物，其中o为2；p各自为2；q为3。
实施方案54：根据实施方案1至53的立体复合物，其中该立体复合物具有50nm至200nm的平均直径。
实施方案55：一种医药组合物，其包括实施方案1至54中任一实施方案的立体复合物和医药上可接受的载体。
实施方案56：一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括向该受试者投予实施方案1至54中任一实施方案的立体复合物。
实施方案57：根据实施方案56的方法，其中该癌症是胰腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、鼻咽癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、头癌、颈癌、脑癌、口腔癌、咽癌、甲状腺癌、食道癌、胆囊癌、肝癌、直肠癌、肾癌、子宫癌、膀胱癌、睪丸癌、淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、白血病或非特定实体瘤。
实施方案58：一种用于减轻受试者的肿瘤的方法，其包括向该受试者投予实施方案1至54中任一实施方案的立体复合物。
实施方案59：根据实施方案56至58中任一实施方案的方法，其中该立体复合物通过静脉内注射向该受试者投予。
实施方案60：根据实施方案56至59中任一实施方案的方法，其中组分i具有如下结构：
其中n1为45至90；
m1是15至60；
o是1至4；以及
ca的立体化学是r或s；以及
组分ii具有如下结构：
其中n2为45至90；
m2为15至60；
p各自独立地为0至7；
q是1至7；以及
ca的立体化学是r或s。
其中立体复合物中d-乳酸单元的总数与立体复合物中l-乳酸单元的总数的比为0.9：1.1至1.1：0.9。
实施方案61：根据实施方案60的方法，其中o为2；或为0；p各自为2；q为3。
实施例
提出如下实施例以向发明所属技术领域技术人员提供关于如何制备和评估本文所述和请求保护的化合物、组合物和方法的完整公开和描述，并且其意图是纯例示性的且并不旨在限制发明人视为其发明的范畴。已经尽力确保关于数字(例如，数量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，温度以℃为单位或处于环境温度，压力为大气压或接近大气压。反应条件的多种变化和组合(例如组分浓度、所需溶剂、溶剂混合物、温度、压力和其他反应范围和条件)可用于优化由所述方法获得的产物纯度和产率。仅需合理且常规的实验即可优化此类工艺条件。
实施例1：聚合物偶联药物的合成
mpeg-pd/lla的合成：
以mpeg-oh为起始剂，通过开环聚合反应合成了mpeg-pd/lla共聚物。简而言之，在火焰干燥和氮气吹扫的烧瓶中，在氮气流下加入蒸馏的mpeg(mn＝2000)和重结晶的d/l-丙交酯。将辛酸亚锡(在甲苯中)和甲苯依次添加到烧瓶中后，将密封的烧瓶在120℃保持24小时。通过在冰冷的乙醚中沉淀来回收合成的聚合物。将得到的沉淀物过滤并在室温真空干燥，并且计算出产率为90％。
dm1-ss-cooh的合成：
将美坦辛(dm1)和3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸溶解在n,n-二甲基乙酰胺(dm1，3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸化学计量摩尔比：1：2)中，然后添加乙酸(10μl/ml反应溶液)。在氮气氛下于35℃搅拌24小时后，将反应溶液冷却至室温，然后用去离子水透析。冻干后，得到的产物无需进一步纯化即可用于下一步，计算出产率为88％。图4显示合成示意图。
mpeg-pdla-ss-dm1的合成：
将mpeg-pdla共聚物、dm1-ss-cooh、dcc和dmap溶解在干燥的二氯甲烷中，并用冰浴冷却(mpeg-pdla：dm1-ss-cooh：dcc：dmap化学计量摩尔比：1：1：2：2)。将反应在氮气氛下于0℃搅拌48小时，然后过滤并减压浓缩。通过在冷乙醚中沉淀来回收偶联dm1的mpeg-pdla，并在真空下干燥。为了去除游离的dm1-ss-cooh，使用了以thf为流动相的凝胶渗透色谱(gpc)，计算出的收率为64％。图4显示合成的示意图。图5显示纯化产物的1hnmr。
dtx-lev的合成：
将多西紫杉醇(dtx)在dtx的2'-羟基上用lev酯化，得到各自的酯衍生物。简而言之，将edc·hcl和lev溶于二氯甲烷并在4℃搅拌30分钟。然后将dtx和dmap的二氯甲烷溶液添加到反应中(dtx：edc·hcl：dmap：lev化学计量摩尔比：1：2：2：2)。将反应在4℃氮气气氛下搅拌过夜。用0.05nhcl洗涤两次并用饱和氯化钠洗涤一次后，将有机相用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以得到产率77％的产物。图6显示合成示意图。
dtx-腙-oh的合成：
通过dtx-lev与4-羟基丁酰肼的反应，而获得了含dtx衍生物的腙。简而言之，将dtx-lev和4-羟基丁酰肼在45℃搅拌下溶解于无水甲醇中(dtx-lev：4-羟基丁酰肼化学计量摩尔比：1：10)。加入乙酸(10μl/ml反应溶液)后，反应进行2小时。然后将反应溶液冷却至室温，并用饱和nahco3洗涤以除去乙酸和未反应的4-羟基丁酰肼，随后用乙酰乙酸酯萃取，经无水naso4干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物，将其用使用ch2cl2：meoh(90∶10)作为流动相的硅胶柱色谱纯化以得产率72％。图6显示合成示意图。
mpeg-plla-cooh的合成：
