本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种吡啶氧化物衍生物及其组合物、制备方法与用途。
背景技术：
：医院感染是影响医院医疗质量的重要问题。随着现代医学技术的不断发展进步，抗菌药物大量使用，临床病原菌的耐药菌株不断增加。因此，提高已有药物的抗菌活性，将会有助于改善细菌性感染患者的治疗效果。cn110623959a公布了一系列具有抗菌活性的吡啶衍生物，但根据琼脂-孔洞扩散法测定其两两混合物对产气荚膜梭菌等细菌的最高抑制率irmax均低于60％，其抗菌活性有待进一步提高。植物提取物中富含有多种具有抗菌活性的成分，邓爱华等人(分子植物育种,2018,16(23):7849-7855)报道称金丝桃、海桐、杜茎山、刺槐和桑树五种植物的叶片丙酮提取物对大肠杆菌等病原菌的mic值均低于1mg/ml。众所周知的是，中药的疗效是通过一系列相似结构的化合物群(有效成分)的协同作用而体现的。因此，寻找能与植物提取物发生协同作用的化合物群，为中西医结合治疗疑难病症提供了新的途径。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种吡啶氧化物衍生物，所述吡啶氧化物衍生物的抗菌活性均显著高于氧化前的吡啶衍生物，且能与金丝桃、海桐、杜茎山、刺槐和桑树五种植物的叶片丙酮提取物产生协同的抗菌作用。为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种吡啶氧化物衍生物，其特征在于，所述的吡啶氧化物衍生物是选自：2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，2-((8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，2-((8-环戊基-6-(1-羟基乙基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1-氧化吡啶-3-基)哌嗪1-氧化物，(e)-5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-((6-(2-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶1-氧化物，(e)-5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-((8-环戊基-6-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶1-氧化物，2-((8-环戊基-5-甲基-7-氧代-6-(2-氧代乙基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，6,6'-((8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,6-二基)双(脲二基))双(3-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物)，5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶1-氧化物，5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-((2-氯-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶1-氧化物，2-((2-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((2-氨基乙基)氨基)吡啶1-氧化物，2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，2-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，6,6'-((8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,6-二基)双(脲二基))双(3-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物)，2-((6-溴-5-(溴甲基)-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲酰基哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-羟基哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，与2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((羧基甲基)氨基)吡啶1-氧化物中的一种。本发明另一方面提供了一种采用双氧水对吡啶衍生物进行氧化从而制备得到如前所述吡啶氧化物衍生物的方法，其特征在于，所述的吡啶衍生物是选自：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮，8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮，tert-丁基4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯，8-环戊基-6-(1-羟基乙基)-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮，1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪1-氧化物，tert-丁基(e)-4-(6-((6-(2-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯，tert-丁基(e)-4-(6-((8-环戊基-6-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯，2-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙醛，二-tert-丁基4,4'-(((8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,6-二基)双(脲二基))双(吡啶-6,3-二基))双(哌嗪-1-羧酸酯)，tert-丁基4-(6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯，tert-丁基4-(6-((2-氯-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯，2-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮，6-乙酰基-2-((5-((2-氨基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮，6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((3-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮，6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮，8-环戊基-5-甲基-2,6-双((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮，tert-丁基4-(6-((6-溴-5-(溴甲基)-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯，6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮，4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲醛，6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(4-羟基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮，与(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甘氨酸中的一种。