一种取代的二苯醚的溴化物的制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种取代的二苯醚的溴化物的制备方法。

背景技术：

二苯醚类化合物现在是常见的农药化合物，由于其独特的物理化学性质和生物活性，近年来在农药研究中特别是在新农药创制方面得到广泛的使用，含有二苯醚结构的具有生物活性的化合物不断问世。由于在农药化合物中引入二苯醚结构能显著改善农药的理化性质和生物活性，比如提高生物活性、扩大防治谱、降低对哺乳动物的毒性等。目前应用较广泛的具有二苯醚类结构的杀虫活性化合物有苯醚菊酯、双氧威、烯虫酯等，杀菌活性化合物有噁醚唑、苯醚甲环唑、噁唑菌酮等，除草活性化合物有草枯醚、草枯隆、吡氟草胺等。因此，取代的二苯醚化合物尤其是取代的二苯醚的溴化物逐渐成为农药化工领域的重要中间体。

国内现有的针对取代的二苯醚化合物的溴化工艺主要是间歇反应，即在反应物中加入取代的二苯醚化合物，再向体系中滴加液溴直至反应完全，其存在的问题是：1)反应较难引发，通常需要在反应开始时升温以加速引发，在加入一定量液溴后需要停止滴加保温一段时间后多次取样并分析检测，直至确定引发，使得操作极为繁复、反应时间长且升温过程中需要额外消耗大量资源、增加成本、环境不友好；2)反应过程中热效应明显，若液溴滴加速度不合适容易导致反应瞬间引发、出现冲料现象甚至导致爆炸。

公开号为cn1631888a的专利申请中公开了制备顺，反-3-氯-4-(2-溴甲基-4-甲基-1,3-二恶戊烷-2-基)苯基-4’-氯苯基醚的合成，其公开了具有相应结构的环合物在对甲苯磺酸存在下以苯为溶剂与溴素反应的方法，最终产物收率96.6％，顺反异构体比值为62.5/38.5，但其环合物与溴素的摩尔比高达1:1.1，且滴加时间需要3小时、且需要使用对甲苯磺酸，使得后处理需要多次用水洗涤、中和，后处理过程中产生废水量较多，且生产效率较低、需严格控制温度。

因此，迫切希望有一种新的反应方法，能解决传质和传热问题、同时提高产品收率、加快反应速度、降低生产成本、简化操作。

技术实现要素：

本发明针对取代的二苯醚化合物的溴化过程中由于传统设备传质传热差而造成的选择性低、反应时间长、不能连续生产等问题，提出了一种采用微通道模块化反应装置溴化取代的二苯醚化合物的方法，使取代的二苯醚化合物和液溴在快速、高效混合的条件下，高选择性地完成甲基位上氢原子的溴代反应，其主要优点是能够实现连续化生产，同时还能达到降低能耗、简化生产工艺、提高生产效率及反应安全性的目的。

本发明为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种取代的二苯醚溴化物的制备方法，将如式(ii)所示化合物与溴加入到微反应器中，经连续化反应制备得到如式(i)所示化合物

式(ii)及式(i)中：r1及r2分别独立地表示h、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷硫基、卤代c1-c6烷硫基、c1-c6烷氧基或卤代c1-c6烷氧基；

或者，r1和r2一起形成基团-x-c(ra)(rb)-c(rc)(rd)-x-，x表示o、s、nh或ch2，ra、rb、rc、rd分别独立地表示h、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤代c1-c6烷氧基；

r表示卤素、cn、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基或c3-c6环烷基，n表示选自0-5的整数，m表示选自0-4的整数。

进一步地，具体为：将如式(ii)所示化合物与溴分别与溶剂混合后加入到微反应器中，经连续化反应后水洗、调ph、分液、脱溶，制备得到如式(i)所示化合物。

进一步地，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、环己烷中的任一种或任几种的混合物。

进一步地，所述连续化反应的反应时间为5-20min；

再进一步地，连续化反应的反应时间为25-60min。

进一步地，式(ii)化合物与溴的摩尔比为1:1-1.5；

优选的，式(ii)化合物与溴的摩尔比为1:1-1.05；

再优选的，式(ii)化合物与溴的摩尔比为1:1.03。

进一步地，溴与溶剂的质量比为1:0.5-2。

进一步地，所述连续化反应的温度为0-40℃。

进一步地，所述连续化反应的压力为0-2.0mpa。

进一步地，式(ii)及式(i)中：r1及r2分别独立地表示h、c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基、c1-c4烷氧基或卤代c1-c4烷氧基；