将琥珀酸酐、dmap和mpeg-plla溶解于二氯甲烷，然后添加tea(mpeg-plla：琥珀酸酐：dmap：tea化学计量摩尔比：1：2：2：2)。在室温进行24小时后，将反应溶液分别用0.1mhcl和二水洗涤两次，以除去dmap和未反应的琥珀酸酐，然后用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。通过在冷的乙醚中沉淀，以得到产率78％的mpeg-plla-cooh。图6显示合成示意图。
mpeg-plla-腙-dtx的合成：
将蒸馏的mpeg-plla-cooh、dtx-腙-oh、dcc和dmap溶解于干燥的二氯甲烷中，并用冰浴(mpeg-plla-cooh：dtx-hydr-oh：dcc：dmap化学计量摩尔比：1：1.2：2：2)冷却。将反应在0℃氮气氛下搅拌48小时，然后过滤并在减压下浓缩。通过在冷乙醚中沉淀来回收偶联dtx的mpeg-plla，并在真空下干燥。通过以thf作为流动相的制备性凝胶渗透色谱纯化最终产物。产率经计算为60％。图6显示合成的示意图。图7显示纯化产物的1hnmr。
mpeg-plla-酯-dtx的合成：
将蒸馏的mpeg-plla-cooh、dtx、dcc和dmap溶解于干燥的二氯甲烷中，并用冰浴冷却(mpeg-plla-cooh：dtx：dcc：dmap化学计量摩尔比：1：2：2：2)。将反应在0℃氮气氛下搅拌48小时，然后过滤并减压浓缩。通过在冷乙醚中沉淀来回收偶联dtx的mpeg-plla，并在真空下干燥。为了除去游离的dtx，使用了以thf为流动相的gpc。产率计算为42％。图8显示纯化产物的1hnmr。
dtx-ss-吡啶的合成：
用3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸酯化在dtx的2'-羟基上的dtx，得到各自的酯衍生物。简而言之，将dtx、3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸、cmpi和dmap溶解于无水ch2cl2中(dtx：3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸：cmpi：dmap化学计量摩尔比：1：1：1.2：2.4)。将反应混合物在40℃搅拌1小时。将得到的反应溶液在减压下浓缩以得到粗产物，将其用使用ch2cl2：乙酸乙酰酯(50∶50)作为流动相的硅胶柱色谱纯化，以得产率80％。图9显示合成示意图。
dtx-ss-cooh的合成：
将dtx-ss-吡啶和3-巯基丙酸溶解于n,n-二甲基乙酰胺中(dtx-ss-吡啶、3-巯基丙酸化学计量摩尔比：1：1.1)，然后添加乙酸(10μl/ml反应液)。在氮气氛下于35℃搅拌24小时后，将反应溶液冷却至室温，并用去离子水透析。冻干后，获得所得产物，无需进一步纯化即可用于下一步。产率估计为约75％。图9显示合成示意图。
mpeg-plla-ss-dtx的合成：
将蒸馏的mpeg-plla共聚物、dtx-ss-cooh、dcc和dmap溶解于干燥的二氯甲烷中，并用冰浴冷却(mpeg-plla：dtx-ss-cooh：dcc：dmap化学计量摩尔比：1：1.2：2.4：2.4)。将反应在0℃至室温的氮气气氛下搅拌48小时，然后过滤并减压浓缩。通过在冷乙醚中沉淀来回收得到的mpeg-plla-ss-dtx偶联物，并在真空下干燥。为了除去游离的dtx-ss-cooh，使用了以thf为流动相的gpc。图9显示合成示意图。
hooc-peg-pdla的合成：
以hooc-peg-oh为起始剂，通过开环聚合反应合成了hooc-peg-pdla共聚物。简而言之，在火焰干燥和氮气吹扫的烧瓶中，在氮气流下加入蒸馏的hooc-peg(mn＝3500)和重结晶的d-丙交酯。将辛酸亚锡(在甲苯中)和甲苯依次加入到烧瓶中之后，将密封的烧瓶在120℃保持24小时。通过在冰冷的乙醚中沉淀来回收合成的聚合物。过滤得到的沉淀物，并在室温真空干燥，以得产率为88％。
crgd-酰胺-peg-pdla的合成：
将hooc-peg-pdla溶解于dmf中，并在室温搅拌下用hbtu活化1小时，然后添加crgd和diea的dmf溶液(hooc-peg-plla：crgd：hbtu：diea化学计量摩尔比：1：1.1：3：3)。在氮气氛下在室温保持24小时后，将反应过滤并通过在冰冷却的乙醚中沉淀来回收。将所得沉淀物再溶解在dmf中，并用水透析。冻干后，获得产率75％的所得的crgd-酰胺-peg-pdla。图10显示纯化产物的1hnmr。
马来酰亚胺-peg-pdla的合成：
以马来酰亚胺-peg-oh为起始剂，通过开环聚合反应合成了马来酰亚胺-peg-pdla共聚物。简而言之，在经火焰干燥和氮气吹扫的烧瓶中，在n2气流下，加入蒸馏的马来酰亚胺-peg(mn＝3500)和重结晶的d-丙交酯。将辛酸亚锡(于甲苯)和甲苯依次加入到烧瓶中之后，将密封的烧瓶在120℃保持24小时。通过在冰冷的乙醚中沉淀来回收合成的聚合物。过滤得到的沉淀物，并在室温真空干燥。产率经计算为67％。
crgd-s-peg-pdla的合成：
将马来酰亚胺-peg-pdla和crgdfc溶解于dmf中(马来酰亚胺-peg-pdla：crgdfc化学计量摩尔比：1∶1.2)。将反应混合物在氮气氛下在室温搅拌过夜。最终混合物用去离子水渗析。冻干后，获得所得的crgd-马来酰亚胺-peg-pdla。
叶酸-nh2的合成：
将叶酸溶解在dmso中，然后加入nhs和dcc。在黑暗中在氮气气氛下于50℃活化6小时后，将乙烷-1,2-二胺和吡啶的dmso溶液添到反应混合物中(叶酸酯：乙烷-1,2-二胺：nhs：dcc：吡啶化学计量摩尔比：1：2：2：2：1)。然后使反应在室温进行24小时。将混合物过滤，在acn中沉淀，并在离心(4000rpm，5分钟)之前在4℃放置过夜。将该固体用乙醇洗涤两次并在真空干燥，然后无需进一步纯化即可用于下一步。产率经估计为58％。
叶酸酰胺-peg-pl/dla的合成：