一方面优选的，本发明所述氧化反应的反应液中双氧水的浓度在5％～15％之间。另一方面优选的，本发明所述的氧化反应在选自n,n-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、丙酮与三氯甲烷中的一种溶剂进行。本发明另一方面提供了含有如前所述的吡啶氧化物衍生物的组合物。一方面优选的，本发明所述的组合物中进一步含有药学上可接受的辅料；进一步优选的，所述药学上可接受的辅料是选自微晶纤维素、乳糖一水合物、羧甲基淀粉钠、胶体二氧化硅与硬脂酸镁中的至少一种。另一方面优选的，本发明所述的组合物可进一步含有植物提取物，所述植物是选自金丝桃、海桐、杜茎山、刺槐与桑树中的一种。另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服固体制剂；进一步优选的，所述口服固体制剂是选自胶囊剂、片剂与颗粒剂中的一种。本发明另一方面提供了如前所述的组合物在制备用于治疗细菌性感染疾病的药物中的用途，其特征在于，所述细菌性感染疾病是由选自金黄色葡萄球菌、溶壁微球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯菌、黏质沙雷氏菌、奇异变形杆菌、斯氏普罗威登斯菌、摩氏摩根菌、伤寒沙门菌、福氏志贺氏菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌、醋酸钙不动杆菌、中间链球菌、痤疮丙酸杆菌、迟缓真细菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、二路普雷沃菌、具核梭杆菌、脆弱拟杆菌和华德萨特菌中的一种细菌感染所致的疾病。体外研究显著，本发明的所述吡啶氧化物衍生物单独给药时的抗菌活性均及其与与金丝桃、海桐、杜茎山、刺槐和桑树五种植物的叶片丙酮提取物产生的抗菌作用显著高于氧化前的吡啶衍生物。具体实施方式以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本
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的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。化合物制备例1：2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物(化合物1p)的制备与结构确证取1mmol6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(化合物1s)，配制成n,n-二甲基甲酰胺的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为5％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例2：2-((8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物(化合物2p)的制备与结构确证取1mmol8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(化合物2s)，配制成乙醇的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为10％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例3：2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物(化合物3p)的制备与结构确证取1mmoltert-丁基4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(化合物3s)，配制成甲醇的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为15％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例4：2-((8-环戊基-6-(1-羟基乙基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物(化合物4p)的制备与结构确证取1mmol8-环戊基-6-(1-羟基乙基)-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(化合物4s)，配制成丙酮的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为5％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例5：1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1-氧化吡啶-3-基)哌嗪1-氧化物(化合物5p)的制备与结构确证取1mmol1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪1-氧化物(化合物5s)，配制成三氯甲烷的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为10％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例6：(e)-5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-((6-(2-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶1-氧化物(化合物6p)的制备与结构确证取1mmoltert-丁基(e)-4-(6-((6-(2-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(化合物6s)，配制成n,n-二甲基甲酰胺的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为15％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例7：(e)-5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-((8-环戊基-6-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶1-氧化物(化合物7p)的制备与结构确证取1mmoltert-丁基(e)-4-(6-((8-环戊基-6-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(化合物7s)，配制成乙醇的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为5％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例8：2-((8-环戊基-5-甲基-7-氧代-6-(2-氧代乙基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物(化合物8p)的制备与结构确证取1mmol2-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙醛(化合物8s)，配制成甲醇的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为10％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例9：6,6'-((8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,6-二基)双(脲二基))双(3-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