作为选择性生长抑素SST5受体激动剂的环己肽的制作方法

文档序号:26100058发布日期:2021-07-30 18:10阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种式(1)的化合物:

或其盐,其中:

w是ch或n;

x和y是ch2或o,其中x和y中的一个是ch2并且x和y中的另一个是o;

z是chr7、nr8或o;

m是1或2;

n是0至3;

每个r1独立地选自卤素、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基,其中所述c1-c3烷基基团和c1-c3烷氧基基团任选地被至多6个氟原子取代;

q是0至2;

r2选自h和任选地被至多6个氟原子取代的c1-c3烷基;

r3选自任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c3-c6环烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基;

r4是h或任选地被取代的c1-c3烷基,其中所述c1-c3烷基基团任选地连接至r5以形成环;

r5选自任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基,其中r5任选地连接至r4以形成环;

r6选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的o-芳基或任选地被取代的o-杂芳基;

r7选自h、任选地被取代的c1-c6烷基、conr10r11、oconr10r11、ocor10、ocoor10、coor10或or12

r8选自h、conr10r11或coor10

r10和r11独立地选自h、任选地被取代的c1-c6烷基和任选地被取代的c2-c6烷基,其中所述c2-c6烷基基团中的任何一个原子被选自n、o和s的杂原子替代,或者其中r10和r11被任选地连接以形成环;并且

r12是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。

2.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物是式(1a)的化合物:

或其盐,其中w、x、y、z、m、n、q、r1、r2、r3、r4、r5和r6是根据权利要求1中所定义的。

3.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物是式(1b)的化合物:

或其盐,其中w、z、m、q、r1和r3是根据权利要求1中所定义的。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中w是ch。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中w是n。

6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中x是o并且y是ch2。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中z是chr7

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中r1是ome或me。

9.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中r2是h。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中r3是任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c3-c6环烷基或任选地被取代的芳基,其中任选的取代基选自卤素、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基,其中所述c1-c3烷基基团和c1-c3烷氧基基团本身任选地被至多6个氟原子取代。

11.根据权利要求10所述的化合物,其中r3是任选地被取代的苯基、任选地被取代的环己基、任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环丁基,其中任选的取代基选自氯、溴和氟。

12.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中r4是h。

13.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中r5是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基,其中任选的取代基选自卤素、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基,其中所述c1-c3烷基基团和c1-c3烷氧基基团本身任选地被至多6个氟原子取代。

14.根据权利要求13所述的化合物,其中r5是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基,其中任选的取代基选自氯、溴、氟和ome。

15.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中r4和r5连接在一起以形成环。

16.根据权利要求15所述的化合物,其中由r4和r5形成的环部分选自由以下组成的组:

其中所述环部分任选地被选自卤素、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基的一个或更多个基团取代,其中所述c1-c3烷基基团和c1-c3烷氧基基团本身任选地被至多6个氟原子取代。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中r7是oconr10r11、coor10或or12;其中r10和r11是c2-c6烷基,其中所述c2-c6烷基基团中的任何一个原子被选自n、o和s的杂原子替代,其中r10和r11任选地经由ch2连接以形成环;并且r12是吡啶基。

18.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中由z和m形成的部分选自:

19.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中r6是苯基。

20.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物选自由以下组成的组:

21.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物选自由以下组成的组:

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,具有sst5受体激动剂活性。

23.根据权利要求22所述的化合物,与sst2受体相比,所述化合物对sst5受体表现出选择性。

24.一种药物组合物,包含根据权利要求1至23中任一项所定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或组合物,用于治疗库兴氏病、库兴氏综合征、肢端肥大症、神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤)、促甲状腺瘤、泌乳素瘤、无功能垂体腺瘤、纳尔逊氏综合征、先天性高胰岛素、胃旁路术后低血糖症、倾倒综合征、高胰岛素性肥胖症、胰岛素瘤、多囊肾病、多囊肝病、门静脉高血压、腹水、胰腺癌、胰瘘、急性或慢性胰腺炎、肝细胞癌、肠易激综合征/肠激惹疾病或头痛疾患(包括偏头痛、丛集性头痛、紧张型头痛)。


技术总结
本文的公开内容涉及新颖的式(1)的化合物及其盐,其中W、X、Y、Z、m、n、q、R1、R2、R3、R4、R5和R6是本文定义的;以及它们在治疗、预防、改善、控制与生长抑素受体相关的紊乱或降低该紊乱的风险中的用途。

技术研发人员:盖尔斯·艾伯特·布朗;迈尔斯·斯图尔特·康格里夫;康纳·斯库利;丽贝卡·保罗;安德烈·博尔托拉托
受保护的技术使用者:赫普泰雅治疗有限公司
技术研发日:2019.10.14
技术公布日:2021.07.30
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