本发明涉及由13-甲基蒽环类制造14-溴代蒽环类的方法，更具体而言，涉及经由13-缩酮-13-甲基蒽环类的甲基的溴代的14-溴代蒽环类的制造方法。
背景技术：
14-溴代蒽环类是由式(1)：
【化1】
一般性地表示的化合物(式中，关于r1～r21在后文中叙述。以下，也称为“化合物(1)”(相当于本发明中的式i的化合物。))，是作为蒽环类系抗癌剂的阿霉素、吡柔比星以及表柔比星等14-羟基蒽环类的合成中间体。例如，作为它们的典型的化合物，可列举为由式(2)表示的14-溴代柔红霉素(以下，也称为“化合物(2)”。)、由式(3)表示的14-溴代吡柔比星、以及14-溴代表柔比星。
进一步地，14-溴代蒽环类还作为用于合成由蒽环类与肽类、蛋白质等生物体高分子构成的缀合物的重要的中间体来使用(参照专利文献1)。
由梅泽等报告了化合物(1)的特定的化合物的制造方法(非专利文献1、专利文献2)，例如化合物(2)如下述反应路线1所示，由柔红霉素(以下也称为“化合物(5)”。)的盐酸盐经过14-溴代柔红霉素-13-二甲基缩醛(以下，也称为“化合物(6)”。)通过两个阶段来进行制造。
反应路线1：14-溴代蒽环类的合成
【化3】
首先，将化合物(5)的盐酸盐溶解在无水甲醇中，并加入原甲酸三甲酯以及二噁烷。接着，添加溴的二氯甲烷溶液并在25℃下进行反应。将反应液倒入无水乙醚中，通过离心分离器对产生的沉淀进行压缩，并丢弃上清液。用无水乙醚对沉淀洗涤两次，进一步加入丙酮并在25℃下搅拌1小时。对反应液再次进行离心沉淀处理，用乙醚对沉淀物洗涤两次，接着进行干燥，从而得到化合物(2)的盐酸盐。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2006-504657号公报
专利文献2：日本特开昭56-156300号公报
非专利文献
非专利文献1：bulletinofthechemicalsocietyofjapan,59(1986),p423-431
技术实现要素：
发明所要解决的问题
上述的14-溴代蒽环类的制造方法，主要在以下的(a)以及(b)的方面未必是能够令人满意的方法。(a)使用在操作上需要加以注意的溴。(b)由于是通过过滤来提纯具有诱变性或者存在该可能性的蒽环类化合物，因此需要以粉体对该化合物进行操作。因此，本发明的目的在于，在不使用在操作上需要加以注意的溴的条件下，并且不经过粉体操作工序地制造14-溴代蒽环类。
用于解决问题的手段
为了解决上述问题，本发明的发明人针对以往的14-溴代蒽环类的制造方法多方面地进行了研究。其结果是，发现通过使用n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)来代替上述的以往的制造方法中的溴，并且对反应处理条件施加一定的改变，由此能够以较高的收率从作为起始原料的由式ii表示的化合物得到作为最终目标化合物的由式i表示的化合物，并且能够以溶液状态来操作各工序的目标产物。另外，还发现nbs可以被已知具有同样的溴化作用的n-溴代化合物代替。
因此，本说明书公开下述的主要技术特征或方式的发明。
方式1：一种由式i表示的化合物、或其药理学上可接受的盐或其溶剂化物的制造方法，
【化4】
所述方法包括：
(a)将由式ii表示的化合物与由式cr23(or22)3表示的原酸酯、由式r22oh表示的烷醇混合，从而生成由式iii表示的缩酮的工序；
【化5】
【化6】
(b)通过将包含在工序(a)中生成的式iii的缩酮的反应混合物与选自n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)、n-溴代乙酰胺(nba)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(dbh)以及二溴异氰脲酸(dbi)的n-溴代化合物混合，从而生成由式iv表示的溴代缩酮的工序；
