1.本技术涉及药物合成领域，具体地，涉及一种取代二氢吡咯的合成方法。
背景技术：
2.类风湿性关节炎（ra），银屑病关节炎（psa）具体发病原因不明，从医疗实践推测其与患者免疫功能存在部分缺陷有着重要的关系。类风湿性关节炎病程长，并因其多有免疫功能障碍，患者常因心血管、感染及肾功能受损等合并症而死亡。
3.目前jak抑制剂是有效治疗此类免疫系统疾病的手段之一。其中，乌帕替尼(upadacitinib)作为艾伯维治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎的实验性新药，通过新型靶点jak1抑制剂，jak1是一种激酶，在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥了关键作用，包括类风湿性关节炎（ra）、克罗恩病（cd）、溃疡性结肠炎（uc）、银屑病关节炎（psa）等。目前，艾伯维也在评估乌帕替尼治疗其他免疫疾病的潜力，包括psa、uc和as及特应性皮炎。乌帕替尼已于2019年8月16日在美国获批上市。
4.目前为止，国内外相关专利报道也较少，主要报道的专利合成路线为艾伯维公司的合成路线（wo2017066775）：其中a4化合物的合成通过a1化合物上三氟甲磺酰基保护基得化合物a2，再经pd催化的suzuki偶联反应得化合物a3，再经酯水解反应得到中间体a4化合物。其中用到了价格昂贵的pd催化剂、乙基硼酸试剂以及试剂三氟甲磺酸酐。
5.随着相关反应的不断研究深入，近年来也有其他公司报道了相关反应的优化工
作。如浙江师范大学李新生等在cn110117245a中报道了使用1.5当量乙基硼酸和3当量磷酸钠及0.1mmol催化剂(pcy)
3-nicl2偶联得到相应化合物b3。其工艺过程虽然避免了pd催化剂的使用，但是ni催化剂依然需要高活性的膦配体及需要价值高的乙基硼酸试剂完成偶联。
[0006] 。
[0007]
另外，迈兰实验室有限公司在wo2020202183中也报道了使用二乙基硼酸甲酯来替代乙基硼酸，但就其实验结果，其并没有起到降低昂贵硼试剂使用量的目的。
[0008] 。
[0009]
因此，探索一条低成本高效率合成相关取代二氢吡咯的合成方法有着现实的科学及经济价值。
[0010]
技术实现要素：
[0011]
本技术的目的是提供一种式ii化合物的制备方法。
[0012] ，其中r1为羟基的保护基，r2为酯基的保护基，r3为氨基的保护基。
[0013]
另一方面，本技术的目的是提供一种连续化合成式iii化合物的制备方法。
[0014] ，其中r1为羟基的保护基，r2为酯基的保护基，r3为氨基的保护基。
[0015]
在一个具体的实施方案中，
ꢀ
，其中，r1基团为乙酰基、三氟乙酰基、特戊酰基、n,n-二甲酰基、异丙酰基、三氟甲磺酰基、丙酰基或苯甲酰基。
[0016]
与现有技术相比，本技术的用于合成乌帕替尼中间体的方法具有以下益处：1、反应相较之以往的方法提高了约15%的相对收率；2、反应相较之以往的方法降低了50-60%的成本；3、操作简单且过程易于工业放大生产，制备化合物iii所使用试剂价廉易得，操作具有连续性，有利于提高工作效率。
[0017]
具体实施方式
[0018]
下面通过实施例来描述本技术的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本技术的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本技术的教导，结合现有技术对本技术技术方案的改进是显然的，均属于本技术保护的范围。
[0019]
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
[0020]