将蒸馏的hooc-peg-pl/dla(如前述)、nhs和edc·hcl溶解于dmso中。将反应混合物在氮气氛下在室温搅拌过夜。然后，将叶酸-nh2的dmso溶液添加到混合物中，然后在黑暗中在室温保持24小时(hooc-peg-pl/dla：叶酸-nh2：nhs：edc·hcl：吡啶化学计量摩尔比：1：2：1.5：1.5)。依次将最终混合物用dmso和水透析。冻干后，以获得产率53％的所得的叶酸-酰胺-peg-pl/dla。图11显示纯化产物的1hnmr。
glu-peg-pdla的合成：
将hooc-peg-pdla、甲基α-d-吡喃葡萄糖苷和脂肪酶435悬浮于乙腈中。将混合物在50℃下均质5天。过滤出酶，随后蒸发溶剂。将残余物溶于ch2cl2中，然后用去离子水洗涤。有机相经无水na2so4干燥并浓缩。通过在冷乙醚中沉淀以回收得到产率80％的glu-peg-pdla偶联物。图12显示纯化产物的1hnmr。
实施例2：立体复合物的制备
d-dm1制剂的制备
将mpeg-pdla-ss-dm1溶解于0.5mldmf和0.5mldmso中，浓度为20mg/ml。将该溶液滴加到di-pbs中。在室温搅拌1小时后，将混合物转移至透析膜(截留值3.5k)，通过pbs透析两天来除去溶剂。用450nm过滤器过滤后，d-dm1制剂的尺寸通过动态光散射(来自malverninstruments，malvern，uk的zetasizer)表征。借助于dtt，通过hplc测试dm1的浓度。简要地说，将100μld-dm1溶液冻干成粉末。然后，使用含有40mmdtt的1mldmf溶液溶解粉末，并超声处理30分钟。使用rp-hplc系统评估dm1的含量，该系统使用乙腈和水(v/v，60/40)的混合物作为流动相，在254nm处进行紫外线检测。dm1的标准曲线由y＝14.51448x-15.43867给出(y＝峰面积；x＝dm1浓度；r2＝0.99709；1至50μg/ml)。
l-dtx制剂的制备
将mpeg-plla-h-dtx溶解于1mldmso中，最终浓度为30mg/ml。将dmso溶液滴加到di-pbs中。在室温搅拌1小时后，将混合物转移至透析膜(截留值3.5k)，通过pbs透析两天来除去溶剂。用450nm过滤器过滤后，通过动态光散射(来自malverninstruments，malvern，uk的zetasizer)表征l-dtx制剂的尺寸。碱降解后，通过hplc测试dtx的浓度。简而言之，将l-dtx样本溶液(80μl)、6mnaoh(200μl)和水(220μl)依次加入到15ml离心管中。将混合物在60℃的水浴中培养过夜。接下来，加入6m甲酸(250μl)，用水将溶液的体积调节至3ml。在hpcl中使用由dtx在碱性溶液中降解衍生而来的含苯甲酸溶液。流动相是乙酸铵(20mm)和90：10比的甲醇。在230nm处侦测到管柱流出物。使用溶于甲醇中的苯甲酸标准溶液制备校正曲线。dtx：苯甲酸的质量转化率是6.62：1。苯甲酸的校准曲线为y＝5.8601x-3.9858(y＝峰面积，x＝dtx浓度；r2＝0.99871；6.62至132.4μg/ml)。
复合制剂的制备
将mpeg-plla-腙-dtx溶解于2mlthf中，浓度为17mmol。将具有或不具有mpeg-pdla的mpeg-pdla-s-s-dm1溶解于2mldmf中，其中对于mpeg-pdla-ss-dm1和mpeg-pdla的浓度分别为2.3mmol和13.5mmol。在thf溶液和dmf溶液混合后，将混合物在室温搅拌4小时，然后滴加到di-pbs中。在通风橱中于室温搅拌1小时以尽可能蒸发thf后，将混合物转移至渗析膜(截留值3.5k)中，以pbs透析2天除去溶剂。用450nm过滤器过滤后，通过动态光散射(来自malverninstruments，malvern，uk的zetasizer)表征复合物的尺寸。在复合物中浓缩dm1和dtx的方法与前药制剂中的方法相同。在没有任何冻干保护剂的帮助下，从复合物的溶液中成功冷冻干燥粉末的复水是成功的，复合物制剂中dtx和dm1的浓度分别为6.63mmol和0.95mmol。
在第二步骤中，将mpeg-plla-腙-dtx溶解于2mlthf中，浓度为17mmol。将具有或不具有mpeg-pdla的mpeg-pdla-s-s-dm1溶解在2ml乙腈中，其中mpeg-pdla-dm1和mpeg-pdla的浓度分别为2.3mmol和10.5mmol。在thf溶液和乙腈溶液混合后，将混合物在室温搅拌4小时，然后滴加到di-pbs中。在室温搅拌1小时后，将有机溶剂在真空下旋转蒸发。冷冻干燥并复水后，复合物中dtx和dm1的浓度分别为7.79mmol和1.08mmol。
含葡萄糖的复合物制剂的制备
将mpeg-plla-腙-dtx溶解在2mlthf中，浓度为17mmol。将mpeg-pdla-s-s-dm1和glu-peg-pdla溶解在2mldmf中，其中mpeg-pdla-dm1和glu-peg-pdla的浓度分别为2.3mmol和25mmol。在thf溶液和dmf溶液混合后，将混合物在室温搅拌4小时，然后滴加到di-pbs中。在室温搅拌1小时并在真空下在室温旋转蒸发以尽可能除去溶剂后，将混合物转移至透析膜(截留值3.5k)，通过pbs透析两天除去残留的有机溶剂。用450nm过滤器过滤后，通过动态光散射(来自malverninstruments，malvern，uk的zetasizer)表征复合物的大小。无需任何冻干保护剂，就可以成功地从含葡萄糖的复合物溶液中复水冻干粉末，复合物调配剂中dtx和dm1的浓度分别为5.37mmol和0.745mmol。
实施例3：体外释放测试
聚-dtx的释放是通过在磷酸盐缓冲液(ph7.4和5.5，含有0.2％w/v聚山梨酯80)中透析进行的。简而言之，将多西紫杉醇浓度用pbs调节为3mg/ml的1ml聚dtx制剂放入透析袋(mwco＝3.5kda)中，将其密封。刚浸入10ml释放介质中后，即将样品在37℃下培养。在预定的时间间隔(4、8、24、48小时)，取出1ml外部释放介质并补充等体积的新鲜介质。
