一种用于治疗炎性肠病的化合物及其药物制剂的制作方法

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本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于炎性肠病治疗的化合物及其医药用途。


背景技术：

[0002]
炎性肠病(inflammatory bowel diseases，ibd)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，uc)及克罗恩病(crohn disease，cd)。该病在欧美国家较常见，uc及cd的患病率分别为50/10万～80/10万及20/10万～100/10万，发病率分别为3/10万～10/10万及1/10万～10/10万。据报道亚洲国家较少见，但近年来我国不少医生在临床工作中发现炎性肠病的病例数似有增多的趋势。究竟是炎性肠病发病率上升，还是与广大医生的诊断水平有关，尚难下结论，我国尚未有炎性肠病流行病学的研究报告。美国有关炎性肠病的临床流行病学研究结果显示，20世纪50年代以前美国炎性肠病的发病率较低，50年代以后呈上升趋势，至80年代达到高峰。研究显示，炎性肠病的发病有明显的地域差异，北美的发病率高于南美，白人高于黑人，犹太人种高于非犹太人种，性别则对发病率影响不大。青壮年为高发年龄，50～80岁为克罗恩病另一高发年龄段，故年龄发病率呈双峰状。
[0003]
炎症性肠病为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。是以溃疡性结肠炎和克罗恩病为代表的导致大肠和小肠的粘膜产生慢性炎症和(或)溃疡的原因不明的疾病的总称。临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便。大多数患者在十多岁～二十多岁的较年轻的年龄段发病，发病时不仅无法有效地吸收口服摄取的饮食品的营养，而且因为需要忌口且排便次数多而影响社会生活，成为一大问题。作为炎性肠病的原因，目标报道了自身免疫异常说和肠内细菌说等，但尚不明确，现状是未发现能根治的治疗方法。
[0004]
在炎性肠病的临床诊断与治疗方面，虽然近年来本病已逐渐受到重视，但也有不少临床医生对本病的认识不够全面，漏诊与误诊时有发生。目前治疗炎性肠病的常用药物有水杨酸制剂(柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸)，肾上腺糖皮质激素，免疫抑制药(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤等)。对于重症病例或合并感染病例，适当使用抗微生物药对病情的控制与缓解有帮助，常用的抗菌药是甲硝唑与诺酮类。但是，上述药物均无法起到良好的治疗效果，而且类固醇或免疫抑制剂的长期给药会产生严重的副作用。