实施例1 制备化合物iiia三口瓶中加入ia（5.0g，0.016mol），fecl3（0.53g， 0.2eq）与无水thf（50ml），氮气置换三次，控制温度-30~-20℃，滴加etmgbr的二甲基四氢呋喃溶液（16ml，2 m），控温继续反应1小时。加入10%的柠檬酸水溶液淬灭至ph=6~7，体系溶清，加入ipac（25ml）萃取，分液，有机相浓缩得到粗品iia，继续加入25ml的thf与25ml 4%的naoh水溶液，加热35~45℃反应4小时，浓缩除去四氢呋喃溶剂，控温0~10℃,滴加10%的盐酸水溶液至ph=3~4，大量固体析出，过滤烘干得到iiia（1.73g，收率41%）。
[0021]1h nmr(400mhz, cdcl3): δ10.44 (brs, 1h), 7.28~7.45 (m, 5h), 5.17 (s, 1h), 4.33~4.47 (m, 4h), 2.60~2.72 (m, 2 h), 1.10 (dd, 3 h)；mass(ei m+h
+ ): 276.1实施例2 制备化合物iiia
三口瓶中加入ib（5.0g，0.0144mol），fecl3（0.47g， 0.2eq）与无水thf（50ml），氮气置换三次，控制温度-30~-20℃，滴加etmgbr的2-甲基四氢呋喃溶液（14.5ml，2 m），控温继续反应1小时。加入10%的柠檬酸水溶液淬灭至ph=6~7，体系溶清，加入ipac（25ml）萃取，分液，有机相浓缩得到粗品iia，继续加入25ml的thf与25ml 4%的naoh水溶液，加热35~45℃反应4小时，浓缩除去四氢呋喃溶剂，控温0~10℃,滴加10%的盐酸水溶液至ph=3~4，大量固体析出，过滤烘干得到iiia（1.71g，收率43%）。
[0022]1h nmr(400mhz, cdcl3): δ10.44 (brs, 1h), 7.28~7.45 (m, 5h), 5.17 (s, 1h), 4.33~4.47 (m, 4h), 2.60~2.72 (m, 2 h), 1.10 (dd, 3 h)；mass(ei m+h
+ ): 276.1实施例3 制备化合物iiia三口瓶中加入ic（6.0g，0.0166mol），fecl3（0.55g， 0.2eq）与无水thf（60ml），氮气置换三次，控制温度0~10℃，滴加etmgbr的2-甲基四氢呋喃溶液（16.6ml，2 m），控温继续反应1小时。加入10%的柠檬酸水溶液淬灭至ph=6-7，体系溶清，加入ipac（30ml）萃取，分液，有机相浓缩得到粗品iia，继续加入30ml的thf与30ml 4%的naoh水溶液，加热35~45℃反应4小时，浓缩除去四氢呋喃溶剂，控温0-10℃,滴加10%的盐酸水溶液至ph=3~4，大量固体析出，过滤烘干得到iiia（2.05g，收率45%）。
[0023]1h nmr(400mhz, cdcl3): δ10.44 (brs, 1h), 7.28~7.45 (m, 5h), 5.17 (s, 1h), 4.33~4.47 (m, 4h), 2.60~2.72 (m, 2 h), 1.10 (dd, 3 h)；mass(ei m+h
+ ): 276.1实施例4 制备化合物iiia
三口瓶中加入id（2.0g，5.76mmol），fecl3（0.19g， 0.2eq）与无水thf（20ml），氮气置换三次，控制温度0~10℃，滴加etmgbr的2-甲基四氢呋喃溶液（5.7ml，2 m），控温继续反应1小时。加入10%的柠檬酸水溶液淬灭至ph=6~7，体系溶清，加入ipac（10ml）萃取，分液，有机相浓缩得到粗品iia，继续加入10ml的thf与10ml 4%的naoh水溶液，加热35~45℃反应4小时，浓缩除去四氢呋喃溶剂，控温0~10℃,滴加10%的盐酸水溶液至ph=3~4，大量固体析出，过滤烘干得到iiia（0.66g，收率42%）。