物)(化合物9p)的制备与结构确证取1mmol二-tert-丁基4,4'-(((8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,6-二基)双(脲二基))双(吡啶-6,3-二基))双(哌嗪-1-羧酸酯)(化合物9s)，配制成丙酮的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为15％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例10：5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶1-氧化物(化合物10p)的制备与结构确证取1mmoltert-丁基4-(6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(化合物10s)，配制成三氯甲烷的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为5％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例11：5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-((2-氯-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶1-氧化物(化合物11p)的制备与结构确证取1mmoltert-丁基4-(6-((2-氯-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(化合物11s)，配制成n,n-二甲基甲酰胺的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为10％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例12：2-((2-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物(化合物12p)的制备与结构确证取1mmol2-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-6-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(化合物12s)，配制成乙醇的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为15％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例13：2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((2-氨基乙基)氨基)吡啶1-氧化物(化合物13p)的制备与结构确证取1mmol6-乙酰基-2-((5-((2-氨基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(化合物13s)，配制成甲醇的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为5％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例14：2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物(化合物14p)的制备与结构确证取1mmol6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((3-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(化合物14s)，配制成丙酮的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为10％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例15：2-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物(化合物15p)的制备与结构确证取1mmol6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(化合物15s)，配制成三氯甲烷的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为15％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例16：6,6'-((8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,6-二基)双(脲二基))双(3-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物)(化合物16p)的制备与结构确证取1mmol8-环戊基-5-甲基-2,6-双((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(化合物16s)，配制成n,n-二甲基甲酰胺的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为5％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例17：2-((6-溴-5-(溴甲基)-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物(化合物17p)的制备与结构确证取1mmoltert-丁基4-(6-((6-溴-5-(溴甲基)-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(化合物17s)，配制成乙醇的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为10％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例18：2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物(化合物18p)的制备与结构确证取1mmol6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(化合物18s)，配制成甲醇的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为15％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例19：2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲酰基哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物(化合物19p)的制备与结构确证取1mmol4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲醛(化合物19s)，配制成丙酮的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为5％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例20：2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-羟基哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物(化合物20p)的制备与结构确证取1mmol6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(4-羟基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(化合物20s)，配制成三氯甲烷的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为10％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。