一种氟马西尼中间体5-氟靛红酸酐的制备方法及应用与流程

1.本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体涉及一种氟马西尼中间体5-氟靛红酸酐的制备方法及应用。
2.背景材料
3.5-氟靛红酸酐是制备氟马西尼的关键中间体。氟马西尼是苯并二氮卓受体络合物，具有高亲和力的咪唑并苯并二氮卓。主要被用于治疗程序或诊断程序后逆转苯并二氮卓诱导的镇静和麻醉。5-氟靛红酸酐的结构如下：
[0004][0005]
现有技术中公开的5-氟靛红酸酐的制备方法主要包括以下几种：
[0006]
(1)文献(angewandte chemie,1980,vol.92,#3,p.196-197)公开了以5-氟靛红为原料，通过baeyer-villiger氧化得到5-氟靛红酸酐。该方法以双氧水做氧化剂，浓硫酸做催化，在大生产中双氧水滴加速度容易出现失误，一旦聚集极具危险性，双氧水本身也是易爆品，生产中受到政府严格管控。
[0007][0008]
(2)文献(wo201079431,2010,a2)公开了以2-氨基-5-氟苯甲酸为原料，通过固态三光气关环得到5-氟靛红酸酐。在体系中固态三光气逐步分解为光气参与反应，但是光气极具危险性，环境中允许暴露的含量极低。在固态三光气的项目，即便后处理采用四级碱液吸收，但车间内空气中光气含量仍然在投料1h内达到警戒线，触发警报装置，目前国内已经禁止三光气新项目的审批。又如(teijin limitedep1502916,2005,a1)采用液态光气及其他文献直接采用气体光气进行制备5-氟靛红酸酐，也面临同样的生产安全问题。
[0009][0010]
(3)又如文献(organic process research and development,2008,vol.12,#5,p.877-883)公开了以2-氨基-5-氟苯甲酸为原料，通过羰基二咪唑关环制备5-氟靛红酸酐。羰基二咪唑活性高，但不易保存，无法大批量采购备料。而且羰基二咪唑本身就是通过固态三光气生产，受制于生产安全及审批问题，市场供应价格较高，直接影响5-氟靛红酸酐生产成本。
[0011][0012]
鉴于上述现有的5-氟靛红酸酐在制备方法上存在的缺陷，以期创设一种新的5-氟靛红酸酐的制备方法，能够改进一般现有生产安全问题，使其更具有实用性。经过不断的研究，并经反复试验及改进后，终于创设出确具实用价值的本发明。


技术实现要素：

[0013]
本发明的目的就在于提供一种适用于工业化生产的5-氟靛红酸酐化合物的制备方法及应用，以克服现有技术中存在的缺陷。本发明利用三氯乙酰氯在某些特定的条件下可以代替三光气进行相似的反应，从而在产物结构式中引入羰基完成关环。并且三氯乙酰氯价格低廉，市场供应充足稳定。通过这种改进的方法可以经过简单的工艺操作以良好的收率和较低的成本制备5-氟靛红酸酐。
[0014]
为达到上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
[0015][0016]
第二步关环反应机理：
[0017][0018]
试验发现，因为三个氯的强吸电子效应，导致三氯甲基容易被极化，变成一个大的离去基团(-x)，在吡啶等弱碱性溶剂中回流容易离去，从而完成关环。
[0019]
本发明的目的可通过如下技术方案实现。
[0020]
依据本发明所述的式i化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0021]
(1)以2-氨基-5-氟苯甲酸(式ii)为原料在非质子性溶剂中与三氯乙酰氯、有机碱在一定的温度范围内，制备式iii化合物；
[0022]
(2)将所述式iii化合物在有机溶剂中加热关环制备5-氟靛红酸酐(式i)；
[0023]
其反应式如下：
[0024][0025]
所述步骤(1)中的三氯乙酰氯和式ii化合物的摩尔比范围为1-5：1，优选1.2：1；
[0026]
所述步骤(1)中的有机碱和式ii化合物的摩尔比范围为1～5：1，优选2：1；
[0027]
所述步骤(1)中的温度范围在0～50℃，优选10～20℃。
[0028]
