本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及到西酞普兰中间体4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈的制备方法。所提供的信息仅意图于帮助读者进行理解。所提供的信息和所引用的参考文献都不是对本发明现有技术的承认。所引用的每一参考文献全部并入本文并可用于任何目的。
背景技术：
西酞普兰(citalopram)由丹麦lundbeck公司开发，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)，可选择性地抑制5-ht转运体，阻断突触前膜对5-ht的再摄取，延长和增加5-ht的作用，从而产生抗抑郁作用。
4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈是制备西酞普兰原料药的重要中间体，其合成路线国内外报道的很多，现将其路线综述如下：
bogeso等人(us4650884)以5-氰基苯酞为起始原料，先后与对氟苯基溴化镁和3,3-二甲基胺基丙基氯化镁进行两次格式反应，然后水解得到4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈，其合成路线如下：
该方法路线短，但起始原料价格较为昂贵，不易得，且其合成污染较大。另外该反应要用到两次格式试剂，反应较为苛刻；另外所使用的格式试剂不是普通试剂，价格较为昂贵；其次反应选择性较差，收率较低，整理成本较高。
其它文献或专利也报道了类似的方法，主要目的是为了解决5-氰基苯酞作为起始原料的问题，主要的区别在于5-位的取代基不同，后期通过偶联或者酰胺脱水等来构筑氰基。
文献(j.am.chem.soc.2016,138,3294-3297)报道了一种新颖的方法来合成4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈，其路线如下：
该方法利用廉价的间二甲苯作为起始原料，通过氧化构筑氰基，然后经过3步反应将甲基转化为羟甲基，再在叔丁基锂的作用下与酮反应生成目标中间体。中间使用了一类溶剂四氯化碳，以及重金属硝酸银，另外最后一步使用了极度危险的叔丁基锂，且收率较低，中间体通过柱层析纯化，总体成本较高，不利于产业化生产。
针对以上工艺路线的不足，本发明提供了西酞普兰中间体4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈的合成路线及其制备方法。该方法路线较短，原料易得、成本低廉、操作简便、各步分离纯化方便、收率较高、产品质量好、能够用于大规模工业化制备西酞普兰中间体及原料药。
技术实现要素：
本申请提供了西酞普兰中间体4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈的合成路线及其制备方法，该化合物可应用于制备西酞普兰原料药。
本发明提供了一种用于制备西酞普兰中间体vi的方法，所述方法包括以下步骤：
其中，步骤(1)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式i化合物和二甲胺或其盐酸盐在0℃～150℃下反应制备式ii化合物；
其中，步骤(2)的过程中，在-78℃～30℃和惰性气体保护下，在非质子性有机溶剂中式iii化合物在金属试剂的作用下与式ii化合物反应制备式iv化合物；
其中，步骤(3)的过程中，在-20℃～100℃下，在有机溶剂中，式iv化合物与还原试剂反应制备式v化合物；
其中，步骤(4)的过程中，在50℃～200℃惰性气体保护下，在溶剂中，式v化合物与金属氰化物在有机膦配体和过渡金属催化剂的作用下反应制备式vi化合物。
在一些实施方式中，步骤(1)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式i化合物和二甲胺或其盐酸盐在60℃～100℃下反应制备式ii化合物，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中的一种或多种；所述的二甲胺或其盐酸盐当量为1.0～5.0当量。
在一些实施方式中，步骤(1)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式i化合物和二甲胺或其盐酸盐在碱的作用下0℃～150℃下反应制备式ii化合物，其中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，且碱的使用当量为1.0～5.0。
在一些实施方式中，步骤(2)的过程中，在-78℃～0℃和氮气保护下，在非质子性有机溶剂中式iii化合物在金属试剂的作用下与式ii化合物反应制备式iv化合物，其中所述的非质子性有机溶剂选自四氢呋喃或二甲基四氢呋喃；所述的金属试剂选自正丁基锂、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁。
在一些实施方式中，步骤(3)的过程中，在-20℃～80℃下，在四氢呋喃中，式iv化合物与还原试剂反应制备式v化合物；优选地，所述的还原试剂选自硼烷二甲硫醚络合物、硼烷四氢呋喃络合物、氢化铝锂、硼氢化钠/i2、硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼氢化钠/氯化锌、硼氢化钠/三氟乙酸或硼氢化钠/硫酸；更优选地，所述的还原试剂选自硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼氢化钠/氯化锌或硼氢化钠/硫酸。