化合物制备例21：2-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((羧基甲基)氨基)吡啶1-氧化物(化合物21p)的制备与结构确证取1mmol(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甘氨酸(化合物21s)，配制成n,n-二甲基甲酰胺的饱和溶液，再向其中加入30％双氧水，直至双氧水的终浓度为15％。所得溶液30℃水浴搅拌，tlc[展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(2:1:0.1)]跟踪至原料斑点消失，减压蒸馏浓缩至干，柱层析纯化[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺(15:1:0.1)]，得白色固体。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。表1化合物制备例1～化合物制备例21起始物与产物的1h-nmr数据(δ，ppm)试验例1受试物的抗菌作用评价采用nashee等人(diagnmicrobiolinfectdis.2019apr；93(4):369-371.)所披露的方法测定如下所述受试物对不同病原菌的mic值，进而计算对应的fici值。受试物①：化合物xp，x选自1～21；受试物②：化合物ys，y选自1～21；受试物③：根据邓爱华等人(分子植物育种,2018,16(23):7849-7855)等人所披露的方法制备得到的金丝桃、海桐、杜茎山、刺槐和桑树五种植物的叶片丙酮提取物，其代号与定义如表2所示。表2植物提取物的编号与定义植物材料提取物编号(pez)金丝桃叶pe1海桐叶pe2杜茎山叶pe3刺槐叶pe4桑树叶pe5受试物④：受试物①或②与受试物③以特定的质量比r形成的混合物，记为mix(xp-pez)或mix(ys-pez)，x、y的定义如前所述，z选自1～6。各受试物对各种受试菌的抑菌作用如表3～表27所示。表3.各受试物对金黄色葡萄球菌209p-jc的抗菌作用表4.各受试物对溶壁微球菌2665的抗菌作用表5.各受试物对肺炎链球菌typeⅲ的抗菌作用受试物log(r)mica(ng/ml)micpez(ng/ml)mica(ng/ml)ficimix(2p-pe5)-1.942851743.040.075mix(2p-pe5)1.942851743.000.071mix(4p-pe2)-1.2272877972.460.091mix(4p-pe2)-1272877970.960.035mix(7p-pe3)0.2421738490.430.010mix(7p-pe3)1.7421738492.880.069mix(10p-pe1)-2213417430.270.013mix(10p-pe1)1.5213417430.530.025mix(13p-pe5)1.368851743.550.052mix(13p-pe5)1.868851741.620.024mix(18p-pe1)0.3443417432.550.058mix(18p-pe1)1.7443417431.530.035mix(19p-pe3)1141738490.360.026mix(19p-pe3)1.9141738491.000.072mix(2s-pe5)-1.3143985174220.960.205mix(2s-pe5)1.6143985174226.960.158mix(4s-pe2)-1.51009287797194.400.214mix(4s-pe2)0.6100928779787.670.087mix(7s-pe3)-0.2138617384932.710.024mix(7s-pe3)1.51386173849254.150.183mix(10s-pe1)0.8103134174339.500.038mix(10s-pe1)1.9103134174373.760.072mix(13s-pe5)0.1270585174301.970.114mix(13s-pe5)0.9270585174189.350.070mix(18s-pe1)-1.81226341743133.390.133mix(18s-pe1)-0.7122634174390.490.075mix(19s-pe3)070417384939.380.056mix(19s-pe3)1.8704173849127.970.182表6.各受试物对粪肠球菌atcc29212的抗菌作用表7.各受试物对大肠杆菌atcc25922的抗菌作用表8.各受试物对弗氏柠檬酸杆菌nih10018·68的抗菌作用受试物log(r)mica(ng/ml)micpez(ng/ml)mica(ng/ml)ficimix(3p-pe5)1.5963917282.810.029mix(3p-pe5)1.9963917286.390.067mix(5p-pe3)-1.7612051082.590.043mix(5p-pe3)0612051083.140.051mix(8p-pe5)-0.9103917280.630.063mix(8p-pe5)0.6103917280.990.099mix(10p-pe2)-0.2273930362.600.096mix(10p-pe2)2273930361.070.040mix(13p-pe1)0.6341670622.970.087mix(13p-pe1)1.6341670623.110.092mix(17p-pe3)0.6502051082.250.045mix(17p-pe3)1.1502051080.600.012mix(21p-pe5)-1383917281.910.050mix(21p-pe5)0.5383917282.220.058mix(3s-pe5)-0.82850391728228.720.084mix(3s-pe5)-0.52850391728422.810.152mix(5s-pe3)-0.32355205108263.410.114mix(5s-pe3)1.92355205108252.530.107mix(8s-pe5)0.9550391728100.400.183mix(8s-pe5)2550391728151.180.275mix(10s-pe2)-1.6970393036211.070.239mix(10s-pe2)0.997039303680.210.083mix(13s-pe1)-1.22815167062474.210.213mix(13s-pe1)-0.52815167062638.770.239mix(17s-pe3)02107205108238.650.114mix(17s-pe3)0.8210720510863.200.030mix(21s-pe5)0.31695391728210.660.125mix(21s-pe5)0.91695391728287.190.170表9.各受试物对肺炎克雷伯菌nctc9632的抗菌作用表10.