【化7】
(c)通过将包含在工序(b)中生成的由式iv表示的化合物的反应混合物与酸和水混合，从而将由式iv表示的化合物转换为由式i表示的化合物的工序；
(d)从将工序(c)的脱缩酮化反应混合物与能够溶解所述式i的化合物的提取有机溶剂混合而得到的混合物中分离含有由式i表示的化合物的有机层的工序；以及
(e)从在工序(d)中分离的有机层中以有机溶液的状态获取由式i表示的化合物的工序。
上述各式中的可变动的r1～r23基团的定义如下。
【表1】
在上述表中，
作为取代基的r14～r19可以是碳原子数为3～6的环烷基，
环烷基的ch基可以被n取代，
仲碳可以被nh、o、s取代，
环烷基的氢中的1个可以被甲氧基取代，
另外，取代基r16或r17与选自取代基r18以及r19中的任一个可以经由1个或2个碳而键合。
方式2：根据方式1所述的制造方法，其特征在于，n-溴代化合物为nbs。
方式3：根据方式1或2所述的制造方法，其特征在于，工序(a)中的含有烷醇的溶剂还含有有机磺酸。
方式4：根据方式3所述的制造方法，其特征在于，有机磺酸选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸以及三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。
方式5：根据方式3或4所述的制造方法，其特征在于，还包括在实施工序(b)之前通过有机碱对来自工序(a)的反应混合物进行中和的工序。
方式6：根据方式5所述的制造方法，其特征在于，有机碱选自三-c1～c3-烷基胺、脒、胍、苯胺以及吡啶。
方式7：根据方式1～6中任一项所述的制造方法，其特征在于，在含有非质子性极性有机溶剂的溶剂中实施工序(b)。
方式8：根据方式7所述的制造方法，其特征在于，非质子性有机溶剂选自四氢呋喃、二噁烷以及二甲氧基乙烷。
方式9：根据方式1～7中任一项所述的制造方法，其特征在于，工序(c)中的酸为氢溴酸。
方式10：根据方式9所述的制造方法，其特征在于，氢溴酸作为包含在含有氢溴酸的碱金属盐的水溶液中的溶液而加入。
方式11：根据方式10所述的制造方法，其特征在于，所述碱金属盐为氢溴酸钾或氢溴酸钠。
方式12：根据方式1～10中任一项所述的制造方法，其特征在于，还包括在实施工序(d)之前在来自工序(c)的反应混合物中加入碱。
方式13：根据方式12所述的制造方法，其特征在于，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、三-c1～c3烷基-胺、脒、胍、苯胺以及吡啶。
方式14：根据方式1～10中任一项所述的制造方法，其特征在于，工序(d)中的所述提取有机溶剂为c4～c6-烷基酮。
方式15：根据方式14所述的制造方法，其特征在于，所述c4～c6-烷基酮选自甲基乙基酮、甲基丁基酮、乙基丁基酮、甲基异丁基酮以及乙基异丁基酮。
方式16：根据方式1～14中任一项所述的制造方法，以c4～c6-烷基酮的溶液状态来提供由式i表示的化合物。
具体实施方式
在本说明书中使用的技术术语等只要没有另外定义则作为具有在该技术领域中惯用的含义内容的术语来使用。
