吡咯并嘧啶衍生物及其用途的制作方法

本发明属于生物医药领域，具体地，本发明涉及吡咯并嘧啶衍生物，更具体地，本发明涉及吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法，以及其在制备药物中的用途。
背景技术：
：自分泌运动因子(autotaxin，缩写为atx)是一种分泌型糖蛋白，具有磷酸二酯酶(pde)活性，是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(enpp)家族的一员，因此也称作enpp2。atx还具有溶血磷脂酶d(lysopld)活性，能够将溶血磷脂酰胆碱(lpc)水解为具有生物活性的溶血磷脂酸(lpa)。lpa是影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂质介质。研究表明，在病理条件下，抑制atx可降低lpa水平，从而为未满足的临床需求提供治疗效益，包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒，或通过lpa水平升高和/或atx激活而诱导、介导和/或传播的纤维化疾病。在各种炎症性病症中观察到atx-lpa信号传导途径的上调。例如，lpa的促炎作用包括肥大细胞脱颗粒、平滑肌细胞收缩和细胞因子从树突细胞中释放。作为其在炎症中的一般作用的表现，在小鼠角叉菜胶气囊模型(该模型用于开发抗炎药，包括用于关节炎的环氧化酶抑制剂)中观察到atx-lpa信号传导途径的上调(hidenobukanda,rebeccanewton,russellkleinetal..autotaxin,anectoenzymethatproduceslysophosphatidicacid,promotestheentryoflymphocytesintosecondarylymphoidorgans[j]natureimmunology.2008,9(4):415-423.)。此外，已观察到在使用atx抑制剂的大鼠角叉菜胶气囊模型中血浆和气囊中lpa减少，证实在炎症期间atx作为lpa主要来源的作用。作为在炎症性疾病中的另一种一般性的作用，已经证实lpa与淋巴细胞迁移趋化因子之间存在“协同作用”。在慢性炎症部位发现atx高表达。已经证实静脉内注射酶失活的atx抑制了t-细胞归巢至淋巴组织，可能是通过与内源性atx竞争并且发挥显性负效应来实现。在一些情况中，atx有利于淋巴细胞进入淋巴样器官。因此，atx抑制剂可以阻断淋巴细胞迁移入次级淋巴样器官并且在自身免疫疾病中具有有益性。在类风湿性关节炎中，证实atx在来自类风湿性关节炎(ra)患者的滑膜纤维母细胞中的表达增加，并且消除间质细胞(包括滑膜纤维母细胞)中的atx表达导致类风湿性关节炎小鼠模型中的症状减弱。照此，充分地确立了自分泌运动因子在类风湿性关节炎中的作用。lpa还可以通过其同源受体之一lpa1上调疼痛相关蛋白质，atx介导的lpa生物合成的靶向抑制可提供预防神经损伤引起的神经性疼痛的机制，如骨关节炎相关的疼痛。已经观察到，自分泌运动因子抑制剂减少lpa和pge2并且还减轻了炎性痛。还有研究表明，atx介导的lpa生物合成的靶向抑制可能是预防神经损伤引起的神经性疼痛的新机制。在炎症消退和组织损伤修复之后，组织通常恢复至其最初的状态。过度的不受控制的组织修复会导致通常所称纤维变性的情形。纤维变性的特征在于细胞外基质成分的过度沉积和成纤维细胞的过度生长。纤维变性可发生于所有组织，但是在经常受到化学和生物损伤的器官包括肺、皮肤、消化道、肾和肝中尤其普遍。纤维变性常常严重危害器官的正常功能。在某些情形下，lpa刺激肝星形细胞增殖，同时抑制肝细胞中的dna合成。lpa水平和血清atx活性在患有慢性丙型肝炎的患者中有所升高。在具有不同肝损伤的兔血液中，血浆lpa浓度和血清atx活性在四氯化碳诱发的肝纤维化中相对较高。血浆lpa浓度和血清atx活性在不同肝损伤中随其严重程度有所升高。肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常(疤痕形成)。多种原因引起肺脏损伤时，间质会分泌胶原蛋白进行修补，如果过度修复，即成纤维细胞过度增殖和细胞外基质大量聚集，就会形成肺纤维化。lpa信号特异性的通过lpa1受体对上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞具有促纤维化作用：该受体的遗传缺失降低了肺纤维化模型中的上皮细胞凋亡、血管渗漏和成纤维细胞的积累。特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，ipf)是一种病因不明，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱为特征的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，在影像学和病理组织学中主要表现为普通型间质性肺炎。随着病程进展它会使肺组织纤维化，患者肺部组织会变厚、变硬，以致形成永久疤痕，或使患者的肺呈蜂巢状，又被形象地称为“蜂窝肺”或“丝瓜筋肺”。这种慢性进行性病变会导致肺功能不可逆性持续下降。有50％的患者在确诊后，平均生存期仅2.8年，因此特发性肺纤维化又被称为“类肿瘤疾病”。目前已有的药物治疗存在不良反应多、治疗效果差的问题；非药物治疗手段主要是肺移植手术，但器官移植价格昂贵且资源有限，并且存在一定的临床风险。有证据表明，由lpa刺激的纤维母细胞增殖和收缩以及细胞外基质分泌促进其它气道疾病的纤维增殖，例如慢性支气管炎和间质肺疾病以及重度哮喘中存在的细支气管周纤维变性。lpa在纤维变性间质肺疾病和闭塞性细支气管炎中起作用，其中胶原和肌纤维母细胞均增加。与ipf(特发性肺纤维变性)相关的研究表明患者的支气管肺泡灌洗液中lpa水平增加。进一步的lpa1敲除和抑制剂研究揭露了lpa在肺中纤维变性过程中的关键作用，并且由使用支气管上皮细胞和巨噬细胞中缺乏atx的细胞特异性敲除小鼠的研究补充。已显示这些小鼠对肺纤维变性模型敏感性较小。lpa在其它纤维变性疾病(肾和皮肤)中的作用基于类似类型的观察。lpa在肺重塑中的作用与lpa对肺纤维母细胞(通过lpa1)和上皮细胞(通过lpa2)两者的作用有关，已显示lpa2在纤维变性病症下在上皮细胞中的tgfβ活化中起关键作用。lpa在重塑和纤维变性中的作用与copd、ipf和哮喘有关，其中肺重塑作为长期结果的疾病将限制肺功能。最后，在对肺疾病的关注中，在小鼠中，atx是似乎与肺功能差异相关的三种主要定量性状位点之一。已有研究发现lpa在卵巢癌患者早期和晚期的血浆和腹水中浓度升高。lpa水平升高、lpa受体表达和反应的改变可能是卵巢癌发病、进展或结果的原因之一。lpa还与前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤癌、头颈癌、肠癌、脑癌和甲状腺癌有关。lpa参与肿瘤细胞的增殖和侵袭邻近组织，导致转移。这些生物学和病理生物学过程是由g蛋白偶联受体的lpa激活而启动的。可以通过抑制与lpa生物合成有关的酶，如atx，来降低lpa水平，从而治疗肿瘤患者。在血管生成过程中，atx与其他血管生成因子共同导致血管形成。血管生成在肿瘤生长过程中为肿瘤提供营养。因此，抑制血管生成可以说是癌症和肿瘤治疗的重要出发点。专利申请wo2014202458a1中公开了atx-lpa信号传导在不同病理生理学情况中的作用，例如增殖性疾病、神经性疼痛、炎症、自身免疫疾病、纤维化、淋巴结中的淋巴细胞追踪、肥胖、糖尿病或胚胎血管形成。目前癌症、纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病领域的治疗取得了一定的进展但仍存在不足。目前已上市的ipf治疗药有吡非尼酮和尼达尼布。吡非尼酮存在肝功能损害(如肝功能衰竭、黄疸)、超敏反应(如面部肿胀、喉头水肿、呼吸困难、喘憋等)、严重的胃肠道反应，光遗传毒性试验显示可能引起染色体结构异常、光照后有导致皮肤致癌的可能。尼达尼布存在腹泻、恶心、腹痛的不良反应，胃肠道反应的发生率高达50％，常见不良反应还有体重下降、食欲减退、肝损伤、出血等。