所述步骤(1)中非质子性溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷，丙酮、甲基环戊基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氧六环、氯苯，甲苯中的一种或两种及以上任意比例的混合。
[0029]
所述步骤(1)中有机碱为三乙胺，二异丙胺、二异丙基乙胺、苯胺、n,n-二甲基苯胺、吡咯、n-甲基吡咯、吡啶、吗啉、n-甲基吗啉中的一种或两种及以上任意比例的混合。
[0030]
所述步骤(2)中的有机溶剂选自吡咯、n-甲基吡咯、吡啶、氯苯，甲苯，邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、混二甲苯、均三甲苯、二苯醚、吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、吗啉、n-甲基吗啉中的一种或两种及以上任意比例的混合。
[0031]
所述步骤(2)中的温度范围在50～150℃，优选100～140℃，反应时间为6～25h。
[0032]
本发明的有益效果：
[0033]
综上所述，本发明用市场上供应稳定充足的三氯乙酰氯代替三光气进行关环，减少了设备投入，三废减少，操作简单，适用于工业化生产。本发明具有上述诸多的优点及实用价值，并在同类制备方法中未见有类似的设计公开发表或使用而确属创新，其不论在方法上或功能上皆有较大的改进，在技术上有较大的进步，并产生了好用及实用的效果。
[0034]
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
[0035]
下文对本发明方法的优选实施方案进行更详细的描述。本领域技术人员应当理解，这些优选实施方案仅仅是为了示例本发明而不是构成对其的限制。
[0036]
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0037]
下述实施例中所使用的材料及试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0038]
实施例1制备5-氟-2-(2,2,2-三氯乙酰胺)苯甲酸(式iii)
[0039][0040]
向1000ml四口烧瓶中，加入500ml二氯甲烷，搅拌状态下，一次性加入2-氨基-5氟
苯甲酸(50.0g，0.322mol)，加入三乙胺(65.2g，0.644mol)，冰水浴降温至0-5℃，滴加三氯乙酰氯(70.3g，0.387mol)，约20min滴加完毕，滴毕，撤掉冰水浴，自然升至室温反应8-12h，tlc中控反应完毕，加入200ml 5％盐酸洗涤一次，分液，有机层用饱和盐水洗涤一次，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶得到5-氟-2-(2,2,2-三氯乙酰胺)苯甲酸92.3g，收率95.3％。
[0041]
实施例2制备5-氟-2-(2,2,2-三氯乙酰胺)苯甲酸(式iii)
[0042]
向1000ml四口烧瓶中，加入500ml四氢呋喃，搅拌状态下，一次性加入2-氨基-5氟苯甲酸(50.0g，0.322mol)，加入吡啶(50.9g，0.644mol)，冰水浴降温至0-5℃，滴加三氯乙酰氯(70.3g，0.387mol)，约20min滴加完毕，滴毕，撤掉冰水浴，自然升至室温反应8-12h，tlc中控反应完毕，浓缩回收四氢呋喃，然后加入500ml二氯甲烷，用200ml 5％盐酸洗涤一次，分液，有机层用饱和盐水洗涤一次，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶得到5-氟-2-(2,2,2-三氯乙酰胺)苯甲酸86.7g，收率89.5％。
[0043]
实施例3制备5-氟-2-(2,2,2-三氯乙酰胺)苯甲酸(式iii)
[0044]