在上述各式中的可变动的r1～r23基团的定义中，取代基其自身或构成其一部分的oh、nh2、nh、h、o以及n表示羟基、氨基、亚氨基、氢原子、氧原子以及氮原子，另外，取代基其自身或构成基团的一部分的cnh2n+1以及继这些基团之后的例如n＝1～5表示具有1～5的碳原子数的烷基。另外，这样的烷基可以是链状或支链状，可以举例示出为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正庚基、4-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基等。n＝1～3是上述的具体基团中碳原子数为1～3的基团。虽未限定，但在这些基团中，在本说明书所公开的制造方法中优选使用碳原子数为1或2、且为链状的烷基的基团。进一步地，构成在本制造方法中使用的化合物的一部分的c1～c3-烷基、c4～c6-烷基酮中所说的cn(n表示各个正数。)分别可以是碳原子数为n的上述举例示出的烷基。部分地具有这些基团的三-c1～c3-烷基、c4～c6-烷基酮中的各烷基可以相同或不同。此外，och2c6h5表示苄氧基。
对本说明书中公开的方法没有限定，概括而言，可以如以下的反应路线2那样进行表示。此外，在以下的说明或记述中，各式中的可变动的r1～r23基团只要没有另外定义，则如上述定义。
反应路线2
【化8】
[关于各工序]
上述反应路线2中的处理(i)以及(ii)与方式1中的工序(a)对应，处理(iii)与该方式1中的工序(b)对应，处理(iv)与该方式1中的工序(c)对应。
在专利文献1、专利文献2所记载的以往的14-溴代蒽环类的制造方法中，同时发生使用溴的溴化和蒽环类中的13-酮官能团的缩酮化。另一方面，作为通常代替溴的更安全的溴化试剂，nbs在一般的有机合成的技术领域中是公知的(例如，tetrahedron70(240)3949-3961)。
但是，在上述的以往方法中，在仅使用nbs来代替溴的情况下，虽然能够确认到上述反应路线1中的化合物(6)的生成，但是由化合物(5)的转化率与使用溴的情况相比显著降低。因此，对反应路线1中的各反应进行考察、研究的结果是，若首先使与化合物(5)对应的式ii的化合物在烷醇r22oh、特别是甲醇中的有机磺酸、特别是对甲苯磺酸(或甲苯磺酸)的存在下与原酸酯cr23(or22)3、特别是原甲酸三甲酯反应，作为反应中间体而生成与反应路线2中的式(7)(或者也表示为式ii)。)的化合物对应的13-二甲基缩酮体(参照式iii)、特别是柔红霉素-13-二甲基缩酮之后，进行加入n-溴代化合物的溴化反应，则可以确认由式(iv)表示的化合物、特别是化合物(6)的收率增加。进一步地，若在进行溴化之前，通过有机碱、特别是三乙胺对酸进行中和，并且在含有四氢呋喃、二噁烷以及二甲氧基乙烷等非质子性极性溶剂的混合溶剂中进行溴化反应，则可以确认收率进一步提高，能够以与溴的情况匹敌的收率得到化合物(6)。
这样，在本说明书所公开的方法中，工序(a)和工序(b)独立，在工序(a)之后进行工序(b)。
在本说明书的公开方法中，不限定于在上述中作为“特别是”而列举的化合物等，可以使用在上述方式中概括地记载的范围内的化合物，将各反应体和/或溶剂混合，并进行所期望的反应。这样的混合、以及在其他工序中混合的情况下，这些处理只要没有特别说明，则混合的反应体和/或溶剂等可以没有添加顺序限制地进行实施。在该方法中，即便在反应混合物中含有固体等，也无需将目标的缩酮体(由式iii表示。)作为固体等进行分离，可以保持溶液的状态而进行接下来的溴化。进一步地，作为上述有机磺酸，没有限定，可以列举为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸以及三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯等有机磺酸。另外，对溴化没有限定，可通过单独或组合使用选自n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)、n-溴代乙酰胺(nba)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(dbh)以及二溴异氰脲酸(dbi)的n-溴代化合物来实施。