接受吡非尼酮和尼达尼布治疗的患者中，因严重不良事件导致停药的概率分别为20.9％和26.3％(tobymmaher,etal.rationale,designandobjectivesoftwophaseiii,randomised,placebocontrolledstudiesofglpg1690,anovelautotaxininhibitor,inidiopathicpulmonaryfibrosis(isabela1and2)[j].bmjopenrespiratoryresearch.2019,21；6(1).)。ipf患者的生活质量会受到严重影响，而临床试验中吡非尼酮和尼达尼布都不能改善患者生活质量。虽然这两种药物都可能改善整体结果，但只能延缓病程却不能逆转肺纤维化，因此重度特异性肺纤维化患者可能无法受益。目前治疗ipf药物开发进展较快的glpg-1690，虽然表现出逆转病程的趋势，但是存在酶活性低、临床用药量大、用药依从性差的问题。因此，目前的疗法并不令人满意，仍有大量的患者需要新的活性更高、药效更好的治疗方法，在更大程度上减缓甚至逆转疾病进程，提高用药依从性，让更多的特发性肺纤维化患者受益。技术实现要素：本发明旨在提出一种能够有效抑制atx的化合物，其能够作为目前药物或者atx抑制剂的改进或者替换。在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为式i所示化合物，或者式i所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、盐或前药：其中：r1和r2分别独立地选自-h或者-ch3，前提是，r1和r2不同时为-h或者不同时为-ch3。根据本发明的实施例，上述化合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本发明的实施例，r1为-h，r2为-ch3。根据本发明的实施例，r1为-ch3，r2为-h。根据本发明的实施例，所述化合物为下列化合物之一或者下列化合物之一的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、盐或前药：根据本发明的实施例，所述盐包括药学上可以接受的盐，选自下列的至少之一：硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸。本领域技术人员能够理解的是，除了药学可接受的盐外，本发明还可以采用其他的盐类型，可以用于在化合物纯化中或在制备其它药学上可以接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。在本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包含：前面所述的化合物作为活性成分。在本发明的第三方面，本发明提出了前面所述的化合物或者前面所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防atx相关疾病。根据本发明的实施例，所述用途还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本发明的实施例，所述atx相关疾病包括选自下列的至少之一：癌症、代谢疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、纤维变性疾病、间质性肺病、增殖性疾病、炎症性疾病、疼痛、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。根据本发明的实施例，所述atx相关疾病包括选自下列的至少之一：间质性肺病、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化。根据本发明的实施例，所述atx相关疾病包括特发性肺纤维化。根据本发明的实施例，所述atx相关疾病包括ii型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎。根据本发明的实施例，所述atx相关疾病包括神经性疼痛、炎症性疼痛。根据本发明的实施例，所述atx相关疾病包括骨关节炎相关的疼痛。在本发明的第四方面，本年发明提出了一种药物联合。根据本发明的实施例，所述药物联合包括：前面所述的化合物或者前面所述的药物组合物；以及其他治疗或者预防atx相关疾病的药物。根据本发明的实施例，利用本发明的化合物或者药物组合物，可以为有需要的患者提供更优、更有效的临床治疗药物或方案。根据本发明的实施例，本发明提出了一系列结构新颖、药代动力学性质更优良、药效更好、成药性好的atx抑制剂，能够有效治疗atx相关的疾病或病症。本发明还涉及治疗与atx有关的疾病方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。术语定义和说明除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。术语“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于al、ca、li、mg、k、na和zn形成的金属盐；衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的盐，包括天然存在的取代或未取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如铵、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶或聚胺树脂形成的有机盐；衍生自无机酸和有机酸的盐包括但不限于硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸等形成的有机盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany，newyork；andeliel，e.andwilen，s.，“stereochemistryoforganiccompounds”，johnwiley&sons，inc.，newyork，1994来定义。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀d和l或r和s来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为e或z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(r)和(s)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自maehr，j.chem.ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的d和l形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，s和r形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、n-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(hplc)法也可以采用超临界流体色谱法(sfc)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。烯烃、c＝n双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括e和z几何异构体。术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。本发明的实例中，质子可以占据杂环体系的两个或多个位置的环状形式，例如，1h-和3h-咪唑，1h-、2h-和4h-1，2，4-三唑，1h-和2h-异吲哚，以及1h-和2h-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代而处于平衡或空间上固定于一种形式。例如：由于共振的原因，三氮唑上氮的氢可以在三个氮的任何一个上，所以命名会有所区别，但这三种形式表示的其实是一种化合物。