本发明属于有机化学合成技术领域，涉及坦索罗辛杂质的制备方法，所述的杂质包括(s)-1-(4-甲氧基苯基)-n-[(r)-1-苯乙基]-2-丙胺（式i，坦索罗辛杂质i，s,r构型）、5-[(s)-2-[[(r)-1-苯乙基]胺基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺（式ii，坦索罗辛杂质ii）及5-((s)-2-((2-(2-乙氧基)苯氧乙基)((r)-1-苯基乙基)氨基)丙基)-2-甲氧苯磺酰胺（式iii，坦索罗辛杂质iii）。
背景技术：
盐酸坦索罗辛（tamsulosinhydrochloride），化学名为r-(+)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]胺基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，用于前列腺增生症引起的排尿障碍。日本山之内制药株式会社开发了该药，后于2005年4月与藤泽制药株式会社合并而成为安斯泰来制药集团，原研厂家随之成为安斯泰来。
盐酸坦索罗辛已报道了多种合成路线，其中的一条路线，如文献（刘金平,刘文峥.盐酸坦索罗辛的合成[j].现代药物与临床,2013,28(02):123-125.）报道了以4-甲氧基苯丙酮和(r)-1-苯乙胺为起始物料，经还原胺化得到(r)-1-(4-甲氧基苯基)-n-[(r)-1-苯乙基]-2-丙胺(式a，r,r构型)，磺酰化、胺化得到5-[(r)-2-[[(r)-1-苯乙基]胺基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺(式b)，缩合得到5-((r)-2-((2-(2-乙氧基)苯氧乙基)((r)-1-苯基乙基)氨基)丙基)-2-甲氧苯磺酰胺(式c)，经成盐，氢化脱苄基得到盐酸坦索罗辛，其路线如下：
根据上述路线可知，式a化合物的非对映异构体(s)-1-(4-甲氧基苯基)-n-[(r)-1-苯乙基]-2-丙胺（式i，r,s构型）、式b化合物的非对映异构体5-[(s)-2-[[(r)-1-苯乙基]胺基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺（式ii）及式c化合物的非对映异构体5-((s)-2-((2-(2-乙氧基)苯氧乙基)((r)-1-苯基乙基)氨基)丙基)-2-甲氧苯磺酰胺（式iii）均为盐酸坦索罗辛潜在的杂质，对其进行合成制备，尤其是制备高光学纯度及高化学纯度的物质，对盐酸坦索罗辛的杂质研究具有重要的意义，上述三种杂质的结构式如下所示：
现有技术对式i、式ii及式iii化合物的制备鲜有报道，未见制备高光学纯度的方法。
专利us09617292报道了不对称还原胺化制备式a化合物，其光学纯度仅为85%，未报道制备高光学纯度式i化合物的方法。
文献（benjaminlaroche,haruroishitani,andshukobayashi.directreductiveaminationofcarbonylcompoundswithh2usingheterogeneouscatalystsincontinuousflowasanalternativeton-alkylationwithalkylhalides[j].advancedsynthesis&catalysis,2018.）报道了一种采用氢气和多相催化剂pt/c为关键技术特征的连续流动法进行还原胺化制备式a化合物，其中制备得到的得到产物中dr值为85:15，通过制备薄层板纯化除去过量的4-甲氧基苯丙酮，进一步脱去苄基，得到(r)-1-(4-甲氧苯基)-2-丙胺，其中ee值为70%，未报道高光学纯度式i化合物的方法。
文献（brennad,rossis,cozzif,benagliam.ironcatalyzeddiastereoselectivehydrogenationofchiralimines.[j].organic&biomolecularchemistry,2017,15(27).）报道了采用微波反应制备式a化合物，反应条件为甲苯，分子筛，4-甲氧基苯丙酮和(r)-1-苯乙胺在甲苯为溶媒，分子筛条件下反应，反应结束后通过无水硫酸钠过滤，用二氯甲烷洗涤，剩余的起始物料通过分馏除去，得到亚胺形式。然后进行不对称催化还原，其中主要产物为式a化合物，经硅胶柱层析以60%的收率得到非对映异构体混合物，其与非对映异构体式i化合物的dr值为90:10，可后续合成坦索罗辛，未报道高光学纯度式i化合物的方法。