在工序(a)中，使式ii的化合物与式cr23(or22)3的原酸酯和由式r22oh表示的烷醇进行混合反应，式ii的化合物与原酸酯的使用比例以摩尔比计为1：1～1：8，优选为1：2～1：6，更优选为1：3～1：5，式ii的化合物与有机磺酸的使用比例以摩尔比计为1：0.01～1：1，优选为1：0.05～1：0.5，更优选为1：0.1～1：0.3，反应温度为0℃～30℃，优选为5℃～15℃，更优选为8℃～12℃，反应时间可以选择0.5～24小时，优选为1～12小时，更优选为2～6小时。关于原酸酯的使用比例、有机磺酸的使用比例、反应时间，在作为更优选而列举的条件下，具有收率提高的优点。
在工序(a)之后，在工序(b)之前，若通过碱对工序(a)的反应液中的有机磺酸进行中和，则能够提高工序(b)中的溴化物的收率。作为这样的碱，可以列举为有机碱，例如三-c1～c3-烷基胺(在此，三-c1～c3-烷基可以相同也可以不同，例如可以是三乙胺、异丙基乙胺等。)、吡啶、胍、脒以及苯胺等，它们可以单独使用或两种以上组合使用。
在工序(b)中，在如上所述制备的反应液中添加的n-溴代化合物没有限定，例如加入nbs。由此，容易以溶液状态对工序(a)和工序(b)中的各自的目标产物(式ii以及式iii的化合物)进行操作，从而容易以一锅法(onepot)实施这些工序。n-溴代化合物相对于式ii或式iii，以摩尔比计，为1：1～1：6，优选为1：1～1：4，更优选为1：1～1：2。另外，进行工序(b)的溶剂可列举为由工序(a)中的烷醇、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷等溶剂构成的混合溶剂。本溶剂相对于工序(a)中的烷醇，以容积比计，可以为1：0.2～1：4，优选为1：0.5～1：3，更优选为1：1～1：2。此外，可以在加入这些非质子性有机溶剂之后再加入n-溴代化合物，也可以将n-溴代化合物溶解在这些非质子性有机溶剂中，并作为溶液加入。反应温度为0℃～50℃，优选为10℃～40℃，更优选为20℃～30℃，反应时间可以选择0.5～24小时，优选为1～12小时，更优选为2～6小时。关于n-溴代化合物的摩尔比、反应温度以及反应时间，在更优选的条件下进行时，具有收率提高的优点。
工序(c)是在工序(b)中得到的式iv的化合物的脱缩酮化反应，一般而言，可以根据常规方法通过在酸催化剂的存在下使水与缩酮反应来实施该反应。但是，在如专利文献2那样在工序(b)的反应后的反应液中加入丙酮和氢溴酸水溶液来尝试进行脱缩酮化时，在反应路线1的化合物(6)向化合物(2)的添加中，得到化合物(2)的14-溴转化为14-氯的副产物，未必能够以高收率得到目标化合物(2)。因此，本发明的发明人反复进行了研究，发现能够通过在工序(b)中得到的溴化反应溶液中加入氢溴酸和氢溴酸金属盐并进行反应来消除这样的缺点，从而能够以高收率得到式(i)的化合物。进一步地还发现，若存在氢溴酸金属盐，则仅通过在反应后加入有机溶剂，就能够使反应液分离为含有14-溴体的有机层和水层这两个层，能够进行14-溴体的有机溶剂提取(工序(d))从而能够避免粉体操作工序。作为这样的金属盐，存在碱金属盐，例如氢溴酸钾、氢溴酸钠等。因此，在本说明书所公开的方法中，优选使用含有氢溴酸作为酸的溴化钠水溶液来进行该脱缩酮化反应。该工序(c)也可以与工序(a)以及工序(b)一起通过一锅法来实施。