以下式所示化合物为例，可能存在以下几种形式的互变异构体，均在本发明化合物的范围内：术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的“药学上可接受的载体”的实例为：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；乙二醇聚合物；脂肪醇类；和谷物水解固形物以及其它无毒的可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等在药物制剂中常用到的辅料。根据本发明的实施例，本发明所述化合物和/或其组合物能够有效抑制atx酶活性，具有更为优良的肝代谢稳定性和心脏安全优势，具有更好的药代动力学性质，在体内暴露量更高，t1/2更长，给药量和给药频次低、顺应性更好。在制备治疗与atx相关疾病的药物方面具有广阔的应用前景。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。附图说明图1是根据本发明实施例的给药后，动物体重变化结果图；以及图2是根据本发明实施例的给药后肺组织和肺泡灌洗液中tgf-β1的含量变化图。具体实施方式下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。如无特别说明，本发明的化合物均是通过核磁共振(nmr)和/或质谱(ms)来确定其结构的。nmr位移的单位为10-6(ppm)。nmr测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(tms)。本发明的缩写定义如下：aq：水溶液dioxane：1,4-二氧六环dmf：n，n-二甲基甲酰胺t3p：丙基磷酸三环酸酐，即2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦-2,4,6-三氧化物n：当量浓度，例如1n盐酸表示1mol/l盐酸溶液nmm：n-甲基吗啡啉dipea：二异丙基乙胺，即n，n-二异丙基乙胺hplc：高效液相色谱sfc：超临界流体色谱dmso：二甲基亚砜nadph：还原型辅酶iihepes：(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)egta：乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸ic50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。除非作出相反的指示，本文例举的化合物使用chembiodrawultra13.0命名和编号。实施例1：目标化合物i-1的制备2-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙-1-酮(目标化合物i-1)2-(2-(1h-1,2,3-triazol-4-yl)ethoxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)propan-1-one(目标化合物i-1)目标化合物i-1的合成路线如下所示：第一步：2-(丁-3-炔-1-基氧基)丙酸叔丁酯(1c)的合成tert-butyl2-(but-3-yn-1-yloxy)propanoate(1c)在0℃下，将3-丁炔-1-醇(15g，214mmol)加入二氯甲烷(300ml)中，然后依次加入四丁基硫酸氢铵(7.27g，21.40mmol)，氢氧化钠(300ml，3.57mmol，40％aq)，2-溴丙酸叔丁酯(49.2g，235mmol)，然后缓慢升到室温，在室温搅拌2小时，将反应混合物用水(300ml)稀释，然后用二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机层，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚)得无色油状化合物2-(丁-3-炔-1-基氧基)丙酸叔丁酯(1c)(35g，产率82％)。第二步：2-(2-(1h-1,2,3-三唑-5-基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1d)的合成tert-butyl2-(2-(1h-1,2,3-triazol-5-yl)ethoxy)propanoate(1d)在氮气保护下，将2-(丁-3-炔-1-基氧基)丙酸叔丁酯(50g，252mmol)和碘化亚铜(i)(2.4g，12.6mmol)加入到n,n-二甲基甲酰胺(300ml)/甲醇(30ml)中的混合溶液中，在0℃下加入叠氮基三甲基硅烷(43.6g，378mmol)，然后将混合物在90℃下搅拌18小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)得标题化合物2-(2-(1h-1,2,3-三唑-5-基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1d)(40g，166mmol，65.7％产率)。lc-ms,m/z(esi):242.2(m+1)第三步：2-(2-(1h-1,2,3-三唑-5-基)乙氧基)丙酸(1e)的合成2-(2-(1h-1,2,3-triazol-5-yl)ethoxy)propanoicacid(1e)在0℃下，向2-(2-(1h-1,2,3-三唑-5-基)乙氧基)丙酸叔丁酯(50g，207mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入三氟乙酸(150ml)，然后在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品2-(2-(1h-1,2,3-三唑-5-基)乙氧基)丙酸的三氟乙酸盐(62g，207mmol，100％产率)。直接用于下一步反应。第四步：2-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙-1-酮(化合物i-1)的合成2-(2-(1h-1,2,3-triazol-4-yl)ethoxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)propan-1-one(化合物i-1)室温下，将n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺盐酸盐(参考专利申请wo2014110000a1合成)(7g，21.5mmol)加至dmf(40ml)中，依次加入2-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)丙酸，三氟乙酸盐(9.66g，32.3mmol)和diea(27.8g，215mmol)，在0℃加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦-2,4,6-三氧化物(10.3g，32.3mmol，50％dmf溶液)，然后缓慢升到室温，在室温搅拌12小时。tlc检测反应完全，反应液倒入搅拌的蒸馏水(150ml)中，析出来的固体用乙腈(50ml)打浆，过滤，得固体状化合物2-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙-1-酮(8.1g，产率90％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(m,1h),7.45(s,1h),7.19-7.09(m,4h),5.53(s,1h),4.73-4.51(m,5h),4.18-4.15(m,1h),3.73-3.68(m,2h),3.53-3.29(m,2h),3.03-2.77(m,4h),1.19-1.15(m,3h)。lc-ms,m/z(esi):420.3(m+1)。