文献（davidebrenna,amargheritapirola,astereoselective,catalyticstrategyforthein-flowsynthesisofadvanced.[j].volume25,issue23,2017,25（23）：6242-6247.）报道了一种具有立体选择性的，无金属参与的制备方法用于合成手性胺，制备式a化合物时，当采用非手性碱dmf时，产物的dr值小，转化率可达到99%，当采用手性路易斯碱b时，其dr值为92:8，式a化合物为主要构型；但其转化率仅为50%，未报道高光学纯度式i化合物的方法。
文献（刘金平,刘文峥.盐酸坦索罗辛的合成[j].现代药物与临床,2013,28(02):123-125.）报道了式a化合物的制备方法，其收率为68%，也未报道高光学纯度式i化合物的方法。
因此，有必要对制备高纯度的式i、式ii及式iii化合物方法进行研究，尤其是获得高光学纯度的产品。
技术实现要素：
本发明提供了坦索罗辛高光学纯的杂质i及其盐、ii及其盐、iii及其盐的制备方法，所述的杂质i、杂质ii、杂质iii分别为(s)-1-(4-甲氧基苯基)-n-[(r)-1-苯乙基]-2-丙胺（式i、s,r构型异构体）、5-[(s)-2-[[(r)-1-苯乙基]胺基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺（式ii）及5-((s)-2-((2-(2-乙氧基)苯氧乙基)((r)-1-苯基乙基)氨基)丙基)-2-甲氧苯磺酰胺（式iii），所述的盐为杂质i、杂质ii及杂质iii相对应的无机酸盐，优选盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，所述的方法合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，所制备的杂质i及其盐的光学纯度不小于95%，优选不小于99%，所制备的杂质ii及其盐的光学纯度不小于95%，所制备的杂质iii及其盐的光学纯度不小于95%。
本发明提供了一种坦索罗辛杂质i无机酸盐的制备方法，所述的方法包括如下步骤：
（1）4-甲氧基苯丙酮和(r)-1-苯乙胺进行还原胺化反应，反应结束后经后处理后进行成盐反应，反应结束后经后处理后进行成盐反应得滤饼i；
（2）步骤（1）中所述的滤饼i经中和反应后经后处理后得到坦索罗辛杂质i粗品，在乙醇-水混合溶剂中与l-（+）-酒石酸进行成盐反应，反应结束后经后处理进行成盐反应得滤饼ii（坦索罗辛杂质i的盐）;
其中步骤（2）中，滤饼i经中和反应后经处理后得到的坦索罗辛杂质i粗品中s,r构型异构体的纯度为45%~75%；步骤（2）坦索罗辛杂质i的盐s,r构型异构体的纯度不小于95%；
优选地，所述的方法还包括精制，精制后坦索罗辛杂质i的盐的光学异构体纯度不小于99%。
优选地，所述的方法包括如下步骤：
（1）4-甲氧基苯丙酮和(r)-1-苯乙胺在极性有机溶剂中进行还原胺化反应，反应结束后经后处理取滤液浓缩，浓缩物在有机溶剂中进行成盐反应，反应结束后经后处理取滤液浓缩，浓缩物在有机溶剂、碱性条件下搅拌分液取有机层，进行成盐反应得到滤饼i;
(2)取步骤（1）中所得的滤饼i，用无机碱性溶液溶解，采用有机溶剂萃取得到的有机层浓缩，所得浓缩物在乙醇-水混合溶剂中与l-（+）-酒石酸进行成盐反应，反应结束后经后处理得到的滤液进行浓缩，所得的浓缩物在无机碱性溶液、有机溶剂中进行萃取，所得的有机层进行浓缩，所得的浓缩物在有机溶剂中进行成盐反应得到滤饼ii；
（3）取步骤（2）中所得的滤饼ii，加入混合溶剂精制，过滤得坦索罗辛杂质i的盐；
更优选地，所述的方法包括如下步骤：
（1）4-甲氧基苯丙酮和(r)-1-苯乙胺在钯碳和氢气存在的条件下在极性有机溶剂中反应，反应结束后过滤，取滤液浓缩，浓缩物用有机溶剂a溶解，通入氯化氢气体至反应液ph为2~3，反应结束后过滤，取滤液浓缩，浓缩物中加入有机溶剂b，无机碱性溶液，搅拌后分液，有机相通入氯化氢气体至ph为2~3，反应结束后过滤，收集滤饼i；
