5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3H-咪唑并吡啶-(4H)-二甲酸基酯制法的制作方法

本发明涉及化合物5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4h)-二甲酸基酯的合成方法，简称：5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法。

背景技术：

化合物5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4h)-二甲酸基酯（cas:1380679-97-9）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4h)-二甲酸基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

技术实现要素：

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4h)-二甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4h)-二甲酸基酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1在盐酸中反应得到化合物2，第二步，化合物2与乙醛酸乙酯甲苯溶液在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3与boc酸酐和三乙胺在二氯甲烷中反应得到最终化合物4，反应式如下：

。

第一步反应在6n的盐酸中进行，温度为回流（100℃），反应25小时；第二步反应乙醛酸乙酯在甲苯中质量百分浓度为50%，反应温度为80℃，反应时间为7小时；第三步反应温度为室温反应过夜。

本发明缩写的中文释义：tlc：薄层色谱法。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料2-甲基-5-氧亚基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-c]嘧啶-2-碘化正离子，通过三步合成5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4h)-二甲酸基酯，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例：

第一步：将化合物1(569g,2.0mol)溶于6n盐酸(5.0l)中，在100℃回流温度下搅拌25小时。tlc(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1)表明原料消耗完全，溶剂减压浓缩，得到黄色固体化合物2(235g，收率：62%)。

¹(400m;d2o)

δ8.59(s,1h),7.33(s,1h),3.83(s,3h),3.29(t,j=7.2hz,2h),3.08(t,j=7.2hz,2h)。

第二步：将化合物2(243g,1.5mol)溶于乙腈(2.5l)中，加入乙醛酸乙酯(在甲苯中质量百分浓度50%，1.5mol)，加热80℃回流，继续搅拌7小时。tlc(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1)显示原料反应完全，减压除去溶剂，得到黄色固体化合物3(157g，收率50%)。

¹(400m;d2o)

δ8.73(s,1h),5.74(s,1h),4.28(dd,2h),3.88(s,3h),3.79(dd,1h),3.56(dd,1h),3.02(dd,2h),1.21(t,j=7.2hz,3h)。

第三步：将化合物3(194g,0.93mol)和三乙胺(188g,1.86mol)溶于无水二氯甲烷(2.0l)中，在0℃滴加boc酸酐(203g,0.93mol)，在室温25℃下搅拌过夜12小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示原料反应完全。反应液用水(500mlx4)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析纯化，得到无色油状化合物4(138g，收率：48%)。

¹(400m;cdcl3)

δ7.34(s,1h),5.68(s,1h),4.20(dd,2h),4.18(dd,2h),3.68(s,3h),3.29(dd,1h),2.65(dd,2h),1.46(s,9h),1.24(t,3h)。

技术特征：

1.一种5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法，其特征是：包括以下步骤，第一步，首先由化合物1在盐酸中反应得到化合物2，第二步，化合物2与乙醛酸乙酯甲苯溶液在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3与boc酸酐和三乙胺在二氯甲烷中反应得到最终化合物4，反应式如下：

。

2.根据权利要求1所述的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法，其特征是：第一步反应在6n的盐酸中进行。

3.根据权利要求1所述的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法，其特征是：第一步维持100℃，反应25小时。

4.根据权利要求1所述的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法，其特征是：第二步反应乙醛酸乙酯在甲苯中质量百分浓度为50%。

5.根据权利要求1所述的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法，其特征是：第二步反应温度为80℃，反应时间为7小时。

6.根据权利要求1所述的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法，其特征是：第三步室温反应过夜。

技术总结
本发明涉及一种5‑叔丁基‑4‑乙基‑3‑甲基‑二氢‑3H‑咪唑并吡啶‑(4H)‑二甲酸基酯制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1在盐酸中反应得到化合物2，第二步，化合物2与乙醛酸乙酯甲苯溶液在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3与Boc酸酐和三乙胺在二氯甲烷中反应得到最终化合物4，反应式如下：。

技术研发人员：张大为;周强;高明飞;姚宝元;兰倩倩;赵廷;王曦;卫维;魏昕睿;谭汝鹏;贾涛;白有银;孙春;付新雨;于凌波;马汝建
受保护的技术使用者：无锡合全药业有限公司
技术研发日：2020.05.20
技术公布日：2020.09.15