各受试物对黏质沙雷氏菌ifo3736的抗菌作用受试物log(r)mica(ng/ml)micpez(ng/ml)mica(ng/ml)ficimix(1p-pe4)0.11151858616.210.054mix(1p-pe4)1.41151858618.830.077mix(5p-pe3)-1.9133530710.380.030mix(5p-pe3)1.2133530710.190.015mix(8p-pe5)-1.7252153452.090.084mix(8p-pe5)0252153450.800.032mix(10p-pe5)0.8442153452.490.057mix(10p-pe5)2442153453.970.090mix(13p-pe5)-1.9212153450.920.044mix(13p-pe5)-0.8212153451.880.090mix(18p-pe4)0.1351858611.210.035mix(18p-pe4)1.6351858611.540.044mix(21p-pe1)-0.573642680.590.085mix(21p-pe1)0.273642680.440.063mix(1s-pe4)02009185861239.840.121mix(1s-pe4)0.82009185861411.800.205mix(5s-pe3)0.5112835307177.630.069mix(5s-pe3)1.9112835307141.700.037mix(8s-pe5)-1.12102215345433.690.232mix(8s-pe5)0.32102215345190.760.091mix(10s-pe5)-1.71738215345178.670.144mix(10s-pe5)0.51738215345400.350.231mix(13s-pe5)0.41934215345191.390.099mix(13s-pe5)1.11934215345454.740.235mix(18s-pe4)0.32150185861164.650.077mix(18s-pe4)0.92150185861254.420.119mix(21s-pe1)-1.1547364268120.120.224mix(21s-pe1)0.154736426896.500.177表11.各受试物对奇异变形杆菌atcc21100的抗菌作用表12.各受试物对斯氏普罗威登斯菌57的抗菌作用表13.各受试物对摩氏摩根菌kono的抗菌作用受试物log(r)mica(ng/ml)micpez(ng/ml)mica(ng/ml)ficimix(1p-pe1)-1.5362204120.550.015mix(1p-pe1)1.6362204120.800.022mix(6p-pe3)-1.333967002.130.065mix(6p-pe3)1.333967001.490.045mix(7p-pe4)-1.3484183394.460.093mix(7p-pe4)-0.8484183392.660.055mix(10p-pe5)-0.2523974801.460.028mix(10p-pe5)0.6523974804.800.092mix(14p-pe5)-1.61283974805.210.041mix(14p-pe5)1.51283974809.160.072mix(17p-pe3)-0.966967004.760.072mix(17p-pe3)0.766967005.440.082mix(19p-pe2)1.1542448534.950.092mix(19p-pe2)1.5542448532.740.051mix(1s-pe1)-0.988622041238.030.044mix(1s-pe1)0.588622041259.020.067mix(6s-pe3)-212379670072.170.133mix(6s-pe3)-1.912379670063.370.103mix(7s-pe4)-1.91579418339238.970.197mix(7s-pe4)1.51579418339258.010.163mix(10s-pe5)-1.4115739748081.990.076mix(10s-pe5)1.21157397480237.570.205mix(14s-pe5)0.12259397480192.110.085mix(14s-pe5)0.82259397480324.450.144mix(17s-pe3)-1.3227996700322.850.208mix(17s-pe3)1.4227996700377.940.166mix(19s-pe2)-1.31838244853326.260.204mix(19s-pe2)1.91838244853269.760.147表14.各受试物对伤寒沙门菌o-901的抗菌作用表15各受试物对福氏志贺氏菌2aew-10的抗菌作用受试物log(r)mica(ng/ml)micpez(ng/ml)mica(ng/ml)ficimix(3p-pe2)0.6233014110.980.043mix(3p-pe2)1.2233014111.560.068mix(5p-pe4)0423363043.780.090mix(5p-pe4)0.1423363040.560.013mix(9p-pe1)1.51163186405.370.046mix(9p-pe1)1.71163186401.370.012mix(11p-pe1)-0.814531864010.800.075mix(11p-pe1)0.91453186403.410.024mix(15p-pe2)0.4913014111.690.019mix(15p-pe2)1.2913014117.810.086mix(18p-pe5)-0.6194241100.290.015mix(18p-pe5)1.4194241101.530.081mix(20p-pe4)-1403363040.660.016mix(20p-pe4)1403363041.260.031mix(3s-pe2)-0.52095301411221.270.108mix(3s-pe2)1.92095301411347.120.166mix(5s-pe4)-0.81601336304293.500.189mix(5s-pe4)-0.3160133630455.250.035mix(9s-pe1)-1.52449318640242.720.123mix(9s-pe1)1.3244931864074.660.030mix(11s-pe1)-0.82566318640442.310.181mix(11s-pe1)1.72566318640129.360.050mix(15s-pe2)-1.5152330141157.510.044mix(15s-pe2)-0.31523301411334.670.222mix(18s-pe5)1.8171142411076.010.044mix(18s-pe5)1.91711424110405.890.237mix(20s-pe4)-0.6152433630458.350.039mix(20s-pe4)1.91524336304113.090.074表16.各受试物对铜绿假单胞菌atcc25619的抗菌作用表17.各受试物对洋葱伯克霍尔德氏菌atcc25416的抗菌作用表18.各受试物对嗜麦芽窄食单胞菌nctc13637的抗菌作用受试物log(r)mica(ng/ml)micpez(ng/ml)mica(ng/ml)ficimix(2p-pe3)-2904119267.140.081mix(2p-pe3)-1.8904119264.960.056mix(5p-pe3)0.2244119262.020.084mix(5p-pe3)1.8244119262.050.085mix(7p-pe4)-1.5522687830.730.014mix(7p-pe4)-0.3522687834.510.087mix(12p-pe4)-0.8182687831.490.083mix(12p-pe4)1.3182687830.610.034mix(14p-pe4)-1.7522687833.760.073mix(14p-pe4)-1.4522687833.270.063mix(16p-pe2)-1.2521850042.270.044mix(16p-pe2)1.6521850044.550.088mix(21p-pe4)-1.7402687833.550.089mix(21p-pe4)-1.5402687833.880.097mix(2s-pe3)-1.51916411926343.140.205mix(2s-pe3)1.71916411926271.010.141mix(5s-pe3)-0.952041192697.130.189mix(5s-pe3)1.7520411926127.710.246mix(7s-pe4)0.9285826878381.370.029mix(7s-pe4)1.22858268783678.310.237mix(12s-pe4)-0.81379268783248.620.186mix(12s-pe4)11379268783133.880.097mix(14s-pe4)-0.21648268783262.950.161mix(14s-pe4)1.51648268783295.400.179mix(16s-pe2)0.62464185004240.880.098mix(16s-pe2)12464185004434.320.177mix(21s-pe4)-1.7745268783138.040.211mix(21s-pe4)1.4745268783183.990.247表19.