[0024]1h nmr(400mhz, cdcl3): δ10.44 (brs, 1h), 7.28~7.45 (m, 5h), 5.17 (s, 1h), 4.33~4.47 (m, 4h), 2.60~2.72 (m, 2 h), 1.10 (dd, 3 h)；mass(ei m+h
+ ): 276.1实施例5 制备化合物iiia三口瓶中加入ie（2.0g，4.89mmol），fecl3（0.19g， 0.2eq）与无水thf（20ml），氮气置换三次，控制温度0~10℃，滴加etmgbr的2-甲基四氢呋喃溶液（5.7ml，2 m），控温继续反应1小时。加入10%的柠檬酸水溶液淬灭至ph=6~7，体系溶清，加入ipac（10ml）萃取，分液，有机相浓缩得到粗品iia，继续加入10ml的thf与10ml 4%的naoh水溶液，加热35~45℃反应4小时，浓缩除去四氢呋喃溶剂，控温0-10℃,滴加10%的盐酸水溶液至ph=3~4，大量固体析出，过滤烘干得到iiia（0.52g，收率39%）。
[0025]1h nmr(400mhz, cdcl3): δ10.44 (brs, 1h), 7.28~7.45 (m, 5h), 5.17 (s, 1h), 4.33~4.47 (m, 4h), 2.60~2.72 (m, 2 h), 1.10 (dd, 3 h)；mass(ei m+h
+ ): 276.1实施例6 制备化合物iiia三口瓶中加入ia（4.5g，15.6mmol），crcl2（0.5g， 0.25eq）与无水thf（50ml），氮气置换三次，控制温度0~10℃，滴加etmgbr的2-甲基四氢呋喃溶液（12ml，2 m），控温继续反应
1小时。加入乙酸2.5g淬灭反应，加入10%食盐水（15ml），萃取分液，有机相加入5.3%naoh水溶液30ml，加热35~45℃反应直至完全，浓缩除去四氢呋喃溶剂，得到iiia的水溶液，内标法测试产物含量（2g，收率40.3%）。
[0026]
实施例7 制备化合物iia三口瓶中加入ie（14.8g，360mmol），crcl2（0.44g， 0.1eq）与无水thf（150ml），氮气置换三次，控制温度-5~5℃，滴加etmgbr的2-甲基四氢呋喃溶液（60ml，2 m），升温至20~30
°
c继续反应3小时，取样中控，反应液iia峰面积为26%。
[0027]
对照实施例8 制备化合物iiia反应釜中加入甲苯（294 g），n2鼓泡2 h，加入ie（50 g，122.6mmol），乙基硼酸（12.2 g，1.35 eq），碳酸钾（22.8 g,1.35 eq）,水（51 g），pd(dppf)cl2（809 mg，0.009 eq），n2置换三次，升温至80-90
ꢀ°
c反应，反应完全后，降温至20~30
ꢀ°
c，分液，水洗两次，减压浓缩除去甲苯，加入thf（151 g），170 g的4% naoh溶液，35~45
°
c反应，反应完全后，10%的盐酸调节ph至8~9，减压浓缩除去thf，加入甲苯（147 g）, 30~40
°
c搅拌分液，得水相，水相中再次加入甲苯（147 g），30-40
°
c搅拌分液，得水相，45
°
c减压浓缩除去少量甲苯，加入水（91.8 g），用10%的盐酸调节ph至3~4，体系析出大量固体，过滤得粗品，加入异丙醇（106.8 g），升温至70~80
°
c溶清，活性炭过滤，降温至20-30
°
c，过滤烘干，得13.4 g产物，收率40%1h nmr(400mhz, cdcl3): δ10.44 (brs, 1h), 7.28~7.45 (m, 5h), 5.17 (s, 1h), 4.33~4.47 (m, 4h), 2.60~2.72 (m, 2 h), 1.10 (dd, 3 h)；mass(ei m+h
+ ): 276.1本技术包括但不限于以上实施例，凡是在本技术精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本技术的保护范围之内。