或者，r1和r2一起形成基团-x-c(ra)(rb)-c(rc)(rd)-x-，x表示o或ch2，ra、rb、rc、rd分别独立地表示h、c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基、c1-c4烷氧基或卤代c1-c4烷氧基；

r表示卤素、cn、硝基、c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基、c1-c4烷氧基，n表示选自0-3的整数，m表示选自0-2的整数；

再进一步地，r1及r2分别独立地表示h、甲基、乙基、正丙基、异丙基；

或者，r1和r2一起形成基团-x-c(ra)(rb)-c(rc)(rd)-x-，x表示o或ch2，ra、rb、rc、rd分别独立地表示h、甲基、乙基、正丙基、异丙基；

r表示f、cl、br、cn、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基，n表示选自1-3的整数，m表示选自0-2的整数。

进一步地，式(ii)及式(i)中：r1和r2一起形成基团-x-c(ra)(rb)-c(rc)(rd)-x-，x表示o或ch2，ra、rb、rc、rd分别独立地表示h、甲基；

r表示f、cl、br、cn、硝基，n表示选自1-3的整数，m表示选自0-2的整数；

再进一步地，r1和r2一起形成基团-x-c(ra)(rb)-c(rc)(rd)-x-，x表示o，ra表示甲基，rb、rc、rd均为h；

r表示cl，n表示选自1或2，m表示1或2；

再进一步地，所述式(ii)化合物为2-甲基-2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-二恶戊烷，所述式(i)化合物为2-溴甲基-2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-二恶戊烷；

进一步地，所述连续化反应为气-液反应或液-液反应。

由于微通道反应器的通道尺寸为10-300微米，因此具有极大的比表面积，由此带来了极大的换热效率和混合效率，可以精确控制反应温度。最重要的是可以控制反应物料按精确配比瞬时混合，这样可以极大提高反应速率，所能达到的化学反应速率接近该反应的动力学极限，从而达到提高反应的收率和选择性，从而提高产品质量的目的。微通道反应器的这些优势，可以从根本上解决反应原料和产物在反应体系中不稳定的问题，也就是说使用微通道反应器，可以使环合物与液溴在近似一比一的条件下进行反应，反应过程中两种原料以相同比例衰减，因此反应完成后反应体系基本处于中性或弱碱性，无需因担心原料和产物的不稳定性而迅速分离产物。本发明使用接近1当量的溴，反应器温度约20-35℃，转化率大于99％，产物经过简单分离和蒸馏后，收率可以达到98％。

由于采用了以上技术，本发明与现有技术相比，其显著优点为：

1)通过采用模块化的微通道反应装置，使得传质效率高，原料瞬间充分混合，加快反应速率，极大的缩短了反应时间，使生产效率得到提升；

2)能够连续化生产操作，在快速、高效混合的条件下，在微通道中高选择性地完成甲基位氢原子的溴代反应、生成取代的二苯醚的溴化物，条件温和，反应选择性好高，能耗低，相比于常规反应溶剂用量少，环境友好；

3)由于反应速率快、产物性质稳定，避免了工业生产过程中操作复杂、生产风险控制难度大的问题；更由于反应器精确控制在最佳温度，而且反应物料选用得当且配比合理，使得本发明的反应转化率大于99％，产物经过简单分离后，收率可以达到98％。

附图说明

图1为本发明的装置整体结构示意图。

其中，1-原料瓶，2-进料泵，3-预热或预冷管，4-微反应器，5-延时管，6控温装置，7-背压阀，8-产品接收器。

具体实施方式

为了使本发明的技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体的实施例对本发明进行进一步详细说明，但并不因此而限定本发明的范围。

实施例1-2采用的连续流微反应装置为山东豪迈公司生产的碳化硅材质微通道反应器，型号为rmcs1810，共5片，每片均可进料出料，反应器可耐压最大为1.8mpa，可耐温最高为200℃，使用型号为pf100的平流泵作为物料输送系统，反应器配备高低温一体机，对其进行控温，均使用agilent1260infinityⅱ液相色谱进行检测。

