一种瑞德西韦的制备方法与流程

本发明涉及药物领域，更具体地说，涉及一种瑞德西韦的制备方法。

背景技术：

该发明针对一种新型冠状病毒2019-ncov，该病毒传染性强，传播面广，对此病毒目前没有特效药，在临床试验过程中，发现了尚未上市的抗埃博拉病毒药物瑞德西韦对该病毒杀灭效果很好。

us2016122374a1公开报道了瑞德西韦的合成方法，具体路线如下：

此合成方法存在的问题是收率低，成本高，需要多次柱层析和利用制备hplc手性分离，不适合工业化放大。为了克服以上工艺存在问题，我们开创性的开发出一条新的合成路线，其优点是收率高，成本低，便于工业化生产。

技术实现要素：

1.要解决的技术问题

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种瑞德西韦的制备方法，可以实现高收率、低成本、易操作、适宜工业化生产。

2.技术方案

为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案。

一种瑞德西韦制备方法，包括以下步骤：

步骤一：在反应瓶中加入4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、dmap、碱和溶剂，然后加入氨基保护试剂,升温反应，反应结束后，水洗，有机相浓缩，用乙酸乙酯重结晶，得中间体1；

步骤二：在反应瓶中加入中间体1、四氢呋喃，氮气保护，开启搅拌，冷却温度至-78℃,然后滴加碱，反应30分钟，然后滴加(3αr,6r,6αr)-6-(苄氧基甲基)-2，2-二甲基二氢呋喃[3，4-d][1,3]二氧基-4(4αh)-酮的thf溶液，滴加完毕后，保温反应，反应完毕后，滴加饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，得中间体2；

步骤三：将中间体2加入反应瓶中，加入二氯甲烷，然后降温至-20℃,加入rcn,搅拌30分钟，分批加入路易斯酸，保温-20℃反应8个小时，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，饱和食盐水洗涤，浓缩至干，柱层析，得中间体3；

步骤四：将中间体3加入高压釜，然后加入溶剂和催化剂，保压升温反应，反应完毕后，压滤，滤液浓缩至干，得中间体4；

步骤五：在反应瓶中加入中间体4和溶剂,升温搅拌至溶清，然后降至室温，过滤，干燥，得中间体5；

步骤六：将中间体5加入到反应瓶中，加入碱，然后加入四氢呋喃/吡啶(2：1)的混合溶液，降温至0℃,搅拌至溶清，然后滴加二氯化磷酸苯酯溶于四氢呋喃的溶液，滴加完毕后，恢复室温反应，反应完毕后，直接进入下一步反应；

步骤七：将s-2-氨基丙酸-2-乙基丁酯盐酸盐分批加到步骤六的反应液中，继续反应10个小时，反应完毕后，过滤，滤液浓缩至干，用mtbe打浆，得中间体7；

步骤八：将中间体7溶于乙酸乙酯中，通入氯化氢气体或加入酸反应，反应完毕后，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，然后将滤饼加入到碳酸氢钠溶液中，搅拌2个小时，过滤，烘干，得中间体8；

步骤九：将中间体8溶于溶剂中，升温溶解，然后降温析晶，过滤，烘干，得产品瑞德西韦。

进一步的，步骤一中所述的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾中的一种。

进一步的，步骤一中所述的氨基保护试剂为(boc)2o、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种。

进一步的，步骤一中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种。

进一步的，步骤一中所述的反应温度为40～80℃。

进一步的，步骤二中所述的碱为正丁基锂、异丁基锂、lda、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁中的一种。