技术实现要素：

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一方面，本发明提供了一种化合物g，其结构如下：
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其中，r1选自h或c1-c3烷基，其中，c1-c3烷基可以任选被oh取代。
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在一些实施方案中，r1选自h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、ch2oh、ch2ch2oh、ch2cl或ch2ch2cl；优选为h、甲基、乙基或ch2oh；更优选为h或ch2oh。
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一些典型的实施方案中，化合物g的结构为：
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一些典型的实施方案中，化合物g的结构为：
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另一方面，本发明提供了一种化合物g在治疗炎性肠病治疗剂的制备中的应用，化合物g结构如下：
[0011]
其中，r1选自h或c1-c3烷基，其中，c1-c3烷基可以任选被oh取代。
[0012]
在一些实施方案中，r1选自h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、ch2oh、ch2ch2oh、ch2cl或ch2ch2cl；优选为h、甲基、乙基或ch2oh；更优选为h或ch2oh。
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一些典型的实施方案中，本发明提供了一种化合物g在治疗炎性肠病治疗剂的制备中的应用，化合物g的结构为：
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一些典型的实施方案中，本发明提供了一种化合物g在治疗炎性肠病治疗剂的制备中的应用，化合物g的结构为：
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另一方面，化合物g与药学上可接受的辅料通过一定的技术手段，可以制成易于服用的制剂。如片剂，胶囊剂等。
[0016]
作为本发明的炎性肠病，可列举例如溃疡性结肠炎和克罗恩病。
附图说明
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图1为模型组肠道he染色。
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图2为化合物g-01组肠道he染色。
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图3为化合物g-02组肠道he染色。
具体实施方式
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相关定义
[0021]
除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
[0022]
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
[0023]
术语“选自”是指随后描述的事件或情况必然发生。
[0024]
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“c1-c3”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子或3个碳原子。
[0025]
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。
[0026]
实施例1
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依据文献方法，雄性wistar大鼠60只，分为模型组、阳性药组、化合物g-01组、化合物g-02组，共计4组，每组15只，每组造模前、造模后、给药14天后处死，用于检测各指标及结
肠长度。大鼠饲喂一周适应环境后，五组大鼠均使用造模剂三硝基苯磺酸(tnbsa)诱导ibd模型，持续14天。
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14天结束后，模型组每日灌胃生理盐水，阳性药组灌胃30mg/kg的甲氨蝶呤溶液，化合物g-01组灌胃30mg/kg的化合物g-01、化合物g-02组灌胃30mg/kg的化合物g-02，每天灌胃一次，给药14天。停药后采用血细胞计数仪进行外周血白细胞、外周血淋巴细胞、外周血小板和外周血血红蛋白计数。验证药效。并记录各组大鼠在各个给药阶段的体重及体征状态。
[0029]
实验结果见表1。结果表明，造模2周后，各组动物均出现严重腹泻，大量饮水等情况，部分动物出现软便，拉稀等现象，部分动物出现腹部肿胀。同时，外周血白细胞明显升高(p＜0.01)，外周血淋巴细胞也有明显升高(p＜0.05)，同时外周血血小板数量显著降低(p＜0.01)，血红蛋白数量基本没有变化，而解剖后的大鼠结肠长度明显缩短(p＜0.01)。而阳性药组、化合物g-01组、化合物g-02组，各指标均有一定恢复，显示本发明提供的化合物够对造模剂三硝基苯磺酸(tnbsa)诱导ibd模型大鼠起到一定的治疗作用。
[0030]
表1.各组大鼠ibd造模前后，各指标的变化趋势
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实施例2
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按照文献方法，让f334系大鼠(雄性)分成3组(空白模型组、化合物g-01组、化合物g-02组，每组6只)，每组大鼠口服用3％的葡聚糖硫酸酯水溶液6天然后服用清水1天造模。g-01组和g-02组大鼠在服用3％葡聚糖硫酸酯水溶液的同时，分别口服给予化合物g-01(30mg/kg)和化合物g-02(30mg/kg)，模型组大鼠给予等量的生理盐水。开始给药6天后，结束实验，对各组大鼠按照下表打分。
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症状分数粪便状况是否便血(潜血)体重减少0正常无小于3％1稍软轻度3-5％2软便中度5％-8％3稍稀重度8-12％4腹泻便血12％以上
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注：分数为累加制，如大鼠初选粪便稍软(1分)、中度便血(2分)，体重减少小于3％(0分)，则该大鼠记为3分。
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各组大鼠分数给药6天的分数如下：
[0038][0039]
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由此可见，造模后大鼠给予化合物g-1、化合物g-02后，给药6天，症状分数相较于模型组得到显著改善。其中图1为模型组肠道he染色；图2为化合物g-01组肠道he染色；图3为化合物g-02组肠道he染色。
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实施例3
[0042]
摘取实施例2中3组大鼠肠道组织，进行病理切片操作，显微镜下观察，确认大鼠炎性肠病恢复情况。
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he染色结果显示：造模后切片中结肠仍有大段肠壁的黏膜层消失，而黏膜下层及肌层的界限和正常结构亦均消失，而代以肉芽组织，但在浸润的炎细胞中嗜中性粒细胞的数量已不多而主要为慢性炎细胞，特别是自距肠腔较远处开始直至最深层肠腔侧表面有大量脓细胞，肠壁的底层还残留一些平滑肌的纤维。而口服灌胃化合物g-01或化合物g-02，14天后，炎症明显减轻，细胞结构也趋于正常，且细胞形态结构较模型组有一定改善。显示出给药化合物g-01或化合物g-02，大鼠炎症肠病症状明显好转。
[0044]
实施例4
[0045]
取100g化合物g-01，淀粉200g，无水乳糖140g，微晶纤维素45g，交联羧甲基纤维素钠21g和硬脂酸镁14g制粒，压片，制成片剂，每片含化合物g-01的量为50mg。
[0046]
实施例5
[0047]
取80g化合物g-02，peg 120g，胶态二氧化硅20g，微晶纤维素40g，滑石粉18g制成胶囊内容物，灌装，制成胶囊，每个胶囊中含化合物g-02量为80mg。
[0048]
实施例6
[0049]
取100g化合物g-01，交联羧甲基纤维素钠20g，胶态二氧化硅10g，一水乳糖100g，淀粉80g，滑石粉2g制粒，压片，制成片剂，每片含化合物g-01为100mg。
[0050]
实施例7
[0051]
取50g化合物g-02，微晶纤维素50g，羧甲基纤维素钠30g，淀粉120g，硬脂酸镁5g，滑石粉2g，压片，制成片剂，每片含化合物g-02为100mg。