向1000ml四口烧瓶中，加入500ml氯苯，搅拌状态下，一次性加入2-氨基-5氟苯甲酸(50.0g，0.322mol)，加入n-甲基吗啉(65.2g，0.644mol)，冰水浴降温至0-5℃，滴加三氯乙酰氯(70.3g，0.387mol)，约20min滴加完毕，滴毕，撤掉冰水浴，自然升至室温反应12h，tlc中控反应完毕，用200ml 5％盐酸洗涤一次，分液，有机层用饱和盐水洗涤一次，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶得到5-氟-2-(2,2,2-三氯乙酰胺)苯甲酸90.3g，收率93.2％。
[0045]
实施例4制备5-氟靛红酸酐
[0046][0047]
向1000ml四口烧瓶中，加入640ml吡啶，搅拌状态下，一次性加入5-氟-2-(2,2,2-三氯乙酰胺)苯甲酸(80.0g，0.266mol)，加毕，回流反应15h，tlc中控反应完毕，开负压回收吡啶套用，残留物加入400ml二氯甲烷，然后用200ml5％盐酸洗涤一次，200ml饱和盐水洗涤一次，有机相浓缩脱溶得到5-氟靛红酸酐36.8g，收率76.2％。
[0048]
实施例5制备5-氟靛红酸酐
[0049]
向1000ml四口烧瓶中，加入600ml甲苯，40ml吡啶，搅拌状态下，一次性加入5-氟-2-(2,2,2-三氯乙酰胺)苯甲酸(80.0g，0.266mol)，加毕，回流反应25h，tlc中控反应完毕，降温至0-10℃，然后用200ml5％盐酸洗涤三次(200ml*3)，除去吡啶，然后再用200ml饱和盐水洗涤一次，有机相浓缩脱溶回收甲苯，得到5-氟靛红酸酐32.3g，收率66.9％。
[0050]
实施例6制备5-氟靛红酸酐
[0051]
向1000ml四口烧瓶中，加入640ml吗啉，搅拌状态下，一次性加入5-氟-2-(2,2,2-三氯乙酰胺)苯甲酸(80.0g，0.266mol)，加毕，回流反应15h，tlc中控反应完毕，开负压回收吗啉套用，蒸馏结束后，降温至0-10℃，然后加入300ml二氯甲烷溶解洗漱，用200ml5％盐酸洗涤两次(200ml*2)，除去残留吗啉，然后再用200ml饱和盐水洗涤一次，有机相浓缩脱溶回收二氯甲烷，得到5-氟靛红酸酐33.9g，收率70.3％。
[0052]
实施例7一锅法制备5-氟靛红酸酐
[0053]
向1000ml四口烧瓶中，加入600ml甲苯，150ml吡啶，搅拌状态下，一次性加入2-氨基-5氟苯甲酸(50.0g，0.322mol)，冰水浴降温至0-5℃，滴加三氯乙酰氯(70.3g，0.387mol)，约20min滴加完毕，滴毕，撤掉冰水浴，自然升至室温反应12h，tlc中控反应完毕，体系进一步加热至回流反应15h，tlc中控中间体消失，开负压回收甲苯吡啶混合溶剂套用，残留物加入400ml二氯甲烷，然后用200ml5％盐酸洗涤两次(200ml*2)，再用200ml饱和盐水洗涤一次，有机相浓缩脱溶得到5-氟靛红酸酐42.7g，收率73.1％。
[0054]
实施例8采用回收的甲苯吡啶混合溶剂一锅法制备5-氟靛红酸酐
[0055]
向1000ml四口烧瓶中，加入回收的甲苯吡啶混合溶剂(gc检测，吡啶含量大于25％，不足需要补加吡啶)，搅拌状态下，一次性加入2-氨基-5氟苯甲酸(50.0g，0.322mol)，冰水浴降温至0-5℃，滴加三氯乙酰氯(70.3g，0.387mol)，约20min滴加完毕，滴毕，撤掉冰水浴，自然升至室温反应12h，tlc中控反应完毕，体系进一步加热至回流反应15h，tlc中控中间体消失，开负压回收甲苯吡啶混合溶剂，残留物加入400ml二氯甲烷，然后用200ml5％盐酸洗涤两次(200ml*2)，再用200ml饱和盐水洗涤一次，有机相浓缩脱溶得到5-氟靛红酸酐40.5g，收率69.4％，纯度98.1％。
[0056]
实施例9精制5-氟靛红酸酐
[0057]
在500ml三口瓶中加入30.0g 5-氟靛红酸酐，加入300ml醋酸，体系加热至溶清，然后梯度降至室温后，保温搅拌1h，然后继续降温至5～10℃保温析晶1h，抽滤，滤饼用300ml纯化水洗涤至中性，滤饼鼓风干燥得到5-氟靛红酸酐成品27.6g，收率92.0％，纯度99.9％。
[0058]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。