（2）取步骤（1）中所得的滤饼i，用无机碱性溶液溶解，加入有机溶剂c，搅拌后分液，浓缩有机相，浓缩物中加入乙醇水溶液，加入l-（+）-酒石酸溶液反应，反应结束后过滤，取滤液浓缩，浓缩物中加入无机碱性溶液，有机溶剂d，搅拌后分液，浓缩有机相，所得浓缩物中用有机溶剂e溶解，加入酸性有机溶液反应，反应结束后过滤，收集滤饼ii；
（3）取步骤（2）中所得的滤饼ii，加入混合溶剂精制，过滤得坦索罗辛杂质i的盐；
其中步骤（1）中所述的极性有机溶剂为c1~c4的醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；
其中步骤（1）中4-甲氧基苯丙酮和(r)-1-苯乙胺的摩尔比为1:1~1.2；
其中步骤（1）中4-甲氧基苯丙酮与极性有机溶剂的重量体积比为1:7~10；
其中步骤（1）中所述的有机溶剂a为与水互溶的有机溶剂，优选丙酮、甲基异丙酮、甲基异丁酮中的一种或几种；
其中步骤（1）中所述的有机溶剂b为酯类有机溶剂，优选乙酸乙酯、乙酸丙酯；
其中步骤（1）中所述的无机碱性溶液为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钾溶液中的一种或几种；
其中步骤（2）中所述的无机碱性溶液为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钾溶液中的一种或几种；
其中步骤（2）中所述的有机溶剂c为卤代烷类有机溶剂，优选二氯甲烷、三氯甲烷；
其中步骤（2）中所述的乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为1:6~8；
其中步骤（2）中所述的滤饼i与所述的l-（+）-酒石酸溶液中l-（+）-酒石酸的摩尔比为1:1~1.2；
其中步骤（2）中所述的无机碱性溶液为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钾溶液中的一种或几种；
其中步骤（2）中所述的有机溶剂d为卤代烷类有机溶剂，优选二氯甲烷、三氯甲烷；
其中步骤（2）中所述的有机溶剂e为酯类有机溶剂，优选乙酸乙酯、乙酸丙酯；
其中步骤（2）中所述的酸性有机溶液为氯化氢乙醇溶液、硫酸乙醇溶液、磷酸乙醇溶液；
其中步骤（3）中所述的混合溶剂为酯类有机溶剂和醇类有机溶剂的混合溶剂，优选乙酸乙酯和乙醇混合溶剂、乙酸乙酯和甲醇混合溶剂，所述的酯类有机溶剂和醇类有机溶剂的体积比为4~8:1，优选4~6:1；
其中步骤（3）中所述的滤饼ii与混合溶剂的重量体积比为1:6~10；
研究中，为了得到高光学的纯度的坦索罗辛杂质i的盐，在得到滤饼ii后采用碱溶解再成盐或采用单一溶媒，如丙酮、乙酸乙酯、乙醇等进行精制一次，均无法得到光学纯度99%以上的坦索罗辛杂质i的盐，本发明意外发现当采用酯类和醇类混合溶剂，尤其当采用乙酸乙酯-乙醇混合溶剂时，采用打浆方式即可得到光学纯度99%以上的坦索罗辛杂质i的盐。
坦索罗辛杂质i的盐用无机碱性溶液溶解，加入有机溶剂，搅拌后分液，浓缩有机相得到式i化合物，即坦索罗辛杂质i；
所述的有机溶剂c为卤代烷类有机溶剂，优选二氯甲烷、三氯甲烷；
所述的无机碱性溶液为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钾溶液中的一种或几种；
本发明还提供了一种坦索罗辛杂质ii无机酸盐的制备方法，所述的方法如下：
坦索罗辛杂质i的盐和氯磺酸反应，反应结束后经处理后进行氨化反应，反应结束后经处理后进行成盐反应得到坦索罗辛杂质ii的盐；
优选地，坦索罗辛杂质i的盐和氯磺酸在无溶剂条件下反应，反应结束后经处理得到固体，所述的固体采用有机溶剂溶解，向反应液中加入氨水溶液反应，萃取收集有机相，进行成盐反应，经后处理后得到坦索罗辛杂质ii的盐；
更优选地，将盛有坦索罗辛杂质i的盐的反应器置于冰盐水中，加入氯磺酸，搅拌反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，过滤得到固体；将所述的固体用四氢呋喃溶解后，再向其中加入氨水溶液，反应结束后采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，所述的有机相经干燥后过滤，滤液中加入酸性有机溶液，反应结束后，过滤，干燥得到坦索罗辛杂质ii的盐；