实施例2：目标化合物i-1r的制备(r)-2-(2-(1h-1,2,3-三氮唑-4-基)乙氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙烷-1-酮(目标化合物i-1r)(r)-2-(2-(1h-1,2,3-triazol-4-yl)ethoxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)propan-1-one(目标化合物i-1r)目标化合物i-1r的合成路线如下所示：第一步：(r)-2-(丁基-3-炔-1-氧基)丙酸(2c)的合成(r)-2-(but-3-yn-1-yloxy)propanoicacid(2c)将3-丁炔-1醇(350mg,5mmol)加入到dmf(5ml)中，冷却至0℃，加入nah(400mg,10mmol，60％)，并搅拌30分钟，0℃下加入原料(s)-2-溴丙酸(700mg,4.5mmol)，同样温度下搅拌5h。0℃下将水(10ml)加入到反应液中，用盐酸(1n)调节ph＝1～2，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得标题化合物淡黄色液体(r)-2-(丁基-3-炔-1-氧基)丙酸(002c)(390mg，产率60％)。第二步：(r)-2-(丁基-3-炔-1-氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙烷-1-酮(2e)的合成(r)-2-(but-3-yn-1-yloxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)propan-1-one(2e)室温下将原料(r)-2-(丁基-3-炔-1-氧基)丙酸(56mg,4mmol)加入到dmf(2ml)中，分别加入原料n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(100mg,4mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(180mg,4.4mmol)和三乙胺(82mg,8mmol)，将反应液加热至50℃，搅拌15h。将反应液冷却至室温，加入水(6ml)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝10:1)得标题化合物黄色固体(r)-2-(丁基-3-炔-1-氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙烷-1-酮(80mg,53.9％)。第三步：(r)-2-(2-(1h-1,2,3-三氮唑-4-基)乙氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙烷-1-酮(化合物i-1r)的合成(r)-2-(2-(1h-1,2,3-triazol-4-yl)ethoxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)propan-1-one(化合物i-1r)室温下将原料(r)-2-(丁基-3-炔-1-氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙烷-1-酮(80mg,0.21mmol)加入到dmf(2ml)和甲醇(0.5ml)中，氮气保护下分别加入叠氮基三甲基硅烷(37mg,0.32mmol)、碘化亚铜(5mg,0.025mmol)，将反应液加热至80℃，搅拌15h。将反应液冷却至室温，加入水(8ml)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得标题化合物黄色固体(r)-2-(2-(1h-1,2,3-三氮唑-4-基)乙氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙烷-1-酮(8mg,8.9％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(d,1h),7.61(s,1h),7.57(s,1h),7.22(m,2h),7.16(m,2h),4.69-4.61(m,4h),4.55-4.53(m,1h),4.30-4.28(m,1h),3.68-3.64(m,2h),3.33-3.17(m,2h),2.91-2.85(m,4h),1.28-1.19(m,3h).lc-ms,m/z(esi):420.2(m+1)实施例3：目标化合物i-1r和目标化合物i-1s的制备(r)-2-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙-1-酮(目标化合物i-1r)(r)-2-(2-(1h-1,2,3-triazol-4-yl)ethoxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)propan-1-one(目标化合物i-1r)(s)-2-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙-1-酮(目标化合物i-1s)(s)-2-(2-(1h-1,2,3-triazol-4-yl)ethoxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)propan-1-one(目标化合物i-1s)目标化合物通过sfc分离得到：将消旋体2-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙-1-酮(10.1g，24.1mmol)通过sfc分离，分离方法为：柱型：chiralpakic-350*4.6mm，3um，流动相：流动相a为co2，流动相b为40％乙醇(含0.05％二乙胺)；梯度洗脱：在co2中的40％乙醇(含0.05％二乙胺)；流速：3ml/min；波长：220nm；柱温：35℃；背压：100bar。得到单一的异构体(r)-2-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙-1-酮(目标化合物i-1r)(3.51g,100％ee,收率34.7％)和(s)-2-(2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)丙-1-酮(目标化合物i-1s)(3.8g，97％ee，收率37.6％)。通过手性hplc对比，确定sfc拆分得到两个化合物的绝对构型。目标化合物i-1r:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.7(bs,1h),8.32(bs,0.6h),8.27(bs,0.4h),7.67(bs,1h),7.55(t,j＝12.0hz,1h),7.21-7.13(m,4h),4.72-4.59(m,3h),4.55-4.49(m,1h),4.45-4.44(m,1h),4.33-4.27(m,1h),3.70-3.64(m,2h),3.28-3.18(m,2h),2.93-2.85(m,4h),1.27(dd,j＝8.0,4.0hz,3h)。lc-ms,m/z(esi):420.3(m+1)。保留时间：2.82min目标化合物i-1s:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.5(bs,1h),8.32(bs,0.6h),8.27(bs,0.4h),7.63(bs,1h),7.55(t,j＝12.0hz,1h),7.22-7.13(m,4h),4.72-4.59(m,3h),4.54-4.49(m,1h),4.45-4.44(m,1h),4.33-4.27(m,1h),3.68-3.64(m,2h),3.32-3.22(m,2h),2.92-2.87(m,4h),1.27(dd,j＝8.0,4.0hz,3h)。lc-ms,m/z(esi):420.3(m+1)。