dtx的累积释放量是通过hplc定量苯甲酸(dtx的一种安定的最终降解产物)的含量间接测量的。简而言之，将从释放介质中取出的溶液冻干，溶解在6mnaoh(0.25ml)中，并在60℃的水浴中培养过夜。最后，加入6m甲酸(0.25ml)，并将混合物通过0.45μmptfe过滤器过滤以进行hplc检测。流动相由90：10比的乙酸铵(20mm)和甲醇组成。在230nm处检测到柱流出物。使用溶解在甲醇中的苯甲酸标准液制备校准曲线。dtx∶苯甲酸的质量转化率是6.62：1。计算出的苯甲酸校准曲线具有方程y＝4.92334x-3.53882(y＝峰面积，x＝dtx浓度；r2＝0.99976)，浓度范围为6.62至132.4μg/ml。
通过在有或没有10mm谷胱甘肽(gsh)的磷酸盐缓冲盐水(ph7.4，含有0.2％w/v聚山梨酯80)中进行透析来释放聚-dm1。简而言之，将1ml的pbs将dm1的浓度调节至0.5mg/ml的聚-dm1制剂放入透析袋(mwco＝3.5kda)中，将其密封。刚浸入10ml释放介质中后，立即将样品在37℃下培养。在预定的时间间隔(4、8、24、48小时)，取出1ml外部释放介质并补充等体积的新鲜介质。将所有释放的样品冷冻干燥，并如上所述使用hplc测量确定释放的dm1量。
实施例4：dm1和dtx的组合指数
计算不同细胞系中不同比例的dm1与dtx的游离dm1和dtx的组合指数。如本文所用，“组合指数”或“ci”是指药物组合的定量测定。结果分为协同作用(条件ci<1)、加成效应(条件ci＝1)和拮抗作用(条件ci>1)。在人类腺癌肺泡基底上皮细胞(a549)、非小细胞肺癌细胞(nci-h460)、胰腺癌细胞(miapaca-2)、胃癌细胞(sgc-7901)和肝癌细胞(hep3b2.1-7)中进行了测试。图13显示这五个细胞系的组合指数结果，其中水平轴上的药物比率不同，垂直轴上的组合指数不同。
实施例5：动态光散射以测定粒径
将动态光散射用于确定立体复合物和单个组分分子的粒径。图14a显示前药mpeg-pdla-ss-dm1和mpeg-plla-腙-dtx的粒径。图14b显示通过透析(左图)以及在冷冻干燥和复水后(右图)产生的复合物形成的粒径。复合物的尺寸为约80nm。图14c显示通过使用旋转蒸发(左图)以及在冷冻干燥和复水后(右图)产生的复合物形成的粒径。复合物的尺寸为约50nm。
实施例6：差示扫描量热法测定熔融温度
将差示扫描量热法(dsc)用于测定前药、前体分子和立体复合物的熔融温度。图15a和图15b中显示dsc结果。图15a显示游离dm1粉末(蓝线)、mpeg-pdla冻干粉(黑线)和mpeg-pdla-dm1前药(红线)的dsc曲线。dm1的熔融温度为177℃，而pdla的熔融温度为约120℃。图15b显示前药mpeg-plla-dtx(黑线)、mpeg-pdla-dm1(红线)和在两者之间形成的立体复合物的熔化温度曲线(蓝线)。立体复合物的dsc曲线中出现了186℃的新熔融温度，表示立体复合过程中pdla和plla之间有很强的相互作用。
实施例7：随时间释放dtx和dm1
在ph7.4(正方形)和ph5.5(圆圈)测量了dtx从立体复合物中随时间的释放。图16a中显示结果。dtx与ph敏感的连接子的偶联作用使ph值5.5的dtx的释放速度比ph值7.4的更快，后者更接近中性。
在有和没有谷胱甘肽(gsh)的条件下，在ph7.4下测定dm1从立体复合物中的释放随时间的变化，结果显示于图16b中。在存在gsh(正方形)的情况下，dm1从单离的前药中释放最快，而从立体复合物(圆圈)中释放得更慢。在没有谷胱甘肽的情况下，dm1基本上不会从单离的前药或复合物中释放(累积释放为0％的三角形和倒三角形)。因此，dm1与氧化还原敏感的二硫键连接子的偶联可防止dm1过早释放而无gsh。
实施例8：没有肿瘤的小鼠中制剂的耐受性
在28天试验的第1、8、15和22天，经尾静脉向健康小鼠(每个治疗组n＝5)每次注射含dm1的前药4mg/kg，含dm1的前药4mg/kg加mpeg-plla，或4mg/kgdm1和27mg/kgdtx的立体复合物，并监控体重以确定治疗的耐受性。平均而言，含dm1的前药的体重略有增加，尽管两只小鼠在第8至14天显示尾巴肿胀和溃疡(正方形)。前药加plla治疗组中的一只小鼠在第4天死亡，并且该组的治疗停止(圆圈)。立体复合物治疗后，体重平均略有下降，但保持在5％变化以下。在立体复合物治疗组(三角形)中未观察到尾巴肿胀或溃疡。图17a中显示结果。健康小鼠(每个治疗组n＝5)分别以3.6mg/kgdm1每周一次的剂量注射复合物，共三次注射；以5mg/kgdm1一次/两周的剂量注射复合物，共两次注射；以及7mg/kgdm1一次剂量。如图17b所示，在所有治疗组中，在21天的试验中均未观察到明显的体重减轻。
实施例9：治疗组和对照组的肿瘤大小
将人类胃癌细胞悬浮液(bgc-823)皮下注射到小鼠背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约60mm3时，在图(a)中箭头所示的天数(即，第1、8和15天)，通过尾静脉注射荷瘤小鼠组(n＝5)。每次注射剂量为4mg/kgdm1和36mg/kgdtx)。图18a显示对照组(正方形)和治疗组(圆形)的肿瘤尺寸测量。对于治疗组或对照组，未观察到明显的体重减轻(图18b)。复合物组的肿瘤显著减少(切除的肿瘤如图18c所示)，立体复合物治疗组的肿瘤重量总体降低更大(图18d)。
实施例10：胰腺肿瘤模式中的抗肿瘤功效和毒性
在皮下miapaca-2胰腺肿瘤模式中评估了复合物的体内抗肿瘤功效。将miapaca-2细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部，以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约140mm3时，在约40天试验的第1天和第14天通过尾静脉注射荷瘤小鼠(n＝5)组。24天后，一只治疗的小鼠无肿瘤，而38天后总共三只小鼠无肿瘤。肿瘤消退后，在测试期间未观察到复发。图19a显示肿瘤大小变化，而图19b显示了在第29天对照组(上排)和治疗组(下排)中的小鼠的照片。