各受试物对醋酸钙不动杆菌nctc7844的抗菌作用表20.各受试物对中间链球菌atcc27335的抗菌作用受试物log(r)mica(ng/ml)micpez(ng/ml)mica(ng/ml)ficimix(2p-pe3)-1.7383443971.690.045mix(2p-pe3)-1.5383443973.180.084mix(4p-pe2)-0.9712546561.550.022mix(4p-pe2)-0.4712546564.670.066mix(8p-pe5)0.81073521222.900.027mix(8p-pe5)0.91073521228.230.077mix(10p-pe3)-1.51223443976.100.051mix(10p-pe3)0.61223443978.930.073mix(14p-pe1)0902167211.650.018mix(14p-pe1)1.5902167214.560.051mix(17p-pe1)-0.3512167213.360.066mix(17p-pe1)1.5512167214.320.085mix(20p-pe3)-1.21323443975.390.041mix(20p-pe3)1.413234439710.080.076mix(2s-pe3)-1.61047344397112.720.121mix(2s-pe3)-11047344397242.500.239mix(4s-pe2)-0.72036254656107.830.055mix(4s-pe2)0.82036254656356.860.175mix(8s-pe5)-22307352122111.270.080mix(8s-pe5)-0.62307352122463.680.206mix(10s-pe3)-1.62081344397222.130.132mix(10s-pe3)0.42081344397308.570.149mix(14s-pe1)02613216721118.250.046mix(14s-pe1)1.62613216721274.660.105mix(17s-pe1)-1.41224216721171.420.160mix(17s-pe1)1.31224216721215.460.176mix(20s-pe3)-1.22239344397198.090.098mix(20s-pe3)-1.12239344397378.020.183表21.各受试物对痤疮丙酸杆菌atcc11828的抗菌作用表22.各受试物对迟缓真细菌atcc25559的抗菌作用表23.各受试物对产气荚膜梭状芽孢杆菌atcc13124的抗菌作用受试物log(r)mica(ng/ml)micpez(ng/ml)mica(ng/ml)ficimix(2p-pe4)-0.5352756452.810.080mix(2p-pe4)0.3352756450.550.016mix(6p-pe2)-0.3344224291.480.044mix(6p-pe2)0.4344224292.160.063mix(8p-pe4)-1.3732756455.250.072mix(8p-pe4)-0.3732756451.330.018mix(10p-pe3)-0.9231823611.070.047mix(10p-pe3)2231823611.400.061mix(15p-pe2)-1.7174224290.990.058mix(15p-pe2)0.5174224290.250.015mix(17p-pe3)-1.2571823613.110.055mix(17p-pe3)0.1571823614.920.086mix(21p-pe2)-0.8314224291.470.047mix(21p-pe2)0.1314224290.720.023mix(2s-pe4)-1.31026275645167.460.175mix(2s-pe4)1.3102627564548.250.047mix(6s-pe2)-1.363642242954.030.088mix(6s-pe2)0.8636422429110.620.174mix(8s-pe4)-0.42481275645397.420.164mix(8s-pe4)1.62481275645128.970.052mix(10s-pe3)-0.61261182361167.130.136mix(10s-pe3)1.91261182361201.590.160mix(15s-pe2)-1.664142242981.090.134mix(15s-pe2)1.264142242919.980.031mix(17s-pe3)0.21120182361129.360.116mix(17s-pe3)1.71120182361289.650.259mix(21s-pe2)1.3956422429112.430.118mix(21s-pe2)295642242947.740.050表24.各受试物对二路普雷沃菌atcc29303的抗菌作用表25.各受试物对具核梭杆菌atcc25586的抗菌作用表26.各受试物对脆弱拟杆菌atcc25285的抗菌作用受试物log(r)mica(ng/ml)micpez(ng/ml)mica(ng/ml)ficimix(3p-pe2)1.51362433306.370.047mix(3p-pe2)1.81362433301.810.013mix(6p-pe4)-1.7443719963.990.091mix(6p-pe4)2443719961.970.045mix(8p-pe4)-0.7383719961.210.032mix(8p-pe4)0.9383719963.020.080mix(12p-pe2)-0.2692433303.340.048mix(12p-pe2)1.8692433304.470.065mix(13p-pe1)-0.215637260814.760.095mix(13p-pe1)0.11563726082.950.019mix(17p-pe1)-0.6813726083.930.049mix(17p-pe1)-0.5813726087.970.098mix(20p-pe4)-1.91253719964.270.035mix(20p-pe4)-0.11253719961.350.011mix(3s-pe2)-1.72765243330182.950.104mix(3s-pe2)-1.5276524333068.090.033mix(6s-pe4)-1777371996205.790.270mix(6s-pe4)1.177737199691.150.117mix(8s-pe4)1.41087371996100.600.093mix(8s-pe4)1.61087371996228.170.210mix(12s-pe2)-0.82464243330246.000.106mix(12s-pe2)-0.42464243330427.510.178mix(13s-pe1)-0.62864372608610.280.220mix(13s-pe1)02864372608152.690.054mix(17s-pe1)0.62071372608212.030.103mix(17s-pe1)12071372608592.690.286mix(20s-pe4)-12344371996172.040.078mix(20s-pe4)1.1234437199660.890.026表27.各受试物对华德萨特菌atcc51579的抗菌作用制剂制备例1含有吡啶氧化物衍生物的口服固体制剂的制备处方制备方法取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装胶囊，得每粒重约500mg的胶囊；取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装，即得每袋重约5g颗粒剂；取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压片，即得每片重约500mg的片剂。当前第1页12