式ii的化合物与氢溴酸的使用比例以摩尔比计为1：0.01～1：100，优选为1：0.1～1：50，更优选为1：1～1：10，式ii的化合物与氢溴酸金属盐的使用比例以摩尔比计为1：20～1：150，优选为1：50～1：130，更优选为1：70～1：120。以氢溴酸金属盐为1g计，溶解氢溴酸金属盐的水的量为0.1ml～10ml，优选为0.5ml～5ml，更优选为1ml～3ml，反应温度为-10℃～50℃，优选为0℃～40℃，更优选为10℃～30℃，反应时间为0.2～48小时，优选为0.5～24小时，更优选为1～12小时。关于氢溴酸的摩尔比、氢溴酸金属盐的摩尔比、反应温度、反应时间，在更优选的条件下具有反应收率提高的优点。
在工序(d)中，能够使式i的化合物溶解于在工序(c)中最终得到的反应混合物中，有必要的话，将混合非水混和性的提取有机溶剂而得到的混合物冷却至10℃左右或者在室温下使含有式i的化合物的有机层从根据情况而含有固形物的水性层分离。本来，14-溴化蒽环类的盐难以溶解于上述的非水混和性的有机溶剂，但是发现在其与工序(a)以及工序(b)中使用的溶剂的混合溶剂中溶解，能够进行分液提取，能够避免粉体操作。在该工序中，更具体而言，将碱、特别是碳酸氢钠的水溶液加入反应混合物中并进行搅拌，接着加入上述有机溶剂进一步进行搅拌，静置使有机层和水性层分液之后，分离有机层。可以对水性层进行数次同样的分液、分离操作。通过加入适量的碱而具有使14-溴化蒽环类的收率提高的优点。氢溴酸与碱的使用比例以摩尔比计为1：0.01～1：10，优选为1：0.05～1：5，更优选为1：0.1～1：2。上述有机溶剂只要能够进行该分液，则没有限定，可以为c4～c6-烷基酮，例如甲基乙基酮、甲基丁基酮、乙基丁基酮、甲基异丁基酮以及乙基异丁基酮等。其使用量，考虑到式i的化合物的溶解性、反应混合物中的水的量等来决定最佳量即可。该工序可以与工序(a)、工序(b)、工序(c)一起通过一锅法来实施，但根据需要，也可以将反应混合物转移到分液专用的处理层中来进行。
在工序(e)中，分离或获取在工序(d)中分液的含有式i的化合物的有机层。该获取操作可以使用滗析器或在该技术领域中常用的适当的溶液吸引泵来实施。
这样得到的有机层，如果合适，则可以直接使用，另外可以根据需要进行浓缩和/或加入其他有机溶剂，并将溶液中含有的式i的化合物供于接下来的反应。经过上述工序，以氢溴酸盐的形态得到式i的化合物。
【实施例】
实施例1、14-溴代柔红霉素的合成
在室温下将7.9g(14.0mmol)的柔红霉素盐酸盐加入63ml的甲醇中使其溶解，在10℃下向溶液中加入6.2ml(56.7mmol)的原甲酸三甲酯之后，加入599mg的对甲苯磺酸一水合物，对溶液搅拌3小时。向反应溶液中加入0.44ml的三乙胺和4ml的二噁烷的混合液之后，加热至22℃。
接着，加入将3g(16.9mmol)的nbs溶解在108ml的二噁烷中而得到的nbs-二噁烷溶液并搅拌90分钟后，将溶液的温度冷却至10℃。
在使72.3g的溴化钠溶解于112ml的水而得到的水溶液中加入7.2ml氢溴酸并进行搅拌，与反应液混合并搅拌约16小时。
反应后，将使5.8g的碳酸氢钠溶解于90ml的水而得到的水溶液与反应液混合并升温至25℃后，通过800ml的甲基乙基酮使有机层与水层分离，得到14-溴代柔红霉素氢溴酸盐甲基乙基酮溶液(10.1mmol，收率72％)。
比较例：
在公知的条件下使用nbs来代替溴的例子
向0.79g(1.40mmol)的柔红霉素盐酸盐中加入6.3ml的甲醇和11ml的二噁烷并进行搅拌，确认溶解后，将溶液冷却至9℃。加入0.4ml的原甲酸三甲酯后，加入299mg的nbs，在9℃下对溶液进行搅拌之后，在105分钟后14-溴代柔红霉素-13-二甲基缩酮的转化率为4.6％。