进一步的，步骤三中所述的rcn为烷基氰硅烷，优选为tmscn或t-bume2sicn。

进一步的，步骤三中所述的路易斯酸为tmsotf、bf3.et2o、alcl3、snbr2中的一种。

进一步的，步骤四中所述的温度为0～30℃。

进一步的，步骤四中所述的催化剂为钯碳或氢氧化钯。

进一步的，步骤四中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种。

进一步的，步骤四中所述的压力为0-0.1mpa。

进一步的，步骤五中所述的溶剂为mtbe、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种。

进一步的，步骤六中所述的碱为三乙胺、nmp、n-甲基咪唑中的一种。

进一步的，步骤七中所述的s-2-氨基丙酸-2-乙基丁酯盐酸盐与中间体5的摩尔比为1-1.3：1。

进一步的，步骤八中所述的酸为硫酸、三氟甲酸、三氟甲磺酸中的一种。

进一步的，步骤九中所述的溶剂为mtbe、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇中的一种。

3.有益效果

相比于现有技术，本发明的优点在于：

相较于现有技术中的瑞德西韦制备方法，本发明的收率高，成本低，便于工业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例瑞德西韦的制备方法路线图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图；对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述；显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例；而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例；本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例；都属于本发明保护的范围。

实施例1：

请参阅图1，一种瑞德西韦的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：在反应瓶中加入100g4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、5gdmap、350g三乙胺和500ml二氯甲烷，然后加入300g(boc)2o,升温30℃反应，反应结束后，水洗，有机相浓缩，用500ml乙酸乙酯重结晶，得135g中间体1，收率：92％。

步骤二：在反应瓶中加入50g中间体1、400ml四氢呋喃，氮气保护，开启搅拌，冷却温度至-78℃,然后滴加600ml(2n)正丁基锂四氢呋喃溶液。反应30分钟，然后滴加110g(3αr,6r,6αr)-6-(苄氧基甲基)-2，2-二甲基二氢呋喃[3，4-d][1,3]二氧基-4(4αh)-酮溶于500mlthf溶液，滴加完毕后，保温反应。反应完毕后，滴加饱和氯化铵溶液，用3l二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，得53g中间体2，收率：65％。

步骤三：将50g中间体2加入反应瓶中，加入500ml二氯甲烷，然后降温至-20℃,加入30gtmscn,搅拌30分钟，分批加入50gtmsotf，保温-20℃反应8个小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，饱和食盐水洗涤，浓缩至干，柱层析，得43g中间体3，收率85％。

步骤四：将30g中间体3加入高压釜，然后加入250ml乙醇和3gpd/c，保压0.3mpa,室温反应。反应完毕后，压滤，滤液浓缩至干，得24g中间体4,收率96％。

步骤五：在反应瓶中加入20g中间体4和300mlmtbe,升温搅拌至溶清，然后降至室温，过滤，干燥，得7克中间体5，收率70％。

步骤六：将5g中间体5加入到反应瓶中，加入5ml三乙胺，然后加入100ml四氢呋喃/吡啶(2：1)的混合溶液，降温至0℃,搅拌至溶清。然后滴加2.7g二氯化磷酸苯酯溶于10ml四氢呋喃溶液。滴加完毕后，恢复室温反应。反应完毕后，直接进入下一步反应。

步骤七：将3gs-2-氨基丙酸-2-乙基丁酯盐酸盐分批加入到步骤六的反应液中，继续反应10个小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩至干，用mtbe打浆，得6.3g中间体7，两步收率71％。

步骤八：将5g中间体7溶于100ml乙酸乙酯中，通入氯化氢气体反应，反应完毕后，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，然后将滤饼加入到100ml10％的碳酸氢钠溶液中，搅拌2个小时，过滤，水洗，烘干，得3.2g中间体8，收率80％。

步骤九：将3g中间体8溶于100mlmtbe中，升温溶解，然后降温析晶，过滤，烘干，得1.2g产品瑞德西韦，收率40％。

¹hnmr(400mhz，cd3od)δ808(s，1h)，7.36-7.28(m，3h)，7.23-7.14(m，3h)，7.08(d，j＝4.8hz，1h)，4.71(d，j＝5.3hz，1h)，4.45-4.34(m，2h)，4.32-4.24(m，1h)，4.14(t，j＝5.8hz，1h)，4.08-3.94(m，2h)，3.93-3.85(m，1h)，1.47(sep，j＝6.2hz，1h)，1.38-1.26(m，7h)，0.87(t，j＝7.5hz，6h).³¹pnmr(162mhz，cd3od)δ3.73(s).

以上所述；仅为本发明较佳的具体实施方式；但本发明的保护范围并不局限于此；任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内；根据本发明的技术方案及其改进构思加以等同替换或改变；都应涵盖在本发明的保护范围内。