保留时间：4.48min实施例4：目标化合物i-2的制备2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基))乙烷-1-酮(目标化合物i-2)2-((1-(1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)ethan-1-one(目标化合物i-2)目标化合物i-2的合成路线如下所示：第一步：2-(戊基-4-炔-2-氧基)乙酸叔丁酯(3a)的合成tert-butyl2-(pent-4-yn-2-yloxy)acetate(3a)将原料4-戊炔-2-醇(84.0g，1.0mol)加入到1000ml干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入60％nah(80.0g，2.0mol)，并搅拌30分钟，0℃下加入原料2-溴乙酸叔丁酯(234.0g，1.2mol)，自然升至室温，搅拌16h，0℃下将水(2000ml)加入到反应液中，用1n盐酸调节ph＝1～2，用乙酸乙酯(2000ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得标题化合物淡黄色液体2-(戊基-4-炔-2-氧基)乙酸叔丁酯(3a)(180g，产率65％)。第二步：(2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙酸叔丁酯(3b)的合成tert-butyl2-((1-(1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)acetate(3b)室温下将原料2-(戊基-4-炔-2-氧基)乙酸叔丁酯(40.0g，0.2mol)加入到400mldmf和50ml甲醇中，氮气保护下分别加入叠氮基三甲基硅烷(34.6g，0.3mol)、碘化亚铜(8g，0.4mol)，将反应液加热至90℃，搅拌15h。将反应液冷却至室温，加入水(1000ml)，用乙酸乙酯(1200ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得标题化合物黄色液体(2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙酸叔丁酯(26.0g,53％)。第三步：2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙酸(3c)的合成2-((1-(1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)aceticacid(3c)室温下将原料(2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙酸叔丁酯(26.0g,0.11mol)加入到300mldmf和100ml水中，加入naoh(8.6g，0.22mol)，室温下搅拌40h，加入水(300ml)，将反应液用乙酸乙酯(150ml×3)萃取，水相浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝5:1)得标题化合物黄色液体2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙酸(20g,85％)。第四步：2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基))乙烷-1-酮(目标化合物i-2)的合成2-((1-(1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)ethan-1-one(目标化合物i-2)室温下将原料2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙酸(20g，0.11mol)加入到400mldmf中，0℃下加入n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(参考专利申请wo2014110000a1合成)(12g，47.6mmol)，t3p(45.4g,71.4mmol，50％乙酸乙酯溶液)和nmm(24g,238mmol)，自然升至室温，搅拌16h，反应液过滤，滤液加入水(300ml)，用乙酸乙酯(1500ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝10:1)得标题化合物黄色固体2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基))乙烷-1-酮(19.3g,92％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(d,1h),7.64(b,1h),7.57(t,1h),7.22-7.20(m,2h),7.16-7.12(m,2h),4.65-4.59(m,3h),4.52(s,1h),4.42(s,1h),4.25-4.17(m,2h),3.87-3.81(m,1h),3.27-3.21(m,2h),2.90-2.85(m,4h),1.19(t,3h)lc-ms,m/z(esi):420.2(m+1)实施例5：目标化合物i-2s的制备(s)-2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基))乙烷-1-酮(目标化合物i-2s)(s)-2-((1-(1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)ethan-1-one(目标化合物i-2s)目标化合物i-2s的合成路线如下所示：第一步：(s)-5-(三甲基硅基)戊基-4-炔基-2-醇(4a)的合成(s)-5-(trimethylsilyl)pent-4-yn-2-ol(4a)将三甲硅基乙炔锂四氢呋喃溶液(0.5m，52ml)，加入三口瓶中，氮气保护下，冷却至-70℃，加入三氟化硼四氢呋喃(50％，2.4ml)溶液，然后慢慢滴加(s)-环氧丙烷(1.5g)，滴加完毕后，保持温度搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应。升至室温后，分液，有机相干燥。浓缩至干得粗产物(2.0g)直接用于下一步反应。第二步：(s)-2-((5-(三甲硅基)戊基-4-炔-2-基)氧)乙酸叔丁酯(4b)的合成tert-butyl(s)-2-((5-(trimethylsilyl)pent-4-yn-2-yl)oxy)acetate(4b)将原料(s)-5-(三甲基硅基)戊基-4-炔基-2-醇(2.0g,12.8mmol)加入到10ml干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入60％nah(0.49g,12.8mmol)，并搅拌30分钟，0℃下加入原料2-溴乙酸叔丁酯(3.0g,15.4mmol)，自然升至室温，搅拌16h。0℃下将水(20ml)加入到反应液中，用1n盐酸调节ph＝1～2，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得标题化合物淡黄色液体(s)-2-((5-(三甲硅基)戊基-4-炔-2-基)氧)乙酸叔丁酯(4b)(2.1g，产率60.7％)。第三步：(s)-(2-((1-(4-(三甲硅基)-1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙酸叔丁酯(4c)的合成tert-butyl(s)-2-((1-(4-(trimethylsilyl)-1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)acetate(4c)室温下将原料(s)-2-((5-(三甲硅基)戊基-4-炔-2-基)氧)乙酸叔丁酯(1.0g,3.7mmol)加入到10mldmf和5ml甲醇中，氮气保护下分别加入叠氮基三甲基硅烷(0.64g,5.5mmol)、碘化亚铜(0.14g,0.74mmol)，将反应液加热至90℃，搅拌15h。将反应液冷却至室温，加入水(50ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得标题化合物黄色液体(s)-(2-((1-(4-(三甲硅基)-1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙酸叔丁酯(0.6g,51.8％)。