一种溶媒结晶制备美洛西林钠的工艺的制作方法

本发明涉及一种溶媒结晶制备美洛西林钠的工艺。

背景技术：

美洛西林钠是国家基本药物之一，其为青霉素工业盐的下游产品，属第三代半合成广谱抗生素。美洛西林钠具有良好的耐酸、耐碱和耐酶性，对革兰氏阳性球菌、杆菌抗菌作用强，且对铜绿假单胞菌、肺炎棵雷伯杆菌、链球菌等细菌感染疗效确切。近年来，在倡导合理用药的环境推动下，美洛西林钠产量快速增长。目前，国内美洛西林钠生产主要以冻干工艺为主，该工艺获得的产品存在着含量低，溶解性差，复溶困难等系列问题，影响了该产品的进一步推广。

技术实现要素：

针对上述问题，本发明从人基础原料入手，优化美洛西林钠的生产工艺，克服冻干法美洛西林钠能耗大，产品纯度低，溶解性差的难题。具体技术方案如下：

一种溶媒结晶制备美洛西林钠的工艺，包括步骤如下：

1）合成1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮

室温条件下，将2-咪唑烷酮和甲基磺酰氯加入装有机械搅拌和回流冷凝管的三口烧瓶中，搅拌混合均匀，65℃下反应1h，105～110℃下反应4h，使物料逐渐变粘稠，成白色固体；然后加入水溶解后降温使其结晶，过滤后真空干燥，获得1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮；

2）合成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮

将步骤1）中合成的1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮再次加入装有机械搅拌和回流冷凝管的三口烧瓶中，再加入溶剂和光气，并在低温下缓慢滴入吡啶；然后控制反应温度，并间断搅拌，反应48小时后抽滤，用冷水洗涤后再用乙醇洗涤，抽滤，干燥，获得1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮；

3）合成美洛西林酸

室温条件下，在装有机械搅拌的三口烧瓶中，加入纯化水和氨苄西林，滴加氢氧化钠溶液控制ph，使溶液澄清，然后分次加入步骤2）中合成的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮，控制反应ph进行酰化反应，再加入溶媒萃取分相，取水相加入盐酸溶液调节ph至2.0，析出结晶，抽滤，干燥，获得美洛西林酸；

4）美洛西林酸转钠

室温条件下，先将氨苄西林加入丙酮搅拌至全溶，再加入成盐剂搅拌至全溶，形成盐溶液；控制反应温度为20℃，将步骤3）中制备的美洛西林溶解后与盐溶液混合，反应2h后滴加溶析剂，析出白色固体，然后25℃下养晶2h，过滤，再用溶析剂洗涤，真空干燥后，即得到美洛西林钠。

作为优选的技术方案的，步骤1）中，所述加入的2-咪唑烷酮与甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.2。

作为优选的技术方案的，步骤2）中，所述溶剂为无水氯仿，所述光气为三光气。

作为优选的技术方案的，步骤2）中，所述滴入吡啶的温度控制为-5～0℃。

作为优选的技术方案的，步骤2）中，所述反应温度控制为10～20℃。

作为优选的技术方案的，步骤3）中，所述加入氨苄西林ph控制为9.3～9.6；加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮ph控制在7.3～7.6。

作为优选的技术方案的，步骤3）中，所述酰化反应温度为2～4℃。

作为优选的技术方案的，步骤3）中，所述溶媒为乙酸乙酯。

作为优选的技术方案的，步骤3）中，所述成盐剂为异辛酸钠。

作为优选的技术方案的，步骤3）中，所述溶析剂为异丙醇。

本发明的有益效果是：

本发明美洛西林钠制备工艺，从人基础原料入手，优化美洛西林钠的生产工艺。首先是合成1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮不再使用溶媒，保证收率的同时降低生产成本；加入的2-咪唑烷酮与甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.2，保证1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的收率同时控制成本。合成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮反应过程中，采用三光气替代光气进行甲酰化反应，不仅避免了使用剧毒的光气，而且由于三光气计量准确，操作方便，反应收率也得到了提高；同时，选用氯仿为合成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的反应溶剂，产品收率较高且经济；其次，将氯甲酸化的反应温度控制在10～20℃，控制反应速度与获得的产品晶体大小、溶解及过滤洗涤间的平衡，获得较大的产品晶体并且易过滤、易洗涤。在合成美洛西林酸时严格控制ph及反应温度，保证生成的美洛西林纯度。而在酸转钠的过程中选择乙酸乙酯作为溶媒，其价廉易得不与美洛西林钠起化学反应，且对杂质的溶解非常大，沸点低，易于回收，同时获得的产品晶型较好，无毒或低毒；采用异辛酸钠作为成盐剂，其在丙酮中溶解度大，成品晶形均匀，稳定性较好保证产品的质量；而选择异丙醇作为溶析剂，析出的美洛西林钠晶体色泽、纯度、晶型及流动性均得到改善，并且异丙醇安全无毒，且用量在美洛西林的20倍左右时，美洛西林钠的收率、质量都较好。本发明工艺获得的产品含量高，溶解性好，容易复溶，解决冻干工艺中的系列难题，利于该产品的进一步推广。