实施例11：胰腺肿瘤模式中的抗肿瘤功效比较
在皮下miapaca-2胰腺肿瘤模式中评估了立体复合物和含dm1的前药的抗肿瘤功效和毒性。将miapaca-2细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部，以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约140mm3时，通过尾静脉对荷瘤小鼠组(n＝5)进行治疗。在四次注射含dm1的前药(d-dm1)和两次注射立体复合物后，观察到几乎相同的抗肿瘤作用。然而，d-dm1治疗导致小鼠死亡及明显体重减轻，该治疗组在第4次注射后因人道原因而终止。相反地，立体复合物治疗组在整个时期内体重增加，表示治疗的总体安全性。图20a和图20b中显示结果。图20a中显示对照组(正方形)、d-dm1前药组(圆形)和立体复合物治疗组(三角形)的肿瘤体积。图20b显示对照组(正方形)、d-dm1前药组(圆形)和立体复合物治疗组(三角形)的体重。
实施例12：肝肿瘤模式中的抗肿瘤功效和毒性
在皮下hep3b2.1-7肝肿瘤模式中评估了立体复合物的抗肿瘤功效和毒性。将hep3b2.1-7细胞悬浮液皮下注射到小鼠背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约130mm3时，通过尾静脉对荷瘤小鼠组(n＝5)进行治疗。在此模式中，对照组的体重随肿瘤大小的增加而降低。立体复合物治疗组的体重在整个测试期间保持正常。治疗后，立体复合物治疗组的一只小鼠没有肿瘤，立体复合物治疗组的平均肿瘤重量(n＝5)仅为对照组(n＝3)的4.5％，其中两只小鼠由于形成了非常大的肿瘤，而在试验结束前死亡。
图21a至图21d显示结果。图21a显示对照组(正方形)和立体复合物治疗组(圆圈)的肿瘤体积，箭头表示了每次注射剂量为4mg/kgdm1和28mg/kgdtx的治疗组的注射日期。图21b显示对照组(方格)和立体复合物治疗组(圆圈)的体重。图21c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图21d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例13：结肠肿瘤模式中的抗肿瘤功效和毒性
在皮下ht-29结肠肿瘤模式中评估了立体复合物的抗肿瘤功效和毒性。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为100mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图22a显示，未经治疗的小鼠(正方形)的肿瘤体积明显增加得多，而经复合物治疗的小鼠(圆圈)显示的最终肿瘤体积较低(箭头表示注射日期为每次注射4mg/kgdm1和32mg/kgdtx)。图22b显示对照组和治疗组的体重变化。图22c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图22d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例14：鼻咽肿瘤模式中的抗肿瘤功效比较
当经由静脉注射进行治疗时，在评估皮下cne鼻咽肿瘤模式中立体复合物和含dm1的前药的抗肿瘤功效和毒性。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约100mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射复合物。图23显示了d-dm1前药治疗组在每周一次以4mg/kgdm1进行四次注射后的肿瘤体积显著增加，而用该复合物治疗的小鼠在每周一次以4mg/kgdm1和26mg/kgdtx进行四次注射后的最终肿瘤体积较低。
实施例15：小细胞肺癌模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了皮下nci-h526小细胞肺肿瘤模式中复合物的体内抗肿瘤功效。将nci-h526细胞悬浮液皮下注射到小鼠背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约100mm3时，每周一次通过尾静脉注射荷瘤小鼠组(n＝5)。每周一次以3.8mg/kgdm1和32mg/kgdtx进行三次注射后，一只小鼠在第18天无肿瘤，并且从第32天起，所有小鼠均无肿瘤。图24a显示了用复合物治疗的组(红线)相对于对照组(黑线)的肿瘤大小变化。图24b显示了试验第18天的对照小鼠(照片的上排)和治疗小鼠(照片的下排)。
实施例16：非小细胞肺癌模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了皮下nci-h1975非小细胞肺肿瘤模式中复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为130mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图25a显示了未经治疗的小鼠的肿瘤体积明显增加(黑线)，而用复合物治疗的小鼠(红色线)在仅一次注射5mg/kgdm1和33mg/kgdtx后显示较低的最终肿瘤体积。图25b显示对照组和治疗组的体重变化。图25c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤，值得注意的是，在治疗结束时，治疗组中的一只小鼠没有肿瘤。