第四步：(s)-2-((1-(4-(三甲硅基)-1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙酸(4d)的合成(s)-2-((1-(4-(trimethylsilyl)-1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)aceticacid(4d)室温下将原料(s)-(2-((1-(4-(三甲硅基)-1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙酸叔丁酯(0.6g，1.9mmol)加入到1,4-二氧六环的氯化氢溶液中(4m，10ml)，室温搅拌2小时，浓缩至干得(s)-2-((1-(4-(三甲硅基)-1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙酸粗品直接用于下一步(0.5g，100％)。第五步：(s)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-((1-(4-(三甲硅基)-1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙烷-1-酮(4e)的合成(s)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-2-((1-(4-(trimethylsilyl)-1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)ethan-1-one(4e)室温下将原料(s)-2-((1-(4-(三甲硅基)-1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙酸(0.5g，1.9mmol)加入到4mldmf中，0℃下加入n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(0.7g，2.1mmol)，t3p(1.5g,2.3mmol，50％dmf溶液)和二异丙基乙胺(0.5g,3.8mmol)，自然升至室温，搅拌16h，反应液过滤，滤液加入水(30ml)，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品(s)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-((1-(4-(三甲硅基)-1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙烷-1-酮(0.3g)。第六步：(s)-2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-乙烷-1-酮(目标化合物i-2s)的合成(s)-2-((1-(1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)ethan-1-one(目标化合物i-2s)将(s)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-((1-(4-(三甲硅基)-1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)乙烷-1-酮(0.3g)粗品加入四氢呋喃(10ml)中，再加入四丁基氟化铵三水合物(0.4g，1.2mmol)，室温搅拌5小时，加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用制备色谱分离后冻干得(s)-2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基))乙烷-1-酮(68.3mg，两步收率8.4％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(d,1h),7.64(b,1h),7.57(t,1h),7.22-7.20(m,2h),7.16-7.12(m,2h),4.65-4.59(m,3h),4.52(s,1h),4.42(s,1h),4.25-4.17(m,2h),3.87-3.81(m,1h),3.27-3.21(m,2h),2.90-2.85(m,4h),1.19(t,3h)lc-ms,m/z(esi):420.4(m+1)实施例6：目标化合物i-2r的制备(r)-2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基))乙烷-1-酮(目标化合物i-2r)(r)-2-((1-(1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)ethan-1-one(目标化合物i-2r)第一步：(r)-5-(三甲基硅基)戊基-4-炔基-2-醇(5a)的合成(r)-5-(trimethylsilyl)pent-4-yn-2-ol(5a)将三甲硅基乙炔(51.7g)，乙醚(600ml)加入三口瓶中，氮气保护下，冷却至-78℃，慢慢滴加正丁基锂(2.5m，217ml)，滴加完毕后，保温-78℃反应1小时，加入三氟化硼四氢呋喃(50％，30ml)溶液，缓慢滴加(r)-环氧丙烷(30g)，滴加完毕后，保持温度搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)淬灭反应。升至室温后，分液，有机相干燥，拌硅胶，硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得淡黄色液体化合物(r)-5-(三甲基硅基)戊基-4-炔基-2-醇(5a)得产物(34g，收率42.1％)。第二步：(r)-2-((5-(三甲硅基)戊基-4-炔-2-基)氧)乙酸叔丁酯(5b)的合成tert-butyl(r)-2-((5-(trimethylsilyl)pent-4-yn-2-yl)oxy)acetate(5b)将原料(r)-5-(三甲基硅基)戊基-4-炔基-2-醇(34g，218mmol)加入到340ml干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入60％nah(10.44g，261mmol)，并搅拌30分钟，0℃下加入原料2-溴乙酸叔丁酯(46.7g，239mmol)，自然升至室温，搅拌16小时。0℃下将甲醇(20ml)加入到反应液中，拌硅胶，浓缩，硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得淡黄色液体化合物(r)-2-((5-(三甲硅基)戊基-4-炔-2-基)氧)乙酸叔丁酯(5b)(50g，产率85％)。第三步：(r)-2-(戊-4-炔-2-基氧基)乙酸叔丁酯(5c)的合成tert-butyl(r)-2-(pent-4-yn-2-yloxy)acetate(5c)室温下将原料(r)-2-((5-(三甲硅基)戊基-4-炔-2-基)氧)乙酸叔丁酯(50g,185mmol)加入到500ml四氢呋喃中，再加入四丁基氟化铵(53.2g，203mmol)，室温反应15小时。拌硅胶，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得标题黄色液体化合物(r)-2-(戊-4-炔-2-基氧基)乙酸叔丁酯(27g,73.7％)。第四步：(r)-2-((1-(1h-1,2,3-三唑-5-基)丙-2-基)氧基)乙酸叔丁酯(5d)的合成tert-butyl(r)-2-((1-(1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)acetate(5d)室温下将原料(r)-2-(戊-4-炔-2-基氧基)乙酸叔丁酯(27g，136mmol)加入到150mldmf和20ml甲醇中，氮气保护下分别加入叠氮基三甲基硅烷(23.53g，204mmol)、碘化亚铜(2.08g，10.89mmol)，将反应液加热至90℃，搅拌15小时。将反应液冷却至40℃，浓缩干，二氯甲烷稀释拌硅胶，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得黄色油状化合物(r)-2-((1-(1h-1,2,3-三唑-5-基)丙-2-基)氧基)乙酸叔丁酯(14g，42.6％)。