实施例1

一种取代的二苯醚的溴化物的制备方法，具体步骤如下：

将0.070mol的2-甲基-2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-二恶戊烷(23.7g)溶解在23.7g环己烷中，混匀后加入原料瓶1中，向0.072mol液溴(11.5g)中加入11.5g环己烷混匀后加入原料瓶2内，开启控温系统，使微通道反应器的温度为30℃，使用平流泵将原料瓶1中环合物的环己烷溶液事先预热至20-25℃，以1ml/min的流速进入微反应器内，同时将原料瓶2中溴的环己烷溶液事先预热至20-25℃，以1.8ml/min的流速进入微反应器内，通过控温系统，控制两者在25-30℃在微反应器内进行反应，于出口端取样用液相色谱法进行分析，反应合格后将反应液冷却至0-5℃进行接收，向反应液中滴加100g水进行洗涤，控制温度不超过25℃，水洗1h后滴加30％液碱12.7g调节ph为7，分液得到的有机相脱溶后即得到产物，收率为99.3％。

实施例2

一种取代的二苯醚的溴化物的制备方法，具体步骤如下：

将1mol的2-甲基-2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-二恶戊烷(338.05g)溶解在338.05g环己烷中，混匀后加入原料瓶1中，向1.03mol液溴(164.6g)中加入164.6g环己烷混匀后加入原料瓶2内，开启控温系统，使微通道反应器的温度为30℃，使用平流泵将原料瓶1中环合物的环己烷溶液事先预热至20-25℃，以3.5ml/min的流速进入微反应器内，同时将原料瓶2中溴的环己烷溶液事先预热至20-25℃，以1.2ml/min的流速进入微反应器内，通过控温系统，控制两者在25-30℃在微反应器内进行反应，于出口端取样用液相色谱法进行分析，反应合格后将反应液冷却至0-5℃进行接收，向反应液中滴加150g水进行洗涤，控制温度不超过25℃，水洗1h后滴加30％液碱18g调节ph为7，分液得到的有机相脱溶后即得到产物，收率为99.1％。

实施例3

一种取代的二苯醚的溴化物的制备方法，具体步骤如下：

将2mol的2-甲基-2-[2-氯-4-(4-甲基苯氧基)苯基]-4-正丙基-1,3-二恶戊烷(695g)溶解在700g环己烷中，混匀后加入原料瓶1中，向2.01mol液溴(321.6g)中加入321.6g环己烷混匀后加入原料瓶2内，开启控温系统，使微通道反应器的温度为30℃，使用平流泵将原料瓶1中环合物的环己烷溶液事先预热至20-25℃，以4.0ml/min的流速进入微反应器内，同时将原料瓶2中溴的环己烷溶液事先预热至20-25℃，以1.3ml/min的流速进入微反应器内，通过控温系统，控制两者在25-30℃在微反应器内进行反应，于出口端取样用液相色谱法进行分析，反应合格后将反应液冷却至0-5℃进行接收，向反应液中滴加1500g水进行洗涤，控制温度不超过25℃，水洗1h后滴加30％液碱38g调节ph为7，分液得到的有机相脱溶后即得到产物，收率为99.5％。

对比例

一种取代的二苯醚的溴化物的制备方法，具体步骤如下：

向四口烧瓶中加入1mol的2-甲基-2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-二恶戊烷(338.05g)和338.05g环己烷，搅拌均匀，用水浴锅将烧瓶内的溶液加热至30℃。将1.03mol液溴的环己烷溶液(50％)置于恒压滴液漏斗内，并在3小时内将液溴溶液滴加完毕，保温1h取样用液相色谱法进行分析，反应合格后将反应液冷却至0-5℃，向反应液中滴加150g水进行洗涤，控制温度不超过25℃，水洗1h后滴加30％液碱18g调节ph为7，分液得到的有机相脱溶后即得到产物，收率为95.5％。

上述实施例仅为本发明较佳的具体实施方案，不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围之内，根据本发明的技术方案及其发明构思进行等同替换或改进，都涵盖在本发明的保护范围之内。