在一些实施方式中，步骤(4)的过程中，在70℃～150℃氮气保护下，在溶剂中，式v化合物与金属氰化物在有机膦配体和过渡金属催化剂的作用下反应制备式vi化合物，其中所述的溶剂步骤(4)的过程中，在50℃～200℃惰性气体保护下，在溶剂中，式v化合物与金属氰化物在有机膦配体和过渡金属催化剂的作用下反应制备式vi化合物。
在一些实施方式中，步骤(4)的过程中，在50℃～200℃惰性气体保护下，在溶剂中，式v化合物与金属氰化物在有机膦配体和过渡金属催化剂的作用下反应制备式vi化合物，其中所述的金属氰化物为氰化锌或氰化亚铜。
在另一些实施方式中，步骤(4)的过程中，在50℃～200℃惰性气体保护下，在溶剂中，式v化合物与金属氰化物在有机膦配体和过渡金属催化剂的作用下反应制备式vi化合物，其中所述的有机磷配体选自1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯或三苯基膦；所述的过渡金属催化剂选自双(三苯基膦)氯化镍、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
本发明还提供了另外一种制备西酞普兰中间体的方法，所述方法包括以下步骤：
其中，步骤(1)的过程中，在-20℃～80℃下，在四氢呋喃中，式iii化合物与硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼氢化钠/氯化锌或硼氢化钠/硫酸反应制备式vii化合物；
其中，步骤(2)的过程中，在-78℃～0℃和氮气气体保护下，在四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中式vii化合物在正丁基锂、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁的作用下与式ii化合物反应制备式v化合物；
其中，步骤(3)的过程中，在70℃～150℃和氮气保护下，在溶剂中，式v化合物与金属氰化物在有机膦配体和过渡金属催化剂的作用下反应制备式vi化合物，其中所述的溶剂选自水、乙醇、异丙醇、乙腈、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种；所述的金属氰化物为氰化锌或氰化亚铜；所述的有机磷配体选自1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯或三苯基膦；所述的过渡金属催化剂选自双(三苯基膦)氯化镍、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
借由上述方案，与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了西酞普兰中间体4-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈的制备方法，可用于西酞普兰原料药。该方法合成路线短、原料廉价易得、整体工艺简单、可操作性强，适合于工业生产。
具体实施方式
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的制备方法。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
在以下实施例中所使用的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明的示例性实施方式中，式vi的合成路线如下：
(1)路线一
(2)路线二
在上述合成路线中，本领域技术人员还可以对上述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
实施例14-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮盐酸盐的合成
往250ml的三口瓶中依次加入4-氯-1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮(20.1g,0.1mmol)，二甲胺(40％水溶液,20ml)和乙醇(100ml)。反应回流16h，冷却至室温后减压浓缩，然后加入水，乙酸乙酯萃取。有机相再用水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品溶于丙酮中，通入氯化氢气体，搅拌1h后抽滤，得式ii的盐酸盐(21.3g,86.9％)。
实施例24-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮的合成
往250ml的三口瓶中依次加入4-氯-1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮(20.1g,0.1mmol)，二甲胺盐酸盐(16.3g,0.2mol)、碳酸钾(27.6g,0.2mol)和dmf(100ml)。80℃反应16h，冷却至室温后加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取。有机相再用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品溶于丙酮中，通入氯化氢气体，搅拌1h后抽滤，得式ii的盐酸盐。将式ii的盐酸盐溶于水中，用碳酸氢钠水溶液至无气体生成，ea萃取，干燥，浓缩待用(20.5g,83.4％)。
实施例35-氯-2-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)苯甲酸的合成