第五步：(r)-2-((1-(1h-1,2,3-三唑-5-基)丙-2-基)氧)乙酸(5e)的合成(r)-2-((1-(1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)aceticacid(5e)室温下将原料(r)-2-((1-(1h-1,2,3-三唑-5-基)丙-2-基)氧基)乙酸叔丁酯(14g，58mmol)加入到1,4-二氧六环的氯化氢溶液中(4mol/l，70ml)，室温搅拌16小时，过滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，干燥得白色固体(r)-2-((1-(1h-1,2,3-三唑-5-基)丙-2-基)氧)乙酸(9.2g,86％)。第六步：(r)-2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-乙烷-1-酮(目标化合物i-2r)的合成(r)-2-((1-(1h-1,2,3-triazol-5-yl)propan-2-yl)oxy)-1-(2-((2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino)-5,7-dihydro-6h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)ethan-1-one(目标化合物i-2r)室温下将原料(r)-2-((1-(1h-1,2,3-三唑-5-基)丙-2-基)氧)乙酸(9.41g，42.5mmol)，n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(9.2g，28.3mmol)加入到1000mldmf中，0℃下加入t3p(50％dmf溶液)(27g,42.5mmol)和二异丙基乙胺(21.95g，170mmol)，自然升至室温，搅拌16小时，反应液过滤，滤液加入水(3ml)，浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝10:1)得12g粗品，120ml乙酸异丙酯打浆10小时，过滤，干燥得到(r)-2-((1-(-1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-乙烷-1-酮(7.8g，收率65.7％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(d,1h),7.64(b,1h),7.57(t,1h),7.22-7.20(m,2h),7.16-7.12(m,2h),4.65-4.59(m,3h),4.52(s,1h),4.42(s,1h),4.25-4.17(m,2h),3.87-3.81(m,1h),3.27-3.21(m,2h),2.90-2.85(m,4h),1.19(t,3h)lc-ms,m/z(esi):420.4(m+1)实施例7：目标化合物i-2s和目标化合物i-2r的制备目标化合物通过hplc分离得到：将消旋体2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基))乙烷-1-酮(22g，52.5mmol)通过hplc分离，分离方法为：柱型：chiralpakid(id00cd-qg003)4.6mm，i.d.×15cml，流动相：100％甲醇；流速：1.0ml/min；波长：254nm；柱温：35℃；背压：10mpa。得到单一构型化合物，记为峰1(7.0g,100％ee，收率63.6％)和峰2(9.9g，97％ee，收率90.0％)。通过对比sfc分析方法的保留时间，确定hplc拆分得到两个化合物的绝对构型。目标化合物i-2s:sfc分析方法为：柱型：chiralpakay-350×4.6mmi.d.,3μm，流动相：乙醇(含0.05％二乙胺)；梯度洗脱：在co2中的60％乙醇(含0.05％二乙胺)；流速：3.0ml/min；波长：254nm；柱温：35℃；背压：100bar；保留时间：0.964min。目标化合物i-2r:sfc分析方法为：柱型：chiralpakay-350×4.6mmi.d.,3μm，流动相：乙醇(含0.05％二乙胺)；梯度洗脱：在co2中的60％乙醇(含0.05％二乙胺)；流速：3.0ml/min；波长：254nm；柱温：35℃；背压：100bar；保留时间：2.118min。通过相同的sfc分析，得到峰1保留时间为1.006min，峰2保留时间为2.205min。通过对比保留时间，确定峰1对应的为化合物i-2s，即(s)-2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-乙烷-1-酮；峰2对应的为化合物i-2r，即(r)-2-((1-(1h-1,2,3-三氮唑-5-基)丙烷-2-基)氧)-1-(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-乙烷-1-酮。实施例8：对照化合物及其制备对照化合物参考专利申请wo2014110000a1合成。下文测试例的对照化合物均指实施例8所述化合物。测试例1：autotaxin(atx)酶活性抑制试验化合物对autotaxin酶的抑制活性采用autotaxininhibitorscreeningassaykit(cayman，700580)进行检测。首先将待测化合物在dmso溶剂中配制成10mm的储备液，然后使用dmso梯度稀释8个浓度点，随后以试剂盒提供的autotaxinassaybuffer(1×)将8个浓度点稀释成19×的化合物工作液(dmso的含量为1.9％)。取出autotaxinassayreagent(10×)使用autotaxinassaybuffer(1×)稀释10倍。取出autotaxinsubstrate，加入1.2mlautotaxinassaybuffer(1×)溶解，混匀后室温静置。在96孔板中，每个浓度点所在的孔中，每孔加入150μlautotaxinassaybuffer(1×)，10μl稀释好的19×的化合物工作液，10μlautotaxinassayreagent(1×)，20μl溶解的autotaxinsubstrate，混匀，37℃恒温震荡摇床，避光孵育30min；取出96孔板，置于酶标仪上读取od405；实验结果输入graphpadprism软件，经拟合计算得到各化合物的ic50。表1测试化合物对atx酶活性抑制活性结果测试化合物ic50(nm)对照化合物2.60化合物i-14.24化合物i-1r2.67化合物i-1s28.6化合物1-21.35化合物i-2s1.40化合物i-2r1.59实验结果表明，本发明化合物对atx酶具有很好的抑制活性；能有效抑制atx酶活性。测试例2：人肝微粒体稳定性试验人肝微粒体稳定性试验采用化合物与人肝微粒体体外共孵育进行检测。首先将待测化合物在dmso溶剂中配制成10mm的储备液，随后使用乙腈将化合物稀释至0.5mm。使用pbs稀释人肝微粒体(corning)成微粒体/缓冲液溶液，并使用该溶液稀释0.5mm的化合物成为工作溶液，工作溶液中化合物浓度为1.5μm，人肝微粒体浓度为0.75mg/ml。取深孔板，每孔加入30μl工作溶液，然后加入15μl预热好的6mmnadph溶液启动反应，37℃孵育。在孵育的0、5、15、30、45分钟时，加入135μl乙腈至相应的孔中终止反应。在最后45分钟时间点用乙腈终止反应后，深孔板涡旋振动10分钟(600rpm/min)，然后离心15分钟。离心后取上清，1:1加入纯化水后进行lc-ms/ms检测，获得每个时间点化合物峰面积与内标峰面积比值，将5、15、30、45分钟时化合物的峰面积比值与0分钟时的峰面积比值进行比较，计算每个时间点化合物的剩余百分比，使用excel计算t1/2。表2：人肝微粒体稳定性试验结果与对照化合物相比，本发明化合物表现出更为优良的肝代谢稳定性，在人体内代谢更慢，暴露量更高，本发明化合物肝微粒体稳定性的t1/2均优于对照化合物，甚至可达到对照化合物的2倍，可降低临床给药剂量和给药频次，降低临床给药的毒副作用，提高临床顺应性。测试例3：全自动电生理膜片钳qpatch检测化合物对herg的抑制作用使用全自动电生理膜片钳qpatch检测化合物对herg的抑制作用。