坦索罗辛杂质ii的盐用无机碱性溶液溶解，加入有机溶剂，搅拌后分液，浓缩有机相得到式ii化合物，即坦索罗辛杂质ii；
所述的有机溶剂c为卤代烷类有机溶剂，优选二氯甲烷、三氯甲烷；
所述的无机碱性溶液为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钾溶液中的一种或几种；
本发明还提供了一种坦索罗辛杂质iii无机酸盐的制备方法，所述的方法如下：
坦索罗辛杂质ii的盐和2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴反应，反应结束后经后处理后进行成盐反应得到坦索罗辛杂质iii的盐；
优选地，坦索罗辛杂质ii的盐和2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴在以水为溶媒，碱性条件下反应，反应结束后经萃取收集有机层，进行成盐反应，经后处理得到坦索罗辛杂质iii的盐；
更优选地，坦索罗辛杂质ii的盐和2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴在以水为溶媒，碱性条件下，80℃~100℃反应，反应结束后冷却至室温后采用乙酸乙酯进行萃取，收集有机层，所述的有机层经干燥后过滤，滤液中加入酸性有机溶液，反应结束后，过滤、干燥得到坦索罗辛杂质iii的盐；
坦索罗辛杂质iii的盐用无机碱性溶液溶解，加入有机溶剂，搅拌后分液，浓缩有机相得到式iii化合物，即坦索罗辛杂质iii；
所述的有机溶剂c为卤代烷类有机溶剂，优选二氯甲烷、三氯甲烷；
所述的无机碱性溶液为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钾溶液中的一种或几种；
本发明公开了坦索罗辛杂质i及其盐、杂质ii及其盐、杂质iii及其盐的制备方法，所述的杂质i及其盐的光学纯度不小于95%，优选不小于99%，所制备的杂质ii及其盐的光学纯度不小于95%，所制备的杂质iii及其盐的光学纯度不小于95%，可作为坦索罗辛杂质对照品使用。在坦索罗辛杂质i盐的制备方法中，采用在乙醇-水混合溶媒中与l-（+）-酒石酸成盐，可有效提高坦索罗辛杂质i的光学纯度。
具体实施方式
实施例1坦索罗辛杂质i盐酸盐的制备
反应瓶中加入4-甲氧基苯丙酮131.2g，甲醇1000ml，(r)-1-苯乙胺101.6g，2%pt/c13.1g，通氢气搅拌反应3小时。反应完全，抽滤，滤液浓缩至干，加入丙酮1500ml，搅拌下通氯化氢气体至ph为2～3，继续搅拌反应2小时，抽滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯1000ml，20%碳酸钠500ml，搅拌，静置，分液。有机相通入氯化氢气体至ph为2～3，继续搅拌反应2小时，抽滤，收集滤饼i，干燥，其中s,r构型异构体纯度为69.43%。
反应瓶中加入滤饼i100g，6.5%的na2co3溶液4000g，二氯甲烷，搅拌，静置，分液，有机相浓缩至干得到坦索罗辛杂质i粗品，加入乙醇/水（v:v=1:7）溶液800ml，搅拌下加入10%l-（+）-酒石酸溶液540g，搅拌3小时。抽滤，滤液浓缩至干，得油状物，向盛有油状物的反应器中加入na2co3溶液，二氯甲烷，搅拌，静置，分液，有机相浓缩至干得油状物，其中s,r构型异构体纯度为95.32%。将此油状物用乙酸乙酯溶解，再加入盐酸乙醇成盐，室温搅拌3小时。抽滤，得滤饼ii，真空干燥8小时，得固体66.5g，其中s,r构型异构体纯度为97.14%。
向反应瓶中加入固体56.5g，乙酸乙酯400ml，乙醇80ml，打浆6小时，抽滤，得坦索罗辛杂质i盐酸盐，收率95%，有关物质纯度：99.57%，s,r构型异构体纯度为99.18%。
实施例2坦索罗辛杂质i盐酸盐的制备
反应瓶中加入4-甲氧基苯丙酮131.2g，乙醇1200ml，(r)-1-苯乙胺115g，5%pt/c10g，通氢气搅拌反应3小时。反应完全，抽滤，滤液浓缩至干，加入甲基异丙酮1200ml，搅拌下通氯化氢气体至ph为2～3，继续搅拌反应2小时，抽滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯800ml，10%碳酸氢钠1000ml，搅拌，静置，分液。有机相通入氯化氢气体至ph为2～3，继续搅拌反应2小时，抽滤，收集滤饼i，干燥，其中s,r构型异构体纯度为70.53%。