图25d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例17：三阴性乳腺肿瘤模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了皮下mda-mb-231三阴性乳腺肿瘤模式中复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为100mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝6)注射组合物。图26a显示，未经治疗的小鼠(正方形)的肿瘤体积显著增加更多，而用复合物(圆圈)治疗的小鼠在仅一次注射2.5mg/kgdm1和18mg/kgdtx后显示较低的最终肿瘤体积。图26b显示对照组和治疗组的体重变化。图26c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤，值得注意的是，从试验的第23天到试验结束，一只小鼠没有肿瘤。图26d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例18：乳腺癌模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了在皮下mx-1乳腺肿瘤模式中复合物在大肿瘤中的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约530mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射复合物。如图27a所示，仅以6mg/kgdm1和42mg/kgdtx注射一次后，肿瘤大小在接下来的20天中连续减小，这证明了复合物的功效，即使在大肿瘤中也是如此。对于该治疗未观察到体重减轻(图27b)。
实施例19：乳腺癌模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了在皮下mcf-7乳腺肿瘤模式中复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为100mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝8)注射组合物。图28a显示了两次注射后未治疗组(黑线)和用复合物治疗的组(红线)的肿瘤体积变化(箭头表示每次注射5mg/kgdm1和30mg/kgdtx的注射日期)。图28b显示对照组和治疗组之间的体重变化没有差异。图28c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤，值得注意的是，从第25天开始，一只小鼠没有肿瘤，并且在测试结束时三只小鼠没有肿瘤。图28d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例20：膀胱肿瘤模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了在皮下rt112膀胱肿瘤模式中复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为100mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图29a显示了未经治疗的小鼠(正方形)的肿瘤体积显著增加更多，而用复合物(圆圈)治疗的小鼠在每周一次以3.6mg/kgdm1和30mg/kgdtx进行3次注射后显示较低的最终肿瘤体积。图29b显示对照组和治疗组的体重变化。图29c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图29d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例21：食道肿瘤模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了在皮下食管的食管肿瘤模式中复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为110mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图30a显示了未经治疗的小鼠(正方形)的肿瘤体积显著增加，而经复合治疗的小鼠在每周一次以4mg/kgdm1和40mg/kgdtx进行3次注射后肿瘤迅速缩小。图30b显示对照组和治疗组的体重变化。图30c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤，值得注意的是，一只小鼠从第27天开始就没有肿瘤。图30d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例22：胶质母细胞瘤肿瘤模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了在皮下u251成纤维细胞瘤肿瘤模式中复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤为约150mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图31a显示了未经治疗的小鼠(正方形)的肿瘤体积显著增加，而用复合物(圆圈)治疗的小鼠在每周一次以3mg/kgdm1和30mg/kgdtx进行两次注射后显示较低的最终肿瘤体积。图31b显示对照组和治疗组的体重变化。