附图说明

图1为本发明溶媒结晶制备美洛西林钠的工艺流程图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。

实施例1

本实施例是利用溶媒结晶制备美洛西林钠。具体过程如如图1所示：

1）合成1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮

室温条件下，取2-咪唑烷酮40g，甲基磺酰氯60g，加入装有机械搅拌和回流冷凝管的500ml三口烧瓶中，开启搅拌装置使其混合均匀；然后缓慢升温至65℃，进行反应1h，然后将温度温升至105～110℃，反应4h。此过程中，物料逐渐变粘稠，形成白色固体，反应结束后加入水400ml进行溶解，并将温度降至15℃，使其结晶，然后进行过滤，并在40℃条件下进行真空干燥，使其含水量小于0.5%，从而获得47g1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，收率61.6%，其熔点为189～192℃。

2）合成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮

将上步骤中获得的1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮30g再次加入500ml设有机械搅拌装置和回流冷凝管的三口烧瓶中，并加入300ml无水氯仿和19.5g三光气，将温度降至-5～0℃，再缓慢滴入吡啶18g，并将反应温度控制为10～20℃，搅拌30min后，停止搅拌，让其静置反应8h；此后每隔8h启动搅拌10min，共反应48h；然后进行抽滤，并用约300ml冷水洗涤，然后用30ml左右的乙醇洗涤；再次抽滤，干燥后获得33.5g的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，其收率为80.9%，熔点为177～179℃，纯度达到99.4%。

3）合成美洛西林酸

在室温条件下，将200ml纯化水和20g氨苄西林加入装有机械搅拌的500ml三口烧瓶中，滴加10%的氢氧化钠溶液控制ph值在9.3～9.6，并至溶液澄清；然后分次加入步骤2）中制备的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮13.3g，同时滴加氢氧化钠溶液，以将反应ph控制在7.3～7.6；然后加入160ml乙酸乙酯进行萃取分相；取萃取的水相加入1mol/l的稀盐酸溶液，使萃取的水相ph达到2.0，以析出结晶；然后今进行抽滤、干燥、获得了26.5g的美洛西林酸，收率为84.0%，含量达99.0%。

4）溶媒法美洛西林的酸转钠

同样在室温条件下，在250ml的烧杯中，加入丙酮50ml、氨苄西林20g，搅拌至完全溶解；在1000ml的烧杯中，加入丙酮60ml、异辛酸钠14.8g，也搅拌完全溶解。然后在20℃温度下，将两溶液混合形成异辛酸钠溶液，并将步骤3）中制得的美洛西林酸溶液与该异辛酸钠溶液混合，控制反应温度为20～25℃，反应2h；在反应1h左右时，向反应液中滴加异丙醇400ml，使其析出白色固体1h；然后在25℃下进行养晶2h；再经过滤，异丙醇洗涤后，40℃条件下真空干燥4h，得到19.6g的美洛西林钠白色固体，其收率为95%，纯度为99.0%，含量为96.0%。

本发明工艺，在合成1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮时不使用溶媒，保证收率的同时降低生产成本；加入的2-咪唑烷酮与甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.2，保证1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的收率同时控制成本。合成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮反应过程中，采用三光气替代光气进行甲酰化反应，不仅避免了使用剧毒的光气，而且由于三光气计量准确，操作方便，反应收率也得到了提高；同时，选用氯仿为合成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的反应溶剂，产品收率较高且经济；其次，将氯甲酸化的反应温度控制在10～20℃，控制反应速度与获得的产品晶体大小、溶解及过滤洗涤间的平衡，获得较大的产品晶体并且易过滤、易洗涤。在合成美洛西林酸时严格控制ph及反应温度，保证生成的美洛西林纯度。而在酸转钠的过程中选择乙酸乙酯作为溶媒，其价廉易得不与美洛西林钠起化学反应，且对杂质的溶解非常大，沸点低，易于回收，同时获得的产品晶型较好，无毒或低毒；采用异辛酸钠作为成盐剂，其在丙酮中溶解度大，成品晶形均匀，稳定性较好保证产品的质量；而选择异丙醇作为溶析剂，析出的美洛西林钠晶体色泽、纯度、晶型及流动性均得到改善，并且异丙醇安全无毒，且用量在美洛西林的20倍左右时，美洛西林钠的收率、质量都较好。即本发明工艺获得的产品含量高，溶解性好，容易复溶，解决冻干工艺中的系列难题，利于该产品的进一步推广。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非只包含一个的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。