本发明涉及化合物叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯的合成方法。
背景技术：
化合物叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯（cas:1251010-99-7）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔-丁基1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔-丁基1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，本发明分六步：第一步，首先将化合物1溶于二氯甲烷中，然后加入boc酸酐，反应得到化合物2；第二步，化合物2与钠氢，3-氯-2-氯甲基-1-丙烯反应得到化合物3；第三步，将化合物3溶于二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸反应得到化合物4；第四步，化合物4在2-苄基氨基乙醇中反应得到化合物5；第五步，化合物5与钠氢，对甲苯磺酰咪唑在四氢呋喃中反应得到化合物6；第六步，化合物6与氢氧化钯在甲醇中反应得到最终化合物7，反应式如下：
第一步室温反应12小时；第二步-20℃-室温反应12小时；第三步室温反应12小时；第四步反应温度为110℃，反应时间为2小时；第五步0℃-室温反应12小时；第六步反应温度为30℃，压力为50psi反应过夜。
本发明缩写的中文释义：tlc：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料叔-丁基6-(亚甲基)-1,4-氧杂吖庚环-4-甲酸基酯，通过三步合成叔-丁基1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：将化合物1溶于二氯甲烷（1.2l）中，在20℃加入溶于二氯甲烷（600ml）的boc酸酐（480g，2.2mol）。然后这个反应液室温25℃搅拌12小时。tlc显示原料反应完全，反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液（600ml）洗，饱和食盐水（600ml）洗，然后用无水硫酸钠干燥。有机相真空选干得到无色油状化合物2（340g）。
第二步：将3-氯-2-氯甲基-1-丙烯（11.7g，0.073mol）溶于n,n-二甲基甲酰胺（120ml）中，冷却到-20℃加入钠氢（3.7g，0.154mol）。30分钟后，将溶于n,n-二甲基甲酰胺（20ml）中的化合物2加入到反应体系中。然后恢复到室温25℃，搅拌12小时。反应液用水（1.4l）稀释，用甲基叔丁基醚（200mlx3）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品，然后过硅胶柱纯化得到黄色油状化合物3（2.5g，收率：16.1%）。
第三步：将间氯过氧苯甲酸(237.9g,1.17mol)溶于二氯甲烷(1.5l)中，在25℃加入溶于二氯甲烷(200ml)中的化合物3(125g,0.586mol)。反应液室温25℃搅拌12小时。tlc显示原料反应完全。反应液过滤，滤液分别用饱和硫代硫酸钠溶液(300mlx3)和饱和碳酸钠水溶液(200ml)萃洗。有机相加入无水硫酸钠干燥，真空旋干得到黄色的油状化合物4(141g，粗品)。
第四步：将化合物4(80g,0.35mol)和2-苄基氨基乙醇(63g,0.42mol)混合后，在110℃下搅拌2小时。tlc显示原料反应完全。反应液直接用硅胶柱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=20/1-4/1）得到黄色的油状化合物5(84.7g，收率：64%)。
第五步：将化合物5(64g,0.16mol)溶于无水四氢呋喃(1.5l)中，反应冷却至0℃，分批加入nah(16.8g,0.41mol)。在15℃搅拌3小时，然后在0℃时分批缓慢加入甲苯磺酰咪唑(40.7g,0.18mol)，然后恢复到室温25℃反应12小时。tlc显示原料反应完全。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(500ml)中，用乙酸乙酯(500mlx3)萃取，有机层干燥、浓缩、sgc纯化，得到黄色固体化合物6(60g)。
第六步：将化合物6(19g,52.5mmol)和氢氧化钯(6g)溶于甲醇(800ml)中，在氢气（50psi）下，30℃搅拌过夜12小时。tlc显示原料反应完毕。反应液过滤，滤液被浓缩。浓缩后的粗品溶解在水(100ml)中，加入1nhcl(100ml)至ph=4，乙酸乙酯(50mlx2)萃取，水相用氢氧化钠碱化至ph=8，控制温度在5-10℃，用三氯甲烷/甲醇=10/1(200mlx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并旋干，得到无色油状化合物7(5.8g，收率40%)。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ1.46(d,j=15.00hz,9h)2.82(d,j=12.79hz,1h)2.90-3.11(m,3h)3.18-3.69(m,4h)3.72-3.91(m,5h)3.93-4.33(m,1h)5.32(br.s.,1h)。
1.一种叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：本发明分六步，第一步，首先将化合物1溶于二氯甲烷中，然后加入boc酸酐，反应得到化合物2；第二步，化合物2与钠氢，3-氯-2-氯甲基-1-丙烯反应得到化合物3；第三步，将化合物3溶于二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸反应得到化合物4；第四步，化合物4在2-苄基氨基乙醇中反应得到化合物5；第五步，化合物5与钠氢，对甲苯磺酰咪唑在四氢呋喃中反应得到化合物6；第六步，化合物6与氢氧化钯在甲醇中反应得到最终化合物7反应式如下：
2.根据权利要求1所述的叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：第一步室温反应12小时。
3.根据权利要求1所述的叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：第二步-20℃-室温反应12小时。
4.根据权利要求1所述的叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：第三步室温反应12小时。
5.根据权利要求1所述的叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：第四步反应温度为110℃，反应时间为2小时。
6.根据权利要求1所述的叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：第五步0℃-室温反应12小时。
7.根据权利要求1所述的叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：第六步30℃压力为50psi反应过夜。