图31c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图31d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例23：肾肿瘤模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了在皮下caki-1肾肿瘤模式中复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为170mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图32a显示了未经治疗的小鼠(正方形)的肿瘤体积显著增加更多，而用复合物(圆圈)治疗的小鼠在每周一次以3.2mg/kgdm1和32mg/kgdtx进行3次注射后表现出较低的最终肿瘤体积。图32b显示对照组和治疗组的体重变化。图32c显示对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图32d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例24：非小细胞肺癌模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了在皮下nci-h522非小细胞肺癌模式中复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为130mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图33a显示了未经治疗的小鼠(正方形)的肿瘤体积显著增加，而经复合物治疗的小鼠每周两次注射5mg/kgdm1和50mg/kgdtx后，肿瘤体积急剧下降。图33b显示对照组和治疗组的体重变化。图33c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤，值得注意的是，三只小鼠在测试结束时无肿瘤。图33d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例25：非小细胞肺癌模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了在皮下nci-h226非小细胞肺肿瘤模式中复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为120mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝4)注射组合物。图34a显示，未经治疗的小鼠(正方形)的肿瘤体积明显增加得更多，而用复合物(圆圈)治疗的小鼠在每两周一次以4mg/kgdm1和32mg/kgdtx注射两次后显示较低的最终肿瘤体积。图34b显示对照组和治疗组的体重变化。图34c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图34d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例26：卵巢肿瘤模式中的抗肿瘤功效和毒性
在皮下ovcar-3卵巢肿瘤模式中评估了复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤为约150mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图35a显示了未经治疗的小鼠(正方形)的肿瘤体积显著增加，而用复合物(圆圈)治疗的小鼠在仅一次注射6mg/kgdm1和39mg/kgdtx后显示较小的最终肿瘤体积。图35b显示对照组和治疗组的体重变化。图35c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图35d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例27：前列腺肿瘤模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了在皮下pc-3前列腺肿瘤模式中复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，并且当肿瘤约为130mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物。图36a显示了未经治疗的小鼠(正方形)的肿瘤体积显著增加，而用复合物(圆圈)治疗的小鼠在每周一次以3.8mg/kgdm1和38mg/kgdtx进行3次注射后显示较小的肿瘤体积。图36b显示了对照组小鼠的体重下降，而治疗组的体重保持正常。图36c显示了对照组(上排)和立体复合物治疗组(下排)的切除的肿瘤。图36d显示了对照组(左)和立体复合物治疗组(右)的肿瘤重量比较。
实施例28：淋巴瘤肿瘤模式中的抗肿瘤功效和毒性
评估了在皮下raji淋巴瘤肿瘤模式中通过静脉内注射的复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约130mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝4)注射复合物。仅以5mg/kgdm1和40mg/kgdtx进行一次注射后，三只小鼠在第15天无肿瘤，并且从第22天起，所有小鼠均无肿瘤。图37a显示了用复合物治疗的组(圆圈)相对于对照组(正方形)的肿瘤大小变化。图37b显示了试验第25天的对照小鼠(上排)和经治疗的小鼠(下排)的照片。
实施例29：单次注射复合物后的血液参数和临床化学测试
单次静脉内注射复合物给小鼠(每组4只动物)，剂量分别为5mg/kgdm1和32.5mg/kgdtx，然后在第3、7和14天牺牲。收集血液样本并分析以下一般参数：白血球计数(wbc)；红血球计数(rbc)；血红蛋白浓度(hgb)和血小板计数(plt)。与标记为第0天的对照组(未注射)相比，rbc和hgb在所有尝试中均无统计学差异。在第3天观察到更低的wbc和plt数量，它们在第7天全部恢复，并在第14天保持正常，如图38所示。