反应瓶中加入滤饼i100g，5%的koh溶液2000g，三氯甲烷，搅拌，静置，分液，有机相浓缩至干，加入乙醇/水（v:v=1:6）溶液700ml，搅拌下加入10%l-（+）-酒石酸溶液580g，搅拌3小时。抽滤，滤液浓缩至干，得油状物，向盛有油状物的反应器中加入naoh溶液，二氯甲烷，搅拌，静置，分液，有机相浓缩至干得油状物，其中s,r构型异构体纯度为95.55%。将此油状物用乙酸乙酯溶解，再加入盐酸乙醇成盐，室温搅拌3小时。抽滤，得滤饼ii，真空干燥8小时，得固体64.1g，其中s,r构型异构体纯度为97.25%。
向反应瓶中加入固体50g，乙酸乙酯300ml，乙醇50ml，打浆6小时，抽滤，得坦索罗辛杂质i盐酸盐，收率95%，有关物质纯度：99.65%，s,r构型异构体纯度为99.23%。
实施例3坦索罗辛杂质i盐酸盐的制备
反应瓶中加入4-甲氧基苯丙酮131.2g，甲醇1000ml，(r)-1-苯乙胺101.6g，雷尼镍，通氢气搅拌反应。反应完全，抽滤，滤液浓缩至干，加入丙酮，搅拌下通氯化氢气体至ph为2～3，继续搅拌反应2小时，抽滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯1000ml，氢氧化钠溶液，搅拌，静置，分液。有机相通入氯化氢气体至ph为2～3，继续搅拌反应2小时，抽滤，干燥，收集滤饼i其中s,r构型异构体纯度为68.33%。
反应瓶中加入滤饼i100g，khco3溶液，二氯甲烷，搅拌，静置，分液，有机相浓缩至干，加入乙醇/水（v:v=1:8）溶液900ml，搅拌下加入10%l-（+）-酒石酸溶液490g，搅拌3小时。抽滤，滤液浓缩至干，得油状物，向盛有油状物的反应器中加入na2co3溶液，二氯甲烷，搅拌，静置，分液，有机相浓缩至干得油状物，其中s,r构型异构体纯度为96.01%。将此油状物用乙酸乙酯溶解，再加入盐酸乙醇成盐，室温搅拌3小时。抽滤，得滤饼ii，真空干燥8小时，得固体63.7g，其中s,r构型异构体纯度为97.45%。
向反应瓶中加入固体50g，乙酸乙酯400ml，乙醇100ml，打浆6小时，抽滤，得坦索罗辛杂质i盐酸盐，收率95%，有关物质纯度：99.57%，s,r构型异构体纯度为99.33%。
实施例4坦索罗辛杂质i的制备
向反应瓶中加入实施例1制备的坦索罗辛杂质i盐酸盐20g，碳酸钠溶液，二氯甲烷，搅拌，静置，分液，有机相浓缩至干，得到坦索罗辛杂质i，s,r构型异构体纯度为99.22%。
实施例5坦索罗辛杂质ii盐酸盐的制备
取按照实施例1制备的干滤饼ii（s,r构型异构体纯度为97.14%）10.0g置于反应瓶中，将反应瓶置于冰盐水中，加入30.0g氯磺酸，搅拌反应2小时。将反应液倒入冰水中，抽滤，得固体。将固体用50ml四氢呋喃溶解，10℃以下滴加进氨水溶液中，搅拌反应2小时，加入乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，无水na2so4干燥后，抽滤，滤液加入4g盐酸乙醇，搅拌反应1小时。抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体i1.4g（有关物质纯度：98.75%，s,r构型异构体纯度为97.48%），将滤液浓缩至干，得白色固体ii4.3g。
实施例6坦索罗辛杂质杂质iii盐酸盐的制备
取实施例5制备的白色固体ii4.3g，加入2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴4.1g，碳酸钠1.4g，水100ml，在90℃下保温反应，反应完毕，冷却至室温，加入100ml乙酸乙酯萃取，分液，有机相用40ml饱和nacl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，加入5ml盐酸乙醇，减压浓缩得坦索罗辛杂质杂质iii盐酸盐2.8g，有关物质纯度为96.35%，s,r构型异构体纯度为97.54%。