本试验所用的细胞为转染有hergcdna与稳定表达herg通道的cho细胞系(由丹麦sophionbioscience公司提供)，细胞代数为p24。细胞培养在含有下列成分的培养基中(皆来源于invitrogen公司)：ham’sf12培养基，10％(v/v)灭活的胎牛血清，100μg/ml潮霉素b，100μg/mlgeneticin。choherg细胞生长于含上述培养液的培养皿中，并在37℃、含5％co2的培养箱中进行培养。配制细胞外液(2mmcacl2、1mmmgcl2、4mmkcl、145mmnacl、10mmglucose、10mmhepes，ph约7.4，渗透压约305mosm)和细胞内液(5.374mmcacl2、1.75mmmgcl2、120mmkcl、10mmhepes、5mmegta、4mmna-atp，ph约7.25，渗透压约295mosm)。将待测化合物在dmso溶剂中配制成10mm的储备液，并使用dmso稀释化合物至3、1、0.3、0.1mm，然后使用细胞外液稀释化合物至30、10、3、1、0.3和0.1μm，除了30μm的化合物dmso的最终浓度为0.3％外，其它浓度化合物溶液中dmso的最终浓度都为0.1％。将choherg细胞经消化重悬后，加入全自动qpatch系统(sophion，丹麦)中，按照如下预设的程序进行试验。在初始阶段达成破膜的全细胞配置状态后，室温环境下(约25℃)，记录全细胞电流，细胞记录至少120秒，以达到稳定，选取稳定细胞进行试验。在整个试验过程中，细胞钳制在-80mv的电压下，细胞钳制电压去极化到+20mv以激活herg钾通道，2.5秒后再钳制到-50mv以消除失活并产生外向尾电流。尾电流峰值用作为herg电流大小的数值。上述的电压模式每15秒被应用到细胞进行电生理试验。加含0.1％二甲基亚砜(溶剂)的外液到细胞，建立基线，再允许电流稳定3分钟。化合物溶液加入后细胞保持在测试环境中，直至该化合物的效果达到了稳定状态或以4分钟为限。在化合物不同浓度梯度的测试实验中，化合物由低到高浓度加至所钳制的细胞上。完成化合物测试后用外液清洗细胞直到电流恢复到稳定的状态。试验数据由sophion提供的qpatch分析软件，excel以及graphpadprism等进行分析。表3：化合物对herg的抑制作用结果化合物hergic50(μm)hergic50/atxic50对照化合物6.696.69/2.60＝2.6化合物i-122.322.3/4.24＝5.26化合物i-1r22.022.0/2.67＝8.24化合物i-2s8.788.87/1.40＝6.3化合物i-2r9.489.48/1.59＝6.0与对照化合物相比，本发明化合物表现出更弱的herg抑制活性，综合化合物对atx酶活性抑制的ic50值，本发明化合物对herg的抑制表现出更优的安全窗口，具有明显的心脏安全优势。测试例4：热力学溶解度试验配制ph7.4的磷酸盐缓冲液(pbs)、ph5.8的fessif溶液(含牛黄胆酸钠10mm，卵磷脂2mm，氢氧化钠81.65mm，氯化钠125.5mm，油酸钠0.8mm，单油酸甘油酯5mm，马来酸55.02mm)、ph1.6的fassgf溶液(1l溶液含牛黄胆酸钠80μm，卵磷脂20μm，胃蛋白酶0.1g，氯化钠34.2mm)。精确称取化合物，加入配制好的ph7.4的磷酸盐缓冲液、ph5.8的fessif溶液和ph1.6的fassgf溶液，配制成浓度为4mg/ml的溶液，以1000rpm的转速振摇1小时，然后室温孵育过夜。孵育后的溶液以12000rpm转速离心10分钟，去除未溶解的颗粒，上清液转移至新的离心管中。将上清液进行适当的稀释后，加入含内标的乙腈溶液，采用相同基质配制的标曲进行定量。表4:热力学溶解度试验结果实验结果表明，对照化合物的溶解度比较差，预计胃肠道的吸收会比较差，不利于开发成口服药。与对照化合物相比，本发明化合物在模拟胃液和模拟肠液以及中性条件下的热力学溶解度均显著提高，因而预计在人体内肠道吸收程度会大大提高，口服给药暴露量较高，可降低临床给药剂量，提高临床顺应性。测试例5：药代动力学试验大鼠体内药代动力学试验，采用雄性sd大鼠6只，180-240g，禁食过夜。取3只大鼠，口服灌胃给药10mg/kg，在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。取另外3只大鼠，静脉注射给药1mg/kg，在给药前和在给药后5、15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品8000转/分钟4℃离心6分钟，收集血浆，于-20℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行lc-ms/ms分析。主要药代动力学参数用winnonlin7.0软件非房室模型分析。小鼠体内药代动力学试验，使用雄性icr小鼠18只，20-25g，禁食过夜。取9只小鼠，口服灌胃给药10mg/kg，每个采血时间点3只小鼠，共9只小鼠交替采血；取另外9只小鼠，静脉注射给药1mg/kg，每个采血时间点3只小鼠，共9只小鼠交替采血。其余操作同大鼠药代动力学试验。表5:小鼠体内药代动力学试验结果表6：大鼠体内药代动力学试验结果实验结果表明，与对照化合物相比，本发明化合物表现出更为优良的药代动力学性质。特别是大鼠体内，本发明化合物i-2r的清除率(cl)更低，约为对照化合物的1/4，说明化合物在体内比较稳定，其口服的cmax和auc0-t可分别达到对照化合物的6.1倍和4.2倍。测试例6：人血浆中atx酶活性抑制试验采集健康志愿者的全血，使用肝素抗凝，采血管于3000rpm离心10分钟，取血浆存储在-80℃，备用。化合物按照常规浓度要求使用dmso进行系列稀释，然后取3μl加入96孔板，分别取147μlpbs加入含有3μl化合物的孔中，混匀后从中取出50μl加入新的96孔板。-80℃冰箱取出人血浆于37℃水浴锅中快速振荡解冻，取50μl人血浆加入含50μl稀释化合物的96孔板中(最终体系为1％dmso)。设置不含有化合物的组别为阳性组。将96孔板振荡混匀，在37℃下孵育3小时；另设置空白组，空白组血浆保存在-80℃，空白组的作用是测定内源性lpa的基线浓度。孵育结束后，将空白组在冰上解冻，并转移至孵育板中，在孵育板中加入过量的含有内标lpa17:0的乙腈沉淀血浆蛋白，涡旋离心后，取上清稀释，采用lc-msms质谱检测lpa18:2和内标lpa17:0的峰面积。计算lpa18:2与内标lpa17:0的峰面积比，根据如下公式计算lpa18:2的生成抑制率：抑制率(％)＝100-(不同浓度化合物组-空白组)/(阳性组-空白组)*100根据化合物不同浓度的抑制率，计算化合物对人血浆中atx酶活性的抑制ic50值。表7：测试化合物对人血浆中atx酶活性抑制活性结果测试化合物ic50(nm)对照化合物13.0化合物i-1r12.0化合物i-2s2.1化合物i-2r4.7实验结果表明，本发明化合物对人血浆中atx酶具有很好的抑制活性，能有效抑制atx酶活性，且明显优于对照化合物。测试例7：大鼠博来霉素诱导ipf模型采用雄性bn大鼠，180-240g，以5u/kg的剂量进行博来霉素诱导ipf模型(特发性肺纤维化模型)。造模后动物随机分组，溶媒对照组、glpg-1690组(galapagos公司临床iii期化合物)、对照化合物组、化合物i-2s和化合物i-2r，造模后第二天开始每天两次口服灌胃给药，给药组一次给药剂量30mg/kg，溶媒对照组给予空白溶媒，连续给药21天。给药期间，每三天称量一次体重。在给药第21天，第一次给药后2h进行肺泡灌洗，进行灌洗液中炎症细胞计数，并检测灌洗液上清中的相关生物标志物；灌洗后取大鼠左肺固定，采用masson三色染色，进行纤维化病理评分，其余肺叶冻存。取化合物3组的肺泡灌洗液上清和新鲜冻存的肺组织，使用elisa方法进行tgf-β1蛋白含量和总蛋白量的检测，计算每毫克总蛋白中tgf-β1的量。实验结果显示，化合物i-2s和化合物i-2r的动物体重降低明显少于对照化合物组，本发明化合物的安全性更好(结果如图1所示)；化合物i-2r的肺泡灌洗液上清和新鲜冻存的肺组织中tgf-β1的含量显著低于溶媒对照组，本发明化合物有显著的抗纤维化形成效果(结果如图2所示)。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页12