图39显示了单次静脉内注射复合物后裸鼠的临床化学反应。单次静脉内注射复合物给小鼠(每组4只动物)，剂量分别为5mg/kgdm1和32.5mg/kgdtx，然后在第3、7和14天牺牲。采集血液样本并分析以下参数：丙氨酸转氨酶(alt)；天冬氨酸转氨酶(ast)；碱性磷酸酶(alp)、肌酸(crea)和尿素(urea)。与标记为第0天的对照组(未注射)相比，注射后alt和ast升高，但在第14天恢复正常。尿素和crea没有明显差异，这意味着完全没有肾毒性。
实施例30：多次注射复合物后器官的组织病理学分析
将cne(鼻咽)肿瘤细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式，当肿瘤约100mm3时，每周通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝5)注射组合物连续四周，剂量为对d-dm1组注射4mg/kgdm1，和对复合物组注射4mg/kgdm1和26mg/kgdtx。采集心脏、肾脏、脾脏、肺和肝脏后，将切片用苏木精和曙红染色以进行观察。与对照组和d-dm1治疗组相比，复合物治疗没有引起器官的任何损伤，如图40和图41所示。
实施例31：淋巴瘤肿瘤模式中具有葡萄糖的复合物的抗肿瘤功效和毒性
评估了在皮下raji淋巴瘤肿瘤模式中通过皮下注射的含葡萄糖的复合物的体内抗肿瘤功效。将细胞悬浮液皮下注射到小鼠的背部以建立肿瘤模式。当肿瘤体积达到约130mm3时，通过尾静脉向荷瘤小鼠组(n＝4)注射复合物。仅以5mg/kgdm1和40mg/kgdtx注射一次后，三只小鼠在第15天无肿瘤，并且从第18天起，所有小鼠均无肿瘤。图42a显示了用复合物治疗的组(红线)相对于对照组(黑线)的肿瘤大小变化。图42b显示了试验第25天的对照小鼠(上排)和含葡萄糖治疗的复合物的小鼠(下排)的照片。
实施例32：患者研究
立体复合物的制备和投予
将mpeg-plla-hydr-dtx溶解于2mlthf中，而且将具有mpeg-pdla的mpeg-pdla-s-s-dm1溶解于2ml乙腈中。将两种溶液彼此混合，并将混合物在室温搅拌4小时，然后滴加到di-pbs中。在室温搅拌1小时后，将有机溶剂在真空下旋转蒸发。蒸发后，将立体复合物冷冻干燥，将粉末用水复水，并用200nm过滤器过滤以灭菌。dm1的重量百分比约为0.8％，dtx的重量百分比约为6％，这意味着dtx与dm1的重量比为7至9。
将立体复合物的水溶液与盐水(500ml)混合以用于静脉内注射。向每个患者静脉内投予立体复合物约一小时。初次治疗后大约每两周投予一次立体复合物。下方每位患者的dm1和dtx给药量有所不同。测量dm1的总量，其中单位mg/m2是根据身高和体重计算的身体表面积。如下所述，患者1服用了4mg/m2dm1。因此，如果患者的体表面积(bsa)为1.2m2，则所施用的dm1总量为4.8mg。如上所述，立体复合物中dm1的重量百分比为立体复合物的约0.8重量％，这意味着投予受试者的立体复合物的总重量为约600mg(4.8/0.8)。
患者1
第一例患者是一名71岁男性的鳞状细胞肺癌患者。根据pet-ct研究(ajcc癌症分期)，其肺癌被归为3期，具有于右下叶的代谢亢进隆突下结。经过基于pet-ct研究的四次治疗(每次治疗4mgdm1/m2)，如图43所示，隆突下淋巴结的强度明显降低。患者接受了右全肺叶切除术。病理报告显示经切除的38个相邻淋巴结是正常的，没有肿瘤迹象，并且在病理学上将癌症分类为1期。手术后，没有进行进一步的治疗，并且经过四个月的追踪，基于pet-ct扫描，病人恢复了正常。
患者2
第二例患者是一名70岁男性的胰腺癌患者。在研究开始时，经mr成像(轴向和冠状动脉计划)证实，胰头肿块的大小为3.68cmx3.77cmx4.26cm，活检显示胰腺癌。用立体复合物(4mgdm1/m2)治疗后，通过对比ct(轴向平面图)确认的胰腺块大小为3.19cmx3.27cm，即截面积减少了25％。经过五次立体复合物治疗(每次治疗4mgdm1/m2)后，病人接受了whipple手术。手术检体显示2cmx1.5cm的胰头肿瘤，这意味着与开始的mr成像相比，其横截面积减少了约80％。
患者3
第三例是弥漫性桥脑神经胶质瘤(dipg)的6岁男孩。刚开始，该男孩每天接受30次超分割放射治疗，总剂量为54格雷(gy)。之后，通过mr发现了软脑膜转移，并通过立体定向活检证实了4级弥漫性桥脑神经胶质瘤。在用立体复合物治疗前，脊柱的矢状mr表现出多个大的不规则形状的肿块，从l1到s1占据了大部分的椎管，并且csf空间几乎看不到。经过五次立体复合物治疗(每次治疗10mgdm1/m2)，mr显示l1至s1之间的椎管内肿瘤块明显减少，该区域肿瘤体积减少了约93％。仅观察到l4和l5后的残留小肿块，可轻松识别csf空间和马尾神经纤维(图44)。
患者4
第四例患者是一名70岁男性的非小细胞肺癌患者。在研究开始时，经pet/ct证实，肿瘤大小为3.3cmx2.9cm。首次治疗后不久，经pet/ct证实，肿瘤大小增加到3.5cmx2.8cm。经过两次立体复合物治疗(每次治疗12mgdm1/m2)后，pet/ct测试证实肿瘤的长径在15天内从3.5cm减小到2.2cm，如图45所示。纵膈腔、肺门和腹主动脉淋巴结的摄取已恢复正常(图46)。值得注意的是，在治疗前，发现肿瘤浸润了壁层胸膜。然而，在治疗后，肿瘤的大小缩小了，并且发现肿瘤和壁层胸膜完全分离(图47)。
在本公开中，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容通过引用方式整体并入本文，以便更全面地描述本文的方法、组合物和化合物。
可以对本文所述的材料、方法和制品进行各种修改和变化。通过考虑本文公开的材料、方法和制品的说明书和实践，本文描述的材料、方法和制品的其他实施方案将显而易见。说明书和实施例旨在被认为是例示性的。
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