-78℃，氮气保护下，往5-氯-2-溴苯甲酸(11.8g,0.05mol)的无水thf(100ml)中小心滴加正丁基锂(2.5m/己烷,0.11mol,44.0ml)。滴完保温1h，然后滴加4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮(10.5g,0.05mol)的thf(20ml)溶液。加完升至-60℃反应2h，然后滴加饱和氯化铵(100ml)淬灭反应。混合物乙酸乙酯萃取，再用饱和氯化铵和饱和食盐水各洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用二氯甲烷打浆，得白色固体(15.3g,83.5％)。
实施例45-氯-2-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)苯甲酸的合成
-78℃，氮气保护下，往5-氯-2-溴苯甲酸(11.8g,0.05mol)的无水2-甲基四氢呋喃(100ml)中小心滴加异丙基溴化镁(2.9m/2-甲基四氢呋喃,0.11mol,37.9ml)。滴完保温1h，然后滴加4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮(10.5g,0.05mol)的2-甲基四氢呋喃(20ml)溶液。加完升至-40℃反应2h，然后滴加饱和氯化铵(100ml)淬灭反应。混合物乙酸乙酯萃取，再用饱和氯化铵和饱和食盐水各洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用二氯甲烷打浆，得白色固体(14.8g,80.9％)。
实施例51-(4-氯-2-(羟甲基)苯基)-4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1-醇的合成
往5-氯-2-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)苯甲酸(10.00g,27.3mmol)的thf(60ml)溶液中分批加入硼氢化钠(1.24g,32.8mmol)。降至0℃，然后滴加三氟化硼乙醚溶液(5.3ml,32.8mmol)，1h内滴完。反应液升至25℃搅拌16h。冷却至0℃，小心滴加氢氧化钠水溶液(1n,44ml)，并搅拌3h。然后乙酸乙酯萃取，水洗一遍，干燥，浓缩。产品未进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例64-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈的合成
将1-(4-氯-2-(羟甲基)苯基)-4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1-醇(9.6g,27.3mmol)，氰化锌(9.6g,81.9mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1.5g,2.7mmol)置于干燥的三口瓶中，抽换氮气三次，加入无水dmf(50ml)。在氮气流下加入pd(dppf)c12·ch2cl2(1.1g,1.4mmol)。随后将反应瓶置于130℃油浴中反应36小时，后移至室温放凉，加水淬灭反应。过硅藻土再用乙酸乙酯萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用正庚烷/乙酸乙酯打浆，得浅黄色固体(7.7g,两步收率82％)。
实施例74-(4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈的合成
将1-(4-氯-2-(羟甲基)苯基)-4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1-醇(3.5g,10.0mmol)，氰化锌(3.5g,30.0mmol)和三苯基膦(526mg,2.0mmol)置于干燥的三口瓶中，抽换氮气三次，加入无水dmf(20ml)。在氮气流下加入四三苯基膦钯(1.2g,1.0mmol)。随后将反应瓶置于150℃油浴中反应36小时，后移至室温放凉，加水淬灭反应。过硅藻土再用乙酸乙酯萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析纯化，得浅黄色固体(1.6g,47％)。
实施例8(2-溴-5-氯苯基)甲醇的合成
往5-氯-2-溴苯甲酸(23.5g,0.10mol)的thf(100ml)溶液中分批加入硼氢化钠(4.6g,0.12mol)。降至0℃，然后滴加三氟化硼乙醚溶液(19.4ml,0.12mol)，1h内滴完。反应液升至25℃搅拌16h。冷却至0℃，小心滴加氢氧化钠水溶液(1n,160ml)，并搅拌3h。然后乙酸乙酯萃取，水洗一遍，干燥，浓缩。产品未进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例91-(4-氯-2-(羟甲基)苯基)-4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1-醇的合成
-78℃，氮气保护下，往(2-溴-5-氯苯基)甲醇(22.1g,0.10mol)的无水thf(150ml)中小心滴加正丁基锂(2.5m/己烷,0.22mol,88.0ml)。滴完保温1h，然后滴加4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮(20.9g,0.10mol)的thf(50ml)溶液。加完升至-60℃反应2h，然后滴加饱和氯化铵(100ml)淬灭反应。浓缩出去大部分有机溶剂，然后混合物乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用正庚烷/乙酸乙酯打浆，得浅黄色固体(29.9g,85.0％)。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。